CZ162898A3 - Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující - Google Patents

Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ162898A3
CZ162898A3 CZ981628A CZ162898A CZ162898A3 CZ 162898 A3 CZ162898 A3 CZ 162898A3 CZ 981628 A CZ981628 A CZ 981628A CZ 162898 A CZ162898 A CZ 162898A CZ 162898 A3 CZ162898 A3 CZ 162898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
complex
platinum complex
day
platinum
group
Prior art date
Application number
CZ981628A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ288912B6 (cs
Inventor
František Žák
Adolf Mistr
Anna Poulová
Milan Mělka
Jaroslav Turánek
Dana Záluská
Original Assignee
Lachema, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lachema, A. S. filed Critical Lachema, A. S.
Priority to CZ19981628A priority Critical patent/CZ288912B6/cs
Priority to PCT/CZ1999/000015 priority patent/WO1999061451A1/en
Priority to EP99920541A priority patent/EP1082330B1/en
Priority to US09/700,514 priority patent/US6503943B1/en
Priority to JP2000550855A priority patent/JP3575686B2/ja
Priority to HU0102549A priority patent/HU224716B1/hu
Priority to RU2000128648/04A priority patent/RU2200164C2/ru
Priority to SI9930056T priority patent/SI1082330T1/xx
Priority to IL13952999A priority patent/IL139529A/en
Priority to PT99920541T priority patent/PT1082330E/pt
Priority to BRPI9910669-8A priority patent/BR9910669B1/pt
Priority to ES99920541T priority patent/ES2175968T3/es
Priority to SK1773-2000A priority patent/SK284436B6/sk
Priority to DE69901177T priority patent/DE69901177T2/de
Priority to CA002332054A priority patent/CA2332054C/en
Priority to PL344346A priority patent/PL191132B1/pl
Priority to CN99806649A priority patent/CN1124279C/zh
Priority to MXPA00011621A priority patent/MXPA00011621A/es
Priority to UA2000116684A priority patent/UA56315C2/uk
Priority to AU38093/99A priority patent/AU741380B2/en
Priority to YUP-719/00A priority patent/RS49738B/sr
Priority to HR20000791A priority patent/HRP20000791B1/xx
Publication of CZ162898A3 publication Critical patent/CZ162898A3/cs
Priority to BG104972A priority patent/BG64599B1/bg
Priority to NO20005990A priority patent/NO328930B1/no
Publication of CZ288912B6 publication Critical patent/CZ288912B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nového komplexu platiny, který je použitelný v lékařské praxi pro terapii nádorových onemocnění. Vynález se dále týká způsobu přípravy uvedeného komplexu , použití tohoto komplexu jako léčiva a farmaceutické kompozice, která tento komplex platiny obsahuje jako účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
Komplexy platiny ve funkci cytostatických činidel byly zavedeny do lékařské praxe koncem sedmdesátých let tohoto století. Prvním léčebným přípravkem na bázi komplexů platiny byla cis-platina (cis-dianinin-dichloroplatnatý komplex). V průběhu dalšího vývoje těchto komplexů byly syntetizovány a odzkoušeny desítky komplexů platiny, z nichž se v rámci onkologie nejvíce prosadila carboplatina /cis-dianmin-(1,1-€yklobutankarboxyláto)platnatý komplex/.Oba tyto přípravky musí být aplikovány parenterálně a nejsou vhodné pro orální podání. Pro orální podání se ukázaly jako vhodné komplexy čtyřmocné platiny popsané v patentech EP-0 328 274 a EP-0 423 707. Tyto komplexy čtyřmocné platiny obsahují kromě čtyř halogenových nebo karboxylátových ligandů dvě bazické asymetrické skupiny, z nichž jedna je ammin a druhá substituovaný alkyl- nebo cykloalkylamin.
V současné době jsou stále hledány komplexy platiny, které by měly oproti dosud známým komplexům platiny vyšší protinádorovóu účinnost.
Nyní se v rámci vynálezu podařilo najít nové komplexy platiny, které mají vyšší protinádorovou účinnost než dosud známé komplexy platiny. Tyto nové komplexy tvoří podstatu vynálezu.
- 2 Předmětem vynálezu je komplex platiny obecného vzorce
I •· 9999
Podstata vynálezu
B
B
X (I)
X ve kterém
X znamená atom halogenu,
B nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylátovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
A znamená primární tricyklický amin obsahující 10 až.
uhlíkových atomů, který je případně na tricyklickém zbytku jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a inkluzní komplex uvedeného komplexu platiny s beta- nebo gama-cyklodextrinem případně substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
Výhodnými komplexy platiny podle vynálezu jsou komplexy obecného vzorce I, ve kterém A znamená adamantylaminovou skupinu a X a B mají výše uvedené významy, a jejich inkluzní komplexy s beta- nebo- gama-cyklodextrinem případně substituovaným výše uvedeným způsobem.
Výhodnými komplexy platiny podle vynálezu jsou také komplexy platiny obecného vzorce I, ve kterém A znamená 3,5dimethyladamantylaminovou skupinu a X a B mají výše uvedené významy, a jejich inkluzní komplexy s beta- nebo gama-cyklodextrinem případně substituovaným výše uvedeným způsobem.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy komplexu ♦ * 9« 9
platiny obecného vzorce I, jehož’ podstata spočívá v tom, že se komplex dvojmocné platiny obecného vzorce II
NH (II) ve kterém X a A mají významy uvedené výše, oxiduje peroxidem vodíku na atomu platiny za vzniku dihydroxo-komplexu platiny, jehož hydroxylové skupiny se případně substituují karboxylátovými skupinami působením acylačního činidla.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy inkluzní ho komplexu platiny obecného vzorce I s beta- nebo gama-cyklodextrinem připadne substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů podle nároku 1, jehož podstata spočívá v tom, že se smísí roztok komplexu platiny obecného vzorce I v organickém rozpouštědle a vodný roztok beta- nebo gama-cyklodextrinu případně substituovaného hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů, načež se ze získaného roztoku odpaří rozpouštědla.
Předmětem vynálezu je rovněž komplex platiny obecného vzorce I nebo jeho inkluzní komplex s beta- nebo gamacyklodextrinem jako léčivo.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice pro terapii nádorových onemocnění, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden komplex platiny obecného vzorce I nebo jeho inkluzní komplex s beta- nebo gama-dextrinem, případně substituovaným výše uvedeným způsobem, ve funkci účinné složky a alespoň jednu pomocnou farmaceutickou látku.
Komplexy platiny podle vynálezu jsou novými chemickými
sloučeninami, neboť tyto sloučeniny nebyly dosud nikde v rámci dosavadního stavu techniky specificky popsány ani charakterizovány jejich vlastnostmi a ani zde nebyl popsán způsob jejich přípravy. Použití těchto sloučenin jako účinných látek v rámci terapie protinádorových onemocnění je rovněž nové a vykazuje vynálezeckou činnost, nebot z dosavadního stavu techniky nebylo možné zřejmým způsobem odvodit, že použití primárního tricyklickoaminového ligandu v komplexech čtyřmocné platiny povede k výraznému zvýšení protinádorové účinnosti sloučenin podle vynálezu.
Hlavními výhodami komplexů platiny podle vynálezu oproti dosud známým komplexům platiny a zejména oproti komplexům platiny popsaným v uvedených patentech EP-0 328 274 a EP-0 423707 jsou nejen vyšší účinnost při orálním podání a nízká toxicita, ale především širší spektrum protinádorového účinku.
V následující Části popisu bude vynález blíže popsán pomocí příkladu jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně určen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava af-bis(acetato)-b-(1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (tato sloučenina bude dále označována jako sloučenina LA-12)
6,25 g (13,3 mmolu) b-(1-adamantylamin)-c-ammin-dedichloro-af-dihydroxoplatičitého komplexu se míchá při laboratorní teplotě s přebytkem acetanhydridu (50,2 ml, 532 mmolů), přičemž zé získaného roztoku se postupně vylučuje sraženina. Po ukončení tvorby sraženiny se tato sraženina oddělí filtra«* *·· ν· ·· * · · · A · · ··>
* · · ··«· · ♦ Μ v A ·· · · * · · · * · • Á · · · »·· ···· · «· ··· ·· ··
- 5 cí a promyje malým množstvím acetanhydridu a etheru. Po vysušení ve vakuové sušárně se získá 4,28 g af-bis(acetato)-b(1-adamantylamin)-c-anmin-de-dichlorplatičitého komplexu ve výtěžku 58,2 % (teoretický výtěžek vztažený na hmotnost výchozího komplexu platiny). Identita získaného produktu byla potvrzena pomocí B- a ^C-nukleárně magnetickorezonančního spektra a infračerveného spektra a čistota byla stanovena pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie.
Elementární analýza produktu pro C14H26 ci2N2o4Pt:
C( %) H( %) N(%) Cl(%)
nalezeno 30,24 4,75 4,99 12,81
vypočteno 30,44 4,74 5,07 12,84.
Příklad 2
Příprava af-bis(acetato)-b-(1-amino-3,5-dimethyladamantan)c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (tato sloučenina bude dále označována jako sloučenina nLA-15)
0,96 g (1,93 mmolu) b-(1-amino-3,5-dimethyladamantan)c-ammin-de-dichloro-af-dihydroxoplatičitého komplexu se za laboratorní teploty a za míchání přidá k přebytku acetanhydridu (8 ml, 84,7 mmolu). Po rozpuštění suspenze se k reakční směsi přidá 10 ml etheru a reakční směs se dále míchá až do okamžiku, kdy dojde k ukončení tvorby sraženiny. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, promyje etherem a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 0,72 g af-bis(acetato)-b-(l-amino-3,5-dimethyladamantan)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu ve výtěžku 64,3 % (teoretický výtěžek vztažený na hmotnost výchozího komplexu platiny). Identita získaného produktu byla potvrzena pomocí H- a C-nukleárně magnetickorezonancního spektra a infračerveného spektra a čistota byla stanovena pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie. Elementární analýza produktu pro C1gH30ci2N2O4Pt:
·· «444 ·« • 4 4 φ
• 4 · 4 4 4 ·' 4' 4 ·
• 4 4 4 4·· 4 4 4 4
4 4 • 4 4 • 4 «44 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4
« · 4 · 4 • 4 4·· • 4 44
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
nalezeno 32,88 5,21 4,75 12,31
vypočteno 33,11 5,21 4,83 12,22
Příklad 2a
Příprava b-( 1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloro-af-dihydroxoplatičitého komplexu (tato sloučenina bude dále označována jako LA-11)
8,01 g (18,44 mmolu) cis-(1-adamantyl)-ammin-dichloroplatnatého komplexu se suspenduje ve 120 ml vody za laboratorní teploty. K získané suspenzi se přidá v nadstechiometrickém množství 20 ml 30% (hmotn.) vodného roztoku peroxidu vodíku, načež se reakční směs zahřeje na teplotu 80 °C a následně se po jedné hodině ochladí na okolní teplotu. Pevný podíl se oddělí filtrací, promyje vodou a částečně předsuší, načež se extrahuje a promyje celkem 150 ml dimethylformamidu. Zbytky dimethylformamidu se odstraní promytím etherem. Po vysušení ve vakuové sušárně se získá 6,45 g produktu, tj. 74,6 % teoretického množství, vztaženo na vstupní platnatý komplex. Identita produktu byla potvrzena IR spektrální analýzou a čistota byla stanovena vysoce účinnou kapalinovou chromatografií.
Elementární analýza získaného produktu:
(pro ciQH22C12N2°2Pt)
C(%) H(%) N{%) Cl (%)
nalezeno 25,75 4,76 5,94 15,10
vypočteno 25,65 4,74 5,98 15,14
• · 4 4· i··· 44 • 4
• 4 • • • 4 4 > 4 4
• • * 4 44 4 · 44
• • • 4 • 4 4 II* 4 •
• • • • 4 • 4 4
lili • • 4 4 4 4 44
- 6a Příklad 3
Příprava inkluzního komplexu sloučeniny LA-12 s hydroxypropyl-beta-cyklodextrinem (tato sloučenina bude dále označována jako inkluzní lékový forma LA-12)
Sloučenina LA-12 se rozpustí v acetonu k dosažení finální koncentrace 20 g/1. K získanému roztoku se přidá hydroxypropyl-beta-cyklodextrin {164 g/1). K roztoku LA-12 a cyklodextrinu v acetonu se potom přidává pufrovaná vodná fáze lOOmM Hepes, pH 7,3 za stálého míchání při laboratorní teplotě. Objemový poměr aceton:vodná fáze je roven 1:10. Nerozpuštěný cyklodextrin se rychle rozpouští po prvním přídavku vodné fáze (do 10 % celkového objemu vodné fáze). Aceton i voda se potom z roztoku inkluzního komplexu odstraní lyofilizací.
Antineoplastická aktivita látek podle této přihlášky vynálezu byla zjišťována hodnocením látek této skupiny v pokusech in vivo na zvířatech s experimentálními nádory, jako je myší leukemie L1210 v ascitické (IP-L1210) a solidní formě (SC-L1210), udržovaná na myších DBA2, lymfosarkom Gardnerův v solidní a ascitické formě (LsG), udržovaný na myších C3H, solidní (STE) a ascitická forma Ehrlichova nádoru (ATE) udržované na myších NMRI, nádor MC2111 (transplantabilní adenokarcinom mléčné Žlázy), udržovaný na myších DBA1, metastazující melanokarcinom B16 v solidní a ascitické formě (SC-B16, IP-B16) udržovaný na myších
C57B16 a Lewisův metastazující plicní karcinom (LL) udržovaný na myších C57B16, a to metodou podle V. Jelínka [Neoplasma 12, 469 (1965); ibid. 7, 146 (1960)].
Pro hodnocení doby přežití a výpočet optimální dávky byl kromě bodových odhadů hodnocených Studentovým t-testem použit Coxův proporcionální rizikový model a postup podle •9 ····
- 7 cartera [Carter W. H. et al·.: Cancer Res. 42, 2963 ( 1982)].
Účinnostní křivky, konstruované podle tohoto výpočetní postupu umožňují výpočet optimálních dávek a představu o dávkách toxických. Tento postup umožňuje nejen hodnocení účinnosti monoterapie, ale rovněž vyhodnocení toxicity a také vlivu složek v některých příkladech kombinované terapie. Proto byly závislosti mezi dávkou a účinkem namodelovány a hodnoceny i tímto způsobem.
Léčením pro účely této přihlášky se rozumí inhibice charakteristických znaků a příznaků onemocnění biologických objektů nesoucích nádory, zejména inhibice růstu nádoru a inhibice zkrácení doby přežívání biologického objektu. Nádorový růst může být pozorován klinicky, nebo v pokusech in vivo, tj. na experimentálních zvířatech. Stanovení nádorového růstu může být prováděno vážením nádorové hmoty nebo měřením rozměru nádoru.
Takový příznivý terapeutický účinek látek podle vynálezu na myší samice kmene C3H byl prokázán snížením hmotnosti nádoru na zvířatech se solidní formou Gardnerova lymfosarkomu (SC-LsG), s STE, SC-B16, SC-LL a MC-2111, a to při orálním podání látek této chemické skupiny. Bylo prokázáno statisticky významné (p<0,05), resp. vysoce významné (p<0,01) snížení průměrné hmotnosti nádorů ve srovnání s neléčenou kontrolou.
Látky podle vynálezu prodlužují rovněž dobu přežití vhodných biologických objektů, např. myší s nádory IP-L1210, MC2111, SC-L1210, IP-LsG a ATE, marginálně též
IP-B16 a IP-LsG, . a to při orálním podání; protože tyto použité testovací systémy mají letální povahu, přotinádorový účinek látek je dokumentován srovnáním přežiti léčených zvířat (přežívají déle) s neléčenými zvířaty kontrolními. V těchto typických pokusech ( viz příklady) bylo obvykle po desíti zvířatech ve skupině a léčené skupiny přežívaly statisticky významně déle než kontrolní skupiny neléčené.
Popisované látky mohou být ve vhodné aplikační formě podány vhodným biologickým objektům, zejména savcům, pro
♦ · ·· ··
• · · • ♦ ♦ • ·'! · •
• · • • ··· 9 · • *
* · · • * • · ··· « •
• · « • • • · •
« ·· « · ·· • ·· • 4
využití jejich protinádorových účinku konvenčními způsoby podání, a to samotné nebo s výhodou jako aktivní složka s jakýmkoliv vyhovujícím netoxickým farmaceutickým nosičem, rozpuštěné nebo suspendované, např. fysiologickém roztoku, roztoku po1yethylenglykolu, po1ypropyle nglyko1u ve vodě, pufru, methylcelulosy, apod. Zejména je vhodné orální podání. Podaná dávka závisí na typu nádoru, jehož léčení je požadováno, na typu biologického objektu, který je léčen a jeho hmotnosti, résp. tělesném povrchu, na lokalisaci nádoru, jeho morfologickém typu, na frekvenci podávání apod.; z provedených biologických testů vyplývá, že např. při orálním podání je u IP-L1210 účinná jednorázová dávka LA-12 již 10 mg/kg p. o. (30 mg/m ), zatímco LA-2 (viz níže) je v této dávce neúčinná. Při intermitentním podání (1., 4.
a 9. den) typické látky LA-12 u myší DBA2 s leukémií L1210 2 je optimální dávka LA-12 22, 9 mg/kg p. o. x 3 (68,7 mg/m x 3) a při kontinuálním podání (1.-9. den) látky LA-12 u myší DBA2 s leukémií L1210 je optimální dávka 9,6 mg/kg p. o, x 9 (tj. 28,8 mg/m x 9).
Toxicita látek je nízká, LD u myší NMRI lze hledat 50 nad 600 mg/kg p. o.
Je zřejmé, že využitelné terapeutické účinky lze očekávat v dávkách zcela netoxických pro savčí organismus. Z provedených biologických testů lze odhadnout jednorázovou 2 orální dávku pro člověka na 30 mg/m , kterou lze očekávat jako tolerovatelnou a účinnou.
V následujících testech demonstrujících protinádorovou účinnost sloučenin podle vynálezu jsou jako srovnávací látky spadající do dosavadního stavu techniky použity jednak afbis(acetato)“b-ammin-cd-dichloro-e-(cyklohexylamin)platičitý komplex (JM216-Johnson Matthey Technology Centre, Reafing, Berkshire, Velká Británie, Kelland a spol.,1993), který je dále označován jako sloučenina LA-2, a jednak cis-diammin-dichloroplatnatý komplex, který tvoří účinnou látku přípravku Platidiam i Ů.
·· ···· *4 ···* *4 Μ • · 4 4 4 4 4*4«
4 4 » 444 4 4 »4 • 4 44 4 44 ··»· 4
4 44 4 444
444*4 44 4*4 44 44
- 9 Příklad 4
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis(acetato)-b-(1 -adamantylamin)-c-ammin-de-dichlorplatičitého komplexu (látka I, A = adamantylamin, LA-12) u myší po jednorázovém orálním podání a srovnání s ráf-bis( acetato) -b-ammin-cd-dichloroe-( cyklohexylamin) platí čitým komplexem CÁ=čyklohexylamin, látka JM216-Johnson Matthey Technology Centre, Reading, Berkshire, U. K., Kelland se spol. 1993, (LLAť?) a^čiš-diaminiridichloróplatnatým komplexem (NSC 119875, účinná složka přípravku?PLATIDIAM·IÍ inj. sice.)
Sto padesát myších samic DBA2 vážících přibližně 18 g bylo rozděleno do čtrnácti skupin, jedné kontrolní (21 zvířat) a třinácti pokusných skupin po 9-10 zvířatech. Všem zvířatům byla intraperitoneálně inokulována smrtelná dávka ascitické tekutiny z leukemie L1210. Pokusné skupiny byly léčeny látkami LA-12 a LA-2 ve vodné suspensi připravené ad hoc bezprostředně před aplikací. Suspense obsahovala látky v takovém množství, že pokusná zvířata obdržela dávku 160, 80, 40, 20 a 10 mg/kg v objemu 0,2-0,4 ml, a to jeden den po inokulaci nádoru. Platidiam byl aplikován podkožně ve formě isotonického vodného roztoku připraveného rozpuštěním lyof ilisovaného přípravku vodou pro inj. ad hoc bezprostředně před aplikací. Zvířata byla ponechána pro sledování doby hynutí. Závislost hodnoty doby hynutí na dávce byla hodnocena ve srovnání s neaplikovanou kontrolou. Čas jako biologická odpovědí byl hodnocen v případě bodových odhadů testem shody dvou průměrů (Studentův t-test) za předpokladu logaritmickonormálního rozložení hodnot časových, a za předpokladu různých neznámých rozptylů (Roth se spol. 1962). Z jednotlivých hodnot doby hynutí byl počítán geometrický průměr. Rozdíly průměrných hodnot, u nichž hodnota testového kriteria překročila kritickou hodnotu pro hladinu významnosti 5 % byly označeny jako statisticky významné.
Bylo pozorováno, že zvířata léčená LA-12 měla v dávkové skupině 10 mg/kg p. o. statisticky významně (t-test, p<0, 05)
4* *44* 4· 4··* ··
4 4 4 * 4 • • 4 ♦ •
4 · • * 4*4 4 4 • 4
4 4 4 4 4 • 4 • · 4 t 4
4 4 4 4 4 • 4 4
4444 4 4 4 4 ·· • 4 44
vyšší průměrnou hodnotu doby hynutí o 55 % ve srovnání s neléčenou kontrolou. Platidiam 10, v dávce 5 mg/kg s. c. prodloužil průměrnou hodnotu doby hynutí o 32 % proti kontrole, tento bodový odhad však se neliší statisticky významné od kontrolní skupiny. U LA-2 účinek nebyl prokázán.
Výsledky shrnuje následující tabulka:
Tab. 1
Protinádorová účinnost látek LA-2 a LA-12 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj, u zvířat s leukémií L1210
Myši DBA2, samice inokulum 10 nádorových transplantaci (lx p. o., uvádí průměrné hodnoty geometrického průměru pro průměrné doby přežití v % kontroly látek.
16, 6-19,1 g. Transplantace nádoru i. p., buněk. Začátek terapie 1. den po Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka doby přežití, meze spolehlivosti P=l-a=0, 95 a relativní hodnoty v závislosti na dávkách
Látka Dávka n Geom. Meze Přežití Pozn.
průměr spolehlivosti (% kon-
(mg/kg) íj) (dny) (dny) troly)
Kontrola 0 21 12, 7
Platidiam 10 10 6,1
5 10 16, 7
2, 5 10 14, 2
LA-2
160 10 8,0
10 10,7
10 10,3
10 11,9
10 12,5
/10, 0; 16,1/ 100
/ 5, 5; 6,8/ 48 o
/ 9, 4; 29, 6/ >132 £ )
/ 8,6,-23,3/ 112
/ 5,2,-12,2/ 63
/ 6,6,-17,4/ 85
/ 6,3,-16,7/ 81
/ 6, 9; 20, 4/ 94
/ 7,2,-21,7/ 99
·· ···» « A 4 4 4 4 44 44
· • • · 4 4 » 4 4
• a ♦ 4 *· « 4 44
• • « · · 9 · «4 4 4 4
* • < · • 4 4 4
lil· • 4· *·» 4 4 ··
160 10 9,3 / 5,8,-14,9/ 73
80 10 9,5 / 5,8,-15,6/ 75
40 10 12, 3 / 7,8,-19,4/ 97
20 10 13,3 / 8,2,-21,6/ 105
10 9 19, 6 /14,6,-26,3/ 155
η - počet zvířat ve skupině ) Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na hladině významnosti a=0,05 ) 1 zvíře přežívající 94. den utraceno bez nádoru
Příklad 5
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis( acetato) -b-( 1-adamantylamin) -c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I , A=adamantylamin, LA-12 ) u myší po intermitentním orálním podání a srovnání s af-bis( acetato) -b-ammin-cd-dichloro-e-( cyklohexylamin) platičitým komplexem ( A=cyklohexyl— amin, látka JM216, LA-2 - Kelland se spol. , 1993) a cis-diammin-dichloroplatnatým komplexemi NSC 119875, účinná složka přípravku PLATÍDIAM 10 inj. sice.)
V analogickém pokusu na zvířatech s leukémií L1210 byla látka I (A=adamantylamin, LA-12) podána opakovaně ve třech denních dávkách, a to 1., 4. a 9. den po inokulaci spolu s LA-2 p. o. a Platidiamem s. c. ve stejném režimu.
Bylo pozorováno, že zvířata léčená LA-12 měla v dávkové skupině 4 mg/kg/den p. o. x 3 statisticky významně (t-test, p<0,05) vyšší průměrnou hodnotu doby hynutí (147 %) ve srovnání s neléčenou kontrolou, zatímco látka LA-2 vykázala stejný efekt (148 %). až ve dvojnásobné dávče, tj. v dávce 8 mg/kg/den p. o. x 3. Optimální dávka LA-12 vypočtená postupem podle Cartera byla pouze 4,55 mg/kg/den p. o. x 3, kdežto optimální dávka LA-2 byla 10,96 mg/kg/den p. o. x3, tj. více než dvojnásobná. Typická sloučenina této přihlášky je
·· • * 9*99 • 9 • 9
• 9 i 9 • V 9 9 9
9 9 9 · 9 99 • > 9 ·
9 « · 9 9 9 9
• • * 9 9 9 9 9
ftH· 9 «· lil • 9 99
tedy více než dvakrát účinnější než typická látka výše uvedených patentů v jejím optimálním terapeutickém režimu. Výsledky shrnuje následující tabulka:
Tab. 2
Protinádorová účinnost látek LA~2 a LA-12 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s leukémií L1210
Myši DBA2 inokulum samice
19,8-21,2 g.
nádorových buněk.
Transplantace nádoru i. p., Začátek terapie 1. den po transplantaci (3x p. o., Platidiam 3x s. c. 1., 5. a 9. den).
Tabulka uvádí průměrné hodnoty doby přežití, meze spolehlivosti geometrického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné doby přežiti v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
Látka Dávka ' n Geom. Meze Přežití Pozn.
průměr spolehlivosti (% kon-
(mg/kg/den) (j) ( dny) (dny) troly)
Kontrola 0 10 15,7 /11, 6,- 21,1/ 100
Platidiam 4 10 16, 6 /14, 8; 18, 6/ 106 O
2 10 26, 3 /24, 5/28, 2/ 168 £ J
1 10 28, 0 /22, 0; 35, 6/ 178 2)
LA-2 8 10 23,2 /16, 8; 32, 0/ >148 1 4 ) )
4 10 18, 5 /14,7/23,2/ 118 A
2 10 20,2 /12, 4; 32, 8/ >129 )
LA-12 8 10 18, 5 /13,5/25,3/ 118
4 10 23,0 /19,8,-26,5/ 147 Λ 4)
2 10 19,0 /12, 7; 28, 4/ >121 )
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na , 1 2 3 hladině významnosti a ) 0, 05, ) 0, 01, ) 0, 001 j
) 1 zvíře přežívající 50. den
•9 ···* 9» • 99« «9 99
9 9 • 9 9 9 • 9 • 9
• « • · • 99 • 9 • 9
• • 9 9 9 9 9 999 9 •
• • 9 • 9 • • 9
9999 • 99 • 99 99 «9
Příklad 6
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis( acetato) -b-( 1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka
I , A=adamantylamin, LA-12 ) u myší s leukémii L1210 po kontinuálním a intermitentním orálním podání a srovnání s af-bis( acetato) -b-ammin-cd-dichloro-e-( cyklohexylamin) platiči tým komplexem (A=cyklohexylamin, látka JM216, LA-2
- Kelland se komplexem (NSC inj. sice.)
V pokusu spol., 1993)
119875, účinná a cis-diammin-dichloroplatnatým složka přípravku PLATIDIAM 10 na uspořádaném jako (A=adamantylamin, denních dávkách, intermitentné 1., kumulativní dávky : podán podkožně.
s v příkladech LA-12) podána a to 1.-9. i zvířatech * * * — leukémií . 4 a 5 opakovaně den po den spolu s
L1210 analogicky byla látka I jednak v devíti inokulaci, jednak 4. a 9. den spolu s LA-2 p. o. tak, aby byly shodné v obou režimech. Platidiam byl
LA-12 zvýšila hodnotu doby přežití ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky významně v dávce 6 mg/kg p. o. x9, a to o 130 % a je hodnocena jako protinádorové účinná podobně jako Platidiam v dávkách 8 a 4 mg/kg s. c. xl. LA-2 nezvýšila hodnotu doby přežití ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky významně v žádné dávkové skupině a není hodnocena jako protinádorové účinná.
V intermitentním režimu (1., 5. a 9. den po inokulaci) nebyl prokázán efekt pomocí bodových odhadů u žádné z testovaných látek.
Hodnocení závislosti účinku na dávce LA-12 ukazuje, že při stejné kumulativní dávce . je lepší kontinuální terapeutický režim.
Výsledky uvádí následující tabulka:
Tab. 3
Protinádorová účinnost látek LA-2 a LA-12 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s leukémií L1210 Srovnání kontinuálního terapeutického režimu s režimem intermitentním • 9 ···« *· *·· ·«·· ♦ · * 9 · 9*··· • * · · · · · 9 ·»· • · · · 9 999*99· • *9 9999 ···· * ·· 999II 99
Myši DBA2, samice 19,3-21,4 g. Inokulace nádoru i. p., 6 inokulum 10 nádorových buněk. Začátek terapie 1. den po inokulaci (9x p. o. 1. -9., resp. 3x 1. 5. a 9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty doby přežití, meze spolehlivosti geometrického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné doby přežití v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
Látka Dávka n Geom. Meze Přežití Pozn.
průměr spolehlivosti (% kon-
(mg/kg/den) (j) (dny) (dny) troly)
Kontrola 0 12 11, 6 / 7, 7; 17, 4/ 100
2
Platidiam 8 10 23,7 /20, 1,-27, 9/ 204 )
4 10 20, 2 /15, 0; 27, 2/ 174 )
2 10 17, 9 /12,1; 26, 5/ 155
LA-2 12 10 H/5 / 7,7,17,1/ 99 1. -9. den
6 10 20,0 /11,2,-35,9/ 173
3 10 18, 7 /10,1; 34, 7/ 162
LA-12 12 10 13,6 / 9,0; 20, 8/ 118 1. -9. den
1
6 10 26, 6 /12,7,-55,8/ 230 )
3 10 11,1 / 6,5,-19,0/ 96
LA-2 36 10 15,1 / 7,5,-30,1/ 130 1 * f 5 ·
18 10 18,6 /10, 8; 32, 0/ 160 a 9. den
9 10 11, 4 / 6,7,-19,5/ 99
LA-12 36 10 15/9 / 7,6,-32,9/ 137 1· / 5«
18 10 18, 3 / 9,5,-35,4/ 158 a 9. den
9 10 13,3 / 8,1; 21, 7/ 115
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na hladině 1 2 3 významnosti a ) 0,05, )0, 01, ) 0,001 • *
- 15 ····
Příklad 7
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis( acetato) -b-( 1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I , A=adamantylamin, LA-12), inklusní lékové formy LA-12 a af-bis( acetato) -b-( l-amino-3, 5-dimethyladamantan) -c-amminde-dichloroplatičitého komplexu (látka I ·, A=l-amino-3, 5-dimethyladamantan, LA-15) u myší s leukémií L1210 po kontinuálním orálním podání a srovnání s af-bis( acetato)b-ammin-cd-dichloťo-e-( cyklohexylamin) platiči tým komplexem (A=cyklohexylamin, látka JM216, LA-2 - Kelland se spol., 1993) a cis-diammindichloroplatnatým komplexem (NSC 119875, účinná složka přípravku PLATIDIAM 10 inj. sice.)
V pokusu na zvířatech s leukémií L1210 analogicky uspořádaném jako v příkladech 4, 5 a 6 byla látka LA-12, její nová léková forma a látka LA-15 podány opakovaně v devíti denních dávkách, a to 1, -9. den po inokulaci spolu s LA-2 p. o. ve stejném režimu. Platidiam byl podán podkožně.
LA-12, její inklusní léková forma a LA-15 zvýšily v použitých dávkách a terapeutickém režimu hodnotu doby přežití ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky vysoce významně, a to až o 130 % a jsou hodnoceny jako protinádorové účinné podobně jako Platidiam v dávce 4 mg/kg s. c. x 1 (123 %) a LA-2 v dávce 3 mg/kg/den p. o. x 9 (114
%). přežití ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky významné.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Tab. 4
Protinádorové účinnost látek LA-2, LA-12, nové lékové formy
LA-12 a LA-15 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s leukémií L1210. Kontinuální terapeutický režim.
Myši DBA2, samice 18,0-19,7 g. Inokulace nádoru i. p., inokulum 1,2.10 nádorových buněk. Začátek terapie 1. den po inokulaci ( 9x p. o. 1. -9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty doby přežití, meze spolehlivosti geometrického průměru pro P=l-a=0,95
- 16 ·· ·· · ·
9« *·*· ···· a relativní hodnoty průměrné doby přežití v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
Látka Dávka n Geom. Meze Přežití Pozn.
průměr spolehlivosti (% kon-
(mg/kg/den) O) (dny) (dny) troly)
Kontrola 0 10 22, 5 /19, 6; 25, 9/ 100
Platidiam 4 10 50, 2 /27, 9; 90, 2/ 1 >223 ) 4 5/10 )
LA-2 12 10 24, 4 /16,8; 35,3/ 108
6 10 30, 8 /18,9; 50,1/ 137 Λ ,)
3 10 48,1 /41,4; 56,0/ 214 )
IA-12 12 10 47, 2 /43,6; 51,2/ 210 3 J
6 10 38, 8 /29,7; 50,8/ 172 Z J
3 10 44,6 /37,3; 53,3/ 198 )
LA-12, lék. 12 10 51,1
forma 6 10 46, 4
3 10 40, 0
LA-15 12 10 29, 3
ř 6 10 48, 8
3 10 40, 5
/48, 4; 53, 9/ 3
227 3>
/39,1; 55,1/ 206 3>
/31, 7; 50, 4/ 177 )
/18,1; 47, 6/ 130
/41, 9; 56, 9/ 217 ) 2
/30,0,-54, 8/ 180 )
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na 12 3 hladině významnosti a ) 0, 05, )0, 01, ) 0, 001 ) LTS - Long Term Survivors (počet přežívajících zvířat ve skupině)
·· ···· A * 1M« • · • *
• · « • · A * V •
V A * · • ·· * • « ·
· 4 · · • 9 9 9 • • 9
• ά A · • • 9
·*.«« i ·· • · · • · • A
Příklad 8
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis( acetato) -b-( 1-adamantylamin) -c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I , A=adamantylamin, LA-12 ) u myší s Gardnerovým lymfosarkorném po jednorázovém orálním podání a srovnání s af-bis( acetato) -b-ammin-cd-dichloro-e-( cyklohexylamin) platičitým komplexem (A=cyklohexylamin, látka JM216 - Kelland se spol. 1993, LA-2) a cis-diammin-dichloroplatnatým komplexem (NSC 119875, účinná složka přípravku PLATIDIAM 10 inj. sice.)
Dvésté myších samic C3H o hmotnosti cca 25 g bylo rozděleno do desíti skupin, jedné kontrolní a devíti pokusných skupin po 20 zvířatech. Všem zvířatům byla podkožně natransplantována smrtelná dávka nádorového homogenátu z Gardnerova lymfosarkomu. Pokusné skupiny byly léčeny látkami LA-12 a LA-2 ve vodné suspensi připravené ad hoc bezprostředně před aplikací. Suspense obsahovala látky v takovém množství, že pokusná zvířata obdržela dávku 32, 8 a 2 mg/kg v objemu 0,2 až 0,4 ml, Platidiam jedenkrát v dávce 8, 4 a 2 mg/kg s. c. v objemu 0,2 až 0,4 ml, a to pátý den po inokulaci nádoru. Čtrnáctý den po inokulaci byla polovina zvířat z každé dávkové skupiny utracena v etherové narkose a nádory vypitvány. Vážením byla stanovena hmotnost nádoru u každého zvířete. Zbývající zvířata byla ponechána pro sledování doby hynutí.
Bylo pozorováno, že zvířata léčená látkou LA-12 měla v dávce 32 mg/kg p. o. statisticky významně (t-test, p<0, 05) nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru (77 %) ve srovnání s neléčenou kontrolou (100 %). U látky LA-2, popsané v dřívějších patentech, účinek prokázán nebyl. Výsledky shrnuje následující tabulka:
Tab. 5
Protinádorová účinnost látek LA-2 a LA-12 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat se solidní formou
Gardnerova lymfosarkomu
- 18 ·· *··· *·· «
Myši C^H, samice 20, 7-28, 3 g. Transplantace nádoru 's. c., 0,2 ml nádorového hmogenátu. Začátek terapie 5. ‘‘den po transplantaci (lx p. o., Platidiam lx s. c. 5. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty hmotnosti nádoru, meze spolehlivosti aritmetického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné hmotnosti nádoru v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
Látka (mc Dávka j/kg/den) , n (j) Ar i tm. průměr Cg) Meze spolehlivosti (g) Hmotnost nádoru (%) Pozn.
Kontrola 0 10 6, 24 /5,13; 7, 35/ 100
Platidiam 8 10 1, 64 /0, 92; 2, 36/ 26 3 ,)
4 10 3, 68 /3, 06; 4, 30/ 59 )
2 10 5, 19 /4, 31; 6, 06/ 83
LA-2 32 10 6, 44 /5, 61; 7, 28/ 103
8 10 6, 19 /5, 52; 6, 87/ 99
2 10 5, 61 /4, 67; 6, 55/ 90
LA-12 32 10 4, 80 /4, 26; 5, 34/ 77 1 )
8 10 5,46 /4, 43; 6, 49/ 88
2 10 5, 02 /4, 28; 5, 75/ 80
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na hladině 1 2 3 významnosti a= ) 0, 05, )0, 01, ) 0, 001
Příklad 9
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis( acetato) -b-( 1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I , A=adamantylamin, LA-12) u myší s adenokarcinomem mléčné žlázy MC2111 po opakovaném kontinuálním orálním podání a srovnání s af-bis(acetato) -b-ammin-cd-dichloro-e-( cyklohe*· ·φφφ ····
- 19 • Φ ·· • · φ φφφ ΦΦΦΦ * φ φ ΦΦΦΦ · φφφ φ φ φ « · ΦΦ ΦΦΦΦ φ φ · ΦΦ φ φφφ • ΦΦΦΦ ·« <· · ·· · φ xylamin) platičitým komplexem ( A=cyklohexylamin, látka JM216 - Kelland se spol. 1993, LA-2) a cis^diammin-dichloroplatnatým komplexem ( NSC 119875, účinná složka přípravku PLATIDIAM 10 inj. sice.).
Sto třicet myších samic DBA1 o hmotnosti cca 20 g bylo rozděleno do dvanácti skupin, jedné kontrolní a jedenácti pokusných skupin po 10 zvířatech. Všem zvířatům byla podkožně inokulována smrtelná dávka nádorového homogenátu. Pokusné skupiny byly léčeny látkami LA-2, LA-12 a LA-15 ve vodné suspensi připravené ad hoc bezprostředně před aplikací. Suspense obsahovala látky v takovém množství, že pokusná zvířata obdržela dávku 12, 6 a 3 mg/kg/den p. o. x 9 v objemu 0,2 až 0,4 ml, Platidiam jedenkrát v dávce 8 a 4 mg/kg s. c. v objemu 0,2 a 0,4 ml, a to pátý den po inokulaci nádoru.
Zvířata z kontrolní skupiny a z každé dávkové skupiny se 14. den po inokulaci váží a nádory měří. Polovina zvířat z kontrolní skupiny byla utracena v etherové narkose a nádory vypitvány. Závislost hodnoty hmotnosti nádorů na rozměrech se hodnotí regresní analýzou. Z regresní funkce byla stanovena hmotnost nádoru u každého zvířete. Hmotnost nádoru je hodnocena v případě bodových odhadů testem shody dvou průměrů (Studentův t-test) za předpokladu normálního rozložení hodnot hmotnostních, a za předpokladu různých neznámých rozptylů. Z jednotlivých hodnot hmotnosti nádoru se počítá aritmetický průměr. Rozdíly průměrných hodnot, u nichž. hodnota testového kriteria překročí kritickou hodnotu pro hladinu významnosti 5 statisticky významné.
Závislost hodnoty doby přežití na kontrolou.
a ascitických nádorů, testem % se označí jako s neaplikovanou jako u leukémií bodových odhadů t-test) za předpokladu hodnot časových, a za Josífko srovnání analogicky v případě (Studentův rozložení neznámých rozptylů ( Roth Z., Statistické metody v experimentální medicíně, dávce se hodnotí ve Čas se hodnotí a to shody dvou průměrů 1ogaritmickonormálního předpokladu různých M., Malý V., Trčka V.: str. 278. SZN, • · Mít
9 «99 999« • 9 « 9 9 9 9 9 9 19
9 99 9 99 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 *9*99 99 · 9 9 99 99
- 20 Praha 1962). Z jednotlivých hodnot doby hynutí se počítá geometrický průměr. Rozdíly průměrných hodnot, u nichž hodnota testového kriteria překračuje kritickou hodnotu pro hladinu významnosti 5 % se označí jako statisticky významné.
Bylo pozorováno, že zvířata léčená látkou LA-12 měla v dávce 3 mg/kg/den p. o. x 9 statisticky významné (t-test, p<0, 05) nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru (86 %).
Rovněž měla statisticky významně (t-test, p<0,05) vyšší průměrnou hodnotu přežití (128 %) ve srovnání s neléčenou kontrolou (100 %). Ostatní hodnocené látky (kromě
Platidiamu) v bodových odhadech neměly přežití statisticky významně odlišné od kontrolní skupiny.
Látka LA-12 stejně jako Platidiam byla hodnocena jako protinádorově účinná. U látky LA-2, popsané v předchozích patentech, účinek prokázán nebyl. Výsledky shrnují následující tabulky:
Tab. 6-1
Protinádorová účinnost látek LA-2, LA-12 a LA-15 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s přípravkem Platidiam inj. u zvířat se solidní formou adenokarcínomu mléčné žlázy MC2111
Kontinuální terapeutický režim
Myši DBA1, samice 20,4-21,8 g. Inokulace nádoru s. c. 0,2 ml nádorového homogenátu, ředění 1:1. začátek terapie 5. den po inokulaci ( 9x p. o., 5. -13. den, Platidiam lx 5. den s. c.). Tabulka uvádí průměrné hodnoty doby přežití, meze spolehlivosti geometrického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné doby přežití v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
·· * · · · • r ···· • *
Látka Dávka n Geom. Meze Přežití Pozn
průměr spolehlivosti (% kon-
(mg/kg/den) (j) {dny) (dny) troly) LTS
Kontrola 0 10 21,6 /19, 4; 24, 2/ 100
2
Platidiam 8 10 35,1 /25, 3; 48, 7/ >162 1/10
4 10 34, 3 /23,0; 51, 3/ >158 ) 1/10
LA-2 12 10 21, 7 /17, 9; 26, 3/ 100
6 10 24, 9 /19, 8; 32, 9/ 115
3 10 24, 5 /21,0,-28, 5/ 113
LA-12 12 10 25, 1 /21, 9; 28, 8/ 116
6 10 25,3 /20, 0;32, 0/ 117 0
3 10 27,7 /24, 8; 30, 9/ 128 )
LA-15 12 9 25, 5 /20,7,-31,4/ 118
6 10 27, 6 /21, 8; 35, 0/ 127
3 10 25, 4 /21,7,-29,7/ 117
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na hladině významnosti a ) 0, 05, ) o, 01
LTS - Long Term Survivors; počet zvířat utracených 120. den
Tah. 6-2
Protinádorová účinnost látek LA-2, LA-12 a LA-15 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s přípravkem Platidiam inj. u zvířat se solidní formou adenokarcinomu mléčné žlázy MC2111.
Kontinuální terapeutický režim
Myši DBAl, samice 20, 4-21, 8 g. Inokulace nádoru s. c. 0, 2 ml v · 9
9» • 9 9 9** * · ·9 * · · 9 9 9 9 * · 9 9
O 9 «.9 9 99 9 9 · ♦ 9
9 99 9· 9 ·
9»»· « *9 999 9·99
- 22 nádorového homogenátu, ředění 1:1. Začátek terapie 5. den po inokulaci (9x p. o., 5.-13. den, Platidiam lx 5. den s. c.). Tabulka uvádí průměrné hodnoty hmotnosti nádoru, meze spolehlivosti aritmetického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné hmotnosti nádoru v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
Látka Dávka n Aritm. Meze Hmotnost Pozn.
průměr spolehlivosti nádoru
(mg/kg/den) (j) (g) (g) (¾)
Kontrola 0 10 4, 65 /4, 34; 4, 96/ 100
Platidiam 8 9 3, 20 /2, 90; 3, 49/ 69 3 ) o
4 9 3, 53 /3, 01; 4, 05/ 76 z )
LA-2 12 8 3, 59 /2, 94; 4, 24/ 77 2 )
6 10 3, 86 /3,11; 4, 61/ 83
3 10 4, 00 /3, 68; 4, 32/ 86 )
LA-12 12 10 4, 05 /3, 82; 4, 28/ 87 2 ,>
6 10 3,73 /3, 25; 4, 21/ 80 £
3 10 4,02 /3, 63; 4, 41/ 86 )
LA-15 12 9 3,74 /3, 28; 4, 21/ 80 2
6 10 3, 95 /3, 50; 4, 40/ 85
3 10 4,19 /3, 91; 4, 47/ 90 )
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na hladině významnosti a ) 0, 05, )0, 01, ) 0,001
- 23 «· »···
Přiklad 10
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis(acetato) -b-( 1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatíčitého komplexu (látka I , A=adamantylamin, LA-12 ) u myší s ascitickým Ehrlichovým nádorem při opakovaném orálním podání a srovnání s af-bis( acetato) -b-ammin-cd-dichloro-e-( cyklohexylamin) platičitým komplexem (A=cyklohexylamin, látka JM216 - ..Kel 1 and se spol. 1993, LA-2) a cis-diammin-dichloroplatnatým komplexem (NSC 119875, účinná složka přípravku PLATIDIAM 10 inj. sice.)
Dvěste myších samic ICR vážících přibližně 24 g bylo rozděleno do desíti skupin, jedné kontrolní a devíti pokusných skupin po 20 zvířatech.
Všem zvířatům byla intraperitoneálně inokulována smrtelná dávka ascitické tekutiny z ATE. Pokusné skupiny byly léčeny látkami LA-12 a LA-2 ve vodné suspensi připravené ad hoc bezprostředně před aplikací. Suspense obsahovala látky v takovém množství, že pokusná zvířata obdržela dávku 12, 6 a 3 mg/kg x 9 v objemu 0,2 až 0,4 ml, Platidiam jedenkrát v dávce 8, 4 a 2 mg/kg s. c. v objemu 0,2 až 0,4 ml, a to první den po inokulaci nádoru. Desátý den byla polovina zvířat z každé dávkové skupiny utracena v etherové narkose, ascity po laparotomii vypuštěny a z rozdílu hmotnosti před a po vypuštění ascitu byla stanovena hmotnost nádoru u každého zvířete. Zbývající zvířata byla ponechána pro sledování doby hynutí.
Bylo pozorováno, že léčená zvířata měla nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru ve srovnání s neléčenou kontrolou (tab. 7-1). Průměrná statisticky vysoce významně s neléčenou kontrolou pouze u nikoliv u látky LA-2 {tab. 7-2)
Tab. 7-1
Protinádorová účinnost látek hodnota doby hynutí byla však vyšší (p<0,01) ve srovnání látky LA-12 a u Platidiamu,
LA-2 a LA-12 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat se ascitíckou formou Ehrlichova nádoru (ATE). Kontinuální terapeutický režim
9 · 9999 99 99
9 9 • 9 9 9 •
V • 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 * 9 9 9
9* 9 V9 9 9 9 9
Myši ICR, samice 23, 7-25, 4 g. Inokulace nádoru i. p., inokulum 0,2 ml ascitu. Začátek terapie 1. den po inokulaci (9x p. o. 1.-9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty hmotnosti nádoru, meze spolehlivosti aritmetického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné hmotnosti nádoru v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
Látka Dávka n Ar i tm. Meze Hmotnost Pozn.
průměr spolehlivosti nádoru
(mg/kg/den) (j) (g) (g) (%)
Kontrola 0 8 2, 65 /1,74; 3, 56/ 100
Platidiam 8 10 2,16 /1,10,-3,22/ 82
4 10 2, 68 /1, 81; 3, 55/ 101
2 7 3,06 /2,13; 3, 98/ 115
LA-2 12 9 2,10 /1, 37,- 2, 83/ 79
6 7 2,13 /1, 20,- 3, 05/ 80
3 6 3,17 /2, 35;3, 99/ 119
LA-12 12 8 2, 23 /1,43; 3, 02/ 84
6 9 2, 66 /2, 00; 3, 31/ 100
3 9 2, 76 /1, 86,-3,65/ 104
n - počet zvířat ve skupině, pitva 10. den
Tab. 7-2
Protinádorová účinnost látek LA-2 a LA-12 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat se ascitickou formou Ehrlíchova nádoru (ATE). Kontinuální terapeutický režim
Myši ICR, samice 23, 7-25, 4 g. Inokulace nádoru i. p., inokulum 0,2 ml ascitu. Začátek terapie 1. den po inokulaci (9x p. o. 1.-9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty doby přežití, meze spolehlivosti geometrie- 25 *· Mft kého průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné doby přežití v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
Látka (mc Dávka j/kg/den) n (j) Geom. průměr (dny) Meze spolehlivosti (dny) Přežití (% kontroly) Pozn.
Kontrola 0 10 H/4 / 7,4,-17,6/ 100
1
Platidiam 8 10 21,0 /16, 2; 27,1/ 184 J
4 10 21,8 /19, 5; 24, 3/ 190 z )
2 10 13, 8 / 8,7,-21,6/ 120
LA-2 12 10 12, 6 / 8,4,-18,9/ 110
6 10 17, 9 /12,1,-26,4/ 156
3 10 18,4 /11, 5; 29, 6/ 161
LA-12 12 10 15,5 / 9,3,-25,8/ 135 o
6 10 25,1 /22, 7,- 27, 7/ 219 )
3 10 18, 0 /12, 6; 25, 7/ 157
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na ' hladině významnosti a ) 0,05, )0,01
Příklad 11
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis( acetato)-b-(1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I , A=adamantylamin, LA-12), inklusní lékové formy LA-12 a af-bis( acetato) -b-( l-amino-3, 5-dimethyladamantan) -c-amminde-dichloroplatičitého komplexu (látka I , A=l-amino-3, 5-dimethyladamantan, LA-15) u myší s ATE po kontinuálním a intermitentním orálním podání a srovnání s af-bis( acetato) -b-ammin-cd-dichloro-e-( cyklohexylamin) platiči tým komplexem (A=cyklohexylamin, látka JM216, LA-2 ♦ Φ ***· • * «·»· v ♦ Φ·
Φ · Φ ΦΦΦ Φ ♦ · · • · · · I·· ♦ * Μ • ♦ *4 Φ ΦΦ ·»♦· Φ
Φ · Φ « 4 Φ · ♦
ΦΦΦΦ 4 ·· ·· ΦΦ ΦΦ
- 26 - Kelland se spol., 1993) a cis-diamin-dichloroplatnatým komplexem (NSC 119875, účinná složka přípravku PLATIDIAM 10 inj. sice.)
V pokusu na zvířatech s ATE analogicky uspořádaném jako v příkladu 10 byla látka LA-12, její inklusní léková forma a látka LA-15 podány opakované v devíti denních dávkách, a to 1.-9. den po inokulaci spolu s LA-2 p. o. ve stejném režimu. Platidiam byl podán podkožně. Po ukončení aplikace se desátý den po inokulaci polovina zvířat z každé skupiny utratí v etherové narkose. Ascitická tekutina se vypustí po laparotomii a hmotnost nádoru se stanoví z rozdílu hmotnosti mrtvého zvířete před a po vypuštění ascitu. V ascitické tekutině jednotlivých zvířat se stanoví ascitokrit na mikrohematokritové centrifuze v heparinizováných kapilárách 75 mm dlouhých. Z procent ascitokritu a hmotnosti nádoru se vypočte totální ascitokrit, odpovídající hmotnosti buněk v ascitické tekutině. Zbývající zvířata se ponechají pro sledování doby přežití. U zvířat určených pro sledování přežití se denně zaznamenává doba hynutí. Závislost hodnoty doby přežití na dávce se hodnotí ve srovnání s neaplikovanou kontrolou. Čas jako biologická odpověď se hodnotí v případě bodových odhadů testem shody dvou průměrů (studentův t-test). Z jednotlivých hodnot doby hynutí se počítá geometrický průměr, z jednotlivých hodnot hmotnosti nádoru a z hodnot totálních ascitokritu aritmetický průměr. Rozdíl mezi průměry se hodnotí testem shody dvou průměrů (Studentův t-test) za předpokladu normálního pravděpodobnostního rozdělení hodnot hmotnostních a hodnot totálního ascitokritu a logaritmickonormálního rozložení hodnot časových, a za předpokladu různých neznámých rozptylů. Rozdíly průměrných hodnot, u nichž hodnota testového kriteria překročila kritickou hodnotu pro hladinu významnosti 5 %, resp. 1 %, se označí jako statisticky významné, resp. vysoce statisticky výz namné.
Optimální dávka se z hodnot doby hynutí zvířat vypočte pomocí Coxova proporcionálního rizikového modelu ( Carter se spol. 1982). K odhadu základní a modifikované funkce přežití
•4 4444 «4 4444 4 4 44
• * á a a 4 • 4 ♦ a
a · a 4 a a a • 4 a a
• « a a 4 a a M· a a
4 a a a 4 4 á a
44 4 · · aa 4 4 4 a a a a
z experimentálních dat byly použity parametry Weibullova rozdělení a logaritmická transformace vstupních dat.
Inklusní léková forma látky LA-12 zvýšila hodnotu doby přežití ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky významně a je hodnocena jako protinádorově účinná podobné jako Platidiam v dávkách 8 a 4 mg/kg s. c. xl. LA-2, LA-12 a LA-15 nezvýšily hodnotu doby přežití ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky významně (tab. 8-1).
Bylo pozorováno, že léčená zvířata měla nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru ve srovnání s neléčenou kontrolou (tab. 8-2), avšak pouze statisticky nevýznamně.
Průměrná hodnota hmotnosti buněčné frakce nádoru (totální ascitokrit) byla statisticky významné nižší pouze u látky LA-15 v dávce 6 mg/kg/den p. o. x 9 (tab. 8-3), což je dokladem protinádorově účinnosti této látky.
Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách:
Tab. 8-1
Protínádorová účinnost látek LA-2, LA-12, inklusní lékové formy LA-12 a LA-15 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s ascitickou formou Ehrlichova nádoru (ATE). Kontinuální terapeutický režim
Myši ICR, samice 30,1-33, 7 g. Inokulace nádoru i. p., 6 inokulum 5.10 v 0,2 ml ascitu. Začátek terapie 1. den po ínokulaci (9x p. o. 1.-9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty doby přežití, meze spolehlivosti geometrického průměru pro P=l-a-0,95 a relativní hodnoty průměrné doby přežití v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
· ···· 9999 ·· ··
• · 4 • · • 9 9 9 • • 4 9 * · ♦ 4 * 4 • ·
• 4 9 9 9 • ♦ 44 · 4 •
9 999· • * • 9 99 • • 4 • 4 • • 4
Látka Dávka n Geom. Meze Přežití Pozn.
průměr spolehlivosti (% kon-
(mg/kg/den) (j) (dny) (dny) troly)
Kontrola 0 10 8,9 / 6, 6; 12,0/ 100
Platidiam 8 10 18,5 /13, 6; 25,1/ 208 3 J
4 10 17, 5 /15, 0; 20, 5/ 197 )
2 10 11,4 / 7,9,-16,3/ 128
LA-2 12 10 9,9 / 6, 4,-15,4/ 111
6 10 13, 2 / 8,7,-20,0/ 148
3 10 10, 1 / 6,2,-16,3/ 114
LA-12 12 10 11,9 / 7,1,-20,1/ 134
š. 6 10 13,6 / 8,6,-21,4/ 153
3 10 12,7 / 8,4; 19, 4/ 143
1
LA-12, lék. 12 10 14,4 /10, 3; 20, 0/ 162 ) 3
forma 6 10 16,3 /12, 3; 21, 5/ 183 )
3 10 12, 2 / 8,1,-18,5/ 131
LA-15 12 10 8,6 / 5,7,-12,9/ 97
6 10 9,6 / 6,1,-15,0/ 108
3 10 8, 8 / 5,8,-13,4/ 99
η - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru ^proti kontrole na hladině významnosti a ) 0, 05, )0, 01, ) 0, 001
Tah. 8-2
Protinádorová účinnost látek LA-2, LA-12, inklusní lékové formy LA-12 a LA-15 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s ascitickou formou Ehrlichova nádoru (ATE).
Kontinuální terapeutický režim
·· « i »«
• · · • • • · Φ «
• « • * ·« * Φ « • ·
• · ·· · * Φ ♦ · •
» · • • • • « •
»« · t * • Φ
Myši ICR, samice 30, 1-33, 7 g. Inokulace nádoru i. p., 6 inokulum 5.10 v 0,2 ml ascitu. Začátek terapie 1. den po inokulaci ( 9x p. o. 1. -9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty hmotnosti nádoru, meze spolehlivosti aritmetického průměru pro P=l-ct=O, 95 a relativní hodnoty průměrné hmotnosti nádoru v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
Látka Dávka n Aritm. Meze průměr spolehlivosti (mg/kg/den) (j) (g) (g)
Hmotnost Pozn. nádoru (%)
Kontrola 0 6 3,93 /1, 54; 6, 32/ 100
Platidiam 8 8 2,36 /1,08; 3, 64/ 60
4 6 3,53 /1,93; 3,13/ 90
2 7 2,83 /1,14; 4, 52/ 72
LA-2 12 8 2, 74 /1, 73; 3, 75/ 70
6 5 2, 32 /0, 84; 3, 80/ 59
3 7 3,53 /2,15; 4, 91/ 90
LA-12 12 5 1, 86 /0,27; 3, 45/ 47
6 6 3, 07 /1, 92; 4, 21/ 78
3 5 4,32 /3, 24; 5, 40/ 110
LA-12, lék. 12 7 4,03 /1,30; 6, 76/ 102
forma 6 7 4,13 /2, 21; 6, 05/ 105
3 7 3, 93 /2, 24; 5, 62/ 100
LA-15 12 3 3,77. /1,53; 6, 01/ 96
6 6 2, 08 /l,Q0;3,16/ 53
3 7 3,51 /2,12; 4, 91/ 89
n - počet zvířat ve skupině, pitva 10. den ·· ♦··· • 9 ··«* 99 99 ♦ · « · · 9 *«·· * 9 · ♦ ··♦ * · *· * · · · 9 ♦ · · · · 9 9 • 9 9 · ·«· ··> 9 9 ···*« 9 9 9«
- 30 Tab. 8-3
Protinádorová účinnost látek LA-2, LA-12, ínklusní lékové formy LA-12 a LA-15 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s ascitickou formou Ehrlichova nádoru f ATE). Kontinuální terapeutický režim
Myši ICR, samice 30, 1-33, 7 g. Inokulace nádoru i. p., 6 inokulum 5.10 v 0,2 ml ascitu. Začátek terapie 1. den po inokulaci (9x p. o. 1.-9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty totálního ascitokritu ), meze spolehlivosti aritmetického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty totálního ascitokritu v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
Látka Dávka n Ar i tm. Meze Totální
průměr spolehlivosti ascitokrit
(mg/kg/den) (j) (g). (g) (%)
Kontrola 0 6 0,68 /0, 59; 0,78/ 100
Platidiam 8 5 0, 68 /0,62,-0, 75/ 100
4 6 0, 80 /0,54,-1,00/ 116
2 7 0,79 /0,39; 1,18/ 115
LA-2 12 8 0, 65 /0, 49; 0, 82/ 95
6 5 0,69 /0, 34,- 1, 03/ 100
3 6 0, 74 /0, 64; 0, 83/ 108
LA-12 12 5 0,44 /0,19; 0, 69/ 64
6 6 0,68 /0, 46; 0, 89/ 99
3 5 0, 68 /0, 31; 1, 06/ 100
LA-12, lék. 12 7 0, 80 /0,46; 1,15/ 117
forma 6 7 0, 60 /0,40,-0,81/ 88
3 7 0,93 /0, 24; 0, 62/ 99
- 31 -.
·· ·*·· • t ··«· • ·
• · * • • • * « •
• * i * ··« • · • *
• · « • • * • ·· · « •
• * • • * • 4 •
·· ·«·
LA-15 12 3 0, 82 /0,14; 1, 78/ 120
6 6 0,40 /0,19; 0,61/ 59
3 7 0, 84 /0,71; 0,97/ 123
η - počet zvířat ve skupině, pitva 10. den
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na hladině významnosti a ) 0,05 ) 0,02 ) Totální ascitokrit - hmotnost buněčné frakce nádoru

Claims (7)

  1. NÁROKY
    Komplex platiny v oxidačním čísle IV obecného vzorce ve kterém
    X znamená atom halogenu,
    B nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylátovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
    A znamená primární tricyklický amin obsahující 10 až
    14 uhlíkových atomů, který je případně na tricyklickém zbytku jednou nebo dvakrát substituován alkylo— vou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a inkluzní komplex uvedeného komplexu platiny s beta- nebo gama-cyklodextrinem případně substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
  2. 2. Komplex platiny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená adamantylaminovou skupinu a X a B mají významy uvedené v nároku 1.
  3. 3. Komplex platiny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená 3,5-dimethyladamantylaminovou skupinu a X a B mají významy uvedené v nároku 1 .
  4. 4. Způsob přípravy komplexu platiny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím, že se komplex •f •f ··«· « ve kterém X a A mají významy uvedené v nároku 1, oxiduje peroxidem vodíku na atomu platiny za vzniku dihydroxo-komplexu platiny, jehož hydroxylové skupiny se případně substituují karboxylátovými skupinami působením acylačního činidla.
  5. 5. Způsob přípravy inkluzního komplexu komplexu platiny obecného vzorce I s beta- nebo gama-cyklodextrinem případně substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů podle nároku 1,vyznačený tím, že se smísí roztok komplexu platiny obecného vzorce I v organickém rozpouštědle a vodný roztok beta- nebo gama-cyklodextrinu případně substituovaného hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů, načež se ze získaného roztoku odpaří rozpouštědla.
  6. 6. Komplex platiny obecného vzorce I nebo jeho inkluzní komplex s beta- nebo gama-cyklodextrinem podle nároku 1 jako léčivo.
  7. 7. Farmaceutická kompozice pro terapii nádorových onemocnění, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden komplex platiny obecného vzorce I nebo jeho inkluzní komplex s beta- nebo gama-dextrinem podle nároku 1 ve funkci účinné složky a alespoň jednu pomocnou farmaceutickou látku.
CZ19981628A 1998-05-27 1998-05-27 Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující CZ288912B6 (cs)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19981628A CZ288912B6 (cs) 1998-05-27 1998-05-27 Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující
ES99920541T ES2175968T3 (es) 1998-05-27 1999-05-24 Complejo de platino, su preparacion y aplicacion terapeutica.
DE69901177T DE69901177T2 (de) 1998-05-27 1999-05-24 Platinkomplex, dessen herstellung und dessen therapeutische verwendung
US09/700,514 US6503943B1 (en) 1998-05-27 1999-05-24 Platinum complex, its preparation and therapeutic application
JP2000550855A JP3575686B2 (ja) 1998-05-27 1999-05-24 白金錯体、その製造方法および治療学的適用
HU0102549A HU224716B1 (en) 1998-05-27 1999-05-24 Platinum complex, its preparation and therapeutic application
RU2000128648/04A RU2200164C2 (ru) 1998-05-27 1999-05-24 Комплексные соединения платины, способы их получения и фармацевтическая композиция
SI9930056T SI1082330T1 (en) 1998-05-27 1999-05-24 Platinum complex, its preparation and therapeutic application
IL13952999A IL139529A (en) 1998-05-27 1999-05-24 Platinum complexes, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
PT99920541T PT1082330E (pt) 1998-05-27 1999-05-24 Complexo de platina sua preparacao e sua aplicacao terapeutica
BRPI9910669-8A BR9910669B1 (pt) 1998-05-27 1999-05-24 complexo de platina, complexo de inclusço de um complexo de platina, processos para a preparaÇço dos mesmos e composiÇço farmacÊutica para terapia de enfermidades oncolàgicas.
PCT/CZ1999/000015 WO1999061451A1 (en) 1998-05-27 1999-05-24 Platinum complex, its preparation and therapeutic application
SK1773-2000A SK284436B6 (sk) 1998-05-27 1999-05-24 Komplex platiny v oxidačnom čísle IV, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex
PL344346A PL191132B1 (pl) 1998-05-27 1999-05-24 Kompleks platyny, kompleks inkluzyjny kompleksu platyny, sposób jego wytwarzania i preparat farmaceutyczny zawierający te kompleksy
CA002332054A CA2332054C (en) 1998-05-27 1999-05-24 Platinum complex, its preparation and therapeutic application
YUP-719/00A RS49738B (sr) 1998-05-27 1999-05-24 Kompleks platine, njegovo dobijanje i terapeutska primena
CN99806649A CN1124279C (zh) 1998-05-27 1999-05-24 铂配合物、其制备和治疗应用
MXPA00011621A MXPA00011621A (es) 1998-05-27 1999-05-24 Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica.
UA2000116684A UA56315C2 (uk) 1998-05-27 1999-05-24 Платиновий комплекс, спосіб його одержання, комплекс включення платинового комплексу, спосіб його одержання та фармацевтична композиція
AU38093/99A AU741380B2 (en) 1998-05-27 1999-05-24 Platinum complex, its preparation and therapeutic application
EP99920541A EP1082330B1 (en) 1998-05-27 1999-05-24 Platinum complex, its preparation and therapeutic application
HR20000791A HRP20000791B1 (en) 1998-05-27 1999-05-24 Platinum complex, its preparation and therapeutic application
BG104972A BG64599B1 (bg) 1998-05-27 2000-11-21 Платинов комплекс, метод за получаването му и терапевтичното му приложение
NO20005990A NO328930B1 (no) 1998-05-27 2000-11-27 Platinumkompleks, inklusjonskompleks derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt terapeutisk sammensetning

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19981628A CZ288912B6 (cs) 1998-05-27 1998-05-27 Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ162898A3 true CZ162898A3 (cs) 1999-12-15
CZ288912B6 CZ288912B6 (cs) 2001-09-12

Family

ID=5463562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981628A CZ288912B6 (cs) 1998-05-27 1998-05-27 Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6503943B1 (cs)
EP (1) EP1082330B1 (cs)
JP (1) JP3575686B2 (cs)
CN (1) CN1124279C (cs)
AU (1) AU741380B2 (cs)
BG (1) BG64599B1 (cs)
BR (1) BR9910669B1 (cs)
CA (1) CA2332054C (cs)
CZ (1) CZ288912B6 (cs)
DE (1) DE69901177T2 (cs)
ES (1) ES2175968T3 (cs)
HR (1) HRP20000791B1 (cs)
HU (1) HU224716B1 (cs)
IL (1) IL139529A (cs)
MX (1) MXPA00011621A (cs)
NO (1) NO328930B1 (cs)
PL (1) PL191132B1 (cs)
PT (1) PT1082330E (cs)
RS (1) RS49738B (cs)
RU (1) RU2200164C2 (cs)
SI (1) SI1082330T1 (cs)
SK (1) SK284436B6 (cs)
UA (1) UA56315C2 (cs)
WO (1) WO1999061451A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300120B6 (cs) * 2006-06-20 2009-02-11 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro injekcní podání

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ296045B6 (cs) * 2003-03-31 2005-12-14 Pliva-Lachema A. S. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby
CZ2004235A3 (cs) * 2004-02-12 2005-08-17 Pliva-Lachema A. S. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice
EP1608358A1 (en) * 2003-03-31 2005-12-28 Pliva-Lachema A.S. Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
CA2584493A1 (en) 2004-06-18 2006-01-05 Gpc Biotech, Inc. Kinase inhibitors for treating cancers
EP1781230A1 (en) * 2004-07-14 2007-05-09 GPC Biotech AG Variable-dose packaging system
CZ296169B6 (cs) * 2004-09-08 2006-01-11 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro rektální nebo vaginální podání, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo
CZ2004964A3 (cs) * 2004-09-14 2006-03-15 Pliva-Lachema A. S. Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo
US7977500B2 (en) * 2004-11-10 2011-07-12 University Of South Florida Platinum complexes for targeted drug delivery
EP1859797A4 (en) * 2005-02-28 2011-04-13 Eisai R&D Man Co Ltd NEW SIMULTANEOUS USE OF A SULPHONAMIDE COMPOUND AND A MEDIUM AGAINST CANCER
EP1792622A1 (en) 2005-11-11 2007-06-06 GPC Biotech AG Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues
CZ300590B6 (cs) * 2006-06-20 2009-06-24 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro injekcní podání
CZ300424B6 (cs) * 2006-06-20 2009-05-13 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro perorální podání
KR100829173B1 (ko) * 2006-09-19 2008-05-13 광주과학기술원 물에 대한 용해도가 우수한 플라틴 복합체의 포접복합체 및그 제조방법
GB2457455B (en) * 2008-02-12 2010-04-21 Pliva Lachema As Polymorphic crystalline form (I) of (OC-6-43)-Bis(Acetato)-1-(Tricyclo[3,3,1,1 (3,7)]Decylamine)Amminedichloroplatinum(IV)
GB2457452B (en) * 2008-02-12 2010-05-12 Pliva Lachema As Amorphous form of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) amminedichloroplatinum (IV)
GB2457453B (en) * 2008-02-12 2010-05-12 Pliva Lachema As Polymorphic crystalline form III of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV)
GB2457454B (en) * 2008-02-12 2010-05-12 Pliva Lachema As Polymorphic crystalline form II of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV)
WO2010149666A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Medexis S.A. Methods for treating neoplasia
WO2011029639A2 (en) 2009-09-08 2011-03-17 Medexis S.A. Compounds and methods for treating neoplasia
AU2011284606A1 (en) 2010-07-30 2013-03-14 Pharmacellion Ltd Compounds and methods for treating neoplasia
JP6321291B2 (ja) 2014-09-03 2018-05-09 ブイユーエービー ファーマ エー．エス． 増加した抗腫瘍効果を有する白金（ｉｖ）錯体
CN104984356A (zh) * 2015-05-14 2015-10-21 昆明贵研药业有限公司 赛特铂的环糊精复合物及制备方法
RU2613513C2 (ru) * 2015-07-17 2017-03-16 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами
RU2726826C2 (ru) * 2016-12-27 2020-07-15 Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей
JP7386972B2 (ja) * 2019-09-05 2023-11-27 ブイユーエービー ファーマ エー．エス． 実質的に増加した抗腫瘍効果を有する新規白金ｉｖ錯体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68918878T2 (de) * 1988-02-02 1995-02-23 Johnson Matthey Inc Pt(IV) Komplexe.
FI905018A7 (fi) * 1989-10-17 1991-04-18 Bristol Myers Squibb Co Veteen ja liuottimeen liukenevat aksiaaliset hydroksi- ja mono- ja di-karboksyylihappojohdannaiset, joilla on korkea kasvainaktiivisuus
GB9105037D0 (en) * 1991-03-09 1991-04-24 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
RU2089555C1 (ru) * 1995-05-04 1997-09-10 Новосибирский институт биоорганической химии СО РАН Бисимидазол-(1,10)-фенантролинплатина (iii) дихлорид, проявляющий цитостатическую противоопухолевую активность
JPH10265380A (ja) * 1997-03-17 1998-10-06 Bristol Myers Squibb Co 抗ガン剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300120B6 (cs) * 2006-06-20 2009-02-11 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro injekcní podání

Also Published As

Publication number Publication date
BR9910669A (pt) 2001-01-30
CZ288912B6 (cs) 2001-09-12
WO1999061451A1 (en) 1999-12-02
CA2332054A1 (en) 1999-12-02
DE69901177D1 (de) 2002-05-08
IL139529A (en) 2004-06-20
PL344346A1 (en) 2001-11-05
UA56315C2 (uk) 2003-05-15
RS49738B (sr) 2008-04-04
DE69901177T2 (de) 2002-10-02
JP2002516332A (ja) 2002-06-04
SI1082330T1 (en) 2002-08-31
HUP0102549A2 (hu) 2001-11-28
HRP20000791B1 (en) 2006-07-31
YU71900A (sh) 2002-10-18
PT1082330E (pt) 2002-09-30
CA2332054C (en) 2005-06-28
CN1303388A (zh) 2001-07-11
PL191132B1 (pl) 2006-03-31
SK284436B6 (sk) 2005-04-01
AU741380B2 (en) 2001-11-29
US6503943B1 (en) 2003-01-07
HUP0102549A3 (en) 2004-04-28
IL139529A0 (en) 2001-11-25
NO328930B1 (no) 2010-06-21
NO20005990L (no) 2000-11-27
HRP20000791A2 (en) 2001-02-28
CN1124279C (zh) 2003-10-15
BG64599B1 (bg) 2005-08-31
NO20005990D0 (no) 2000-11-27
MXPA00011621A (es) 2003-03-12
EP1082330A1 (en) 2001-03-14
ES2175968T3 (es) 2002-11-16
AU3809399A (en) 1999-12-13
EP1082330B1 (en) 2002-04-03
HU224716B1 (en) 2006-01-30
RU2200164C2 (ru) 2003-03-10
BG104972A (en) 2001-08-31
JP3575686B2 (ja) 2004-10-13
BR9910669B1 (pt) 2011-07-26
SK17732000A3 (sk) 2001-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ162898A3 (cs) Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující
Mirabell et al. Correlation of the in vitro cytotoxic and in vivo antitumor activities of gold (I) coordination complexes
Achar et al. Coumarin-substituted 1, 2, 4-triazole-derived silver (I) and gold (I) complexes: Synthesis, characterization and anticancer studies
EP0679656B1 (en) Improvements in platinum complexes
CN105452265B (zh) 用于治疗肿瘤性疾病尤其具有高her2蛋白水平的肿瘤性疾病的他莫昔芬衍生物
HU184922B (en) Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof
Büchel et al. Osmium (IV) complexes with 1H-and 2H-indazoles: tautomer identity versus spectroscopic properties and antiproliferative activity
CA2950305C (en) Texaphyrin-pt(iv) conjugates and compositions for use in overcoming platinum resistance
JPH09504275A (ja) トランスプラチナ（▲ｉｖ▼）錯体
Filak et al. Ruthenium-and osmium-arene complexes of 8-substituted indolo [3, 2-c] quinolines: Synthesis, X-ray diffraction structures, spectroscopic properties, and antiproliferative activity
Shtemenko et al. Synthesis and X-ray crystal structure of the dirhenium complex Re2 (i-C3H7COO) 4Cl2 and its interactions with the DNA purine nucleobases
Kumar et al. Kinetically labile ruthenium (II) complexes of terpyridines and saccharin: effect of substituents on photoactivity, solvation kinetics, and photocytotoxicity
Kumar et al. Quaternary Ru (II) complexes of terpyridines, saccharin and 1, 2-azoles: effect of substituents on molecular structure, speciation, photoactivity, and photocytotoxicity
Napoli et al. Synthesis, characterization and cytotoxicity studies of methoxy alkyl substituted metallocenes
Mukherjee et al. In vitro kinetic based adduct formation mechanism of a cytotoxic Pt (II) complex with sulfur containing bio-relevant molecules and a theoretical approach
AU2024200852A1 (en) Near-infrared emitting porphyrin compound and preparation method and use thereof
Kumar et al. Synthesis, structural elucidation, and in vitro antiproliferative activities of mixed-ligand titanium complexes
CN116284145A (zh) 一种光释放钌配合物制备及其抗耐药肿瘤的应用
Masaryk et al. Anti-myeloma pro-apoptotic Pt (II) diiodido complexes
BR102020013240A2 (pt) Ligantes binucleantes fenólicos, compostos metálicos binucleares, composição médico-veterinária, processos de síntese de ligantes binucleantes, processo de síntese de compostos binucleares, método de tratamento de neoplasias e doenças fúngicas e uso
WO2020223765A1 (en) Anti-cancer gold compounds
BRPI1002523B1 (pt) Processo de síntese de complexos de cobre com atividade antitumoral
Gabbiani et al. " Organometallic compounds as possible anticancer agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140527