PL191132B1 - Kompleks platyny, kompleks inkluzyjny kompleksu platyny, sposób jego wytwarzania i preparat farmaceutyczny zawierający te kompleksy - Google Patents
Kompleks platyny, kompleks inkluzyjny kompleksu platyny, sposób jego wytwarzania i preparat farmaceutyczny zawierający te kompleksyInfo
- Publication number
- PL191132B1 PL191132B1 PL344346A PL34434699A PL191132B1 PL 191132 B1 PL191132 B1 PL 191132B1 PL 344346 A PL344346 A PL 344346A PL 34434699 A PL34434699 A PL 34434699A PL 191132 B1 PL191132 B1 PL 191132B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- complex
- carbon atoms
- formula
- platinum
- day
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 13
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 74
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 69
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 39
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 31
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 12
- -1 cyclohexylamino group Chemical group 0.000 description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 12
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 241001634830 Geometridae Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SEILFOQIBMWOKI-UHFFFAOYSA-N acetic acid 3,5-dimethyladamantan-1-amine Chemical compound CC(O)=O.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 SEILFOQIBMWOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011551 log transformation method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Kompleks platyny o stopniu utlenienia IV o wzorze I w którym X oznacza atom chlorowca, B oznacza, niezale znie jeden od drugiego, atom chlorowca, grup e hydroksylow a lub grup e karboksylanow a zawieraj ac a 1 do 6 atomów w egla, i A oznacza grup e -NH 2 R, w której R stanowi tricykliczn a w eglowodorow a grup e zawieraj ac a 10 do 14 atomów w egla, która ewentualnie mo ze by c podstawiona w pier scieniu tricyklicznym przez jedn a lub dwie grup e(y) alkilow a(e), z których ka zda zawiera 1 do 4 atomów w egla. PL PL PL PL
Description
Zakres wynalazku
Wynalazek dotyczy nowego kompleksu platyny o stopniu utlenienia IV i kompleksu inkluzyjnego kompleksu platyny - przydatnego w praktyce lekarskiej do leczenia chorób nowotworowych oraz sposobu wytwarzania tych kompleksów. Wynalazek ujawnia ponadto preparaty farmaceutyczne zawierające ten kompleks platyny jako substancje czynne.
Podstawa wynalazku
Kompleksy platyny skuteczne jako środki cytostatyczne zostały wprowadzone do praktyki lekarskiej pod koniec lat siedemdziesiątych bieżącego wieku. Pierwszym produktem farmaceutycznym bazowanym na kompleksach platyny była cisplatyna (cis-diamina-dichloroplatyna(II)). W czasie dalszego rozwijania tych kompleksów, zsyntetyzowano i zbadano dziesiątki kompleksów platyny; wśród nich, największe znaczenie osiągnęła w onkologii karboplatyna. Jednakże, obydwa wymienione związki należy podawać tylko pozajelitowo i żaden z nich nie nadaje się do podawania doustnego. Publikacja J. MED. CHEM. (1995), 38(16), 3016-24 ujawniła wszystkie trans heksakoordynacyjne kompleksy platyny zawierające grupy chlorowcowe, hydroksylowe lub karboksylanowe i grupy aminowe. Różnica między tymi kompleksami i kompleksami według wynalazku polega na tym, że kompleksy według wynalazku mają geometrię cis, trans, cis. Opis patentowy EP-A-0 503 830 dotyczy kompleksów platyny(IV) mających geometrię trans, trans, trans i zawierających grupę cykloheksyloaminową. Kompleksy cis, cis, trans wytwarza się w specjalnych warunkach i w bardzo ograniczonym zakresie, tylko na przykład, za pomocą długotrwałego acetylowania przebiegającego pod działaniem promieniowania świetlnego. Natomiast kompleksy trans, trans, trans otrzymuje się w warunkach zwykłego acetylowania. Pewne kompleksy platyny czterowartościowej ujawnione w opisach patentowych nr nr EP 328 274 i 423707 zostały określone jako nadające się do podawania doustnego. Te kompleksy platyny czterowartościowej mają geometrię cis, trans, cis i zawierają, oprócz czterech ligandów chlorowcowych lub karboksylanowych, dwie zasadowe niesymetryczne grupy, z których jedną jest aminą a druga podstawioną alkilo- lub cykloalkiloaminą.
Obecnie, w dalszym ciągu są poszukiwane kompleksy platyny mające większą skuteczność przeciwnowotworową w porównaniu ze znanymi kompleksami platyny.
Teraz, w ramach niniejszego wynalazku, zostały odkryte pewne nowe kompleksy platyny posiadające większą skuteczność przeciwnowotworową w porównaniu z kompleksami platyny znanymi ze stanu techniki. Te nowe kompleksy stanowią podstawę niniejszego wynalazku.
Istota wynalazku
Według pierwszego aspektu, wynalazek dotyczy kompleksu platyny o wzorze ogólnym (I)
w którym
X oznacza atom chlorowca,
B oznacza, niezależ nie jeden od drugiego, atom chlorowca, grupę hydroksylową lub grupę karboksylanową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, i
A oznacza grupę -NH2R, w której R stanowi tricykliczną węglowodorową grupę zawierającą 10 do 14 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona w pierścieniu tricyklicznym przez jedną lub dwie grupę(y) alkilową(e), z których każda zawiera 1 do 4 atomów węgla.
PL 191 132 B1
Według drugiego aspektu, wynalazek dotyczy się kompleksu inkluzyjnego kompleksu platyny o stopniu utlenienia IV o wzorze ogólnym (I)
w którym
X oznacza atom chlorowca,
B oznacza, niezależnie jeden od drugiego, atom chlorowca, grupę hydroksylową lub grupę karboksylanową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, i
A oznacza grupę -NH2R, w której R stanowi tricykliczna węglowodorową grupę zawierającą 10 do 14 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona w pierścieniu tricyklicznym przez jedną lub dwie grupę(y) alkilową(e), z których każda zawiera 1 do 4 atomów węgla, z beta- lub gamma-cyklodekstryną, która ewentualnie może być podstawiona przez grupy hydroksyalkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla.
Szczególnie korzystnymi kompleksami platyny według niniejszego wynalazku są kompleksy o wzorze (I), w których A oznacza grupę adamantyloaminową a X i B mają wyżej podane znaczenia, i, ponadto, ich kompleksy inkluzyjne z beta- lub gamma-cyklodekstryną, która ewentualnie może być podstawiona tak jak ujawniono powyżej.
Innymi korzystnymi kompleksami platyny według niniejszego wynalazku są kompleksy o wzorze (I), w którym A oznacza grupę 3,5-dimetyloadamantyloaminową a X i B mają wyż ej podane znaczenia, i, ponadto, ich kompleksy inkluzyjne z beta- lub gamma-cyklodekstryną, która ewentualnie może być podstawiona tak jak ujawniono powyżej.
Innym aspektem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania kompleksu platyny o wzorze (I), który polega na tym, że związek platyny dwuwartościowej o wzorze (II)
w którym X i A mają wyżej podane znaczenia, utlenia się przy atomie platyny nadtlenkiem wodoru tworząc dihydrokso-kompleks platyny (IV) i, ewentualnie, grupy hydroksylowe tego kompleksu podstawią się grupami karboksylanowymi przez działanie środkiem acylującym.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania kompleksu inkluzyjnego kompleksu platyny o wzorze (I) z beta- lub gammacyklodekstryną , która ewentualnie moż e być podstawiona przez grupę hydroksyalkilową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, który to sposób obejmuje mieszanie roztworu kompleksu platyny o wzorze (I) w rozpuszczalniku organicznym z roztworem wodnym beta- lub gammacyklodekstryny, która ewentualnie jest podstawiona przez grupy hydroksyalkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla, i, w następnym etapie, odparowuje się rozpuszczalniki z otrzymanego roztworu.
Jeszcze innym aspektem wynalazku jest kompleks platyny o powyższym wzorze (I) lub jego kompleks inkluzyjny z beta- lub gammacyklodekstryną do stosowania go jako środek farmaceutyczny.
Ostatni aspekt wynalazku dotyczy preparatu farmaceutycznego do leczenia chorób nowotworowych, charakteryzujący się tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden kompleks platyny o powyższym wzorze (I) lub jego kompleks inkluzyjny z beta- lub gammacyklodekstryną, która ewentualnie może być podstawiona tak jak podano powyżej, i co najmniej jeden rozczynnik farmaceutyczny.
Kompleksy platyny według niniejszego wynalazku są nowymi związkami chemicznymi gdyż dotychczas żaden z tych związków w szczególności ani nie został ujawniony w jakimkolwiek stanie techniki, ani nie zostały opisane jego właściwości ani nie został ujawniony sposób jego wytwarzania. Przydatność tych związków jako substancji czynnych do leczenia chorób nowotworowych jest także nowa
PL 191 132 B1 i wynalazcza, gdyż ze znanego stanu techniki nie można było jasno wywnioskować, że obecność ligandu pierwszorzędowej aminy tricyklicznej w kompleksach platyny czterowartościowej mogłaby prowadzić do zasadniczego zwiększenia działania przeciwnowotworowego nowych związków według niniejszego wynalazku.
Głównymi zaletami kompleksów platyny według niniejszego wynalazku w porównaniu z dotychczas znanymi kompleksami platyny a mianowicie z kompleksami platyny ujawnionymi w opisach patentowych nr nr EP 328274 i EP 423707 są nie tylko ich większa skuteczność przy podawaniu doustnym i mała toksyczność, lecz także szerszy zakres ich działania przeciwnowotworowego.
W dalszej części, wynalazek został opisany bardziej szczegółowo za pomocą przykładów dotyczących konkretnych układów. Jest rzeczą zrozumiałą, że te przykłady służą tylko do celów ilustracyjnych i w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku, który jest zdefiniowany przez zastrzeżenia patentowe.
Szczegółowy opis wynalazku
P r z y k ł a d 1
Synteza kompleksu af-bis(octano)-b-(1-adamantyloamino)-c-amina-de-dichloroplatyny(IV) (zwanego dalej „LA-12”) [(OC-6-43)-bis(octano)(1-adamantanoamino)aminodichloroplatyny(IV)]
Zmieszano 6,25 g (13,3 mmoli) kompleksu b-(1-adamantyloamina)-c-amina-de-dichloro-af-dihydroksoplatyny(IV) [(OC-6-43)(1-adamantanoamino)aminodichloroplatyny(IV)] w temperaturze pokojowej z użytym w nadmiarze bezwodnikiem octowym (50,2 ml, 532 mmole). W tym czasie z pierwotnego roztworu wytrącał się osad. Po zakończeniu wytrącania się osadu, odfiltrowano go i przemyto małą ilością bezwodnika octowego i eteru. Po wysuszeniu w suszarce próżniowej, otrzymano 4,28 g (58,2%) tytułowego produktu.
Identyfikację otrzymanego produktu potwierdzono za pomocą widma jądrowego rezonansu magnetycznego 1H i 13C i za pomocą widma w podczerwieni a jego czystość oznaczono przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Analiza elementarna produktu dla C14H26Cl2N2O4Pt:
| C (%) | H (%) | N (%) | Cl (%) | |
| stwierdzono | 30,24 | 4,75 | 4,99 | 12,81 |
| obliczono | 30,44 | 4,74 | 5,07 | 12,84 |
P r z y k ł a d 2
Synteza kompleksu af-bis(octano)-b-(1-amino-3,5-dimetyloadamantano)-c-amina-de-dichloroplatyny(IV) (zwanego dalej „LA-15”) [(OC-6-43)-bis(octano)(1-amino-3,5-dimetyloadamantano)aminadichloroplatyny(IV)]
Zmieszano 0,96 g (1,93 mmole) kompleksu b-(1-amino-3,5-dimetyloadamantan)-c-amina-dedichloro-af-dihydroksoplatyny(IV) [(OC-6-43) (1-amino-3,5-dimetyloadamantano)aminodichlorodihydroksoplatyny(IV)] w temperaturze pokojowej z użytym w nadmiarze bezwodnikiem octowym (8 ml,
84,7 mmole). Po rozpuszczeniu dodano do mieszaniny reakcyjnej 10 ml eteru. Mieszanie kontynuowano do chwili zakończenia tworzenia się osadu. Następnie odfiltrowano osad, przemyto go eterem i wysuszono w suszarce próżniowej. Wydajność tytułowego produktu wyniosła 0,72 g (64,3%).
Identyfikację otrzymanego produktu potwierdzono za pomocą widma jądrowego rezonansu magnetycznego 1H i 13C i za pomocą widma w podczerwieni a jego czystość oznaczono przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Analiza elementarna produktu dla C16H30Cl2N2O4Pt:
| C (%) | H (%) | N (%) | Cl (%) | |
| stwierdzono | 32,88 | 5,21 | 4,75 | 12,31 |
| obliczono | 33,11 | 5,21 | 4,83 | 12,22 |
P r z y k ł a d 2a
Synteza kompleksu b-(1-adamantyloamino)-c-amina-de-dichloro-af-dihydroksoplatyny(IV) (zwanego dalej LA-11)
Sporządzono zawiesinę 8,01 g (18,44 moli) kompleksu cis-(1-adamantyloamina)-amina-dichloroplatyny(II) w 120 ml wody w temperaturze pokojowej. Do zawiesiny dodano użyty w nadmiarze stechiometrycznym (20 ml) 30% (wag. /wag.) roztwór wodny nadtlenku wodoru, ogrzewano mieszaninę reakcyjną w ciągu 1 godziny w temperaturze 80°C, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Osad oddzielono przez filtrację, przemyto wodą i częściowo wysuszono. Produkt ekstrahowano i przemyto dimetyloformamidem w ilości całkowitej 150 ml. Resztki dimetyloformamidu usuPL 191 132 B1 nięto przez przemycie eterem. Po wysuszeniu w suszarce próżniowej, wydajność wyniosła 6,45 g, to znaczy 74,6% teorii (w stosunku do wyjściowego kompleksu platyny(II)).
Tożsamość produktu potwierdzono za pomocą analizy spektralnej w podczerwieni a jego czystość oznaczono przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Analiza elementarna produktu dla C10H22Cl2N2O4Pt:
| C (%) | H (%) | N (%) | Cl (%) | |
| stwierdzono | 25,75 | 4,76 | 5,94 | 15,10 |
| obliczono | 25,65 | 4,74 | 5,98 | 15,14 |
P r z y k ł a d 3
Synteza kompleksu inkluzyjnego związku LA-12 z hydroksypropylo-beta-cyklodekstryną (zwanego dalej „inkluzyjną postacią leku LA-12”)
Związek LA-12 rozpuszczono w acetonie otrzymując roztwór o stężeniu końcowym 20 g/l. Do otrzymanego roztworu dodano hydroksypropylo-beta-cyklodekstrynę (164 g/l). Do powstałej mieszaniny dodano powoli w temperaturze pokojowej, mieszając, buforującą fazę wodną 100 mM Hepes o pH
7,3 w takiej ilości, aby osiągnąć końcowy stosunek objętościowy acetonu do fazy wodnej 1 : 10. Nierozpuszczona cyklodekstryna rozpuściła się szybko po dodaniu pierwszej części fazy wodnej (do 10% całkowitej objętości fazy wodnej). Na zakończenie, usunięto aceton i wodę z roztworu kompleksu inkluzyjnego przez liofilizację.
Badanie przesiewowe działania przeciwnowotworowego związków według niniejszego wynalazku wykonano przez testowanie tych związków w doświadczeniach in vivo, na zwierzętach z nowotworami doświadczalnymi takimi jak białaczka mysia L1210 w postaci puchlinowej (IP-L1210) lub w postaci litej (SC-L1210) wyhodowana w myszy DBA2, mię sak limfatyczny Gardnera w postaci litej i puchlinowej (LsG) wyhodowany w myszy C3H, nowotwór Ehrlicha w postaci litej (STE) i puchlinowej (ATE) wyhodowany w myszy NMRI, nowotwór MC2111 (transplantowalny gruczolakorak ssaczy) wyhodowany w myszy DBA1, tworzący przerzuty czarniakorak B16 w postaci litej i puchlinowej (SC-B16, IP-B16) wyhodowany w myszy C57B16 i tworzący przerzuty rak płuc Lewisa (LL) wyhodowany w myszy C57B16, metodą V. Jelinka (Neoplasma 12, 469 (1965), ibid. 7,146 (1960)).
Oszacowano czas przeżycia i obliczono dawkowanie optymalne, osobno z estymacji punktowych ocenionych za pomocą t-testu Studenta, za pomocą modelu ryzyka proporcjonalnego Cox'a i za pomocą procedury Cartera (Carter W.H. et al.: Cancer Res. 42, 2963 (1982)). Krzywe działania wykreślone według tej procedury obliczeniowej umożliwiają obliczanie dawkowania optymalnego i ustalanie dawek toksycznych. Ta procedura nie tylko umożliwia ocenę wyniku monoterapii lecz także ocenę toksyczności całkowitej i oddziaływania składników leczenia łączonego. Dlatego więc, w niektórych przykładach także tą metodą były modelowane i oceniane zależności między dawką i działaniem.
Dla celów niniejszego wynalazku, termin „leczenie” oznacza hamowanie charakterystycznych oznak i objawów choroby u obiektu biologicznego będącego nośnikiem nowotworu, a mianowicie hamowanie wzrostu nowotworu i hamowanie skracania się czasu przeżycia obiektu biologicznego. Wzrost nowotworu można obserwować zarówno klinicznie jak i doświadczalnie in vivo, to znaczy na zwierzętach doświadczalnych. Ocenę wzrostu nowotworu można wykonywać przez ważenie tkanki nowotworowej lub przez mierzenie wielkości nowotworu.
Udowodniono korzystne działanie lecznicze związków według niniejszego wynalazku na samice myszy rasy C3H przez zmniejszenie ciężaru nowotworu u zwierząt z mięsakiem limfatycznym Gardnera w postaci litej (SC-LsG), z STE, SC-B16, SC-LL i MC2111, w wyniku podawania doustnego związków z tej grupy produktów chemicznych. Zademonstrowano znaczące statystycznie (p < 0,05) lub nawet wysoce znaczące (p < 0,01) zmniejszenie średniej masy nowotworu w porównaniu z kontrolną, to znaczy z grupą nie poddaną leczeniu.
Podobnie, związki według niniejszego wynalazku przedłużają czas przeżycia odpowiednich obiektów biologicznych, np. myszy z nowotworami IP-L1210, MC211, SC-L1210, IP-LsG i ATE, marginalnie także myszy z IP-B16 i IP-LsG, przy podawaniu doustnym. Ponieważ wyżej stosowane testy są natury letalnej, więc działanie przeciwnowotworowe związków według wynalazku może być dokumentowane przez porównywanie czasu przeżycia leczonych zwierząt (które żyją dłużej) z czasem przeżycia nieleczonych zwierząt kontrolnych. W typowych doświadczeniach (patrz Przykłady), jedna grupa doświadczalna składała się zwykle z dziesięciu zwierząt a grupy leczone żyły statystycznie znacznie dłużej niż kontrola, to znaczy grupy nieleczone.
PL 191 132 B1
W celu wykorzystania działania przeciwnowotworowego ujawnionych związków, moż na je podawać odpowiednim obiektom biologicznym, mianowicie ssakom, w odpowiedniej postaci i stosując konwencjonalne drogi podawania. Można je podawać same lub, korzystnie, jako substancje czynne razem z każdym odpowiednim i nietoksycznym nośnikiem farmaceutycznym, rozpuszczone lub zawieszone, np. w wodzie, buforze, soli fizjologicznej, w roztworze metylocelulozy, glikolu polietylenowym, glikolu polipropylenowym itp. Najkorzystniejsze jest podawanie doustne. Dawka optymalna jest zależna od rodzaju nowotworu, który ma być leczony, od rodzaju obiektu biologicznego poddawanego leczeniu, od masy i/lub od powierzchni jego ciała, od umiejscowienia nowotworu, od jego rodzaju morfologicznego, od reżimu dawkowania itp. Z wykonanych badań biologicznych wynika że, np. skuteczna dawka pojedyncza podawanego doustnie LA-12 wynosi tylko 10 mg/kg (30 mg/m2) dla IP-L1210, podczas gdy LA-2 (patrz poniżej) nie wykazuje żadnych efektów w tej dawce. Przy podawaniu przerywanym (1-go, 4-go i 9-go dnia) typowej dawki LA-12, dawka optymalna dla myszy DBA2 z białaczką L1210 wynosi 22,9 mg/kg p.o. x 3 (68,7 mg/m2 x 3) a przy podawaniu ciągłym (od 1-go do 9-go dnia) dawka optymalna dla tej samej myszy wynosi 9,6 mg/kg p.o. x 9 (28,8 mg/m2 x 9).
Toksyczność związków według wynalazku jest mała; wielkość wartość LD50 dla myszy NMRI może wynosić powyżej 600 mg/kg p.o.
Jest oczywiste, że korzystnych działań leczniczych można spodziewać się przy dawkach absolutnie nietoksycznych dla organizmów ssaków. Z wykonanych badań biologicznych wynika, że tolerowalna i skuteczna pojedyncza doustna dawka dla człowieka może być spodziewana na poziomie 30 mg/m2.
W poniższych badaniach, które demonstrują przeciwnowotworowe działanie związków według niniejszego wynalazku, użyto dla porównania następujące związki znane ze stanu techniki: kompleks af-bis(octano)-b-amina-cd-dichloro-e-(cykloheksyloamino)platynę(IV) [(OC-6-43)-bis(octano)amina-dichloro(cykloheksyloamina)platynę(IV)] (JM216, Johnson Matthey Technology Centre, Reafing, Berkshire, Great Britain, Kelland et al., 1993), który poniżej jest zwany związkiem LA-2 i kompleks cisdiamina-dichloroplatynę(II), który jest substancją czynną preparatu leczniczego Platidiam 10.
P r z y k ł a d 4
Ilustracja działania przeciwnowotworowego kompleksu af-bis(octano)-b-(1-adamantyloamino)-c-amina-de-dichloro-platyny(IV) (związku (I), A=1-adamantyloamina, „LA-12”) na myszy po pojedynczym podaniu doustnym i porównanie z działaniem kompleksu af-bis(octano)-b-amina-cd-dichloro-e-(cykloheksyloamina)platyny(IV) (związku (I), A =cykloheksyloamina, oznaczenie JM216 - Johnson Matthey Technology Centre, „LA-2”) i kompleksu cis-diamina-dichloroplatyny(II) (NSC 119875, substancji czynnej preparatu PLATIDIAM 10 inj. sicc.)
Sto pięćdziesiąt samic myszy rasy DBA2, każda o ciężarze około 18 g, podzielono na czternaście grup: jedną grupę kontrolną (21 zwierząt) i trzynaście grup doświadczalnych (po 9-10 zwierząt). Wszystkie zwierzęta inokulowano dootrzewnowo dawką śmiertelną cieczy puchlinowej z białaczki L1210. Dziesięć spośród grup doświadczalnych leczono związkami LA-12 i LA-2 w postaci zawiesin wodnych przygotowanych w tym przypadku bezpośrednio przed użyciem. Zawiesiny zawierały takie ilości odpowiedniego związku, że zwierzęta doświadczalne otrzymały po upływie jednego dnia od inokulacji nowotworu dawki odpowiednio 160, 80, 40, 20 i 10 mg/kg, w objętościach 0,2 - 0,4 ml. PLATIDIAM podano podskórnie trzem grupom, w postaci izotonicznego roztworu wodnego otrzymanego, przez rozpuszczenie liofilizowanego proszku w wodzie, do zastrzyków bezpośrednio przed użyciem. Zwierzęta monitorowano w celu ustalenia ich czasu przeżycia. Zależność czasu przeżycia od podanej dawki oceniono przez porównanie z grupą kontrolną. Pojedyncze czasowe estymacje punktowe jako odpowiedzi biologiczne oszacowano za pomocą testu równoważności dwóch średnich wartości (t-testu Studenta) przy założeniu logarytmicznego/normalnego charakteru rozkładu wielkości czasowych i przy założeniu ewentualnych nieznanych rozrzutów (Roth et al., 1962). Średnią wielkość geometryczną obliczono z pojedynczych wielkości czasu przeżycia. Te średnie wielkości kryterium testu, których różnica przekraczała wielkość krytyczną przy poziomie istotności 5%, oceniono jako znaczące statystycznie.
Stwierdzono, że zwierzęta leczone za pomocą LA-12 miały znaczącą statystycznie (t-test, p < 0,05) większą średnią wielkość czasu przeżycia w grupie dawkowania 10 mg/kg p.o., mianowicie większą o 55% w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną. Platidiam, w dawce 5 mg/kg s.c., zwiększył średnią wielkość czasu przeżycia o 32% w porównaniu z kontrolną, lecz ta różnica wielkości nie była znacząca statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną. Żadnego efektu nie wykazał LA-2.
PL 191 132 B1
Wyniki zestawiono w poniższej tabeli:
T a b e l a 1
Działanie przeciwnowotworowe związków LA-2 i LA-12 w porównaniu z działaniem PLATIDIAM'u inj. na zwierzęta z białaczką L1210.
Myszy DBA2, samice, 16,6 - 19,1 g. Transplantacja dootrzewnowa nowotworu, materiał inokulacyjny z 106 komórkami nowotworowymi. Początek leczenia w 1-ym dniu po transplantacji (1 x p.o., Platidiam 1 x s.c. w 1-ym dniu).
W tabeli podano, z uwzględnieniem odpowiednich dawkowań, średnie wielkości czasu przeżycia, przedziały ufności średniej geometrycznej dla P = 1 - α = 0,95 i wielkości względne średniego czasu przeżycia w procentach czasu przeżycia grupy kontrolnej.
| Związek | Dawkowanie (mg/kg) | n (j) | Średnia geometr. (dni) | Przedział ufności (dni) | Przeżycie (w % kontroli) | Uwagi |
| kontrola | 0 | 21 | 12,7 | (10,0; 16,1) | 100 | |
| Platidiam | 10 | 10 | 6,1 | (5,5; 6,8) | 48 | |
| 5 | 10 | 16,7 | (9,4; 29,6) | >132 | 2) | |
| 2,5 | 10 | 14,2 | (8,6; 23,3) | 112 | ||
| LA-2 | 160 | 10 | 8,0 | (5,2; 12,2) | 63 | |
| 80 | 10 | 10,7 | (6,6; 17,4) | 85 | ||
| 40 | 10 | 10,3 | (6,3; 16,7) | 81 |
| Związek | Dawkowanie (mg/kg) | n (j) | Średnia geometr. (dni) | Przedział ufności (dni) | Przeżycie (w % kontroli) | Uwagi |
| 20 | 10 | 11,9 | (6,9; 20,4) | 94 | ||
| 10 | 10 | 12,5 | (7,2; 21,7) | 99 | ||
| LA-12 | 160 | 10 | 9,3 | (5,8; 14,9) | 73 | |
| 80 | 10 | 9,5 | (5,8; 15,6) | 75 | ||
| 40 | 10 | 12,3 | (7,8; 19,4) | 97 | ||
| 20 | 10 | 13,3 | (8,2; 21,6) | 105 | ||
| 10 | 10 | 19,6 | (14,6; 26,3) | 155 1) |
n = ilość zwierząt w grupie
1) Znacząca statystycznie różnica między średnią wielkością i kontrolą przy poziomie istotności α = 0,05.
2) Jedno zwierzę przeżyło 94 dni ginąc bez nowotworu.
P r z y k ł a d 5
Ilustracja działania przeciwnowotworowego kompleksu af-bis(octano)-b-(1-adamantyloamino)-c-amina-de-dichloroplatyny(IV) (związku (I), A = 1-adamantyloamina, „LA-12”) u myszy po przerywanym podawaniu doustnym i porównanie z działaniem kompleksu af-bis(octano)-b-amina-cd-dichloro-e-(cykloheksyloamina)platyny(IV) (związku (I), A= cykloheksyloamina, oznaczenie JM216, „LA-2” - Kelland et al., 1993) i kompleksu cis-diamina-dichloroplatyny(II) (NSC 119875, substancji czynnej preparatu PLATIDIAM 10 inj. sicc.).
W podobnym doświadczeniu na zwierzętach z białaczką L1210, związek (I) (A = adamantyloamina, LA-12) podawano w powtarzanych trzech dawkach dziennych, mianowicie 1-go, 4-go i 9-go dnia po inokulacji, razem z LA-2 p.o. i Platidiamem s.c. w takim samym reżimie.
Stwierdzono, że zwierzęta leczone za pomocą LA-12 miały znaczącą statystycznie (t-test, p < 0,05) większą średnią wielkość czasu przeżycia w grupie dawkowania 4 mg/kg/dzień
PL 191 132 B1
p.o. x 3 (148%) w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną. Związek LA-2 wykazywał takie samo działanie tylko przy podwójnej dawce, to znaczy w dawce 8 mg/kg/dzień p.o. x 3. Dawka optymalna LA-12 obliczona według Cartera wynosiła tylko 4,55 mg/kg/dzień p.o. x 3, podczas gdy dla LA-2 wynosiła 10,96 mg/kg/dzień p.o. x 3, to znaczy więcej niż dwukrotnie większa. Charakterystyczny związek według niniejszego wynalazku jest więc bardziej niż dwukrotnie skuteczniejszy niż typowy związek z powyż ej cytowanych opisów patentowych w ich optymalnym reżimie leczniczym.
Wyniki zestawiono w poniższej tabeli:
T a b e l a 2
Działanie przeciwnowotworowe związków LA-2 i LA-12 w porównaniu z działaniem PLETIDIAM'u inj. na zwierzęta z białaczką L1210.
Myszy DBA2, samice, 19,8 - 21,2 g. Transplantacja dootrzewnowa nowotworu, materiał inokulacyjny z 106 komórkami nowotworowymi. Początek leczenia w 1-ym dniu po transplantacji (3 x p.o., Platidiam 3 x s.c. w 1-ym, 5-ym i 9-ym dniu).
W tabeli podano, z uwzględnieniem odpowiednich dawkowań, średnie wielkości czasu przeżycia, przedziały ufności średniej geometrycznej dla P = 1 - α = 0,95 i wielkości względne średniego czasu przeżycia w procentach czasu przeżycia grupy kontrolnej.
| Związek | Dawkowanie (mg/kg/dzień) | n (j) | Średnia geometr. (dni) | Przedział ufności (dni) | Przeżycie (w % kontroli) | Uwagi |
| kontrola | 0 | 10 | 15,7 | (11,6; 21,1) | 100 | |
| Platidiam | 4 | 10 | 16,6 | (14,8; 18,6) | 106 | |
| 2 | 10 | 26,3 | (24,5; 28,2) | 168 2) | ||
| 1 | 10 | 28,0 | (22,0; 35,6) | 178 2) | ||
| LA-2 | 8 | 10 | 23,2 | (16,8; 32,0) | >148 | |
| 1), 4) | ||||||
| 4 | 10 | 18,5 | (14,7; 23,2) | 118 | ||
| 2 | 10 | 20,2 | (12,4; 32,8) | >129 4) | ||
| LA-12 | 8 | 10 | 18,5 | (13,5; 25,3) | 118 | |
| 4 | 10 | 23,0 | (19,8; 26,5) | 147 1) | ||
| 2 | 10 | 19,0 | (12,7; 28,4) | >121 | 4) |
n - ilość zwierząt w grupie
Znacząca statystycznie różnica między średnią wielkością i kontrolą przy poziomie istotności α = 1) 0,05, 2) 0,01, 3) 0,001,
4) Jedno zwierzę przeżyło 50 dni.
P r z y k ł a d 6
Ilustracja działania przeciwnowotworowego kompleksu af-bis(octano)-b-(1-adamantyloamino)-c-amina-de-dichloroplatyny(IV) (związek (I), A = 1-adamantyloamina, „LA-12”) na myszy z białaczką L1210 po ciągłym i przerywanym podawaniu doustnym w porównaniu z działaniem kompleksu af-bis(octano)-b-amina-cd-dichloro-e-(cykloheksyloamino)platyny)(IV) (związku (I), A= cykloheksyloamina, oznaczony JM216, „LA-2”-Kelland et al., 1993) i z kompleksem cis-diamina-dichloroplatyny(II) (NSC 119875, substancji czynnej preparatu PLATIDIAM 10 inj. sicc.).
W doświadczeniu na zwierzętach z białaczką L1210, które zostało wykonane analogicznie jak w przykładach 4 i 5, podawano związek (I) (A = adamantyloamina, LA-12) zarówno w dziewięciu powtarzanych dawkach dziennych, mianowicie od 1-go do 9-go dnia po inokulacji, jak i z przerwami, to znaczy 1-go, 4-go i 9-go dnia, razem z LA-2 podawanym doustnie, w taki sposób, że dawki zbiorcze były identyczne w obu reżimach. Platidiam podawano podskórnie.
Związek LA-12 zwiększył znacząco statystycznie wielkość czasu przeżycia w porównaniu z grupą kontrolną przy dawkowaniu 6 mg/kg p.o. x 9, mianowicie o 130% i został oceniony jako skuPL 191 132 B1 teczny przeciwnowotworowo podobnie jak Platidiam przy dawkowaniach 8 i 4 mg/kg s.c. x 1. Związek LA-2 nie zwiększył znacząco statystycznie czasu przeżycia w porównaniu z grupą kontrolną w żądnej z grup dawkowania i dlatego został uznany za nieskuteczny przeciwnowotworowego.
W reż imie przerywanym (1-go, 5-go i 9-go dnia po inokulacji) wykazano za pomocą estymacji punktowych brak skuteczności działania.
Ocena zależności dawka/wynik dla LA-12 pokazała, że ciągły reżim leczniczy jest korzystniejszy przy takiej samej dawce skumulowanej.
Wyniki zestawiono w poniższej tabeli:
T a b e l a 3
Działanie przeciwnowotworowe związków LA-2 i LA-12 w porównaniu z działaniem PLATIDIAM'u inj. na zwierzęta z białaczką L1210; porównanie ciągłego reżimu leczniczego z reżimem przerywanym.
Myszy DBA2, samice, 19,3 - 21,4 g. Inokulacja dootrzewnowa nowotworu, materiał inokulacyjny z 106 komórkami nowotworowymi. Początek leczenia w 1-ym dniu po inolukacji (9 x p.o. od 1-go do 9-go dnia i odpowiednio 3 x 1-go, 5-go i 9-go dnia, Platidiam 1 x s.c. 1-go dnia).
W tabeli podano, z uwzględnieniem odpowiednich dawkowań, średnie wielkości czasu przeżycia, przedziały ufności średniej geometrycznej dla P = 1 - α = 0,95 i wielkości względne średniego czasu przeżycia w procentach czasu przeżycia grupy kontrolnej.
| Związek | Dawkowanie (mg/kg/dzień) | n (j) | Średnia geometr. (dni) | Przedział ufności (dni) | Przeżycie (w % kontroli) | Uwagi |
| kontrola | 0 | 12 | 11,6 | (7,7; 17,4) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 23,7 | (20,1; 27,9) | 204 2) | |
| 4 | 10 | 20,2 | (15,0; 27,2) | 174 1) | ||
| 2 | 10 | 17,9 | (12,1; 26,5) | 155 | ||
| LA-2 | 12 | 10 | 11,5 | (7,7; 17,1) | 99 | 1-9-ty |
| Związek | Dawkowanie (mg/kg/dzień) | n (j) | Średnia geometr. (dni) | Przedział ufności (dni) | Przeżycie (w % kontroli) | Uwagi |
| dzień | ||||||
| 6 | 10 | 20,0 | (11,2; 35,9) | 173 | ||
| 3 | 10 | 18,7 | (10,1; 34,7) | 162 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 13,6 | (9,0; 20,8) | 118 | 1-9-ty dzień |
| 6 | 10 | 16,6 | (12,7; 55,8) | 230 1) | ||
| 3 | 10 | 11,1 | (6,5; 19,0) | 96 | ||
| LA-2 | 36 | 10 | 15,1 | (7,5; 30,1) | 130 | 1,5,9-ty dzień |
| 18 | 10 | 18,6 | (10,8; 32,0) | 160 | ||
| 9 | 10 | 11,4 | (6,7; 19,5) | 99 | ||
| LA-12 | 36 | 10 | 15,9 | (7,6; 32,9) | 137 | 1,5,9-ty dzień |
| 18 | 10 | 18,3 | (9,5; 35,4) | 158 | ||
| 9 | 10 | 13,3 | (8,1; 21,7) | 115 |
n = ilość zwierząt w grupie
Znacząca statystycznie różnica między średnią wielkością i kontrolą przy poziomie istotności α = 1) 0,05, 2) 0,01, 3) 0,001
PL 191 132 B1
P r z y k ł a d 7
Ilustracja działania przeciwnowotworowego kompleksu af-bis(octano)-b-(1-adamantyloamino)-c-amina-de-dichloro-platyny(IV) (związku (I), A = 1-adamantyloamina, „LA-12”), postaci inkluzyjnej leku LA-12 i kompleksu af-bis(octano)-b-(1-amino-3,5-dimetyloadamantan)-c-amina-de-dichloroplatyny(IV) (związku (I), A = 1-amino-3,5-dimetyloadamantan, „LA-15”) na myszy z białaczką L1210 po ciągłym podawaniu doustnym i porównanie z działaniem kompleksu af-bis(octano)-b-amina-cd-dichloro-e-(cykloheksyloamino)platyną(IV) (związkiem (I), A = cykloheksyloamina, oznaczony JM 216, „LA-2” Kelland et al., 1993) i kompleksu cis-diamina-dichloroplatyny(II) (NSC 119875, substancji czynnej preparatu PLATIDIAM inj. sicc.)
W doświadczeniu na zwierzętach z białaczką L1210, które zostało wykonane analogicznie jak w przykładach 4, 5 i 6, podawano związek LA-12, jego nową postać i związek LA-15 w powtarzanych dawkach dziennych, mianowicie od 1-go do 9-go dnia po inokulacji, razem z LA-2 p.o. w takim samym reżimie. Platidiam podawano podskórnie.
Związek LA-12, jego inkluzyjna postać leku i LA-15 zwiększały wielkość czasu przeżycia wysoce znacząco statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną w stosowanych dawkach, mianowicie o 130% i zostały ocenione jako skuteczne przeciwnowotworowo podobnie jak Platidiam w dawkach 4 mg/kg s.c. x 1 (123%) i LA-2 w dawce 3 mg/kg/dzień p.o. x 9 (114%).
Wyniki zestawiono w poniższej tabeli:
T a b e l a 4
Działanie przeciwnowotworowe związków LA-2, LA-12, nowej postaci leku LA-12 i LA-15 w porównaniu z działaniem PLATIDIAM'u inj. na zwierzęta z białaczką L1210; ciągły reżim leczniczy.
Myszy DBA2 samice, 18,0 - 19,7 g. Inokulacja dootrzewnowa nowotworu, materiał inokulacyjny z 1,2.106 komórkami nowotworowymi. Początek leczenia 1-go dnia po inokulacji (9 x p.o. od 1-go do 9-go dnia, Platidiam 1 x s.c. 1-go dnia).
W tabeli podano, z uwzględnieniem odpowiednich dawkowań, średnie wielkości czasu przeżycia, przedziały ufności średniej geometrycznej dla P = 1 - α = 0,95 i względne wielkości średniego czasu przeżycia w procentach średniego czasu przeżycia grupy kontrolnej.
| Związek | Dawkowanie (mg/kg/dzień) | n (j) | Średnia geometr. (dni) | Przedział ufności (dni) | Przeżycie (w % kontroli) | Uwagi |
| kontrola | 0 | 10 | 22,5 | (19,6; 25,9) | 100 | |
| Platidiam 4) | 4 | 10 | 50,2 | (27,9; 90,2) | >2231) | 5/10 |
| LA-2 | 12 | 10 | 24,4 | (16,8; 35,3) | 108 | |
| 6 | 10 | 30,8 | (18,9; 50,1) | 137 | 1) | |
| 3 | 10 | 48,1 | (41,4; 56,0) | 214 | 3) | |
| LA-2 | 12 | 10 | 47,2 | (43,6; 51,2) | 210 | 3) |
| 6 | 10 | 38,8 | (29,7; 50,8) | 172 | 2) | |
| LA-12 | 3 | 10 | 44,6 | (37,3; 53,3) | 198 | 3) |
| postać leku | 12 | 10 | 51,1 | (48,4; 53,9) | 227 | 3) |
| 6 | 10 | 46,4 | (39,1; 55,1) | 206 | 3) | |
| 3 | 10 | 40,0 | (31,7; 50,4) | 177 | 3) | |
| LA-15 | 12 | 10 | 29,3 | (18,1; 47,6) | 130 | |
| 6 | 10 | 48,8 | (41,9; 56,9) | 217 | 3) | |
| 3 | 10 | 40,5 | (30,0; 54,8) | 180 | 2) |
n = ilość zwierząt w grupie
Znacząca statystycznie różnica wielkości średniej w stosunku do kontrolnej przy poziomie istotności α = 1) 0,05, 2) 0,01, 3) 0,001. 4) LTS - ang. Long Term Survivors (ilość zwierząt przeżywających w grupie)
PL 191 132 B1
P r z y k ł a d 8
Ilustracja działania przeciwnowotworowego kompleksu af-bis(octano)-b-(1-adamantyloamino)-c-amina-de-dichloro-platyny(IV) (związku (I), A = 1-adamantyloamina, „LA-12”, na myszy z mięsakiem limfatycznym Gardnera po jednorazowym podaniu doustnym i porównanie z działaniem kompleksu af-bis(octano)-b-amina-cd-dichloro-e-(cykloheksyloamino)platyny(IV) (związku (I), A = cykloheksyloamina, oznaczona JM216, „LA-2”-Kelland et al., 1993) i kompleksu cis-diamina-dichloroplatyny(II) (NSC 119875, substancji czynnej preparatu PLATIDIAM 10 inj. sicc.)
Dwieście myszy samic rasy C3H ważących po około 25 g podzielono na dziesięć grup, mianowicie jedną grupę kontrolną i dziewięć grup doświadczalnych, z których każda zawierała 20 zwierząt. Wszystkim zwierzętom transplantowano podskórnie śmiertelną dawkę homogenatu nowotworu mięsaka limfatycznego Gardnera. Grupy doświadczalne leczono związkami LA-12 i LA-2 w zawiesinie wodnej sporządzonej natychmiast bezpośrednio przed użyciem. Zawiesiny zawierały takie ilości odpowiednich związków, że zwierzęta doświadczalne otrzymały piątego dnia po inokulacji nowotworu dawki odpowiednio 32,8 i 2 mg/kg w objętości 0,2 - 0,4 ml; PLATIDIAM podano jeden raz w dawce 8,4 i 2 mg/kg s.c. Połowę zwierząt z każdej grupy dawkowania zabito 14-go dnia po inokulacji w stanie narkozy eterowej i z ciał wyodrębniono chirurgicznie nowotwory. Masę nowotworu każdego zwierzęcia oznaczono przez zważenie. Druga połowa zwierząt pozostała do monitorowania czasu przeżycia.
Stwierdzono, że zwierzęta leczone za pomocą LA-12 miały znaczącą statystycznie (t-test, p < 0,05) mniejszą średnią masę nowotworu (77%) przy dawce 32 mg/kg p.o. w porównaniu z grupą kontrolną (100%). Stwierdzono brak działania LA-2, znanego ze stanu techniki.
Wyniki zestawiono w poniższej tabeli:
T a b e l a 5
Działanie przeciwnowotworowe związków LA-2 i LA-12 w porównaniu z działaniem PLATIDIAM'u inj. na zwierzęta z postacią litą mięsaka limfatycznego Gardnera.
Myszy C3H, samice, 20,7 - 28,3 g. Transplantacja nowotworu przez wszczepienie s.c. 0,2 ml homogenatu nowotworu. Początek leczenia od 5-go dnia po transplantacji (1 x p.o., Platidiam 1 x s.c. 5-go dnia).
W tabeli podano, z uwzględnieniem odpowiednich dawkowań, średnie wielkości masy nowotworu, przedziały ufności średniej arytmetycznej dla P = 1 - α = 0,95 i względne wielkości średniej masy nowotworu w procentach grupy kontrolnej.
| Związek | Dawkowanie (mg/kg/dzień) | n (j) | Średnia arytm. (dni) | Przedział ufności (dni) | Masa nowotworu (%) | Uwagi |
| kontrola | 0 | 10 | 6,24 | (5,13; 7,35) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 1,64 | (0,92; 2,36) | 26 3) | |
| 4 | 10 | 3,68 | (3,06; 4,30) | 59 | 3) | |
| 2 | 10 | 5,19 | (4,31; 6,06) | 83 | ||
| LA-2 | 32 | 10 | 6,44 | (5,61; 7,28) | 103 | |
| 8 | 10 | 6,19 | (5,52; 6,87) | 99 | ||
| 2 | 10 | 5,61 | (4,67; 6,55) | 90 | ||
| LA-12 | 32 | 10 | 4,80 | (4,26; 5,34) | 77 1) | |
| 8 | 10 | 5,46 | (4,43; 6,49) | 88 | ||
| 2 | 10 | 5,02 | (4,28; 5,75) | 80 |
n = ilość zwierząt w grupie
Znacząca statystycznie różnica średniej wielkości w stosunku do kontrolnej przy poziomie istotności α = 1) 0,05, 2) 0,01, 3) 0,001
P r z y k ł a d 9
Ilustracja działania przeciwnowotworowego kompleksu af-bis(octano)-b-(1-adamantyloamino)-c-amina-de-dichloro-platyny(IV) (związku (I), A = 1-adamantyloamina, „LA-12”) na myszy z gruczolakorakiem ssaczym MC2111 po powtarzanym ciągłym podawaniu doustnym i porównanie z działaniem
PL 191 132 B1 kompleksu af-bis(octano)-b-amina-cd-dichloro-e-(cykloheksyloamino)platyny(IV) (związku (I), A = cykloheksyloamina, oznaczona JM216, „LA-2” - Kelland et al., 1993) i kompleksu cis-diamina-dichloroplatyny(II) (NSC 119875, substancji czynnej preparatu PLATIDIAM inj. sicc.)
Sto trzydzieści myszy samic rasy DBA1 ważących po około 20 g podzielono na dwanaście grup, mianowicie jedną grupę kontrolną i jedenaście grup doświadczalnych, z których każda zawierała 10 zwierząt. Wszystkie zwierzęta inokulowano podskórnie śmiertelną dawką homogenatu nowotworu. Grupy doświadczalne leczono związkami LA-2, LA-12 i LA-15 w zawiesinie wodnej sporządzonej natychmiast bezpośrednio przed użyciem. Zawiesiny zawierały takie ilości odpowiednich związków, że zwierzęta doświadczalne otrzymały dawki odpowiednio 12, 6 i 3 mg/kg/dzień p.o. x 9, w objętościach 0,2 - 0,4 ml; PLATIDIAM podano raz w dawce 8 i 4 mg/kg s. c. w objętości 0,2 i 0,4 ml, piątego dnia po inokulacji.
Zwierzęta z grupy kontrolnej i z każdej grupy dawkowania zważono i zmierzono wielkość nowotworu w 14-ym dniu po inokulacji. Połowę zwierząt z grupy kontrolnej zabito w stanie narkozy eterowej i z ciał wyodrębniono chirurgicznie nowotwory. Zależność masy nowotworu od jego wielkości oceniono za pomocą analizy regresyjnej. Masę nowotworu każdego zwierzęcia oznaczono z tej funkcji regresyjnej. Masy nowotworów oceniono w przypadku estymacji punktowych za pomocą testu równoważności dwóch wielkości średnich (t-testu Studenta) przy założeniu normalnego charakteru rozkładu wielkości mas i przy założeniu ewentualnych nieznanych rozrzutów. Wielkość średniej arytmetycznej obliczono z pojedynczych wielkości masy nowotworu. Te różnice wielkości średnich, przy których wielkość kryterium testu przewyższała wielkość krytyczną przy 5% poziomie istotności, zostały ocenione jako znaczące statystycznie.
Zależność czasu przeżycia od użytej dawki oceniono przez porównanie z nieleczoną kontrolną. Czas oceniono analogicznie jak dla białaczek i nowotworów puchlinowych, mianowicie w przypadku estymacji punktowych czasu za pomocą testu równoważności dwóch wielkości średnich (t-testu Studenta) przy założeniu logarytmicznego/normalnego charakteru rozkładu wielkości czasowych i przy założeniu ewentualnych nieznanych rozrzutów (Roth Z., Josifko M., Maly V., Trcka V. : Statisticke metody v experimentalni medicine, SZN Prague 1962, p. 278). Wielkość średniej geometrycznej obliczono z pojedynczych wielkości czasu przeżycia. Te wielkości średnie kryterium testu, których różnica przewyższała wartość krytyczną przy 5% poziomie istotności zostały ocenione jako znaczące statystycznie.
Stwierdzono, że zwierzęta leczone za pomocą LA-12 miały znaczącą statystycznie (t-test, p < 0,05) mniejszą średnią masę nowotworu (86%) przy dawce 3 mg/kg/dzień p.o. x 9. Ponadto, miały one znaczącą statystycznie (t-test, p < 0,05) większą średnią wielkość czasu przeżycia (128%) w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną (100%). Inne badane substancje (z wyjątkiem Platidiamu) nie miały znaczącej statystycznie różnicy w estymacjach punktowych czasu prze-życia w porównaniu z grupą kontrolną.
Związek LA-12, zarówno jak i Platidiam, oceniono jako skuteczne przeciwnowotworowo. Stwierdzono brak działania LA-2, znanego ze stanu techniki.
Wyniki zestawiono w poniższych tabelach:
T a b e l a 6-1
Działanie przeciwnowotworowe związków LA-2 i LA-15 w porównaniu z działaniem PLATIDIAM'u inj. na zwierzęta z postacią litą gruczolakoraka ssaczego MC2111; ciągły reżim leczniczy.
Myszy DBA1, samice, 20,4 - 21,8 g. Inokulacja nowotworu przez podskórne wstrzyknięcie 0,2 ml homogenatu nowotworu rozcieńczonego w stosunku 1:1. Początek leczenia od 5-go dnia po inokulacji (9 x p.o., od 5-go do 13-go dnia, Platidiam 1 x s.c. 5-go dnia).
W tabeli podano, z uwzglę dnieniem odpowiednich dawkowań, średnie wielkości czasu przeżycia, przedziały ufności, średniej geometrycznej dla P = 1 - α = 0,95 i względne wielkości średnich czasów przeżycia w procentach średniego czasu przeżycia grupy kontrolnej.
| Związek | Dawkowanie (mg/kg/dzień) | n (j) | Średnia geometr. (dni) | Przedział ufności (dni) | Przeżycie (w % kontroli) | Uwagi LTS |
| -- | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| kontrola | 0 | 10 | 21,6 | (19,4; 24,2) | 100 |
PL 191 132 B1 cd. tabeli 6-1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Platidiam | 8 | 10 | 35,1 | (25,3; 48,7) | >1622) | 1/10 |
| 4 | 10 | 34,3 | (23,0; 51,3) | >1581) | 1/10 | |
| LA-2 | 12 | 10 | 21,7 | (17,9; 26,3) | 100 | |
| 6 | 10 | 24,9 | (19,8; 32,9) | 115 | ||
| 3 | 10 | 24,5 | (21,0; 28,5) | 113 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 25,1 | (21,9; 28,8) | 116 | |
| 6 | 10 | 25,3 | (20,0; 32,0) | 117 | ||
| 3 | 10 | 27,7 | (24,8; 30,9) | 128 | 2) | |
| LA-15 | 12 | 9 | 25,5 | (20,7; 31,4) | 118 | |
| 6 | 10 | 27,6 | (21,8; 35,0) | 127 | ||
| 3 | 10 | 25,4 | (21,7; 29,7) | 117 |
n = ilość zwierząt w grupie
Znacząca statystycznie różnica wielkości średniej w stosunku do kontroli przy poziomie istotności α = 1) 0,05, 2) 0,01
LTS - Long Term Survivors; ilość zwierząt, które padły 120-go dnia T a b e l a 6-2
Działanie przeciwnowotworowe związków LA-2, LA-12 i LA-15 w porównaniu z działaniem PLATIDIAM'u inj. na zwierzęta z postacią litą gruczolakoraka ssaczego MC2111; ciągły reżim leczniczy.
Myszy DBA1, samice, 20,4 - 21,8 g. Inokulacja nowotworu przez podskórne wstrzyknięcie 0,2 ml homogenatu nowotworu rozcieńczonego w stosunku 1:1. Początek leczenia od 5-go dnia po inokulacji (9 x p.o., od 5-go do 13-go dnia, Platidiam 1 x s.c. 5-go dnia).
W tabeli podano, z uwzględnieniem odpowiednich dawkowań, średnie wielkości masy nowotworu, przedziały ufności średniej arytmetycznej dla P = 1 - α = 0,95 i względne wielkości średnich mas nowotworu w procentach średniej masy nowotworu grupy kontrolnej.
| Związek | Dawkowanie (mg/kg/dzień) | n (j) | Średnia arytm. (g) | Przedział ufności (g) | Masa nowotworu (%) | Uwagi |
| kontrola | 0 | 10 | 4,65 | (4,34; 4,96) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 9 | 3,20 | (2,90; 3,49) | 69 | 3) |
| 4 | 9 | 3,53 | (3,01; 4,05) | 76 | 2) | |
| LA-2 | 12 | 8 | 3,59 | (2,94; 4,24) | 77 | 2) |
| 6 | 10 | 3,86 | (3,11; 4,61) | 83 | ||
| 3 | 10 | 4,00 | (3,68; 4,32) | 86 | 2) | |
| LA-12 | 12 | 10 | 4,05 | (3,82; 4,28) | 87 | 2) |
| 6 | 10 | 3,73 | (3,25; 4,21) | 80 | 2) | |
| 3 | 10 | 4,02 | (3,63; 4,41) | 86 | 1) | |
| LA-15 | 12 | 9 | 3,74 | (3,28; 4,21) | 80 | 2) |
| 6 | 10 | 3,95 | (3,50; 4,40) | 85 | 1) | |
| 3 | 10 | 4,19 | (3,91; 4,47) | 90 | 1) |
n = ilość zwierząt w grupie
Znacząca statystycznie różnica wielkości średniej w stosunku do kontroli przy poziomie istotności α = 1) 0,05, 2) 0,01
LTS - Long Term Survivors; ilość zwierząt, które padły 120-go dnia
PL 191 132 B1
P r z y k ł a d 10
Ilustracja działania przeciwnowotworowego kompleksu af-bis(octano)-b-(1-adamantyloamina)-c-amina-de-dichloroplatyny(IV) (związku (I), A = 1-adamantyloamina, „LA-12”), na myszy z puchlinowym nowotworem Ehrlicha po powtarzanym podawaniu doustnym i porównanie z działaniem kompleksu af-bis(octano)-b-amina-cd-dichloro-e-(cykloheksyloamina)platyny(IV) (związku (I), A = cykloheksyloamina, oznaczona JM216, „LA-2”-Kelland et al., 1993) i kompleksu cis-diamina-dichloroplatyny(II) (NSC 119875, substancji czynnej preparatu PLATIDIAM 10 inj. sicc.)
Dwieście myszy samic rasy ICR ważących po około 24 g podzielono na dziesięć grup, mianowicie jedną grupę kontrolną i dziewięć grup doświadczalnych, z których każda zawierała 20 zwierząt. Wszystkie zwierzęta inokulowano dootrzewnowo śmiertelną dawką płynu puchlinowego z ATE. Grupy doświadczalne leczono związkami LA-12 i LA-2 w zawiesinie wodnej sporządzonej natychmiast bezpośrednio przed użyciem. Zawiesiny zawierały takie ilości odpowiednich związków, że zwierzęta doświadczalne otrzymały dawki odpowiednio 12,6 i 3 mg/kg/dzień p.o. x 9, w objętościach 0,2 - 0,4 ml; PLATIDIAM podano raz w dawce 8,4 i 2 mg/kg s.c. w objętości 0,2 i 0,4 ml, pierwszego dnia po inokulacji. Połowę zwierząt z każdej grupy zabito 10-go dnia po inokulacji w stanie narkozy eterowej, po laparotomii odessano puchliny i obliczono masę nowotworu u każdego zwierzęcia jako różnicę mas przed i po odessaniu puchliny. Pozostałe zwierzęta pozostawiono do monitorowania czasu przeżycia.
Stwierdzono, że leczone zwierzęta miały mniejszą średnią masę nowotworu w porównaniu z nieleczoną kontrolą (tabela 7-1). Natomiast przyrost ś redniego czasu przeż ycia był wysoce znaczą cy (p < 0,01) w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną tylko w przypadku LA-12 i Platidiamu, lecz nie występował w przypadku LA-2 (tabela 7-2).
T a b e l a 7-1
Działanie przeciwnowotworowe związków LA-2 i LA-12 w porównaniu z PLATIDIAM'em inj. na zwierzęta z nowotworem Ehrlicha w postaci puchlinowej (ATE); ciągły reżim leczniczy.
Myszy ICR, samice, 23,7 - 25,4 g. Inokulacja dootrzewnowa nowotworu, jako materiał inokulacyjny 0,2 ml puchliny. Początek leczenia od 1-go dnia po inokulacji (9 x p.o., od 1-go do 9-go dnia, Platidiam 1 x s.c. 1-go dnia).
W tabeli podano, z uwzględnieniem odpowiednich dawkowań, średnie wielkości masy nowotworu, przedziały ufności średniej arytmetycznej dla P = 1 - α = 0,95 i względne wielkości średnich mas nowotworu w procentach średniej masy nowotworu grupy kontrolnej.
| Związek | Dawkowanie (mg/kg/dzień) | n (j) | Średnia arytm. (g) | Przedział ufności (g) | Masa nowotworu (%) | Uwagi |
| kontrola | 0 | 8 | 2,65 | (1,74; 3,56) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 2,16 | (1,10; 3,22) | 82 | |
| 4 | 10 | 2,68 | (1,81; 3,55) | 101 | ||
| 2 | 7 | 3,06 | (2,13; 3,98) | 115 | ||
| LA-2 | 12 | 9 | 2,10 | (1,37; 2,83) | 79 | |
| 6 | 7 | 2,13 | (1,20; 3,05) | 80 | ||
| 3 | 6 | 3,17 | (2,35; 3,99) | 119 | ||
| LA-12 | 12 | 8 | 2,23 | (1,43; 3,02) | 84 | |
| 6 | 9 | 2,66 | (2,00; 3,31) | 100 | ||
| 3 | 9 | 2,76 | (1,86; 3,65) | 104 |
n = ilość zwierząt w grupie; rozcinanie 10-go dnia
PL 191 132 B1
T a b e l a 7-2
Działanie przeciwnowotworowe związków LA-2 i LA-12 w porównaniu z PLATIDIAM'em inj. na zwierzęta z nowotworem Ehrlicha w postaci puchlinowej (ATE); ciągły reżim leczniczy.
Myszy ICR, samice, 23,7 - 25,4 g. Inokulacja dootrzewnowa nowotworu, jako materiał inokulacyjny 0,2 ml puchliny. Początek leczenia od 1-go dnia po inokulacji (9 x p.o., od 1-go do 9-go dnia, Platidiam 1 x s.c. 1-go dnia).
W tabeli podano, z uwzględnieniem odpowiednich dawkowań, średnie wielkości czasu przeżycia, przedziały ufności średniej geometrycznej dla P = 1 - α = 0,95 i względne wielkości średnich czasów przeżycia w procentach średniego czasu przeżycia grupy kontrolnej.
| Związek | Dawkowanie (mg/kg/dzień) | n (j) | Średnia geom. (dni) | Przedział ufności (dni) | Przeżycie (w % kontroli) | Uwagi |
| kontrola | 0 | 10 | 11,4 | (7,4; 17,6) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 21,0 | (16,2; 27,1) | 184 | 1) |
| 4 | 10 | 21,8 | (19,5; 24,3) | 190 | 2) | |
| 2 | 10 | 13,8 | (8,7; 21,6) | 120 | ||
| LA-2 | 12 | 10 | 12,6 | (8,4; 18,9) | 110 | |
| 6 | 10 | 17,9 | (12,1; 26,4) | 156 | ||
| 3 | 10 | 18,4 | (11,5; 29,6) | 161 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 15,5 | (9,3; 25,8) | 135 | |
| 6 | 10 | 25,1 | (22,7; 27,7) | 219 | 2) | |
| 3 | 10 | 18,0 | (12,6; 25,7) | 157 |
n = ilość zwierząt w grupie
Znacząca statystycznie różnica wielkości średniej w stosunku do kontrolnej przy poziomie istotności α = 1) 0,05, 2) 0,01
P r z y k ł a d 11
Ilustracja działania przeciwnowotworowego kompleksu af-bis(octano)-b-(1-adamantyloamino)-c-amina-de-dichloroplatyny(IV) (związku (I), A = adamantyloamina, „LA-12”), postaci inkluzyjnej leku LA-12 i kompleksu af-bis(octano)-b-(1-amino-3,5-dimetyloadamantan)-c-amina-de-dichloroplatyny(IV) (związku (I), A = 1-amino-3,5-dimetyloadamantan, „LA-15”) na myszy z ATE po ciągłym i przerywanym podawaniu doustnym i porównanie z działaniem kompleksu af-bis(octano)-b-amina-cd-dichloro-e-(cykloheksyloamina)platyny(IV) (związku (I), A = cykloheksyloamina, oznaczona JM216, „LA-2”Kelland et al., 1993) i kompleksu cis-diamina-dichloroplatyny(II) (NSC 119875, substancji czynnej preparatu PLATIDIAM 10 inj. sicc.)
W doświadczeniu ze zwierzętami z ATE, które zostało wykonane analogicznie jak w przykładzie 10, podawano związek LA-12, w jego postaci inkluzyjnej i związek LA-15 w sposób powtarzany w dziewięciu dawkach dziennych, mianowicie w dniach od 1-go do 9-go po inokulacji, razem z LA-2 p.o. w tym samym reżimie. Platidiam podawano podskórnie.
Po zakończeniu podawania, połowę zwierząt z każdej grupy zabito 10-go dnia po inokulacji w stanie narkozy eterowej, po laparotomii odessano puchliny i obliczono masę nowotworu u każdego zwierzęcia jako różnicę mas, przed i po odessaniu puchliny. Ascytokryt w płynie puchlinowym poszczególnych zwierząt oznaczono za pomocą wirówki mikrohematokrytowej w heparynizowanych kapilarach o długości 75 mm. Ilość „ascytokrytu całkowitego” odpowiadającą masie komórek w płynie puchlinowym oznaczono z zawartości procentowej ascytokrytu i masy nowotworu. Pozostałe zwierzęta pozostawiono do monitorowania czasu przeżycia. Czas przeżycia tych zwierząt monitorowano codziennie. Zależność wielkości czasu przeżycia od stosowanej dawki obliczono przez porównanie z grupą kontrolną.
PL 191 132 B1
Poszczególne punkty czasowe ustalone jako odpowiedzi biologiczne oceniono za pomocą testu równoważności dwóch wielkości średnich (t-testu Studenta). Średnie geometryczne obliczono z pojedynczych wielkości czasu przeżycia, zaś średnie arytmetyczne z pojedynczych wielkości masy nowotworu i wielkości ascytokrytu całkowitego. Różnicę między średnimi wielkościami oceniono za pomocą testu równoważności dwóch wielkości średnich (t-testu Studenta) przy założeniu normalnego prawdopodobieństwa rozkładu wielkości mas jak również wielkości ascytokrytu całkowitego i logarytmicznego/normalnego rozkładu wielkości czasowych, wszystko przy założeniu ewentualnych nieznanych rozrzutów. Te różnice wielkości średnich, które przekroczyły wielkości krytyczne kryterium testu przy 5% i 1% poziomie istotności zostały ocenione jako, odpowiednio, znaczące statystycznie i wysoce znaczące statystycznie.
Optimum dawkowania obliczono z wielkości czasów przeżycia według modelu ryzyka proporcjonalnego Cox'a (Carter et al., 1982). Do obliczenia podstawowej i zmodyfikowanej funkcji przeżycia z danych doświadczalnych użyto parametry rozkładu Weinbulla i przekształcenie logarytmiczne danych wstępnych.
Inkluzyjna postać leku LA-12 zwiększyła czas przeżycia w porównaniu z grupą kontrolną w znaczący statystycznie sposób i została oceniona jako skuteczna nowotworowo podobnie jak Platidiam w dawkach 8 i 4 mg/kg s.c. x 1. Związki LA-2, LA-12 i LA-l5 nie zwiększyły znacząco statystycznie czasu przeżycia w porównaniu z grupą kontrolną (tabela 8-1).
Stwierdzono, że leczone zwierzęta miały nowotwory o mniejszej wielkości średniej w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną (tabela 8-2), lecz ta różnica nie jest znacząca statystycznie.
Średnia wielkość masy frakcji komórkowej nowotworu (ascytokrytu całkowitego) była znacząco statystycznie mniejsza tylko w przypadku związku LA-15 w dawce 6 mg/kg/dzień p.o. x 9 (tabela 8-3) co stanowi dowód skuteczności przeciwnowotworowej tego związku.
Wyniki zestawiono w poniższych tabelach:
T a b e l a 8-1
Działanie przeciwnowotworowe związków LA-2, LA-12, inkluzyjnej postaci leku LA-12 i LA-15 w porównaniu z działaniem PLATIDIAM'u inj. na zwierzęta z puchlinową postacią nowotworu Ekrlicha (ATE). Ciągły reżim leczniczy.
Myszy ICR, samice, 30,1 - 33,7 g. Inokulacja dootrzewnowa nowotworu, materiał inokulacyjny z 5·106 komórkami nowotworu w 0,2 ml puchliny. Początek leczenia od 1-go dnia po inokulacji (9 x p.o. od 1-go do 9-go dnia, Platidiam 1 x s.c. 1-go dnia).
W tabeli podano, z uwzględnieniem odpowiednich dawkowań, średnie wielkości czasu przeżycia, przedziały ufności średniej geometrycznej dla P = 1 - α = 0,95 i względne wielkości średniego czasu przeżycia w procentach średniego czasu przeżycia grupy kontrolnej.
| Związek | Dawkowanie (mg/kg/dzień) | n (j) | Średnia geom. (dni) | Przedział ufności (dni) | Przeżycie (w % kontroli) | Uwagi |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| kontrola | 0 | 10 | 8,9 | (6,6; 12,0) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 18,5 | (13,6; 25,1) | 208 | 3) |
| 4 | 10 | 17,5 | (15,0; 20,5) | 197 | 3) | |
| 2 | 10 | 11,4 | (7,9; 16,3) | 128 | ||
| LA-2 | 12 | 10 | 9,9 | (6,4; 15,4) | 111 | |
| 6 | 10 | 13,2 | (8,7; 20,0) | 148 | ||
| 3 | 10 | 10,1 | (6,2; 16,3) | 114 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 11,9 | (7,1; 20,1) | 134 | |
| 6 | 10 | 13,6 | (8,6; 21,4) | 153 | ||
| 3 | 10 | 12,7 | (8,4; 19,4) | 143 |
PL 191 132 B1 cd. tabeli 8-1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| LA-12, postać leku | 12 | 10 | 14,4 | (10,3; 20,0) | 162 | 1) |
| 6 | 10 | 16,3 | (12,3; 21,5) | 183 | 1) | |
| 3 | 10 | 12,2 | (8,1; 18,5) | 131 | ||
| LA-15 | 12 | 10 | 8,6 | (5,7; 12,9) | 97 | |
| 6 | 10 | 9,6 | (6,1; 15,0) | 108 | 3) | |
| 3 | 10 | 8,8 | (5,8; 13,4) | 99 |
n = ilość zwierząt w grupie
Znacząca statystycznie różnica wielkości średniej w stosunku do kontrolnej przy poziomie istotności α = 1) 0,05, 2) 0,01, 3) 0,001
T a b e l a 8-2
Działanie przeciwnowotworowe związków LA-2, LA-12, inkluzyjnej postaci leku LA-12 i LA-15 w porównaniu z działaniem PLATIDIAM'u inj. na zwierzęta z puchlinową postacią nowotworu Ehrlicha (ATE). Ciągły reżim leczniczy.
Myszy ICR, samice, 30,1 - 33,7 g. Inokulacja dootrzewnowa nowotworu, materiał inokulacyjny z 5·106 komórkami nowotworowymi w 0,2 ml puchliny. Początek leczenia od 1-go dnia po inokulacji (9 x p. o. od 1-go do 9-go dnia, Platidiam 1 x s. c. 1-go dnia).
W tabeli podano, z uwzględnieniem odpowiednich dawkowań, średnie wielkości masy nowotworu, przedziały ufności średniej arytmetycznej dla P - 1 - α = 0,95 i względne wielkości średniej masy nowotworu w procentach średniej masy nowotworu grupy kontrolnej.
| Związek | Dawkowanie (mg/kg/dzień) | n (j) | Średnia artm. (g) | Przedział ufności (g) | Masa nowotworu (%) | Uwagi |
| kontrola | 0 | 6 | 3,93 | (1,54; 6,32) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 8 | 2,26 | (1,08; 3,64) | 60 | |
| 4 | 6 | 3,53 | (1,93; 3,13) | 90 | ||
| 2 | 7 | 2,83 | (1,14; 4,52) | 72 | ||
| LA-2 | 12 | 8 | 2,74 | (1,73; 3,75) | 70 | |
| 6 | 5 | 2,32 | (0,84; 3,80) | 59 | ||
| 3 | 7 | 3,53 | (2,15; 4,91) | 90 | ||
| LA-12 | 12 | 5 | 1,86 | (0,27; 3,45) | 47 | |
| 6 | 6 | 3,07 | (1,92; 4,21) | 78 | ||
| 3 | 5 | 4,32 | (3,24; 5,40) | 110 | ||
| LA-12, postać leku | 12 | 7 | 4,03 | (1,30; 6,76) | 102 | |
| 6 | 7 | 4,13 | (2,21; 6,05) | 105 | ||
| 3 | 7 | 3,93 | (2,24; 5,62) | 100 | ||
| LA-15 | 12 | 3 | 3,77 | (1,53; 6,01) | 96 | |
| 6 | 6 | 2,08 | (1,00; 3,16) | 53 | ||
| 3 | 7 | 3,51 | (2,12; 4,91) | 89 | ||
| n = ilość zwierząt w grupie, | rozcinanie 10-go dnia |
PL 191 132 B1
T a b e l a 8-3
Działanie przeciwnowotworowe związków LA-2, LA-12, inkluzyjnej postaci leku LA-12 i LA-15 w porównaniu z działaniem PLATIDIAM'u inj. na zwierzęta z puchlinową postacią nowotworu Ehrlicha (ATE). Ciągły reżim leczniczy.
Myszy ICR, samice, 30,1 - 33,7 g. Inokulacja dootrzewnowa nowotworu, materiał inokulacyjny z 5·106 komórkami nowotworowymi w 0,2 ml puchliny. Początek leczenia od 1-go dnia po inokulacji (9 x p. o. od 1-go do 9-go dnia, Platidiam 1 x s.c. 1-go dnia).
W tabeli podano, z uwzględnieniem odpowiednich dawkowań, średnie wielkości masy nowotworu, przedziały ufności średniej arytmetycznej dla P = 1 - α = 0,95 i względne wielkości średniej masy nowotworu w procentach średniej masy nowotworu grupy kontrolnej.
| Związek | Dawkowanie (mg/kg/dzień) | n (j) | Średnia arytm. (g) | Przedział ufności (g) | Ascytokryt całkowity3) (%) | Uwagi |
| kontrola | 0 | 6 | 0,68 | (0,59; 0,78) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 5 | 0,68 | (0,62; 0,75) | 100 | |
| 4 | 6 | 0,80 | (0,54; 1,00) | 116 | ||
| 2 | 7 | 0,79 | (0,39; 1,18) | 115 | ||
| LA-2 | 12 | 8 | 0,65 | (0,49; 0,82) | 95 | |
| 6 | 5 | 0,69 | (0,34; 1,03) | 100 | ||
| 3 | 6 | 0,74 | (0,64; 0,83) | 108 | ||
| LA-12 | 12 | 5 | 0,44 | (0,19; 0,69) | 64 | |
| 6 | 6 | 0,68 | (0,46; 0,89) | 99 | ||
| 3 | 5 | 0,68 | (0,31; 1,06) | 100 | ||
| LA-12, postać leku | 12 | 7 | 0,80 | (0,46; 1,15) | 117 | |
| 6 | 7 | 0,60 | (0,40; 0,81) | 88 | ||
| 3 | 7 | 0,93 | (0,24; 0,62) | 99 | ||
| LA-15 2) | 12 | 3 | 0,82 | (0,14; 1,78) | 120 | |
| 6 | 6 | 0,40 | (0,19; 0,61) | 59 | ||
| 3 | 7 | 0,84 | (0,71; 0,79) | 123 | 1) |
n = ilość zwierząt w grupie, rozcinanie 10-go dnia
Znacząca statystycznie różnica wielkości średniej w stosunku do kontrolnej przy poziomie istotności α = 1) 0,05,
2) 0,01
3) Ascytokryt całkowity - masa frakcji komórkowej nowotworu.
Claims (8)
1. Kompleks platyny o stopniu utlenienia IV o wzorze I w którym
X oznacza atom chlorowca,
B oznacza, niezależnie jeden od drugiego, atom chlorowca, grupę hydroksylową lub grupę karboksylanową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, i
A oznacza grupę -NH2R, w której R stanowi tricykliczną węglowodorową grupę zawierającą 10 do 14 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona w pierścieniu tricyklicznym przez jedną lub dwie grupę(y) alkilową(e), z których każda zawiera 1 do 4 atomów węgla.
2. Kompleks o wzorze (I), według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę adamantyloaminową a X i B mają znaczenia podane w zastrz. 1.
3. Kompleks o wzorze (I), według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę
3,5-dimetyloadamantyloaminową a X i B mają znaczenia podane w zastrz. 1.
4. Kompleks inkluzyjny kompleksu platyny o stopniu utlenienia IV o wzorze (I) w którym
X oznacza atom chlorowca,
B oznacza, niezależnie jeden od drugiego, atom chlorowca, grupę hydroksylową lub grupę karboksylanową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, i
A oznacza grupę -NH2R, w której R stanowi tricykliczną węglowodorową grupę zawierającą 10 do 14 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona w pierścieniu tricyklicznym przez jedną lub dwie grupę(y) alkilową(e), z których każda zawiera 1 do 4 atomów węgla, z beta- lub gamma-cyklodekstryną, która ewentualnie może być podstawiona przez grupy hydroksyalkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla.
5. Sposób wytwarzania kompleksu platyny o wzorze (I), znamienny tym, że kompleks platyny dwuwartościowej o wzorze (II) w którym X i A mają znaczenia podane w zastrz. 1, utlenia się przy atomie platyny nadtlenkiem wodoru tworząc dihydrokso-kompleks platyny(IV) i, ewentualnie, grupy hydroksylowe tego kompleksu podstawia się grupami karboksylanowymi przez działanie środkiem acylującym.
6. Sposób wytwarzania kompleksu inkluzyjnego kompleksu platyny o wzorze (I) z beta- lub gammacyklodekstryną, która ewentualnie może być podstawiona przez grupy hydroksyalkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla, znamienny tym, że obejmuje mieszanie roztworu kompleksu platyny
PL 191 132 B1 o wzorze (I) w rozpuszczalniku organicznym z roztworem wodnym beta- lub gammacyklodekstryny, która ewentualnie jest podstawiona przez grupy hydroksyalkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla, i, następnie, odparowanie rozpuszczalników z otrzymanego roztworu.
7. Kompleks platyny o wzorze (I) określony w zastrz. 1 lub jego kompleks inkluzyjny z beta- lub gammacyklodekstryną określony w zastrz. 4 do stosowania jako środek farmaceutyczny.
8. Preparat farmaceutyczny do leczenia chorób nowotworowych, znamienny tym, że zawiera on co najmniej jeden kompleks platyny o wzorze (I) określony w zastrz. 1 lub jego kompleks inkluzyjny z beta- lub gammacyklodekstryną okreś lony w zastrz. 4 jako substancję czynną, i co najmniej jeden rozczynnik farmaceutyczny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981628A CZ288912B6 (cs) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
| PCT/CZ1999/000015 WO1999061451A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344346A1 PL344346A1 (en) | 2001-11-05 |
| PL191132B1 true PL191132B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=5463562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344346A PL191132B1 (pl) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Kompleks platyny, kompleks inkluzyjny kompleksu platyny, sposób jego wytwarzania i preparat farmaceutyczny zawierający te kompleksy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6503943B1 (pl) |
| EP (1) | EP1082330B1 (pl) |
| JP (1) | JP3575686B2 (pl) |
| CN (1) | CN1124279C (pl) |
| AU (1) | AU741380B2 (pl) |
| BG (1) | BG64599B1 (pl) |
| BR (1) | BR9910669B1 (pl) |
| CA (1) | CA2332054C (pl) |
| CZ (1) | CZ288912B6 (pl) |
| DE (1) | DE69901177T2 (pl) |
| ES (1) | ES2175968T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20000791B1 (pl) |
| HU (1) | HU224716B1 (pl) |
| IL (1) | IL139529A (pl) |
| MX (1) | MXPA00011621A (pl) |
| NO (1) | NO328930B1 (pl) |
| PL (1) | PL191132B1 (pl) |
| PT (1) | PT1082330E (pl) |
| RS (1) | RS49738B (pl) |
| RU (1) | RU2200164C2 (pl) |
| SI (1) | SI1082330T1 (pl) |
| SK (1) | SK284436B6 (pl) |
| UA (1) | UA56315C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999061451A1 (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0408805A (pt) * | 2003-03-31 | 2006-03-28 | Pliva Lachema As | composição farmacêutica contendo complexo de platina e método de fabricação da mesma |
| CZ296045B6 (cs) * | 2003-03-31 | 2005-12-14 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby |
| CZ2004235A3 (cs) * | 2004-02-12 | 2005-08-17 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
| EP2298291A3 (en) | 2004-06-18 | 2011-08-03 | Agennix USA Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| CA2573762A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Gpc Biotech Ag | Variable-dose packaging system |
| CZ2004945A3 (cs) * | 2004-09-08 | 2006-01-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro rektální nebo vaginální podání, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ2004964A3 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| WO2007008247A2 (en) * | 2004-11-10 | 2007-01-18 | University Of South Florida | Platinum complexes for targeted drug delivery |
| US20090047365A1 (en) * | 2005-02-28 | 2009-02-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent |
| EP1792622A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-06-06 | GPC Biotech AG | Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| KR100829173B1 (ko) * | 2006-09-19 | 2008-05-13 | 광주과학기술원 | 물에 대한 용해도가 우수한 플라틴 복합체의 포접복합체 및그 제조방법 |
| GB2457453B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form III of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457454B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form II of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457455B (en) * | 2008-02-12 | 2010-04-21 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form (I) of (OC-6-43)-Bis(Acetato)-1-(Tricyclo[3,3,1,1 (3,7)]Decylamine)Amminedichloroplatinum(IV) |
| GB2457452B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Amorphous form of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) amminedichloroplatinum (IV) |
| WO2010149666A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
| US20120238488A1 (en) | 2009-09-08 | 2012-09-20 | Konstantinos Alevizopoulos | Compounds and methods for treating neoplasia |
| EP2598513A1 (en) | 2010-07-30 | 2013-06-05 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| AU2014405305B2 (en) * | 2014-09-03 | 2019-09-19 | Vuab Pharma A.S. | Platinum (IV) complex with increased antitumor efficacy |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
| FI4025581T3 (fi) | 2019-09-05 | 2024-03-01 | Vuab Pharma A S | Uusia platina(iv)-komplekseja, joilla on olennaisesti suurempi kasvaimen vastainen teho |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE68918878T2 (de) * | 1988-02-02 | 1995-02-23 | Johnson Matthey Inc | Pt(IV) Komplexe. |
| FI905018A7 (fi) * | 1989-10-17 | 1991-04-18 | Bristol Myers Squibb Co | Veteen ja liuottimeen liukenevat aksiaaliset hydroksi- ja mono- ja di-karboksyylihappojohdannaiset, joilla on korkea kasvainaktiivisuus |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| RU2089555C1 (ru) * | 1995-05-04 | 1997-09-10 | Новосибирский институт биоорганической химии СО РАН | Бисимидазол-(1,10)-фенантролинплатина (iii) дихлорид, проявляющий цитостатическую противоопухолевую активность |
| JPH10265380A (ja) * | 1997-03-17 | 1998-10-06 | Bristol Myers Squibb Co | 抗ガン剤 |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981628A patent/CZ288912B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 CA CA002332054A patent/CA2332054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 RS YUP-719/00A patent/RS49738B/sr unknown
- 1999-05-24 HR HR20000791A patent/HRP20000791B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 AU AU38093/99A patent/AU741380B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 SK SK1773-2000A patent/SK284436B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 MX MXPA00011621A patent/MXPA00011621A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 SI SI9930056T patent/SI1082330T1/xx unknown
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000015 patent/WO1999061451A1/en not_active Ceased
- 1999-05-24 UA UA2000116684A patent/UA56315C2/uk unknown
- 1999-05-24 DE DE69901177T patent/DE69901177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 BR BRPI9910669-8A patent/BR9910669B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 IL IL13952999A patent/IL139529A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 PT PT99920541T patent/PT1082330E/pt unknown
- 1999-05-24 US US09/700,514 patent/US6503943B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 PL PL344346A patent/PL191132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 JP JP2000550855A patent/JP3575686B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 RU RU2000128648/04A patent/RU2200164C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 EP EP99920541A patent/EP1082330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 CN CN99806649A patent/CN1124279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 HU HU0102549A patent/HU224716B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 ES ES99920541T patent/ES2175968T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-21 BG BG104972A patent/BG64599B1/bg unknown
- 2000-11-27 NO NO20005990A patent/NO328930B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191132B1 (pl) | Kompleks platyny, kompleks inkluzyjny kompleksu platyny, sposób jego wytwarzania i preparat farmaceutyczny zawierający te kompleksy | |
| US5194645A (en) | Trans-pt (iv) compounds | |
| Li et al. | Synthesis and crystal structure of new monometallic Ni (II) and Co (II) complexes with an asymmetrical aroylhydrazone: Effects of the complexes on DNA/protein binding property, molecular docking, and in vitro anticancer activity | |
| Oliveira et al. | Lapachol in the design of a new ruthenium (II)-diphosphine complex as a promising anticancer metallodrug | |
| Castan et al. | Platinum and palladium complexes of 3-methyl orotic acid: A route toward palladium complexes with good antitumor activity | |
| EP0679656B1 (en) | Improvements in platinum complexes | |
| Elsayed et al. | Development of new potential anticancer metal complexes derived from 2-hydrazinobenzothiazole | |
| Tisato et al. | Rhenium (V) oxo complexes with schiff base ligands containing four or five coordination sites. X-ray molecular structure of [N, N′-3-azapentane-1, 5-diylbis (salicylideneiminato)(3-)-O, O′, N, N′, N ″] oxorhenium (V) | |
| Naskar et al. | Palladium (II) complexes with thioether based ONS donor ligand: Synthesis, characterization, X-ray structure, DFT study and anti-cancer activity | |
| Núñez-Montenegro et al. | Preparation and characterization of rhenium (I) complexes with thiosemicarbazone ligands derived from resorcinol | |
| Shaili et al. | Platinum (IV)-azido monocarboxylato complexes are photocytotoxic under irradiation with visible light | |
| Lu et al. | Increasing the cytotoxicity of Ru (II) polypyridyl complexes by tuning the electron-donating ability of 1, 10-phenanthroline ligands | |
| Areas et al. | Redox‐Activated Drug Delivery Properties and Cytotoxicity of Cobalt Complexes Based on a Fluorescent Coumarin‐β‐Keto Ester Hybrid | |
| CN108191920B (zh) | 一种具有荧光特性的罗丹明b修饰的半三明治铱配合物及其制备方法、应用 | |
| Dubey et al. | Syntheses and structural and serum protein protecting activity of ruthenium (ii)–DMSO complexes containing a mercapto ligand | |
| CN110256482A (zh) | 一种杂多钒酸盐化合物及其制备方法 | |
| Zhao et al. | Synthesis and X-ray structure analysis of cytotoxic 2-picolylamino-type Hf IV-bis-chelated complexes | |
| CN118852268A (zh) | 一类在癌细胞中选择性生成光敏剂PpIX的四价铂配合物及其制备和应用 | |
| EP0232784A2 (en) | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes | |
| JPS5828278B2 (ja) | 白金−ジオキソピリミジン錯体混合物の製造法 | |
| KR20120101798A (ko) | 신규한 ６핵 아렌-루테늄 나노 프리즘 케이지 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| Potter | A novel series of titanocene dichloride derivatives: synthesis, characterization and assessment of their cytotoxic properties | |
| Nikolova et al. | Complexes of ruthenium (III) with some 2-aminothiazole derivatives | |
| Schejbal et al. | This is the accepted version of the following article | |
| JPS61148187A (ja) | 新規白金錯体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140524 |