CZ162898A3 - Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující - Google Patents
Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ162898A3 CZ162898A3 CZ981628A CZ162898A CZ162898A3 CZ 162898 A3 CZ162898 A3 CZ 162898A3 CZ 981628 A CZ981628 A CZ 981628A CZ 162898 A CZ162898 A CZ 162898A CZ 162898 A3 CZ162898 A3 CZ 162898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- complex
- platinum complex
- platinum
- day
- tumor
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 32
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 title description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 24
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 61
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- -1 3,5-dimethyladamantylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N β-dextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)C(O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 68
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 37
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 34
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 31
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 12
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 11
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241001430696 Protis Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- KOFSPIJRNIFNBK-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[Pt+2] KOFSPIJRNIFNBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nového komplexu platiny, který je použitelný v lékařské praxi pro terapii nádorových onemocnění. Vynález se dále týká způsobu přípravy uvedeného komplexu , použití tohoto komplexu jako léčiva a farmaceutické kompozice, která tento komplex platiny obsahuje jako účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
Komplexy platiny ve funkci cytostatických činidel byly zavedeny do lékařské praxe koncem sedmdesátých let tohoto století. Prvním léčebným přípravkem na bázi komplexů platiny byla cis-platina (cis-dianinin-dichloroplatnatý komplex). V průběhu dalšího vývoje těchto komplexů byly syntetizovány a odzkoušeny desítky komplexů platiny, z nichž se v rámci onkologie nejvíce prosadila carboplatina /cis-dianmin-(1,1-€yklobutankarboxyláto)platnatý komplex/.Oba tyto přípravky musí být aplikovány parenterálně a nejsou vhodné pro orální podání. Pro orální podání se ukázaly jako vhodné komplexy čtyřmocné platiny popsané v patentech EP-0 328 274 a EP-0 423 707. Tyto komplexy čtyřmocné platiny obsahují kromě čtyř halogenových nebo karboxylátových ligandů dvě bazické asymetrické skupiny, z nichž jedna je ammin a druhá substituovaný alkyl- nebo cykloalkylamin.
V současné době jsou stále hledány komplexy platiny, které by měly oproti dosud známým komplexům platiny vyšší protinádorovóu účinnost.
Nyní se v rámci vynálezu podařilo najít nové komplexy platiny, které mají vyšší protinádorovou účinnost než dosud známé komplexy platiny. Tyto nové komplexy tvoří podstatu vynálezu.
- 2 Předmětem vynálezu je komplex platiny obecného vzorce
I •· 9999
Podstata vynálezu
B
B
X (I)
X ve kterém
X znamená atom halogenu,
B nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylátovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
A znamená primární tricyklický amin obsahující 10 až.
uhlíkových atomů, který je případně na tricyklickém zbytku jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a inkluzní komplex uvedeného komplexu platiny s beta- nebo gama-cyklodextrinem případně substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
Výhodnými komplexy platiny podle vynálezu jsou komplexy obecného vzorce I, ve kterém A znamená adamantylaminovou skupinu a X a B mají výše uvedené významy, a jejich inkluzní komplexy s beta- nebo- gama-cyklodextrinem případně substituovaným výše uvedeným způsobem.
Výhodnými komplexy platiny podle vynálezu jsou také komplexy platiny obecného vzorce I, ve kterém A znamená 3,5dimethyladamantylaminovou skupinu a X a B mají výše uvedené významy, a jejich inkluzní komplexy s beta- nebo gama-cyklodextrinem případně substituovaným výše uvedeným způsobem.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy komplexu ♦ * 9« 9
platiny obecného vzorce I, jehož’ podstata spočívá v tom, že se komplex dvojmocné platiny obecného vzorce II
NH (II) ve kterém X a A mají významy uvedené výše, oxiduje peroxidem vodíku na atomu platiny za vzniku dihydroxo-komplexu platiny, jehož hydroxylové skupiny se případně substituují karboxylátovými skupinami působením acylačního činidla.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy inkluzní ho komplexu platiny obecného vzorce I s beta- nebo gama-cyklodextrinem připadne substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů podle nároku 1, jehož podstata spočívá v tom, že se smísí roztok komplexu platiny obecného vzorce I v organickém rozpouštědle a vodný roztok beta- nebo gama-cyklodextrinu případně substituovaného hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů, načež se ze získaného roztoku odpaří rozpouštědla.
Předmětem vynálezu je rovněž komplex platiny obecného vzorce I nebo jeho inkluzní komplex s beta- nebo gamacyklodextrinem jako léčivo.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice pro terapii nádorových onemocnění, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden komplex platiny obecného vzorce I nebo jeho inkluzní komplex s beta- nebo gama-dextrinem, případně substituovaným výše uvedeným způsobem, ve funkci účinné složky a alespoň jednu pomocnou farmaceutickou látku.
Komplexy platiny podle vynálezu jsou novými chemickými
sloučeninami, neboť tyto sloučeniny nebyly dosud nikde v rámci dosavadního stavu techniky specificky popsány ani charakterizovány jejich vlastnostmi a ani zde nebyl popsán způsob jejich přípravy. Použití těchto sloučenin jako účinných látek v rámci terapie protinádorových onemocnění je rovněž nové a vykazuje vynálezeckou činnost, nebot z dosavadního stavu techniky nebylo možné zřejmým způsobem odvodit, že použití primárního tricyklickoaminového ligandu v komplexech čtyřmocné platiny povede k výraznému zvýšení protinádorové účinnosti sloučenin podle vynálezu.
Hlavními výhodami komplexů platiny podle vynálezu oproti dosud známým komplexům platiny a zejména oproti komplexům platiny popsaným v uvedených patentech EP-0 328 274 a EP-0 423707 jsou nejen vyšší účinnost při orálním podání a nízká toxicita, ale především širší spektrum protinádorového účinku.
V následující Části popisu bude vynález blíže popsán pomocí příkladu jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně určen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava af-bis(acetato)-b-(1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (tato sloučenina bude dále označována jako sloučenina LA-12)
6,25 g (13,3 mmolu) b-(1-adamantylamin)-c-ammin-dedichloro-af-dihydroxoplatičitého komplexu se míchá při laboratorní teplotě s přebytkem acetanhydridu (50,2 ml, 532 mmolů), přičemž zé získaného roztoku se postupně vylučuje sraženina. Po ukončení tvorby sraženiny se tato sraženina oddělí filtra«* *·· ν· ·· * · · · A · · ··>
* · · ··«· · ♦ Μ v A ·· · · * · · · * · • Á · · · »·· ···· · «· ··· ·· ··
- 5 cí a promyje malým množstvím acetanhydridu a etheru. Po vysušení ve vakuové sušárně se získá 4,28 g af-bis(acetato)-b(1-adamantylamin)-c-anmin-de-dichlorplatičitého komplexu ve výtěžku 58,2 % (teoretický výtěžek vztažený na hmotnost výchozího komplexu platiny). Identita získaného produktu byla potvrzena pomocí B- a ^C-nukleárně magnetickorezonančního spektra a infračerveného spektra a čistota byla stanovena pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie.
Elementární analýza produktu pro C14H26 ci2N2o4Pt:
| C( %) | H( %) | N(%) | Cl(%) | |
| nalezeno | 30,24 | 4,75 | 4,99 | 12,81 |
| vypočteno | 30,44 | 4,74 | 5,07 | 12,84. |
Příklad 2
Příprava af-bis(acetato)-b-(1-amino-3,5-dimethyladamantan)c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (tato sloučenina bude dále označována jako sloučenina nLA-15)
0,96 g (1,93 mmolu) b-(1-amino-3,5-dimethyladamantan)c-ammin-de-dichloro-af-dihydroxoplatičitého komplexu se za laboratorní teploty a za míchání přidá k přebytku acetanhydridu (8 ml, 84,7 mmolu). Po rozpuštění suspenze se k reakční směsi přidá 10 ml etheru a reakční směs se dále míchá až do okamžiku, kdy dojde k ukončení tvorby sraženiny. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, promyje etherem a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 0,72 g af-bis(acetato)-b-(l-amino-3,5-dimethyladamantan)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu ve výtěžku 64,3 % (teoretický výtěžek vztažený na hmotnost výchozího komplexu platiny). Identita získaného produktu byla potvrzena pomocí H- a C-nukleárně magnetickorezonancního spektra a infračerveného spektra a čistota byla stanovena pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie. Elementární analýza produktu pro C1gH30ci2N2O4Pt:
| ·· «444 | ·« | • 4 | 4 φ | ||
| • 4 · | 4 | 4 | 4 | ·' 4' | 4 · |
| • 4 | 4 | 4 | 4·· | 4 4 | 4 4 |
| 4 4 | • 4 | 4 | • | 4 «44 | 4 4 |
| • 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 4 |
| « · 4 · 4 | • 4 | 4·· | • 4 | 44 |
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| nalezeno | 32,88 | 5,21 | 4,75 | 12,31 |
| vypočteno | 33,11 | 5,21 | 4,83 | 12,22 |
Příklad 2a
Příprava b-( 1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloro-af-dihydroxoplatičitého komplexu (tato sloučenina bude dále označována jako LA-11)
8,01 g (18,44 mmolu) cis-(1-adamantyl)-ammin-dichloroplatnatého komplexu se suspenduje ve 120 ml vody za laboratorní teploty. K získané suspenzi se přidá v nadstechiometrickém množství 20 ml 30% (hmotn.) vodného roztoku peroxidu vodíku, načež se reakční směs zahřeje na teplotu 80 °C a následně se po jedné hodině ochladí na okolní teplotu. Pevný podíl se oddělí filtrací, promyje vodou a částečně předsuší, načež se extrahuje a promyje celkem 150 ml dimethylformamidu. Zbytky dimethylformamidu se odstraní promytím etherem. Po vysušení ve vakuové sušárně se získá 6,45 g produktu, tj. 74,6 % teoretického množství, vztaženo na vstupní platnatý komplex. Identita produktu byla potvrzena IR spektrální analýzou a čistota byla stanovena vysoce účinnou kapalinovou chromatografií.
Elementární analýza získaného produktu:
(pro ciQH22C12N2°2Pt)
| C(%) | H(%) | N{%) | Cl (%) | |
| nalezeno | 25,75 | 4,76 | 5,94 | 15,10 |
| vypočteno | 25,65 | 4,74 | 5,98 | 15,14 |
| • · | 4 | 4· | i··· | 44 | • 4 | ||
| • 4 | • | • | • | 4 | 4 > | 4 4 | |
| • | • | * | 4 44 | 4 · | 44 | ||
| • | • | • 4 | • | 4 4 | II* | 4 | • |
| • | • | • | • | 4 | • | 4 | 4 |
| lili | • | • 4 | 4 4 4 | 44 |
- 6a Příklad 3
Příprava inkluzního komplexu sloučeniny LA-12 s hydroxypropyl-beta-cyklodextrinem (tato sloučenina bude dále označována jako inkluzní lékový forma LA-12)
Sloučenina LA-12 se rozpustí v acetonu k dosažení finální koncentrace 20 g/1. K získanému roztoku se přidá hydroxypropyl-beta-cyklodextrin {164 g/1). K roztoku LA-12 a cyklodextrinu v acetonu se potom přidává pufrovaná vodná fáze lOOmM Hepes, pH 7,3 za stálého míchání při laboratorní teplotě. Objemový poměr aceton:vodná fáze je roven 1:10. Nerozpuštěný cyklodextrin se rychle rozpouští po prvním přídavku vodné fáze (do 10 % celkového objemu vodné fáze). Aceton i voda se potom z roztoku inkluzního komplexu odstraní lyofilizací.
Antineoplastická aktivita látek podle této přihlášky vynálezu byla zjišťována hodnocením látek této skupiny v pokusech in vivo na zvířatech s experimentálními nádory, jako je myší leukemie L1210 v ascitické (IP-L1210) a solidní formě (SC-L1210), udržovaná na myších DBA2, lymfosarkom Gardnerův v solidní a ascitické formě (LsG), udržovaný na myších C3H, solidní (STE) a ascitická forma Ehrlichova nádoru (ATE) udržované na myších NMRI, nádor MC2111 (transplantabilní adenokarcinom mléčné Žlázy), udržovaný na myších DBA1, metastazující melanokarcinom B16 v solidní a ascitické formě (SC-B16, IP-B16) udržovaný na myších
C57B16 a Lewisův metastazující plicní karcinom (LL) udržovaný na myších C57B16, a to metodou podle V. Jelínka [Neoplasma 12, 469 (1965); ibid. 7, 146 (1960)].
Pro hodnocení doby přežití a výpočet optimální dávky byl kromě bodových odhadů hodnocených Studentovým t-testem použit Coxův proporcionální rizikový model a postup podle •9 ····
- 7 cartera [Carter W. H. et al·.: Cancer Res. 42, 2963 ( 1982)].
Účinnostní křivky, konstruované podle tohoto výpočetní postupu umožňují výpočet optimálních dávek a představu o dávkách toxických. Tento postup umožňuje nejen hodnocení účinnosti monoterapie, ale rovněž vyhodnocení toxicity a také vlivu složek v některých příkladech kombinované terapie. Proto byly závislosti mezi dávkou a účinkem namodelovány a hodnoceny i tímto způsobem.
Léčením pro účely této přihlášky se rozumí inhibice charakteristických znaků a příznaků onemocnění biologických objektů nesoucích nádory, zejména inhibice růstu nádoru a inhibice zkrácení doby přežívání biologického objektu. Nádorový růst může být pozorován klinicky, nebo v pokusech in vivo, tj. na experimentálních zvířatech. Stanovení nádorového růstu může být prováděno vážením nádorové hmoty nebo měřením rozměru nádoru.
Takový příznivý terapeutický účinek látek podle vynálezu na myší samice kmene C3H byl prokázán snížením hmotnosti nádoru na zvířatech se solidní formou Gardnerova lymfosarkomu (SC-LsG), s STE, SC-B16, SC-LL a MC-2111, a to při orálním podání látek této chemické skupiny. Bylo prokázáno statisticky významné (p<0,05), resp. vysoce významné (p<0,01) snížení průměrné hmotnosti nádorů ve srovnání s neléčenou kontrolou.
Látky podle vynálezu prodlužují rovněž dobu přežití vhodných biologických objektů, např. myší s nádory IP-L1210, MC2111, SC-L1210, IP-LsG a ATE, marginálně též
IP-B16 a IP-LsG, . a to při orálním podání; protože tyto použité testovací systémy mají letální povahu, přotinádorový účinek látek je dokumentován srovnáním přežiti léčených zvířat (přežívají déle) s neléčenými zvířaty kontrolními. V těchto typických pokusech ( viz příklady) bylo obvykle po desíti zvířatech ve skupině a léčené skupiny přežívaly statisticky významně déle než kontrolní skupiny neléčené.
Popisované látky mohou být ve vhodné aplikační formě podány vhodným biologickým objektům, zejména savcům, pro
| ♦ · | ·· | ·· | |||
| • · · | • ♦ | ♦ | • ·'! · | • | |
| • · | • | • | ··· | 9 · | • * |
| * · · | • | * | • · | ··· « | • |
| • · | « | • | • | • · | • |
| « ·· « · | ·· | • ·· | • 4 |
využití jejich protinádorových účinku konvenčními způsoby podání, a to samotné nebo s výhodou jako aktivní složka s jakýmkoliv vyhovujícím netoxickým farmaceutickým nosičem, rozpuštěné nebo suspendované, např. fysiologickém roztoku, roztoku po1yethylenglykolu, po1ypropyle nglyko1u ve vodě, pufru, methylcelulosy, apod. Zejména je vhodné orální podání. Podaná dávka závisí na typu nádoru, jehož léčení je požadováno, na typu biologického objektu, který je léčen a jeho hmotnosti, résp. tělesném povrchu, na lokalisaci nádoru, jeho morfologickém typu, na frekvenci podávání apod.; z provedených biologických testů vyplývá, že např. při orálním podání je u IP-L1210 účinná jednorázová dávka LA-12 již 10 mg/kg p. o. (30 mg/m ), zatímco LA-2 (viz níže) je v této dávce neúčinná. Při intermitentním podání (1., 4.
a 9. den) typické látky LA-12 u myší DBA2 s leukémií L1210 2 je optimální dávka LA-12 22, 9 mg/kg p. o. x 3 (68,7 mg/m x 3) a při kontinuálním podání (1.-9. den) látky LA-12 u myší DBA2 s leukémií L1210 je optimální dávka 9,6 mg/kg p. o, x 9 (tj. 28,8 mg/m x 9).
Toxicita látek je nízká, LD u myší NMRI lze hledat 50 nad 600 mg/kg p. o.
Je zřejmé, že využitelné terapeutické účinky lze očekávat v dávkách zcela netoxických pro savčí organismus. Z provedených biologických testů lze odhadnout jednorázovou 2 orální dávku pro člověka na 30 mg/m , kterou lze očekávat jako tolerovatelnou a účinnou.
V následujících testech demonstrujících protinádorovou účinnost sloučenin podle vynálezu jsou jako srovnávací látky spadající do dosavadního stavu techniky použity jednak afbis(acetato)“b-ammin-cd-dichloro-e-(cyklohexylamin)platičitý komplex (JM216-Johnson Matthey Technology Centre, Reafing, Berkshire, Velká Británie, Kelland a spol.,1993), který je dále označován jako sloučenina LA-2, a jednak cis-diammin-dichloroplatnatý komplex, který tvoří účinnou látku přípravku Platidiam i Ů.
·· ···· *4 ···* *4 Μ • · 4 4 4 4 4*4«
4 4 » 444 4 4 »4 • 4 44 4 44 ··»· 4
4 44 4 444
444*4 44 4*4 44 44
- 9 Příklad 4
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis(acetato)-b-(1 -adamantylamin)-c-ammin-de-dichlorplatičitého komplexu (látka I, A = adamantylamin, LA-12) u myší po jednorázovém orálním podání a srovnání s ráf-bis( acetato) -b-ammin-cd-dichloroe-( cyklohexylamin) platí čitým komplexem CÁ=čyklohexylamin, látka JM216-Johnson Matthey Technology Centre, Reading, Berkshire, U. K., Kelland se spol. 1993, (LLAť?) a^čiš-diaminiridichloróplatnatým komplexem (NSC 119875, účinná složka přípravku?PLATIDIAM·IÍ inj. sice.)
Sto padesát myších samic DBA2 vážících přibližně 18 g bylo rozděleno do čtrnácti skupin, jedné kontrolní (21 zvířat) a třinácti pokusných skupin po 9-10 zvířatech. Všem zvířatům byla intraperitoneálně inokulována smrtelná dávka ascitické tekutiny z leukemie L1210. Pokusné skupiny byly léčeny látkami LA-12 a LA-2 ve vodné suspensi připravené ad hoc bezprostředně před aplikací. Suspense obsahovala látky v takovém množství, že pokusná zvířata obdržela dávku 160, 80, 40, 20 a 10 mg/kg v objemu 0,2-0,4 ml, a to jeden den po inokulaci nádoru. Platidiam byl aplikován podkožně ve formě isotonického vodného roztoku připraveného rozpuštěním lyof ilisovaného přípravku vodou pro inj. ad hoc bezprostředně před aplikací. Zvířata byla ponechána pro sledování doby hynutí. Závislost hodnoty doby hynutí na dávce byla hodnocena ve srovnání s neaplikovanou kontrolou. Čas jako biologická odpovědí byl hodnocen v případě bodových odhadů testem shody dvou průměrů (Studentův t-test) za předpokladu logaritmickonormálního rozložení hodnot časových, a za předpokladu různých neznámých rozptylů (Roth se spol. 1962). Z jednotlivých hodnot doby hynutí byl počítán geometrický průměr. Rozdíly průměrných hodnot, u nichž hodnota testového kriteria překročila kritickou hodnotu pro hladinu významnosti 5 % byly označeny jako statisticky významné.
Bylo pozorováno, že zvířata léčená LA-12 měla v dávkové skupině 10 mg/kg p. o. statisticky významně (t-test, p<0, 05)
| 4* *44* | 4· | 4··* | ·· | ||
| 4 4 4 | * 4 | • | • 4 | ♦ | • |
| 4 · | • * | 4*4 | 4 4 | • 4 | |
| 4 4 | 4 4 4 | • 4 | • · 4 | t | 4 |
| 4 4 | 4 4 | 4 | • | 4 | 4 |
| 4444 4 | 4 4 | 4 ·· | • 4 | 44 |
vyšší průměrnou hodnotu doby hynutí o 55 % ve srovnání s neléčenou kontrolou. Platidiam 10, v dávce 5 mg/kg s. c. prodloužil průměrnou hodnotu doby hynutí o 32 % proti kontrole, tento bodový odhad však se neliší statisticky významné od kontrolní skupiny. U LA-2 účinek nebyl prokázán.
Výsledky shrnuje následující tabulka:
Tab. 1
Protinádorová účinnost látek LA-2 a LA-12 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj, u zvířat s leukémií L1210
Myši DBA2, samice inokulum 10 nádorových transplantaci (lx p. o., uvádí průměrné hodnoty geometrického průměru pro průměrné doby přežití v % kontroly látek.
16, 6-19,1 g. Transplantace nádoru i. p., buněk. Začátek terapie 1. den po Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka doby přežití, meze spolehlivosti P=l-a=0, 95 a relativní hodnoty v závislosti na dávkách
| Látka | Dávka | n | Geom. | Meze | Přežití Pozn. |
| průměr | spolehlivosti | (% kon- | |||
| (mg/kg) | íj) | (dny) | (dny) | troly) |
| Kontrola | 0 | 21 | 12, 7 |
| Platidiam | 10 | 10 | 6,1 |
| 5 | 10 | 16, 7 | |
| 2, 5 | 10 | 14, 2 |
LA-2
160 10 8,0
10 10,7
10 10,3
10 11,9
10 12,5
| /10, 0; 16,1/ | 100 | |
| / 5, 5; 6,8/ | 48 | o |
| / 9, 4; 29, 6/ | >132 | £ ) |
| / 8,6,-23,3/ | 112 | |
| / 5,2,-12,2/ | 63 | |
| / 6,6,-17,4/ | 85 | |
| / 6,3,-16,7/ | 81 | |
| / 6, 9; 20, 4/ | 94 | |
| / 7,2,-21,7/ | 99 |
| ·· | ···» | « A | 4 4 4 4 | 44 | 44 | |
| · | • | • · | 4 | 4 » | 4 | 4 |
| • | a | ♦ 4 | *· | « 4 | 44 | |
| • | • | « · · | 9 · | «4 4 | 4 | 4 |
| * | • | < · | • | 4 | 4 | 4 |
| lil· | • | 4· | *·» | 4 4 | ·· |
| 160 | 10 | 9,3 | / 5,8,-14,9/ | 73 |
| 80 | 10 | 9,5 | / 5,8,-15,6/ | 75 |
| 40 | 10 | 12, 3 | / 7,8,-19,4/ | 97 |
| 20 | 10 | 13,3 | / 8,2,-21,6/ | 105 |
| 10 | 9 | 19, 6 | /14,6,-26,3/ | 155 |
η - počet zvířat ve skupině ) Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na hladině významnosti a=0,05 ) 1 zvíře přežívající 94. den utraceno bez nádoru
Příklad 5
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis( acetato) -b-( 1-adamantylamin) -c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I , A=adamantylamin, LA-12 ) u myší po intermitentním orálním podání a srovnání s af-bis( acetato) -b-ammin-cd-dichloro-e-( cyklohexylamin) platičitým komplexem ( A=cyklohexyl— amin, látka JM216, LA-2 - Kelland se spol. , 1993) a cis-diammin-dichloroplatnatým komplexemi NSC 119875, účinná složka přípravku PLATÍDIAM 10 inj. sice.)
V analogickém pokusu na zvířatech s leukémií L1210 byla látka I (A=adamantylamin, LA-12) podána opakovaně ve třech denních dávkách, a to 1., 4. a 9. den po inokulaci spolu s LA-2 p. o. a Platidiamem s. c. ve stejném režimu.
Bylo pozorováno, že zvířata léčená LA-12 měla v dávkové skupině 4 mg/kg/den p. o. x 3 statisticky významně (t-test, p<0,05) vyšší průměrnou hodnotu doby hynutí (147 %) ve srovnání s neléčenou kontrolou, zatímco látka LA-2 vykázala stejný efekt (148 %). až ve dvojnásobné dávče, tj. v dávce 8 mg/kg/den p. o. x 3. Optimální dávka LA-12 vypočtená postupem podle Cartera byla pouze 4,55 mg/kg/den p. o. x 3, kdežto optimální dávka LA-2 byla 10,96 mg/kg/den p. o. x3, tj. více než dvojnásobná. Typická sloučenina této přihlášky je
| ·· | • * | 9*99 | • 9 | • 9 | ||
| • 9 | i | 9 | • | V 9 | 9 | 9 |
| 9 | 9 | 9 · | 9 99 | • > | 9 · | |
| 9 | « · | 9 9 | 9 | 9 | ||
| • | • | * 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| ftH· | 9 | «· | lil | • 9 | 99 |
tedy více než dvakrát účinnější než typická látka výše uvedených patentů v jejím optimálním terapeutickém režimu. Výsledky shrnuje následující tabulka:
Tab. 2
Protinádorová účinnost látek LA~2 a LA-12 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s leukémií L1210
Myši DBA2 inokulum samice
19,8-21,2 g.
nádorových buněk.
Transplantace nádoru i. p., Začátek terapie 1. den po transplantaci (3x p. o., Platidiam 3x s. c. 1., 5. a 9. den).
Tabulka uvádí průměrné hodnoty doby přežití, meze spolehlivosti geometrického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné doby přežiti v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
| Látka | Dávka | ' n | Geom. | Meze | Přežití | Pozn. |
| průměr | spolehlivosti | (% kon- | ||||
| (mg/kg/den) | (j) | ( dny) | (dny) | troly) | ||
| Kontrola | 0 | 10 | 15,7 | /11, 6,- 21,1/ | 100 | |
| Platidiam | 4 | 10 | 16, 6 | /14, 8; 18, 6/ | 106 | O |
| 2 | 10 | 26, 3 | /24, 5/28, 2/ | 168 | £ J | |
| 1 | 10 | 28, 0 | /22, 0; 35, 6/ | 178 | 2) | |
| LA-2 | 8 | 10 | 23,2 | /16, 8; 32, 0/ | >148 | 1 4 ) ) |
| 4 | 10 | 18, 5 | /14,7/23,2/ | 118 | A | |
| 2 | 10 | 20,2 | /12, 4; 32, 8/ | >129 | ) | |
| LA-12 | 8 | 10 | 18, 5 | /13,5/25,3/ | 118 | |
| 4 | 10 | 23,0 | /19,8,-26,5/ | 147 | Λ 4) | |
| 2 | 10 | 19,0 | /12, 7; 28, 4/ | >121 | ) |
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na , 1 2 3 hladině významnosti a ) 0, 05, ) 0, 01, ) 0, 001 j
) 1 zvíře přežívající 50. den
| •9 | ···* | 9» | • 99« | «9 | 99 | ||
| 9 9 | • | 9 | 9 | 9 | • 9 | • | 9 |
| • | « | • · | • 99 | • 9 | • 9 | ||
| • | • | 9 9 | 9 | 9 9 | 999 | 9 | • |
| • | • | 9 | • | 9 | • | • | 9 |
| 9999 | • | 99 | • 99 | 99 | «9 |
Příklad 6
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis( acetato) -b-( 1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka
I , A=adamantylamin, LA-12 ) u myší s leukémii L1210 po kontinuálním a intermitentním orálním podání a srovnání s af-bis( acetato) -b-ammin-cd-dichloro-e-( cyklohexylamin) platiči tým komplexem (A=cyklohexylamin, látka JM216, LA-2
- Kelland se komplexem (NSC inj. sice.)
V pokusu spol., 1993)
119875, účinná a cis-diammin-dichloroplatnatým složka přípravku PLATIDIAM 10 na uspořádaném jako (A=adamantylamin, denních dávkách, intermitentné 1., kumulativní dávky : podán podkožně.
s v příkladech LA-12) podána a to 1.-9. i zvířatech * * * — leukémií . 4 a 5 opakovaně den po den spolu s
L1210 analogicky byla látka I jednak v devíti inokulaci, jednak 4. a 9. den spolu s LA-2 p. o. tak, aby byly shodné v obou režimech. Platidiam byl
LA-12 zvýšila hodnotu doby přežití ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky významně v dávce 6 mg/kg p. o. x9, a to o 130 % a je hodnocena jako protinádorové účinná podobně jako Platidiam v dávkách 8 a 4 mg/kg s. c. xl. LA-2 nezvýšila hodnotu doby přežití ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky významně v žádné dávkové skupině a není hodnocena jako protinádorové účinná.
V intermitentním režimu (1., 5. a 9. den po inokulaci) nebyl prokázán efekt pomocí bodových odhadů u žádné z testovaných látek.
Hodnocení závislosti účinku na dávce LA-12 ukazuje, že při stejné kumulativní dávce . je lepší kontinuální terapeutický režim.
Výsledky uvádí následující tabulka:
Tab. 3
Protinádorová účinnost látek LA-2 a LA-12 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s leukémií L1210 Srovnání kontinuálního terapeutického režimu s režimem intermitentním • 9 ···« *· *·· ·«·· ♦ · * 9 · 9*··· • * · · · · · 9 ·»· • · · · 9 999*99· • *9 9999 ···· * ·· 999II 99
Myši DBA2, samice 19,3-21,4 g. Inokulace nádoru i. p., 6 inokulum 10 nádorových buněk. Začátek terapie 1. den po inokulaci (9x p. o. 1. -9., resp. 3x 1. 5. a 9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty doby přežití, meze spolehlivosti geometrického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné doby přežití v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
| Látka Dávka n | Geom. | Meze | Přežití Pozn. |
| průměr | spolehlivosti | (% kon- | |
| (mg/kg/den) (j) | (dny) | (dny) | troly) |
| Kontrola | 0 | 12 | 11, 6 | / 7, 7; 17, 4/ | 100 | |
| 2 | ||||||
| Platidiam | 8 | 10 | 23,7 | /20, 1,-27, 9/ | 204 | ) |
| 4 | 10 | 20, 2 | /15, 0; 27, 2/ | 174 | ) | |
| 2 | 10 | 17, 9 | /12,1; 26, 5/ | 155 | ||
| LA-2 | 12 | 10 | H/5 | / 7,7,17,1/ | 99 | 1. -9. den |
| 6 | 10 | 20,0 | /11,2,-35,9/ | 173 | ||
| 3 | 10 | 18, 7 | /10,1; 34, 7/ | 162 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 13,6 | / 9,0; 20, 8/ | 118 | 1. -9. den |
| 1 | ||||||
| 6 | 10 | 26, 6 | /12,7,-55,8/ | 230 | ) | |
| 3 | 10 | 11,1 | / 6,5,-19,0/ | 96 | ||
| LA-2 | 36 | 10 | 15,1 | / 7,5,-30,1/ | 130 | 1 * f 5 · |
| 18 | 10 | 18,6 | /10, 8; 32, 0/ | 160 | a 9. den | |
| 9 | 10 | 11, 4 | / 6,7,-19,5/ | 99 | ||
| LA-12 | 36 | 10 | 15/9 | / 7,6,-32,9/ | 137 | 1· / 5« |
| 18 | 10 | 18, 3 | / 9,5,-35,4/ | 158 | a 9. den | |
| 9 | 10 | 13,3 | / 8,1; 21, 7/ | 115 |
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na hladině 1 2 3 významnosti a ) 0,05, )0, 01, ) 0,001 • *
- 15 ····
Příklad 7
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis( acetato) -b-( 1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I , A=adamantylamin, LA-12), inklusní lékové formy LA-12 a af-bis( acetato) -b-( l-amino-3, 5-dimethyladamantan) -c-amminde-dichloroplatičitého komplexu (látka I ·, A=l-amino-3, 5-dimethyladamantan, LA-15) u myší s leukémií L1210 po kontinuálním orálním podání a srovnání s af-bis( acetato)b-ammin-cd-dichloťo-e-( cyklohexylamin) platiči tým komplexem (A=cyklohexylamin, látka JM216, LA-2 - Kelland se spol., 1993) a cis-diammindichloroplatnatým komplexem (NSC 119875, účinná složka přípravku PLATIDIAM 10 inj. sice.)
V pokusu na zvířatech s leukémií L1210 analogicky uspořádaném jako v příkladech 4, 5 a 6 byla látka LA-12, její nová léková forma a látka LA-15 podány opakovaně v devíti denních dávkách, a to 1, -9. den po inokulaci spolu s LA-2 p. o. ve stejném režimu. Platidiam byl podán podkožně.
LA-12, její inklusní léková forma a LA-15 zvýšily v použitých dávkách a terapeutickém režimu hodnotu doby přežití ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky vysoce významně, a to až o 130 % a jsou hodnoceny jako protinádorové účinné podobně jako Platidiam v dávce 4 mg/kg s. c. x 1 (123 %) a LA-2 v dávce 3 mg/kg/den p. o. x 9 (114
%). přežití ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky významné.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Tab. 4
Protinádorové účinnost látek LA-2, LA-12, nové lékové formy
LA-12 a LA-15 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s leukémií L1210. Kontinuální terapeutický režim.
Myši DBA2, samice 18,0-19,7 g. Inokulace nádoru i. p., inokulum 1,2.10 nádorových buněk. Začátek terapie 1. den po inokulaci ( 9x p. o. 1. -9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty doby přežití, meze spolehlivosti geometrického průměru pro P=l-a=0,95
- 16 ·· ·· · ·
9« *·*· ···· a relativní hodnoty průměrné doby přežití v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
| Látka Dávka | n | Geom. Meze | Přežití Pozn. |
| průměr spolehlivosti | (% kon- | ||
| (mg/kg/den) | O) | (dny) (dny) | troly) |
| Kontrola 0 | 10 | 22, 5 | /19, 6; 25, 9/ | 100 | |
| Platidiam 4 | 10 | 50, 2 | /27, 9; 90, 2/ | 1 >223 ) | 4 5/10 ) |
| LA-2 | 12 | 10 | 24, 4 | /16,8; | 35,3/ | 108 | |
| 6 | 10 | 30, 8 | /18,9; | 50,1/ | 137 | Λ ,) | |
| 3 | 10 | 48,1 | /41,4; | 56,0/ | 214 | ) | |
| IA-12 | 12 | 10 | 47, 2 | /43,6; | 51,2/ | 210 | 3 J |
| 6 | 10 | 38, 8 | /29,7; | 50,8/ | 172 | Z J | |
| 3 | 10 | 44,6 | /37,3; | 53,3/ | 198 | ) |
| LA-12, lék. | 12 | 10 | 51,1 |
| forma | 6 | 10 | 46, 4 |
| 3 | 10 | 40, 0 | |
| LA-15 | 12 | 10 | 29, 3 |
| ř | 6 | 10 | 48, 8 |
| 3 | 10 | 40, 5 |
| /48, 4; 53, 9/ | 3 | |
| 227 | 3> | |
| /39,1; 55,1/ | 206 | 3> |
| /31, 7; 50, 4/ | 177 | ) |
| /18,1; 47, 6/ | 130 | |
| /41, 9; 56, 9/ | 217 | ) 2 |
| /30,0,-54, 8/ | 180 | ) |
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na 12 3 hladině významnosti a ) 0, 05, )0, 01, ) 0, 001 ) LTS - Long Term Survivors (počet přežívajících zvířat ve skupině)
| ·· ···· | A * | 1M« | • · | • * | |||
| • · « | • · | A | * | V | • | ||
| V A | * · | • ·· | * | • | « · | ||
| · | 4 · · | • | 9 9 9 | • | • | 9 | |
| • ά | A · | • | • | 9 | |||
| ·*.«« i | ·· | • · · | • · | • A |
Příklad 8
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis( acetato) -b-( 1-adamantylamin) -c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I , A=adamantylamin, LA-12 ) u myší s Gardnerovým lymfosarkorném po jednorázovém orálním podání a srovnání s af-bis( acetato) -b-ammin-cd-dichloro-e-( cyklohexylamin) platičitým komplexem (A=cyklohexylamin, látka JM216 - Kelland se spol. 1993, LA-2) a cis-diammin-dichloroplatnatým komplexem (NSC 119875, účinná složka přípravku PLATIDIAM 10 inj. sice.)
Dvésté myších samic C3H o hmotnosti cca 25 g bylo rozděleno do desíti skupin, jedné kontrolní a devíti pokusných skupin po 20 zvířatech. Všem zvířatům byla podkožně natransplantována smrtelná dávka nádorového homogenátu z Gardnerova lymfosarkomu. Pokusné skupiny byly léčeny látkami LA-12 a LA-2 ve vodné suspensi připravené ad hoc bezprostředně před aplikací. Suspense obsahovala látky v takovém množství, že pokusná zvířata obdržela dávku 32, 8 a 2 mg/kg v objemu 0,2 až 0,4 ml, Platidiam jedenkrát v dávce 8, 4 a 2 mg/kg s. c. v objemu 0,2 až 0,4 ml, a to pátý den po inokulaci nádoru. Čtrnáctý den po inokulaci byla polovina zvířat z každé dávkové skupiny utracena v etherové narkose a nádory vypitvány. Vážením byla stanovena hmotnost nádoru u každého zvířete. Zbývající zvířata byla ponechána pro sledování doby hynutí.
Bylo pozorováno, že zvířata léčená látkou LA-12 měla v dávce 32 mg/kg p. o. statisticky významně (t-test, p<0, 05) nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru (77 %) ve srovnání s neléčenou kontrolou (100 %). U látky LA-2, popsané v dřívějších patentech, účinek prokázán nebyl. Výsledky shrnuje následující tabulka:
Tab. 5
Protinádorová účinnost látek LA-2 a LA-12 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat se solidní formou
Gardnerova lymfosarkomu
- 18 ·· *··· *·· «
Myši C^H, samice 20, 7-28, 3 g. Transplantace nádoru 's. c., 0,2 ml nádorového hmogenátu. Začátek terapie 5. ‘‘den po transplantaci (lx p. o., Platidiam lx s. c. 5. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty hmotnosti nádoru, meze spolehlivosti aritmetického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné hmotnosti nádoru v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
| Látka (mc | Dávka j/kg/den) | , n (j) | Ar i tm. průměr Cg) | Meze spolehlivosti (g) | Hmotnost nádoru (%) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 10 | 6, 24 | /5,13; 7, 35/ | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 1, 64 | /0, 92; 2, 36/ | 26 | 3 ,) |
| 4 | 10 | 3, 68 | /3, 06; 4, 30/ | 59 | ) | |
| 2 | 10 | 5, 19 | /4, 31; 6, 06/ | 83 | ||
| LA-2 | 32 | 10 | 6, 44 | /5, 61; 7, 28/ | 103 | |
| 8 | 10 | 6, 19 | /5, 52; 6, 87/ | 99 | ||
| 2 | 10 | 5, 61 | /4, 67; 6, 55/ | 90 | ||
| LA-12 | 32 | 10 | 4, 80 | /4, 26; 5, 34/ | 77 | 1 ) |
| 8 | 10 | 5,46 | /4, 43; 6, 49/ | 88 | ||
| 2 | 10 | 5, 02 | /4, 28; 5, 75/ | 80 |
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na hladině 1 2 3 významnosti a= ) 0, 05, )0, 01, ) 0, 001
Příklad 9
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis( acetato) -b-( 1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I , A=adamantylamin, LA-12) u myší s adenokarcinomem mléčné žlázy MC2111 po opakovaném kontinuálním orálním podání a srovnání s af-bis(acetato) -b-ammin-cd-dichloro-e-( cyklohe*· ·φφφ ····
- 19 • Φ ·· • · φ φφφ ΦΦΦΦ * φ φ ΦΦΦΦ · φφφ φ φ φ « · ΦΦ ΦΦΦΦ φ φ · ΦΦ φ φφφ • ΦΦΦΦ ·« <· · ·· · φ xylamin) platičitým komplexem ( A=cyklohexylamin, látka JM216 - Kelland se spol. 1993, LA-2) a cis^diammin-dichloroplatnatým komplexem ( NSC 119875, účinná složka přípravku PLATIDIAM 10 inj. sice.).
Sto třicet myších samic DBA1 o hmotnosti cca 20 g bylo rozděleno do dvanácti skupin, jedné kontrolní a jedenácti pokusných skupin po 10 zvířatech. Všem zvířatům byla podkožně inokulována smrtelná dávka nádorového homogenátu. Pokusné skupiny byly léčeny látkami LA-2, LA-12 a LA-15 ve vodné suspensi připravené ad hoc bezprostředně před aplikací. Suspense obsahovala látky v takovém množství, že pokusná zvířata obdržela dávku 12, 6 a 3 mg/kg/den p. o. x 9 v objemu 0,2 až 0,4 ml, Platidiam jedenkrát v dávce 8 a 4 mg/kg s. c. v objemu 0,2 a 0,4 ml, a to pátý den po inokulaci nádoru.
Zvířata z kontrolní skupiny a z každé dávkové skupiny se 14. den po inokulaci váží a nádory měří. Polovina zvířat z kontrolní skupiny byla utracena v etherové narkose a nádory vypitvány. Závislost hodnoty hmotnosti nádorů na rozměrech se hodnotí regresní analýzou. Z regresní funkce byla stanovena hmotnost nádoru u každého zvířete. Hmotnost nádoru je hodnocena v případě bodových odhadů testem shody dvou průměrů (Studentův t-test) za předpokladu normálního rozložení hodnot hmotnostních, a za předpokladu různých neznámých rozptylů. Z jednotlivých hodnot hmotnosti nádoru se počítá aritmetický průměr. Rozdíly průměrných hodnot, u nichž. hodnota testového kriteria překročí kritickou hodnotu pro hladinu významnosti 5 statisticky významné.
Závislost hodnoty doby přežití na kontrolou.
a ascitických nádorů, testem % se označí jako s neaplikovanou jako u leukémií bodových odhadů t-test) za předpokladu hodnot časových, a za Josífko srovnání analogicky v případě (Studentův rozložení neznámých rozptylů ( Roth Z., Statistické metody v experimentální medicíně, dávce se hodnotí ve Čas se hodnotí a to shody dvou průměrů 1ogaritmickonormálního předpokladu různých M., Malý V., Trčka V.: str. 278. SZN, • · Mít
9 «99 999« • 9 « 9 9 9 9 9 9 19
9 99 9 99 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 *9*99 99 · 9 9 99 99
- 20 Praha 1962). Z jednotlivých hodnot doby hynutí se počítá geometrický průměr. Rozdíly průměrných hodnot, u nichž hodnota testového kriteria překračuje kritickou hodnotu pro hladinu významnosti 5 % se označí jako statisticky významné.
Bylo pozorováno, že zvířata léčená látkou LA-12 měla v dávce 3 mg/kg/den p. o. x 9 statisticky významné (t-test, p<0, 05) nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru (86 %).
Rovněž měla statisticky významně (t-test, p<0,05) vyšší průměrnou hodnotu přežití (128 %) ve srovnání s neléčenou kontrolou (100 %). Ostatní hodnocené látky (kromě
Platidiamu) v bodových odhadech neměly přežití statisticky významně odlišné od kontrolní skupiny.
Látka LA-12 stejně jako Platidiam byla hodnocena jako protinádorově účinná. U látky LA-2, popsané v předchozích patentech, účinek prokázán nebyl. Výsledky shrnují následující tabulky:
Tab. 6-1
Protinádorová účinnost látek LA-2, LA-12 a LA-15 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s přípravkem Platidiam inj. u zvířat se solidní formou adenokarcínomu mléčné žlázy MC2111
Kontinuální terapeutický režim
Myši DBA1, samice 20,4-21,8 g. Inokulace nádoru s. c. 0,2 ml nádorového homogenátu, ředění 1:1. začátek terapie 5. den po inokulaci ( 9x p. o., 5. -13. den, Platidiam lx 5. den s. c.). Tabulka uvádí průměrné hodnoty doby přežití, meze spolehlivosti geometrického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné doby přežití v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
·· * · · · • r ···· • *
| Látka Dávka | n | Geom. Meze | Přežití Pozn |
| průměr spolehlivosti | (% kon- | ||
| (mg/kg/den) | (j) | {dny) (dny) | troly) LTS |
| Kontrola | 0 | 10 | 21,6 | /19, 4; 24, 2/ | 100 | ||
| 2 | |||||||
| Platidiam | 8 | 10 | 35,1 | /25, 3; 48, 7/ | >162 | 1/10 | |
| 4 | 10 | 34, 3 | /23,0; 51, 3/ | >158 | ) | 1/10 | |
| LA-2 | 12 | 10 | 21, 7 | /17, 9; 26, 3/ | 100 | ||
| 6 | 10 | 24, 9 | /19, 8; 32, 9/ | 115 | |||
| 3 | 10 | 24, 5 | /21,0,-28, 5/ | 113 | |||
| LA-12 | 12 | 10 | 25, 1 | /21, 9; 28, 8/ | 116 | ||
| 6 | 10 | 25,3 | /20, 0;32, 0/ | 117 | 0 | ||
| 3 | 10 | 27,7 | /24, 8; 30, 9/ | 128 | ) | ||
| LA-15 | 12 | 9 | 25, 5 | /20,7,-31,4/ | 118 | ||
| 6 | 10 | 27, 6 | /21, 8; 35, 0/ | 127 | |||
| 3 | 10 | 25, 4 | /21,7,-29,7/ | 117 |
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na hladině významnosti a ) 0, 05, ) o, 01
LTS - Long Term Survivors; počet zvířat utracených 120. den
Tah. 6-2
Protinádorová účinnost látek LA-2, LA-12 a LA-15 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s přípravkem Platidiam inj. u zvířat se solidní formou adenokarcinomu mléčné žlázy MC2111.
Kontinuální terapeutický režim
Myši DBAl, samice 20, 4-21, 8 g. Inokulace nádoru s. c. 0, 2 ml v · 9
9» • 9 9 9** * · ·9 * · · 9 9 9 9 * · 9 9
O 9 «.9 9 99 9 9 · ♦ 9
9 99 9· 9 ·
9»»· « *9 999 9·99
- 22 nádorového homogenátu, ředění 1:1. Začátek terapie 5. den po inokulaci (9x p. o., 5.-13. den, Platidiam lx 5. den s. c.). Tabulka uvádí průměrné hodnoty hmotnosti nádoru, meze spolehlivosti aritmetického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné hmotnosti nádoru v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
| Látka | Dávka | n | Aritm. | Meze | Hmotnost Pozn. | |
| průměr | spolehlivosti | nádoru | ||||
| (mg/kg/den) | (j) | (g) | (g) | (¾) | ||
| Kontrola | 0 | 10 | 4, 65 | /4, 34; 4, 96/ | 100 | |
| Platidiam | 8 | 9 | 3, 20 | /2, 90; 3, 49/ | 69 | 3 ) o |
| 4 | 9 | 3, 53 | /3, 01; 4, 05/ | 76 | z ) | |
| LA-2 | 12 | 8 | 3, 59 | /2, 94; 4, 24/ | 77 | 2 ) |
| 6 | 10 | 3, 86 | /3,11; 4, 61/ | 83 | ||
| 3 | 10 | 4, 00 | /3, 68; 4, 32/ | 86 | ) | |
| LA-12 | 12 | 10 | 4, 05 | /3, 82; 4, 28/ | 87 | 2 ,> |
| 6 | 10 | 3,73 | /3, 25; 4, 21/ | 80 | £ | |
| 3 | 10 | 4,02 | /3, 63; 4, 41/ | 86 | ) | |
| LA-15 | 12 | 9 | 3,74 | /3, 28; 4, 21/ | 80 | 2 |
| 6 | 10 | 3, 95 | /3, 50; 4, 40/ | 85 | ||
| 3 | 10 | 4,19 | /3, 91; 4, 47/ | 90 | ) |
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na hladině významnosti a ) 0, 05, )0, 01, ) 0,001
- 23 «· »···
Přiklad 10
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis(acetato) -b-( 1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatíčitého komplexu (látka I , A=adamantylamin, LA-12 ) u myší s ascitickým Ehrlichovým nádorem při opakovaném orálním podání a srovnání s af-bis( acetato) -b-ammin-cd-dichloro-e-( cyklohexylamin) platičitým komplexem (A=cyklohexylamin, látka JM216 - ..Kel 1 and se spol. 1993, LA-2) a cis-diammin-dichloroplatnatým komplexem (NSC 119875, účinná složka přípravku PLATIDIAM 10 inj. sice.)
Dvěste myších samic ICR vážících přibližně 24 g bylo rozděleno do desíti skupin, jedné kontrolní a devíti pokusných skupin po 20 zvířatech.
Všem zvířatům byla intraperitoneálně inokulována smrtelná dávka ascitické tekutiny z ATE. Pokusné skupiny byly léčeny látkami LA-12 a LA-2 ve vodné suspensi připravené ad hoc bezprostředně před aplikací. Suspense obsahovala látky v takovém množství, že pokusná zvířata obdržela dávku 12, 6 a 3 mg/kg x 9 v objemu 0,2 až 0,4 ml, Platidiam jedenkrát v dávce 8, 4 a 2 mg/kg s. c. v objemu 0,2 až 0,4 ml, a to první den po inokulaci nádoru. Desátý den byla polovina zvířat z každé dávkové skupiny utracena v etherové narkose, ascity po laparotomii vypuštěny a z rozdílu hmotnosti před a po vypuštění ascitu byla stanovena hmotnost nádoru u každého zvířete. Zbývající zvířata byla ponechána pro sledování doby hynutí.
Bylo pozorováno, že léčená zvířata měla nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru ve srovnání s neléčenou kontrolou (tab. 7-1). Průměrná statisticky vysoce významně s neléčenou kontrolou pouze u nikoliv u látky LA-2 {tab. 7-2)
Tab. 7-1
Protinádorová účinnost látek hodnota doby hynutí byla však vyšší (p<0,01) ve srovnání látky LA-12 a u Platidiamu,
LA-2 a LA-12 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat se ascitíckou formou Ehrlichova nádoru (ATE). Kontinuální terapeutický režim
| 9 · | 9999 | 99 | 99 | ||||
| 9 | 9 | • | 9 | 9 | 9 | • | |
| V | • | 9 9 9 | 9 | 9 | 99 | ||
| 9 9 | 9 | 9 | 9 9 9 | 9 | 9 | 9 | |
| 9 | 9 | * | 9 | 9 | 9 | ||
| 9* | 9 V9 | 9 9 | 9 9 |
Myši ICR, samice 23, 7-25, 4 g. Inokulace nádoru i. p., inokulum 0,2 ml ascitu. Začátek terapie 1. den po inokulaci (9x p. o. 1.-9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty hmotnosti nádoru, meze spolehlivosti aritmetického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné hmotnosti nádoru v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
| Látka | Dávka | n | Ar i tm. | Meze | Hmotnost Pozn. |
| průměr | spolehlivosti | nádoru | |||
| (mg/kg/den) | (j) | (g) | (g) | (%) | |
| Kontrola | 0 | 8 | 2, 65 | /1,74; 3, 56/ | 100 |
| Platidiam | 8 | 10 | 2,16 | /1,10,-3,22/ | 82 |
| 4 | 10 | 2, 68 | /1, 81; 3, 55/ | 101 | |
| 2 | 7 | 3,06 | /2,13; 3, 98/ | 115 | |
| LA-2 | 12 | 9 | 2,10 | /1, 37,- 2, 83/ | 79 |
| 6 | 7 | 2,13 | /1, 20,- 3, 05/ | 80 | |
| 3 | 6 | 3,17 | /2, 35;3, 99/ | 119 | |
| LA-12 | 12 | 8 | 2, 23 | /1,43; 3, 02/ | 84 |
| 6 | 9 | 2, 66 | /2, 00; 3, 31/ | 100 | |
| 3 | 9 | 2, 76 | /1, 86,-3,65/ | 104 |
n - počet zvířat ve skupině, pitva 10. den
Tab. 7-2
Protinádorová účinnost látek LA-2 a LA-12 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat se ascitickou formou Ehrlíchova nádoru (ATE). Kontinuální terapeutický režim
Myši ICR, samice 23, 7-25, 4 g. Inokulace nádoru i. p., inokulum 0,2 ml ascitu. Začátek terapie 1. den po inokulaci (9x p. o. 1.-9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty doby přežití, meze spolehlivosti geometrie- 25 *· Mft kého průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty průměrné doby přežití v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
| Látka (mc | Dávka j/kg/den) | n (j) | Geom. průměr (dny) | Meze spolehlivosti (dny) | Přežití (% kontroly) | Pozn. |
| Kontrola | 0 | 10 | H/4 | / 7,4,-17,6/ | 100 | |
| 1 | ||||||
| Platidiam | 8 | 10 | 21,0 | /16, 2; 27,1/ | 184 | J |
| 4 | 10 | 21,8 | /19, 5; 24, 3/ | 190 | z ) | |
| 2 | 10 | 13, 8 | / 8,7,-21,6/ | 120 | ||
| LA-2 | 12 | 10 | 12, 6 | / 8,4,-18,9/ | 110 | |
| 6 | 10 | 17, 9 | /12,1,-26,4/ | 156 | ||
| 3 | 10 | 18,4 | /11, 5; 29, 6/ | 161 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 15,5 | / 9,3,-25,8/ | 135 | o |
| 6 | 10 | 25,1 | /22, 7,- 27, 7/ | 219 | ) | |
| 3 | 10 | 18, 0 | /12, 6; 25, 7/ | 157 |
n - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na ' hladině významnosti a ) 0,05, )0,01
Příklad 11
Ilustrace protinádorové aktivity af-bis( acetato)-b-(1-adamantylamin)-c-ammin-de-dichloroplatičitého komplexu (látka I , A=adamantylamin, LA-12), inklusní lékové formy LA-12 a af-bis( acetato) -b-( l-amino-3, 5-dimethyladamantan) -c-amminde-dichloroplatičitého komplexu (látka I , A=l-amino-3, 5-dimethyladamantan, LA-15) u myší s ATE po kontinuálním a intermitentním orálním podání a srovnání s af-bis( acetato) -b-ammin-cd-dichloro-e-( cyklohexylamin) platiči tým komplexem (A=cyklohexylamin, látka JM216, LA-2 ♦ Φ ***· • * «·»· v ♦ Φ·
Φ · Φ ΦΦΦ Φ ♦ · · • · · · I·· ♦ * Μ • ♦ *4 Φ ΦΦ ·»♦· Φ
Φ · Φ « 4 Φ · ♦
ΦΦΦΦ 4 ·· ·· ΦΦ ΦΦ
- 26 - Kelland se spol., 1993) a cis-diamin-dichloroplatnatým komplexem (NSC 119875, účinná složka přípravku PLATIDIAM 10 inj. sice.)
V pokusu na zvířatech s ATE analogicky uspořádaném jako v příkladu 10 byla látka LA-12, její inklusní léková forma a látka LA-15 podány opakované v devíti denních dávkách, a to 1.-9. den po inokulaci spolu s LA-2 p. o. ve stejném režimu. Platidiam byl podán podkožně. Po ukončení aplikace se desátý den po inokulaci polovina zvířat z každé skupiny utratí v etherové narkose. Ascitická tekutina se vypustí po laparotomii a hmotnost nádoru se stanoví z rozdílu hmotnosti mrtvého zvířete před a po vypuštění ascitu. V ascitické tekutině jednotlivých zvířat se stanoví ascitokrit na mikrohematokritové centrifuze v heparinizováných kapilárách 75 mm dlouhých. Z procent ascitokritu a hmotnosti nádoru se vypočte totální ascitokrit, odpovídající hmotnosti buněk v ascitické tekutině. Zbývající zvířata se ponechají pro sledování doby přežití. U zvířat určených pro sledování přežití se denně zaznamenává doba hynutí. Závislost hodnoty doby přežití na dávce se hodnotí ve srovnání s neaplikovanou kontrolou. Čas jako biologická odpověď se hodnotí v případě bodových odhadů testem shody dvou průměrů (studentův t-test). Z jednotlivých hodnot doby hynutí se počítá geometrický průměr, z jednotlivých hodnot hmotnosti nádoru a z hodnot totálních ascitokritu aritmetický průměr. Rozdíl mezi průměry se hodnotí testem shody dvou průměrů (Studentův t-test) za předpokladu normálního pravděpodobnostního rozdělení hodnot hmotnostních a hodnot totálního ascitokritu a logaritmickonormálního rozložení hodnot časových, a za předpokladu různých neznámých rozptylů. Rozdíly průměrných hodnot, u nichž hodnota testového kriteria překročila kritickou hodnotu pro hladinu významnosti 5 %, resp. 1 %, se označí jako statisticky významné, resp. vysoce statisticky výz namné.
Optimální dávka se z hodnot doby hynutí zvířat vypočte pomocí Coxova proporcionálního rizikového modelu ( Carter se spol. 1982). K odhadu základní a modifikované funkce přežití
| •4 4444 | «4 | 4444 | 4 4 | 44 | |||
| • * á | a | a | 4 | • 4 | ♦ | a | |
| a · | a | 4 | a a a | • 4 | a a | ||
| • « | a a | 4 | a a | M· | a | a | |
| 4 a | a | a | 4 | 4 | á | a | |
| 44 4 · · | aa | 4 4 4 | a a | a a |
z experimentálních dat byly použity parametry Weibullova rozdělení a logaritmická transformace vstupních dat.
Inklusní léková forma látky LA-12 zvýšila hodnotu doby přežití ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky významně a je hodnocena jako protinádorově účinná podobné jako Platidiam v dávkách 8 a 4 mg/kg s. c. xl. LA-2, LA-12 a LA-15 nezvýšily hodnotu doby přežití ve srovnání s kontrolní skupinou statisticky významně (tab. 8-1).
Bylo pozorováno, že léčená zvířata měla nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru ve srovnání s neléčenou kontrolou (tab. 8-2), avšak pouze statisticky nevýznamně.
Průměrná hodnota hmotnosti buněčné frakce nádoru (totální ascitokrit) byla statisticky významné nižší pouze u látky LA-15 v dávce 6 mg/kg/den p. o. x 9 (tab. 8-3), což je dokladem protinádorově účinnosti této látky.
Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách:
Tab. 8-1
Protínádorová účinnost látek LA-2, LA-12, inklusní lékové formy LA-12 a LA-15 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s ascitickou formou Ehrlichova nádoru (ATE). Kontinuální terapeutický režim
Myši ICR, samice 30,1-33, 7 g. Inokulace nádoru i. p., 6 inokulum 5.10 v 0,2 ml ascitu. Začátek terapie 1. den po ínokulaci (9x p. o. 1.-9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty doby přežití, meze spolehlivosti geometrického průměru pro P=l-a-0,95 a relativní hodnoty průměrné doby přežití v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
| · | ···· | 9999 | ·· | ·· | |
| • · 4 • · | • 9 9 9 | • • 4 9 | * · ♦ 4 * | 4 • · | |
| • 4 | 9 9 9 | • | ♦ 44 · 4 | • | |
| 9 999· | • * | • 9 99 | • | • 4 • 4 | • • 4 |
| Látka Dávka | n | Geom. Meze | Přežití Pozn. |
| průměr spolehlivosti | (% kon- | ||
| (mg/kg/den) | (j) | (dny) (dny) | troly) |
| Kontrola | 0 | 10 | 8,9 | / 6, 6; 12,0/ | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 18,5 | /13, 6; 25,1/ | 208 | 3 J |
| 4 | 10 | 17, 5 | /15, 0; 20, 5/ | 197 | ) | |
| 2 | 10 | 11,4 | / 7,9,-16,3/ | 128 | ||
| LA-2 | 12 | 10 | 9,9 | / 6, 4,-15,4/ | 111 | |
| 6 | 10 | 13, 2 | / 8,7,-20,0/ | 148 | ||
| 3 | 10 | 10, 1 | / 6,2,-16,3/ | 114 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 11,9 | / 7,1,-20,1/ | 134 | |
| š. | 6 | 10 | 13,6 | / 8,6,-21,4/ | 153 | |
| 3 | 10 | 12,7 | / 8,4; 19, 4/ | 143 | ||
| 1 | ||||||
| LA-12, lék. | 12 | 10 | 14,4 | /10, 3; 20, 0/ | 162 | ) 3 |
| forma | 6 | 10 | 16,3 | /12, 3; 21, 5/ | 183 | ) |
| 3 | 10 | 12, 2 | / 8,1,-18,5/ | 131 | ||
| LA-15 | 12 | 10 | 8,6 | / 5,7,-12,9/ | 97 | |
| 6 | 10 | 9,6 | / 6,1,-15,0/ | 108 | ||
| 3 | 10 | 8, 8 | / 5,8,-13,4/ | 99 |
η - počet zvířat ve skupině
Statisticky významný rozdíl průměru ^proti kontrole na hladině významnosti a ) 0, 05, )0, 01, ) 0, 001
Tah. 8-2
Protinádorová účinnost látek LA-2, LA-12, inklusní lékové formy LA-12 a LA-15 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s ascitickou formou Ehrlichova nádoru (ATE).
Kontinuální terapeutický režim
| ·· | « i | »« | |||||
| • · · | • | • | • · | Φ | « | ||
| • « | • | * | ·« * | Φ « | • · | ||
| • · | ·· · | * | Φ | ♦ · | • | ||
| » · | • | • | • | • | « | • | |
| »« · t * | • Φ |
Myši ICR, samice 30, 1-33, 7 g. Inokulace nádoru i. p., 6 inokulum 5.10 v 0,2 ml ascitu. Začátek terapie 1. den po inokulaci ( 9x p. o. 1. -9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty hmotnosti nádoru, meze spolehlivosti aritmetického průměru pro P=l-ct=O, 95 a relativní hodnoty průměrné hmotnosti nádoru v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
Látka Dávka n Aritm. Meze průměr spolehlivosti (mg/kg/den) (j) (g) (g)
Hmotnost Pozn. nádoru (%)
| Kontrola | 0 | 6 | 3,93 | /1, 54; 6, 32/ | 100 |
| Platidiam | 8 | 8 | 2,36 | /1,08; 3, 64/ | 60 |
| 4 | 6 | 3,53 | /1,93; 3,13/ | 90 | |
| 2 | 7 | 2,83 | /1,14; 4, 52/ | 72 | |
| LA-2 | 12 | 8 | 2, 74 | /1, 73; 3, 75/ | 70 |
| 6 | 5 | 2, 32 | /0, 84; 3, 80/ | 59 | |
| 3 | 7 | 3,53 | /2,15; 4, 91/ | 90 | |
| LA-12 | 12 | 5 | 1, 86 | /0,27; 3, 45/ | 47 |
| 6 | 6 | 3, 07 | /1, 92; 4, 21/ | 78 | |
| 3 | 5 | 4,32 | /3, 24; 5, 40/ | 110 | |
| LA-12, lék. | 12 | 7 | 4,03 | /1,30; 6, 76/ | 102 |
| forma | 6 | 7 | 4,13 | /2, 21; 6, 05/ | 105 |
| 3 | 7 | 3, 93 | /2, 24; 5, 62/ | 100 | |
| LA-15 | 12 | 3 | 3,77. | /1,53; 6, 01/ | 96 |
| 6 | 6 | 2, 08 | /l,Q0;3,16/ | 53 | |
| 3 | 7 | 3,51 | /2,12; 4, 91/ | 89 |
n - počet zvířat ve skupině, pitva 10. den ·· ♦··· • 9 ··«* 99 99 ♦ · « · · 9 *«·· * 9 · ♦ ··♦ * · *· * · · · 9 ♦ · · · · 9 9 • 9 9 · ·«· ··> 9 9 ···*« 9 9 9«
- 30 Tab. 8-3
Protinádorová účinnost látek LA-2, LA-12, ínklusní lékové formy LA-12 a LA-15 ve srovnání s přípravkem Platidiam inj. u zvířat s ascitickou formou Ehrlichova nádoru f ATE). Kontinuální terapeutický režim
Myši ICR, samice 30, 1-33, 7 g. Inokulace nádoru i. p., 6 inokulum 5.10 v 0,2 ml ascitu. Začátek terapie 1. den po inokulaci (9x p. o. 1.-9. den, Platidiam lx s. c. 1. den). Tabulka uvádí průměrné hodnoty totálního ascitokritu ), meze spolehlivosti aritmetického průměru pro P=l-a=0,95 a relativní hodnoty totálního ascitokritu v % kontroly v závislosti na dávkách látek.
| Látka Dávka | n | Ar i tm. Meze | Totální |
| průměr spolehlivosti | ascitokrit | ||
| (mg/kg/den) | (j) | (g). (g) | (%) |
| Kontrola | 0 | 6 | 0,68 | /0, 59; 0,78/ | 100 |
| Platidiam | 8 | 5 | 0, 68 | /0,62,-0, 75/ | 100 |
| 4 | 6 | 0, 80 | /0,54,-1,00/ | 116 | |
| 2 | 7 | 0,79 | /0,39; 1,18/ | 115 | |
| LA-2 | 12 | 8 | 0, 65 | /0, 49; 0, 82/ | 95 |
| 6 | 5 | 0,69 | /0, 34,- 1, 03/ | 100 | |
| 3 | 6 | 0, 74 | /0, 64; 0, 83/ | 108 | |
| LA-12 | 12 | 5 | 0,44 | /0,19; 0, 69/ | 64 |
| 6 | 6 | 0,68 | /0, 46; 0, 89/ | 99 | |
| 3 | 5 | 0, 68 | /0, 31; 1, 06/ | 100 | |
| LA-12, lék. 12 | 7 | 0, 80 | /0,46; 1,15/ | 117 | |
| forma | 6 | 7 | 0, 60 | /0,40,-0,81/ | 88 |
| 3 | 7 | 0,93 | /0, 24; 0, 62/ | 99 |
- 31 -.
| ·· ·*·· | • t | ··«· | • · | ||||
| • · * | • | • | • * | « | • | ||
| • * | i | * | ··« | • · | • * | ||
| • · « | • | • | * | • ·· · | « | • | |
| • * | • | • | * | • | 4 | • | |
| ·· | ·«· |
| LA-15 | 12 | 3 | 0, 82 | /0,14; 1, 78/ | 120 |
| 6 | 6 | 0,40 | /0,19; 0,61/ | 59 | |
| 3 | 7 | 0, 84 | /0,71; 0,97/ | 123 |
η - počet zvířat ve skupině, pitva 10. den
Statisticky významný rozdíl průměru proti kontrole na hladině významnosti a ) 0,05 ) 0,02 ) Totální ascitokrit - hmotnost buněčné frakce nádoru
Claims (7)
- NÁROKYKomplex platiny v oxidačním čísle IV obecného vzorce ve kterémX znamená atom halogenu,B nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylátovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů aA znamená primární tricyklický amin obsahující 10 až14 uhlíkových atomů, který je případně na tricyklickém zbytku jednou nebo dvakrát substituován alkylo— vou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a inkluzní komplex uvedeného komplexu platiny s beta- nebo gama-cyklodextrinem případně substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
- 2. Komplex platiny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená adamantylaminovou skupinu a X a B mají významy uvedené v nároku 1.
- 3. Komplex platiny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená 3,5-dimethyladamantylaminovou skupinu a X a B mají významy uvedené v nároku 1 .
- 4. Způsob přípravy komplexu platiny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím, že se komplex •f •f ··«· « ve kterém X a A mají významy uvedené v nároku 1, oxiduje peroxidem vodíku na atomu platiny za vzniku dihydroxo-komplexu platiny, jehož hydroxylové skupiny se případně substituují karboxylátovými skupinami působením acylačního činidla.
- 5. Způsob přípravy inkluzního komplexu komplexu platiny obecného vzorce I s beta- nebo gama-cyklodextrinem případně substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů podle nároku 1,vyznačený tím, že se smísí roztok komplexu platiny obecného vzorce I v organickém rozpouštědle a vodný roztok beta- nebo gama-cyklodextrinu případně substituovaného hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů, načež se ze získaného roztoku odpaří rozpouštědla.
- 6. Komplex platiny obecného vzorce I nebo jeho inkluzní komplex s beta- nebo gama-cyklodextrinem podle nároku 1 jako léčivo.
- 7. Farmaceutická kompozice pro terapii nádorových onemocnění, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden komplex platiny obecného vzorce I nebo jeho inkluzní komplex s beta- nebo gama-dextrinem podle nároku 1 ve funkci účinné složky a alespoň jednu pomocnou farmaceutickou látku.
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981628A CZ288912B6 (cs) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
| JP2000550855A JP3575686B2 (ja) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | 白金錯体、その製造方法および治療学的適用 |
| US09/700,514 US6503943B1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| CN99806649A CN1124279C (zh) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | 铂配合物、其制备和治疗应用 |
| IL13952999A IL139529A (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complexes, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| BRPI9910669-8A BR9910669B1 (pt) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | complexo de platina, complexo de inclusço de um complexo de platina, processos para a preparaÇço dos mesmos e composiÇço farmacÊutica para terapia de enfermidades oncolàgicas. |
| CA002332054A CA2332054C (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| EP99920541A EP1082330B1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| SI9930056T SI1082330T1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| ES99920541T ES2175968T3 (es) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Complejo de platino, su preparacion y aplicacion terapeutica. |
| PL344346A PL191132B1 (pl) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Kompleks platyny, kompleks inkluzyjny kompleksu platyny, sposób jego wytwarzania i preparat farmaceutyczny zawierający te kompleksy |
| MXPA00011621A MXPA00011621A (es) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica. |
| SK1773-2000A SK284436B6 (sk) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Komplex platiny v oxidačnom čísle IV, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex |
| RU2000128648/04A RU2200164C2 (ru) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Комплексные соединения платины, способы их получения и фармацевтическая композиция |
| UA2000116684A UA56315C2 (uk) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Платиновий комплекс, спосіб його одержання, комплекс включення платинового комплексу, спосіб його одержання та фармацевтична композиція |
| PCT/CZ1999/000015 WO1999061451A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| PT99920541T PT1082330E (pt) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Complexo de platina sua preparacao e sua aplicacao terapeutica |
| AU38093/99A AU741380B2 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| YUP-719/00A RS49738B (sr) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Kompleks platine, njegovo dobijanje i terapeutska primena |
| HU0102549A HU224716B1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| DE69901177T DE69901177T2 (de) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinkomplex, dessen herstellung und dessen therapeutische verwendung |
| HR20000791A HRP20000791B1 (en) | 1998-05-27 | 2000-11-17 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| BG104972A BG64599B1 (bg) | 1998-05-27 | 2000-11-21 | Платинов комплекс, метод за получаването му и терапевтичното му приложение |
| NO20005990A NO328930B1 (no) | 1998-05-27 | 2000-11-27 | Platinumkompleks, inklusjonskompleks derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt terapeutisk sammensetning |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981628A CZ288912B6 (cs) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ162898A3 true CZ162898A3 (cs) | 1999-12-15 |
| CZ288912B6 CZ288912B6 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=5463562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981628A CZ288912B6 (cs) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6503943B1 (cs) |
| EP (1) | EP1082330B1 (cs) |
| JP (1) | JP3575686B2 (cs) |
| CN (1) | CN1124279C (cs) |
| AU (1) | AU741380B2 (cs) |
| BG (1) | BG64599B1 (cs) |
| BR (1) | BR9910669B1 (cs) |
| CA (1) | CA2332054C (cs) |
| CZ (1) | CZ288912B6 (cs) |
| DE (1) | DE69901177T2 (cs) |
| ES (1) | ES2175968T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000791B1 (cs) |
| HU (1) | HU224716B1 (cs) |
| IL (1) | IL139529A (cs) |
| MX (1) | MXPA00011621A (cs) |
| NO (1) | NO328930B1 (cs) |
| PL (1) | PL191132B1 (cs) |
| PT (1) | PT1082330E (cs) |
| RS (1) | RS49738B (cs) |
| RU (1) | RU2200164C2 (cs) |
| SI (1) | SI1082330T1 (cs) |
| SK (1) | SK284436B6 (cs) |
| UA (1) | UA56315C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999061451A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ296045B6 (cs) * | 2003-03-31 | 2005-12-14 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby |
| CZ295584B6 (cs) * | 2004-02-12 | 2005-08-17 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
| WO2004087126A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Pliva-Lachema A.S. | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| US20080146555A1 (en) | 2004-06-18 | 2008-06-19 | Gpc Biotech, Inc | Uses of Kinase Inhibitors and Compositions Thereof |
| US20080272022A1 (en) * | 2004-07-14 | 2008-11-06 | Gpc Biotech Ag | Variable-Dose Packaging System |
| CZ2004945A3 (cs) * | 2004-09-08 | 2006-01-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro rektální nebo vaginální podání, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ2004964A3 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| EP1819716A4 (en) * | 2004-11-10 | 2010-02-17 | Univ South Florida | PLATINUM COMPLEXES FOR MEDICINAL PRODUCTS LAID DOWN |
| US20090047365A1 (en) * | 2005-02-28 | 2009-02-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent |
| EP1792622A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-06-06 | GPC Biotech AG | Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues |
| CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| KR100829173B1 (ko) * | 2006-09-19 | 2008-05-13 | 광주과학기술원 | 물에 대한 용해도가 우수한 플라틴 복합체의 포접복합체 및그 제조방법 |
| GB2457454B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form II of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457455B (en) * | 2008-02-12 | 2010-04-21 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form (I) of (OC-6-43)-Bis(Acetato)-1-(Tricyclo[3,3,1,1 (3,7)]Decylamine)Amminedichloroplatinum(IV) |
| GB2457452B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Amorphous form of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) amminedichloroplatinum (IV) |
| GB2457453B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form III of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| WO2010149666A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
| WO2011029639A2 (en) | 2009-09-08 | 2011-03-17 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| WO2012013816A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| AU2014405305B2 (en) | 2014-09-03 | 2019-09-19 | Vuab Pharma A.S. | Platinum (IV) complex with increased antitumor efficacy |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
| DK4025581T3 (da) * | 2019-09-05 | 2024-02-26 | Vuab Pharma A S | Nye platin-(IV)-komplekser med en væsentligt forhøjet anti-tumorvirkning |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE113054T1 (de) * | 1988-02-02 | 1994-11-15 | Johnson Matthey Inc | Pt(iv) komplexe. |
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| JPH10265380A (ja) * | 1997-03-17 | 1998-10-06 | Bristol Myers Squibb Co | 抗ガン剤 |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981628A patent/CZ288912B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 PL PL344346A patent/PL191132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 SK SK1773-2000A patent/SK284436B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 HU HU0102549A patent/HU224716B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 IL IL13952999A patent/IL139529A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 JP JP2000550855A patent/JP3575686B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 RS YUP-719/00A patent/RS49738B/sr unknown
- 1999-05-24 BR BRPI9910669-8A patent/BR9910669B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 CA CA002332054A patent/CA2332054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 US US09/700,514 patent/US6503943B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 CN CN99806649A patent/CN1124279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 MX MXPA00011621A patent/MXPA00011621A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 UA UA2000116684A patent/UA56315C2/uk unknown
- 1999-05-24 AU AU38093/99A patent/AU741380B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 DE DE69901177T patent/DE69901177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 EP EP99920541A patent/EP1082330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 RU RU2000128648/04A patent/RU2200164C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 PT PT99920541T patent/PT1082330E/pt unknown
- 1999-05-24 SI SI9930056T patent/SI1082330T1/xx unknown
- 1999-05-24 ES ES99920541T patent/ES2175968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000015 patent/WO1999061451A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-17 HR HR20000791A patent/HRP20000791B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BG BG104972A patent/BG64599B1/bg unknown
- 2000-11-27 NO NO20005990A patent/NO328930B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ162898A3 (cs) | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující | |
| Lam et al. | Development of ruthenium (II) complexes as topical antibiotics against methicillin resistant Staphylococcus aureus | |
| EP0679656B1 (en) | Improvements in platinum complexes | |
| HU184922B (en) | Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof | |
| Tian et al. | A nuclear permeable Ru (ii)-based photoactivated chemotherapeutic agent towards a series of cancer cells: in vitro and in vivo studies | |
| KR20170016933A (ko) | 백금 내성을 극복하는데 이용하기 위한 텍사피린-pt(iv) 접합체 및 조성물 | |
| JPH09504275A (ja) | トランスプラチナ（▲ｉｖ▼）錯体 | |
| Filak et al. | Ruthenium-and osmium-arene complexes of 8-substituted indolo [3, 2-c] quinolines: Synthesis, X-ray diffraction structures, spectroscopic properties, and antiproliferative activity | |
| Leal et al. | Effect of the aniline fragment in Pt (II) and Pt (IV) complexes as anti-proliferative agents. Standard reduction potential as a more reliable parameter for Pt (IV) compounds than peak reduction potential | |
| Kumar et al. | Kinetically labile ruthenium (II) complexes of terpyridines and saccharin: effect of substituents on photoactivity, solvation kinetics, and photocytotoxicity | |
| Kumar et al. | Quaternary Ru (II) complexes of terpyridines, saccharin and 1, 2-azoles: effect of substituents on molecular structure, speciation, photoactivity, and photocytotoxicity | |
| Wongsuwan et al. | Novel Pd (II) pincer complexes bearing salicylaldimine-based benzothiazole derivatives: Synthesis, structural characterization, DNA/BSA binding, and biological evaluation | |
| Mensah et al. | A Ru (ii)-arene-ferrocene complex with promising antibacterial activity | |
| Kumar et al. | Synthesis, structural elucidation, and in vitro antiproliferative activities of mixed-ligand titanium complexes | |
| EP4174079B1 (en) | Cisplatin derivative with uv / vis light-controlled cytotoxicity , method of producing thereof and its use in anti-cancer therapy | |
| Masaryk et al. | Anti-myeloma pro-apoptotic Pt (ii) diiodido complexes | |
| Karahan et al. | New Imidazolidindionedioximes and Their Pt (Ii) Complexes: Synthesis and Investigation of Their Antitumoral Activities on Breast Cancer Cells | |
| BR102020013240A2 (pt) | Ligantes binucleantes fenólicos, compostos metálicos binucleares, composição médico-veterinária, processos de síntese de ligantes binucleantes, processo de síntese de compostos binucleares, método de tratamento de neoplasias e doenças fúngicas e uso | |
| US20190276486A1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic use | |
| Dikmen et al. | Inhibition of C6 glioma cell proliferation by Au (III) and Pt (II) complexes of 1, 10-phenanthroline-5, 6-dione | |
| PL236820B1 (pl) | Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów | |
| NL7904740A (nl) | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met toepassing van een dergelijk platina-diamine- complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. | |
| Gorle | Polypyridylruthenium (II) complexes as therapeutic agents | |
| COPPER II et al. | DOUGLAS HIDEKI NAKAHATA | |
| JPS5910596A (ja) | ビス（チオシアナト）パラジウム錯体およびそれを含む薬剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140527 |