CN1124279C - 铂配合物、其制备和治疗应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)铂配合物,其中X代表卤原子,B代表相互独立的卤原子、羟基或含1-6个碳原子的羧酸盐基团,和A代表含10-14个碳原子的初级三环胺,在其三环核上可以被一个或两个含1-4个碳原子的烷基取代或不取代;而且公开了一种可被含1-6个碳原子的羟烷基取代或不取代的含β或γ环糊精的上述铂配合物的包合配合物。本发明还公开了一种制备式(I)铂配合物的方法,即用过氧化氢氧化式(II)的二价铂配合物并且所得产物的羟基通过酰化剂的作用被羧酸盐基团取代或不被取代。这些公开的配合物也可用作治疗肿瘤疾病的药物组合物或这种药物组合物的一部分。
Description
发明领域
本发明涉及一种新的用于医疗实践中治疗肿瘤疾病的铂配合物。本发明还公开了制备上述配合物的方法、该配合物作为药物的应用、和包含该铂配合物作为活性物质的药物组合物。
发明背景
本世纪七十年代末人们将作为有效的细胞抑制剂的铂配合物引入医疗实践中。铂配合物的第一代药物是顺铂(顺-二氨合二氯铂(II))。上述配合物的进一步发展过程中,合成和试验了十种铂配合物;其中,卡铂成为治疗肿瘤的一种最重要物质。但是,所述的两种化合物只能非肠道给药,它们都不适合口服给药。出版物《医用化学杂志》(JMED.CHEM(1995),38(16),3016-24)公开了带有卤素、羟基或羧酸盐基团和氨基的六配位全反式铂配合物。这些化合物配合物与本发明配合物的区别在于本发明配合物具有顺式、反式、顺式几何结构。EP-A-0 503 830涉及具有反式、反式、反式几何结构并带有环己基氨基的铂(IV)配合物。事实上顺式、顺式、反式配合物仅仅在特定条件下在非常有限的范围内制备,例如通过在光照作用下使用长期乙酰化作用的方法。与此不同,反式、反式、反式配合物是在惯常的乙酰化条件下获得的。至于涉及到口服给药,已证实EP 328 274和423707中公开的一些四价铂的配合物是适合的。这些四价铂配合物具有顺式、反式、顺式几何结构,除四个卤素或羧酸盐配体外,还包含两个碱性不对称基团,其中一个是氨合物(ammin)、另一个是取代的烷基或环烷基胺。
目前,仍在寻找较已知铂配合物具有更强的抗肿瘤功效的铂配合物。
现在,本发明已找到了一些新的较现有技术的铂配合物具有更强的抗肿瘤功效的铂配合物。这些新配合物代表了本发明的基础。
发明概述
本发明第一方面提供了一种具有通式(I)的铂配合物
其中
X代表卤原子,
B代表相互独立的卤原子、羟基或含1-6个碳原子的羧酸盐基团,和
A代表-NH2-R基团,其中R为含10-14个碳原子的三环烃部分,在其三环核上可以被一个或两个含1-4个碳原子的烷基取代或不取代。
本发明第二方面提供了一种具有通式(I)氧化数IV的、含可被含1-6个碳原子的羟烷基取代或不取代的β或γ环糊精的铂配合物的包合配合物,
其中
X代表卤原子,
B代表相互独立的卤原子、羟基或含1-6个碳原子的羧酸盐基团,和
A代表-NH2-R基团,其中R为含10-14个碳原子的三环烃部分,在其三环核上可以被一个或两个含1-4个碳原子的烷基取代或不取代。
本发明尤其优选的铂配合物是其中A代表金刚氨基(adamantylamino group)、X和B如上述定义的式(I)配合物,还有它们的含β或γ环糊精的包合配合物,此环糊精可如上面所公开的被取代或不被取代。
本发明另一个优选的铂配合物是:其中A代表3,5-二甲基金刚氨基(3,5-dimethyladamantylamino group)、X和B如上述定义的式(I)配合物,还有它们的含β或γ环糊精的包合配合物,此环糊精可如上面所公开的被取代或不被取代。
本发明另一方面提供了制备式(I)铂配合物的方法,其特征在于其中X和A如上述定义的式(II)的二价铂配合物在形成铂(IV)二羟配合物的情况下在铂原子上通过过氧化氢被氧化,并且上述配合物的羟基可以通过酰化剂的作用被羧酸盐基团取代或不被取代。
本发明还提供了一种制备含β或γ环糊精的式I铂配合物的包合配合物的方法,该环糊精可被含1-6个碳原子的羟烷基取代或不取代,此方法的特征在于将有机溶剂中的式(I)铂配合物溶液与β或γ环糊精的水溶液混合,该环糊精可被含1-6个碳原子的羟烷基取代或不取代,然后蒸发所得到溶液中的溶剂。
本发明还有一方面是提供了上述式(I)铂配合物或其含β或γ环糊精的包合配合物用作一种药剂。
本发明还有一方面是提供了上述式(I)铂配合物或其含β或γ环糊精的包合配合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
最后本发明提供了一种治疗肿瘤疾病的药物组合物,其特征在于它包含至少一种用作活性物质的上述式(I)铂配合物或其含上述可被取代或不取代的β或γ环糊精的包合配合物,和至少一种药学赋形剂。
本发明的铂配合物是新的化合物,因为直至现在这些化合物既没有在现有技术的任何文献中特别公开出来、也没有对它们的特性进行过表征、更没有公开其制备方法。这些化合物作为活性物质用于治疗肿瘤疾病也是新的并有创造性的,因为从现有技术通过显而易见的方式无法推断出四价铂配合物中存在初级三环胺配体可导致本发明新化合物的抗肿瘤活性增强。
与迄今已知的铂配合物相比、即与EP 328 274和423707中公开的铂配合物相比,本发明的铂配合物的主要优点不仅在于其口服时的较强功效和低毒性、而且具有广谱的抗中瘤活性。
另一方面,本发明将通过具体的实施例进行更详细的描述。应该认识到这些实施例是对发明目的的举例说明、决不是限制权利要求书定义的本发明范围。
发明的详细说明
实施例1
af-双(乙酸离子)-b-(1-金刚胺)-c-氨合-de-二氯铂(IV)配合物(以下称作
“LA-12”)[(OC-6-43)-双(乙酸离子)(1-金刚烷胺)氨合二氯铂(IV)]的合成
在室温下用过量的醋酸酐(50.2ml,532mmol)搅拌6.25g(13.3mmol)b-(1-金刚胺)-c-氨合-de-二氯-af-二羟铂(IV)配合物[(OC-6-43)-双(乙酸离子)(1-金刚烷胺)氨合二氯铂(IV)]。在此期间,从原始溶液不断沉淀出固体。沉淀终止后,过滤该固体并用少量醋酸酐和醚洗涤。在真空干燥器中干燥后,得到4.28g(58.2%)标题产品。
通过1H和13C核磁共振光谱和远红外光谱确定所得产品的特性,并通过高性能液相色谱确定其纯度。
产品C14H26Cl2N2O4Pt的元素分析:
C(%) H(%) N(%) Cl(%)实测值 30.24 4.75 4.99 12.81计算值 30.44 4.74 5.07 12.84
实旋例2
af-双(乙酸离子)-b-(1-氨基-3,5-二甲基金刚烷)-c-氨合-de-二氯铂(IV)配合物(以下称
作“LA-15”)[(OC-6-43)-双(乙酸离子)(1-氨基-3,5-二甲基金刚烷)氨合二氯铂(IV)]的合成
在室温下用过量的醋酸酐(8ml,84.7mmol)搅拌0.96g(1.93mmol)b-氨基-3,5-二甲基金刚烷)-c-氨合-de-二氯-af-二羟铂(IV)配合物。溶解后,在反应混合物中加入10ml醚。连续搅拌直至沉淀终止。过滤被沉淀出的固体,用醚冲洗,并在真空干燥器中干燥后,得到0.72g(64.3%)标题产品。
通过1H和13C核磁共振光谱和远红外光谱确定所得产品的特性,并通过高性能液相色谱确定其纯度。
产品C16H30Cl2N2O4Pt的元素分析:
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
实测值 32.88 5.21 4.75 12.31
计算值 33.11 5.21 4.83 12.22
实施例2a
b-(1-金刚胺)-c-氨合-de-二氯-af-二羟铂(IV)配合物(以下称作LA-11)的合成
在室温下将8.01g(18.44mmol)顺式-(1-金刚胺)-氨合-二氯铂(II)配合物(关于该配合物及其制备方法,请参考WO 99/61450,其对应于CN 1303387A)悬浮在120ml水中。在悬浮液中加入化学计算过量(20ml)的30%(w/w)过氧化氢的水溶液,在80℃加热反应混合1小时,然后冷却至室温。通过过滤分离固体,用水冲洗并部分干燥。用总量为150ml的二甲基甲酰胺提取并冲洗产品。用醚冲洗以除去剩余的二甲基甲酰胺。在真空干燥器中干燥后,收率为6.45g,即理论值的74.6%(相对于初始铂(II)配合物)。
通过远红外光谱分析确定产品的特性,并通过高性能液相色谱确定其纯度。
所得到的产品(C10H22Cl2N2O2Pt)的元素分析:
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
实测值 25.75 4.76 5.94 15.10
计算值 25.65 4.74 5.98 15.14
实施例3
含羟丙基--环糊精的化合物LA-12的包合配合物(以下叫做“LA-12的包合药物形
式)的合成
将化合物LA-12溶解在丙酮中得到最终浓度为20g/l。在所得溶液中加入羟丙基--环糊精(164g/l)。在室温下向该混合物中缓慢并搅拌地加入100mMpH7.3的Hepes的缓冲水相,直至丙酮与水相的最终体积比为1∶10。即使第一次加入水相(约10%水相总体积)后未溶解的环糊精就快速溶解。最后,通过低压升华干燥法从包合配合物的溶液中除去丙酮和水。
通过用实验生肿瘤在动物体内实验测试这些化合物来筛选本发明化合物的抗肿瘤活性,所用的方法称为V.Jelinek方法(肿瘤》(neoplasma)12,469(1965),ibid.7,146(1960))。这些实验性肿瘤例如生长在DBA2小鼠中的腹水形式(IP-L1210)或固体形式(SC-L1210)的小鼠白血病L1210、生长在C3H小鼠中的固体和腹水形式(LsG)的Grardner淋巴肉瘤、生长在NMRI小鼠中的固体(STE)和腹水形式(ATE)的Ehrlich肿瘤、生长在DBA1小鼠中的肿瘤MC2111(可转移的哺乳动物腺癌)、生长在C57B16小鼠中的固体和腹水形式(SC-B16,IP-B16)的转移性黑素瘤、和生长在C57B16小鼠中的Lewis转移性肺癌。
除了通过Student’s t-检验作出的点式估计外,用Cox的比例临危模型和Carter方法(Carter W.H.等《癌症研究》(Cancer Res.)42,2963(1982))估计存活时间并计算最适宜剂量。根据这些计算方法所画出的活性曲线可计算最适宜剂量并估计毒性剂量。这些方法不仅可用于评价单一治疗时的效果、而且也可评价所有联合治疗的组份的毒性和影响。因此,制做了剂量与活性之间的依赖性的模型并在一些实施例中也用此方法进行评价。
对于本发明,术语“治疗”意指抑制携带肿瘤的生物体中疾病的特征性体征和症状,即抑制生物体的肿瘤生长和减少其存活时间。肿瘤的生长可以通过临床和动物体内实验来观察。可以通过对肿瘤组织称重或测量肿瘤的大小来对肿瘤的生长进行评估。
通过降低患有固体形式的Gardner淋巴肉瘤(sC-LsG)、STE、SC-B16、SC-LLhMC-2111的动物的肿瘤重量,即口服这组化学制剂的化合物,证实了本发明化合物对C3H品系雌性小鼠的这种有效治疗作用。已证明,与对照组即未治疗组相比,肿瘤的平均质量在统计学上显著(P=0.05)降低或者甚至极显著(P=0.01)降低。
同样,即口服给药时,本发明化合物可延长某些生物体的存活时间,该生物体例如患有IP-L1210、MC211、SC-L1210、IP-LsG和ATE肿瘤的小鼠,或多或少还患有IP-B16和IP-LsG的小鼠。由于上面所用的试验体系是致死性的,因此可通过比较治疗组动物(存活延长)与未治疗的对照组动物的存活时间来证明本发明化合物的抗肿瘤效果。在典型的实验(见实施例)中,实验组通常由十只动物组成,治疗组较对照组即未治疗组在统计学上存活显著延长。
为了利用它们的抗肿瘤作用,可以将所公开的化合物以合适的应用剂型和给药的常规方式恰当给生物体即哺乳动物使用。可以单独使用,或者,优选地作为活性物质与适合且无毒的药学载体一同使用,即溶解在例如水中的缓冲液、生理盐水,溶解在甲基纤维素、聚乙二醇、聚丙二醇等的溶液中。口服给药是最优选的一种。根据将要治疗的肿瘤类型、被治疗的生物体的类型、其体重和/或体表面积、肿瘤的定位、其形态学的类型、服用方式等来确定最适宜剂量。从所做的生物试验显然可以看出对于IP-L1210,口服LA-12的有效单一剂量仅为10mg/kg(30mg/m2),而LA-2(见下文)在此剂量时没有作用。间歇性服用(第1、4、9天)典型剂量的LA-12时,对于患有白血病L1210的DBA2小鼠,最适宜剂量是22.9mg/kg口服×3(68.7mg/m2×3),连续给药(第1-9天)时对于同样小鼠的最适宜剂量为9.6mg/kg口服×9(28.8mg/m2×9)。
本发明化合物的毒性低;在NMRI小鼠上的LD50大于600mg/kg(口服)。
显然,可以预计对哺乳动物有机体绝对无毒的剂量具有明显的治疗效果。根据已进行的生物试验,可以预计人的可耐受量和有效的单一口服剂量为30mg/m2。
在下列试验中,将证明本发明化合物的抗肿瘤作用,下列现有技术的化合物用作参照:以下称作化合物LA-2的双(
乙酸离子)-b-氨合-cd-二氯-e-(环己基胺)铂(IV)配合物
[(OC-6-43)-双(乙酸离子)氨合二氯(环已基氨基)铂(IV)](JM216,JohnsonMatthey技术中心,Reafing,Berkshire,Great Britain,Kelland等,1993),和作为医药制剂platidiam 10的活性物质的顺-二氨合二氯铂(II)配合物。
实施例4举例证明小鼠口服单独af-双(乙酸离子)-b-(1-金刚胺)-c-氨合-de-二氯铂(IV) 配合物(化合物(I),A=1-金刚胺,“LA-12”)后的抗肿瘤活性、并与af-双(乙 酸离子)-b-氨合-cd-二氯-e-(环己基胺)铂(IV)配合物(化合物(I),A=环己基 胺,代码JM216-Johnson Matthey技术中心,“LA-2”)和顺-二氨合二氯 铂(II)配合物(NSC 119875,sicc.注射制剂PLATIDIAM 10的活性物质)比较
将150只重约18g的DBA2品系雌性大鼠分成14组:一个参照组(21只动物)和13个实验组(9-10只动物)。用致死剂量的L1210白血病的腹水液体对所有动物进行腹膜内接种。应用前立即用特别制备的化合物LA-12和LA-2的水悬浮液处理十组实验动物。该悬浮液含剂量分别为160、80、40、20和10mg/kg、相应体积0.2-0.4ml的化合物接种肿瘤后一天获得实验动物。对三组动物皮下给予PLATIDIAM,其形式为通过以冻干粉末溶解在水中而制备的等渗水溶液,立即注射。监测动物以确定它们的存活时间。与参照组比较,评价根据所采用的剂量而测出的存活时间值。在假定暂定值的对数/正常特征的分布的条件下和在假定可能未知的其他条件下(Roth等,1962),通过两种平均值的等价检验(Student’s t-检验)评价作为生物应答的单一估计时间点。由存活时间的单一值计算几何平均值。这些试验的平均值鉴定了其超出了临界值的5%显著水平的差值在统计学上是明显的。
已观察到,与未治疗的对照组相比,用LA-12治疗的动物口服10mg/kg剂量组存活时间的平均值较高,统计学上是明显的(t检验,p≤0.05),即高出55%。皮下给药剂量为5mg/kg的Platidiam,较对照组增加了32%的存活时间平均值,但是与对照组相比这些值的差别在统计学上不明显。LA-2没有作用。
结果如下表所总结:
表1
与注射PLATIDIAM相比化合物LA-2和LA-12对患有白血病L1210动物
的抗肿瘤作用
重16.6-19.1g的雌性DBA2小鼠。通过腹膜内移植106肿瘤细胞的接种物。移植后第一天开始治疗(1×口服,platidiam 1×皮下,第一天)。
针对各自的剂量,下表列出了存活时间的平均值、几何平均数的置信区间P=1-祝0.95和表示为对照组的百分比的平均存活时间的相关值。化合物 剂量 n 几何平均数 置信区间 存活 注
(mg/kg) (j) (天) (天) (对照组的%)对照 0 21 12.7 (10.0;16.1) 100Platidiam 10 10 6.1 (5.5;6.8) 48
5 10 16.7 (9.4;29.6) >132 2)
2.5 10 14.2 (8.6;23.3) 112LA-2 160 10 8.0 (5.2;12.2) 63
80 10 10.7 (6.6;17.4) 85
40 10 10.3 (6.3;16.7) 81
20 10 11.9 (6.9;20.4) 94
10 10 12.5 (7.2;21.7) 99LA-12 160 10 9.3 (5.8;14.9) 73
80 10 9.5 (5.8;15.6) 75
40 10 12.3 (7.8;19.4) 97
20 10 13.3 (8.2;21.6) 105
10 10 19.6 (14.6;26.3) 155 1)
n=一组中的动物数
1)与对照组相比的平均值的统计学显著性差异,显著性水平α=0.05
2)一只存活动物第94天处死未发现肿瘤
实施例5
举例证明af-双(乙酸离子)-b-(1-金刚胺)-c-氨合-de-二氯铂(IV)配合物(化
合物(I),A=1-金刚胺,“LA-12”)间歇性口服给药后对小鼠的抗肿瘤活
性、并与af-双(乙酸离子)-b-氨合-cd-二氯-e-(环己基胺)铂(IV)配合物(化合物
(I),A=环己基胺,代码JM216 “ LA-2”-Kelland等,1993)和顺-二氨合二
氯铂(II)配合物(NSC 119875,sicc.注射制剂PLATIDIAM 10的活性物质)
比较
在患有白血病L1210的动物的类似实验中,重复给予化合物(I)(A=1-金刚胺,LA-12)三天,每天一次,即按同样的方案接种口服LA-2和皮下Platidiam后第1、4和9天。
已观察到,与未治疗的对照组相比,用LA-12治疗的动物中口服4mg/kg/天×3的剂量组的存活时间平均值在统计学上显著提高(t检验,p=0.05)。LA-2化合物只有在两倍剂量时才有同样的效果(148%),即口服8mg/kg/天×3。根据Carter计算的LA-12的最适宜剂量仅为口服4.55mg/kg/天×3,而LA-2的剂量为口服10.96mg/kg/天×3,即多于两倍。因此本发明的特征化合物在其最适宜的治疗方案中,具有上述专利中的代表性化合物两倍以上的效果。
结果如下表所总结:
表2
与注射PLATIDIAM相比化合物LA-2和LA-12对患有白血病L1210动
物的抗肿瘤作用
重19.8-21.2g的雌性DBA2小鼠。通过腹膜内移植106肿瘤细胞的接种物。移植后第一天开始治疗(3×口服,platidiam 3×皮下,第1、5和9天)。
针对各自的剂量,下表列出了存活时间的平均值、几何平均数的置信区间P=1-α=0.95和表示为对照组的百分比的平均存活时间的相关值。化合物 剂量 n 几何平均 置信区间 存活 注
(mg/kg/天) (j) 数(天) (天) (对照组的%)对照 0 10 15.7 (11.6;21.1) 100Platidiam 10 10 16.6 (14.8;18.6) 106
5 10 26.3 (24.5;28.2) 168 2)
2.5 10 28.0 (22.0;35.6) 178 2)LA-2 8 10 23.2 (16.8;32.0) >1481),4)
4 10 18.5 (14.7;23.2) 118
2 10 20.2 (12.4;32.8) >129 4)LA-12 8 10 18.5 (13.5;25.3) 118
4 10 13.0 (19.8;26.5) 147 1)
2 10 19.0 (12.7;28.4) >121 4)
n=一组中的动物数
与对照组相比的平均值的统计学显著性差异,显著性水平α=1)0.05,2)0.01,3)0.001
4)一只第50天存活的动物
实施例6
举例证明af-双(乙酸离子)-b-(1-金刚胺)-c-氨合-de-二氯铂(IV)配合物(化
合物(I),A=1-金刚胺,“LA-12”)连续和间歇性口服给药后对患有白血病
L1210小鼠的抗肿瘤活性、并与af-双(乙酸离子)-b-氨合-cd-二氯-e-(环己基胺)
铂(IV)配合物(化合物(I),A=环己基胺,代码JM216“LA-2”-Kelland等,1993)
和顺-二氨合二氯铂(II)配合物(NSC119875,sicc.注射制剂PLATIDIAM 10
的活性物质)比较
在患有白血病L1210的动物的实验中,进行与实施例4和5相似的安排,给予化合物(I)(A=1-金刚胺,LA-12)九天,每天一次,重复两次,即接种后第1-9天,或者在第1、4和9天一起用LA-2间歇性口服,这样使得两种方案中的累积剂量相等。Platidiam为皮下给药。
与未治疗的对照组相比,口服6mg/kg/天×9的剂量时,化合物LA-12在统计学上显著增加了存活时间值,即增加了130%,据估计其抗肿瘤活性与皮下给予剂量为8和4mg/kg×1的Platidiam时相似。与对照组相比,任何剂量组的LA-2化合物没有在统计学上显著增加存活时间,因此认为无抗肿瘤活性。
在间歇性方案中(接种后第1、5和9天)通过点估计的方法没有证实其效果。
对LA-2的剂量/效果依赖性的评价,表明在同样的累积剂量时连续的治疗方案更有优点。
结果如下表所总结:
表3
与注射PLATIDIAM相比化合物LA-2和LA-12对患有白血病L1210动 物的抗肿瘤作用:比较连续治疗方案和间歇性治疗方案
重19.3-21.4g的雌性DBA2小鼠。通过腹膜内接种106肿瘤细胞的接种物。接种后第一天开始治疗(分别9×口服第1-9天和3×第1、5和9天,Platidiam 1×皮下第1天)。
针对各自的剂量,下表列出了存活时间的平均值、几何平均数的置信区间P=1-α=0.95和表示为对照组的百分比的平均存活时间的相关值。化合物 剂量 n 几何平 置信区间 存活 注
(mg/kg/天) (j) 均数(天) (天) (对照组的%)对照 0 12 11.6 (7.7;17.4) 100Platidiam 8 10 23.7 (20.1;27.9) 204 2)
4 10 20.2 (15.0;27.2) 174 1)
2 10 17.9 (12.1;26.5) 155LA-2 8 10 11.5 (7.7;17.1) 99 第1-9天
4 10 20.0 (11.2;35.9) 173
2 10 20.2 (10.1;34.7) 162LA-12 12 10 13.6 (9.0;20.8) 118 第1-9天
6 10 16.6 (12.7;55.8) 230 1)
3 10 11.1 (6.5;19.0) 96LA-2 36 10 15.1 (7.5;30.1) 130 第1、5、9天
18 10 18.6 (10.8;32.0) 160
9 10 11.4 (6.7;19.5) 99LA-12 36 10 15.9 (7.6;32.9) 137 第1、5、9天
18 10 18.3 (12.7;55.8) 158
9 10 13.3 (8.1;21.7) 115
n=一组中的动物数
与对照组相比的平均值的统计学显著性差异,显著性水平α=1)0.05,2)0.01,3)0.001
实施例7
举例证明af-双(乙酸离子)-b-(1-金刚胺)-c-氨合-de-二氯铂(IV)配合物(化
合物(I),A=1-金刚胺,“LA-12”)、LA-12的包合药物形式和af-双(乙酸离
子)-b-(1-氨基-3,5-二甲基金刚烷)-c-氨合-de-二氯铂(IV)配合物(化合物(I),A
=1-氨基-3,5-二甲基金刚烷,“LA-15”)连续性口服给药后对患有白血病
L1210小鼠的抗肿瘤活性,并与af-双(乙酸离子)-b-氨合-cd-二氯-e-(环己基胺)
铂(IV)配合物(化合物(I),A=环己基胺,代码JM216“LA-2”-Kelland等,1993)
和顺-二氨合二氯铂(II)配合物(NSC 119875,sicc.注射制剂PLATIDIAM 10
的活性物质)比较
在患有白血病L1210的动物的实验中,进行与实施例4、5和6相似的安排,重复给予化合物LA-12的新药物形式和化合物LA-15九天,每天一次,即接种后第1-9天,同时在同一方案中口服LA-2。Platidiam为皮下给药。
与未治疗的对照组相比,化合物LA-12、其包合药物形式和LA-15在其所使用的剂量时在统计学上极显著地增加了存活时间值,即增加了130%,据估计其抗肿瘤活性与皮下给予剂量为4mg/kg×1(123%)的Platidiam和口服给予剂量为3mg/kg×9(114%)的LA-2时相似。
结果如下表所总结:
表4
与注射PLATIDIAM相比化合物LA-2、LA-12 LA-12的新药物形式和 LA-15对患有白血病L1210动物的抗肿瘤作用:连续治疗方案
重18.0-19.7g的雌性DBA2小鼠。通过腹膜内接种1、2、106肿瘤细胞的接种物。接种后第一天开始治疗(9×口服,第1-9天,Platidiam 1×皮下,第1天)。
针对各自的剂量,下表列出了存活时间的平均值、几何平均数的置信区间P=1-α=0.95和表示为对照组的百分比的平均存活时间的相关值。化合物 剂量 n 几何平均数 置信区间 存活(对照 注
(mg/kg/天) (j) (天) (天) 组的%)对照 0 10 22.5 (19.6;25.9) 100Platidiam 4 10 50.2 (27.9;90.2) >2231)5/10 4)LA-2 12 10 24.4 (16.8;35.3) 108
6 10 30.8 (18.9;50.1) 137 1)
3 10 48.1 (41.4;56.0) 214 3)LA-12 12 10 47.2 (43.6;51.2) 210 3)
6 10 38.8 (29.7;50.8) 172 2)
3 10 44.6 (37.3;53.3) 198 3)LA-12,药 12 10 51.1 (48.4;53.9) 227 3)物形式
6 10 46.4 (39.1;55.1) 206 3)
3 10 40.0 (31.7;50.4) 177 3)LA-15 12 10 29.3 (18.1;47.6) 130
6 10 48.8 (41.9;56.9) 217 3)
3 10 40.5 (30.0;54.8) 180 2)
n=一组中的动物数
与对照组相比的平均值的统计学显著性差异,显著性水平α=1)0.05,2)0.01,3)0.001
4)LTS-长期生存者(一组中长期生存的动物数)
实施例8
举例证明af-双(乙酸离子)-b-(1-金刚胺)-c-氨合-de-二氯铂(IV)配合物(化
合物(I),A=1-金刚胺,“LA-12”)单一口服给药后对患有Gardner淋巴肉
瘤小鼠的抗肿瘤活性、并与af-双(乙酸离子)-b-氨合-cd-二氯-e-(环己基胺)
铂(IV)配合物(化合物(I),A=环己基胺,代码JM216,“LA-2”-Kelland
等,1993)和顺-二氨合二氯铂(II)配合物(NSC 119875,sicc.注射制剂
PLATIDIAM 10的活性物质)比较
将200只重约25g的CH3品系雌性小鼠分成10组,即一个参照组和9个实验组,每组包括20只动物。用致死剂量的Gardner淋巴肉瘤肿瘤匀浆对所有动物进行皮下移植。应用前立即用特别制备的化合物LA-12和LA-2的水悬浮液处理实验组动物。该悬浮液含剂量分别为32、8和2mg/kg、体积0.2-0.4ml的各自化合物以便接种肿瘤后第5天获得实验动物。立即皮下给予剂量为8、4和2mg/kg的PLATIDIAM。接种后第14天在麻醉状态且从身体手术分离出肿瘤的情况下处死每一剂量组的半数动物。称重确定每一动物的肿瘤质量。留下另一半动物以监测存活时间。
观察到,与对照组(100%)相比,用剂量为口服32mg/kg的LA-12治疗的动物的平均肿瘤质量(77%)的降低在统计学很明显(t检验,p=0.05)。在现有技术的LA-2中未观察到该作用。
结果如下表所总结:
表5
与注射PLATIDIAM相比化合物LA-2和LA-12对患有实体Gardber淋巴
肉瘤动物的抗肿瘤作用
重20.7-28.3g的雌性CH3小鼠。通过皮下移植0.2肿瘤匀浆。移植后第5天开始治疗(1×口服,platidiam 1×皮下,第5天)。
针对各自的剂量,下表列出了肿瘤质量的平均值、几何平均数的置信区间P=1-α=0.95和表示为对照组的百分比的平均肿瘤质量的相关值。化合物 剂量 n 几何平均数 置信区间 肿瘤质量(对 注
(mg/kg/天) (j) (g) (g) 照组的%)对照 0 10 6.27 (5.13;7.35) 100Platidiam 8 10 1.64 (0.92;2.36) 26 3)
4 10 3.68 (3.06;4.30) 59 3)
2 10 5.19 (4.31;6.06) 83LA-2 32 10 6.44 (5.61;7.28) 103
8 10 6.19 (5.52;6.87) 99
2 10 5.61 (4.67;6.55) 90LA-12 32 10 4.80 (4.26;5.34) 77 1)
8 10 5.46 (4.43;6.49) 88
2 10 5.02 (4.28;5.75) 80
n=一组中的动物数
与对照组相比的平均值的统计学显著性差异,显著性水平α=1)0.05,2)0.01,3)0.001
实施例9
举例证明af-双(乙酸离子)-b-(1-金刚胺)-c-氨合-de-二氯铂(IV)配合物(化
合物(I),A=1-金刚胺,“LA-12”)重复连续口服给药后对患有哺乳动物腺癌
MC2111小鼠的抗肿瘤活性、并与af-双(乙酸离子)-b-氨合-cd-二氯-e-(环己基
胺)铂(IV)配合物(化合物(I),A=环己基胺,代码JM216,“LA-2”-Kelland
等,1993)和顺-二氨合二氯铂(II)配合物(NSC)119875,sicc.注射制剂
PLATIDIAM 10的活性物质)比较
将130只重约20g的DBA1品系雌性小鼠分成12组,即一个参照组和11个实验组,每组包括10只动物。用致死剂量的肿瘤匀浆对所有动物进行皮下接种。应用前立即用特别制备的化合物LA-2、LA-12和LA-15的水悬浮液处理实验组动物。该悬浮液含有剂量分别为12、6和3mg/kg/天口服×9、体积0.2-0.4ml的各个化合物以获得实验动物。接种后第5天立即皮下给予剂量为8和4mg/kg、体积为0.2-0.4ml的PLATIDIAM。
接种后第14天对对照组动物和每个剂量组动物进行称重并测量肿瘤大小。在麻醉状态且从身体手术分离出肿瘤的情况下处死对照组的半数动物。通过回归分析评价由其大小决定的肿瘤质量。由这种回归函数确定每只动物的肿瘤质量。在假定质量值的正常分布特征的条件下和在假定可能未知的弥散条件下,通过两种平均值的等价检验(Student’s t-检验)在点估计的情况下评价肿瘤质量。由肿瘤质量的单一值计算几何平均值。评价超出了临界值的5%显著水平的这些试验检验的平均值的差值在统计上较明显。
与未治疗组比较,评价了根据所采用的剂量而决定的存活时间。与此类似评价白血病和腹水瘤时的存活时间,即在假定暂定值的对数/正常特征的分布的条件下和在假定可能未知的弥散条件下(Roth Z,Josifko M.,MalyV.,Trcka V.:Statisticke metody v experimentalni medicine,SZN Prague1962,p.278)、通过两种平均值的等价检验(Student’s t-检验)的估计时间点。由存活时间的单一值计算几何平均值。对于这些试验检验的平均值,评价其超出了临界值的5%显著性水平的差值在统计学上是明显的。
观察到,用剂量为3mg/kg/天×9的LA-12治疗的动物的肿瘤平均质量在统计学上显著降低(t检验,p≤0.05)。而且,与未治疗的对照组相比(100%),存活时间的平均值升高(128%)在统计学上是显著的(t检验,p=0.05)。与对照组相比,其它被试验物质(除了Platidiam)在存活时间的点估计方面没有统计学显著性差异。
评价化合物LA-2以及Platidiam具有抗肿瘤作用。在现有技术的LA-2中未观察到该作用。
结果如下表所总结:
表6-1
与注射PLATIDIAM相比化合物LA-2、LA-12和LA-15对患有实体的哺 乳动物腺癌MC2111动物的抗肿瘤作用:连续治疗方案
重20.4-21.8g的雌性DBA1小鼠。通过皮下接种0.2ml 1∶1稀释的肿瘤匀浆。接种后第5天开始治疗(9×口服,第5-13天,platidiam 1×皮下,第5天)。
针对各自的剂量,下表列出了存活时间的平均值、几何平均数的置信区间P=1-α=0.95和表示为对照组的百分比的平均存活时间的相关值。化合物 剂量 n 几何平均数 置信区间 存活(对照 注
(mg/kg/天) (j) (天) (天) 组的%)LTS对照 0 10 21.6 (19.4;24.2) 100Platidiam 8 10 35.1 (25.3;48.7) >1622) 1/10
4 10 34.3 (23.0;51.3) >1581) 1/10LA-2 12 10 21.7 (17.9;26.3) 100
6 10 24.9 (19.8;32.9) 115
3 10 24.5 (21.0;28.5) 113LA-12 12 10 25.1 (21.9;28.8) 116
6 10 25.3 (20.0;32.0) 117
3 10 27.7 (24.8;30.9) 128 2)LA-15 12 9 25.5 (20.7;31.4) 118
6 10 27.6 (21.8;35.0) 127
3 10 25.4 (21.8;29.7) 117
n=一组中的动物数
与对照组相比的平均值的统计学显著性差异,显著性水平α=1)0.05,2)0.01
LTS-长期存活者,第120天被处死的动物数
表6-2
与注射PLATIDIAM相比化合物LA-2、LA-12和LA-15对患有实体的哺 乳动物腺癌MC2111动物的抗肿瘤作用:连续治疗方案
重20.4-21.8g的雌性DBA1小鼠。通过皮下接种0.2ml 1∶1稀释的肿瘤匀浆。接种后第5天开始治疗(9×口服,第5-13天,platidiam 1×皮下,第5天)。
针对各自的剂量,下表列出了肿瘤质量的平均值、几何平均数的置信区间P=1-α=0.95和表示为对照组的百分比的平均肿瘤质量的相关值。化合物 剂量 n 几何平均数 置信区间 肿瘤质量(对 注
(mg/kg/天) (j) (g) (g) 照组的%)对照 0 10 4.65 (4.34;4.96) 100Platidiam 8 10 3.20 (2.90;3.49) 3)
4 10 3.53 (3.01;4.05) 76 2)LA-2 12 10 3.59 (2.94;4.24) 77 2)
6 10 3.86 (3.11;4.61) 83 2)
3 10 4.00 (3.68;4.32) 86 2)LA-12 12 10 4.05 (3.82;4.28) 87 2)
6 10 3.73 (3.25;4.21) 80 2)
3 10 4.02 (3.63;4.41) 86 1)LA-15 12 9 3.74 (3.28;4.21) 80 2)
6 10 3.95 (3.50;4.40) 85 1)
3 10 4.19 (3.91;4.47) 90 1)
n=一组中的动物数
与对照组相比的平均值的统计学显著性差异,显著性水平α=1)0.05,2)0.01
LTS-长期存活者;第120天被处死的动物数
实施例10
举例证明af-双(乙酸离子)-b-(1-金刚胺)-c-氨合-de-二氯铂(IV)配合物(化
合物(I)A=1-金刚胺,“LA-12”)重复口服给药后对患有Ehrlich腹水瘤小鼠
的抗肿瘤活性、并与af-双(乙酸离子)-b-氨和-cd-二氯-e-(环己基胺)铂(IV)配
合物(化合物(I),A=环己基胺,代码JM216,“LA-2”-Kelland等,1993)和顺
-二氨合二氯铂(II)配合物(NSC 119875,sic.注射制剂PLATIDIAMM 10的活
性物质)比较
将200只重约24g的ICR品系雌性小鼠分成10组,即一个对照组和9个实验组,每组包括20只动物。用致死剂量的ATE腹水液对所有动物进行腹膜内接种。应用前立即用特别制备的化合物LA-12和LA-2的水悬浮液处理实验组动物。该悬浮液含剂量分别为12、6和3mg/kg/天口服×9、体积0.2-0.4ml的各自化合物以便接种肿瘤后第1天获得实验动物。接种后第10天在麻醉状态和剖腹手术后消除腹水的情况下处死每一剂量组的半数动物、并从消除腹水前后的质量差异来确定每一动物的肿瘤质量。留下剩余动物以监测存活时间。
观察到,与未治疗的对照组相比,被治疗的动物的平均肿瘤质量较低(表7-1)。但是,与未治疗的对照组相比,仅在LA-12和Platidiam中的平均存活时间增加在统计学上极为显著(p≤0.01),但LA-2中未观察到该作用(表7-2)。
表7-1
与注射PLATIDIAM相比化合物LA-2和LA-12对患有Ehrlich腹水瘤 (ATE)动物的抗肿瘤作用:连续治疗方案
重23.7-25.4g的雌性ICR小鼠。通过腹膜内接种0.2ml腹水瘤。接种后第1天开始治疗(9×口服,第1-9天,platidiam 1×皮下,第1天)。
针对各自的剂量,下表列出了肿瘤质量的平均值、几何平均数的置信区间P=1-α=0.95和表示为对照组的百分比的平均肿瘤质量的相关值。化合物 剂量 n 几何平均数 置信区间 肿瘤质量(对 注
(mg/kg/天) (j) (g) (g) 照组的%)对照 0 8 2.65 (1.74;3.56) 100Platidiam 8 10 2.16 (1.10;3.22) 82
4 10 2.68 (1.81;3.55) 101
2 7 3.06 (2.13;3.98) 115LA-2 12 9 2.10 (1.37;2.83) 79
6 7 2.13 (1.20;3.05) 80
3 6 3.17 (2.35;3.99) 119LA-12 12 8 2.23 (1.43;3.02) 84
6 9 2.66 (2.00;3.31) 100
3 9 2.76 (1.86;3.65) 104
n=一组中的动物数,第10天处死
表7-2
与注射PLATIDIAM相比化合物LA-2和LA-12对患有Ehrlich腹水瘤 (ATE)动物的抗肿瘤作用:连续治疗方案
重23.7-25.4g的雌性ICR小鼠。通过腹膜内接种0.2ml腹水瘤。接种后第1天开始治疗(9×口服,第1-9天,platidiam 1×皮下,第1天)。
针对各自的剂量,下表列出了存活时间的平均值、几何平均数的置信区间P=1-α=0.95和表示为对照组的百分比的平均存活时间的相关值。化合物 剂量 n 几何平均数 置信区间 存活(对照 注
(mg/kg/天) (j) (天) (天) 组的%)对照 0 10 11.4 (7.4;17.6) 100Platidiam 8 10 21.0 (16.2;27.1) 184 1)
4 10 21.8 (19.5;24.3) 190 2)
2 10 13.8 (8.7;21.6) 120LA-2 12 10 12.6 (8.4;18.9) 110
6 10 17.9 (12.1;26.4) 156
3 10 18.4 (11.5;29.6) 161LA-12 12 10 15.5 (9.3;25.8) 135
6 10 25.1 (22.7;27.7) 219 2)
3 10 18.0 (12.6;25.7) 157
n=一组中的动物数
与对照组相比的平均值的统计学显著性差异,显著性水平α=1)0.05,2)0.01
实施例11
举例证明af-双(乙酸离子)-b-(1-金刚胺)-c-氨合-de-二氯铂(IV)配合物(化
合物(I)A=1-金刚胺,“LA-12”)、LA-12的包含药物形式和af-双(乙酸离
子)-b-(1-氨基-3,5-二甲基金刚烷)-c-氨合-de-二氯铂(IV)配合物(化合物(I),A
=1-氨基-3,5-二甲基金刚烷,“LA-15”)连续和间歇性口服给药后对患有
ATE小鼠的抗肿瘤活性,并与af-双(醋酸盐)-b-氨合-cd-二氯-e-(环己基胺)
铂(IV)配合物(化合物(I),A=环己基胺,代码JM216“LA-2”-Kelland等,1993)
和顺-二氨合二氯铂(II)配合物(NSC 119875,sicc.注射制剂PLATIDIAM 10
的活性物质)比较
在患有ATE的动物的实验中,进行与实施例10相似的安排,重复给予化合物LA-12、其包合药物形式和化合物LA-15九天,每天一次,即接种后第1-9天,同时在同一方案中口服LA-2。Platidiam为皮下给药。
用药结束后,接种后第10天在麻醉状态和剖腹手术后消除腹水的情况下处死每一剂量组的半数动物、并从消除腹水前后的质量差异来确定每一动物的肿瘤质量。通过在75mm长的肝素化毛细管中进行微血球离心机离心确定单个动物的腹水液中的腹水临界质量(ascitocrit)。我们已从腹水临界质量(ascitocrit)的百分比和肿瘤质量确定了与腹水液中的细胞质量相应的“总腹水临界质量(ascitocrit)”值。留下剩余动物以监测存活时间。在这些动物中,在每天的基础上监测存活时间。与参照组相比对根据所使用的剂量而定的存活时间值进行评价。
通过两种平均值的等价检验(Student’s t-检验)评价作为生物反应的每一估计时间点。由存活时间的每一值计算几何平均值,由肿瘤质量和总腹水临界质量(ascitocrit)的每一值计算算术平均值。在假定质量值和总腹水临界质量(ascitocrit)的正常可能性分布以及假定值的对数/正常分布的条件下、所有假定可能未知的弥散条件下,通过两种平均值的等价检验(Student’s t-检验)评价平均值之间的差异。对于这些试验检验(criterium)的平均值的差异,评价出其超出临界值分别为5%和1%显著水平的差值在统计学上较显著和极显著。
根据Cox平衡的危险模型(Carter等1982)由存活时间值计算最适宜剂量。将Weinbull分布的参数和初始值的对数变化用于估计实验数据的基本和改变的存活函数。
与对照组相比,LA-12的包合药物形式在统计学上显著增加了存活时间、并且已证实与剂量为8和4mg/kg皮下×1的Platidiam具有相似的抗肿瘤效果。与对照组相比,化合物LA-2、LA-12和LA-15的存活时间在统计学上没有增加(表8.1)。
我们观察到,与未治疗组相比,治疗组动物的肿瘤质量的平均值较低(表8.2),但差异在统计学上不显著。
仅仅在剂量为6mg/kg/天口服×9的化合物LA-15中,肿瘤(总腹水临界质量(ascitocrit))的细胞级份的质量平均值在统计学上显著降低(表8.3),这是该化合物抗肿瘤作用的证据。
所得到的结果总结在下表中:
表8-1
与注射PLATIDIAM相比化合物LA-2、LA-12、LA-12的包合药物形式 和LA-15对患有Ehrlich腹水瘤(ATE)动物的抗肿瘤作用:连续治疗方案
重30.1-33.7g的雌性ICR小鼠。通过腹膜内接种0.2ml腹水的5.106肿瘤细胞。接种后第1天开始治疗(9×口服,第1-9天,platidiam 1×皮下,第1天)。
针对各自的剂量,下表列出了存活时间的平均值、几何平均数的置信区间P=1-α=0.95和表示为对照组的百分比的平均存活时间的相关值。化合物 剂量 n 几何平均数 置信区间 存活时间(对 注
(mg/kg/天) (j) (天) (天) 照组的%)对照 0 10 8.9 (6.6;12.0) 100Platidiam 8 10 18.5 (13.6;25.1) 208 3)
4 10 17.5 (15.0;20.5) 197 3)
2 10 11.4 (7.9;16.3) 128LA-2 12 10 9.9 (6.4;15.4) 111
6 10 13.2 (8.7;20.0) 148
3 10 10.1 (6.2;16.3) 114LA-12 12 10 11.9 (7.1;20.1) 134
6 10 13.6 (8.6;21.4) 153
3 10 12.7 (8.4;19.4) 143LA-12,药 12 10 14.4 (10.3;20.0) 162 1)物形式
6 10 16.3 (12.3;21.5) 183 1)
3 10 12.2 (8.1;18.5) 131LA-15 12 10 8.6 (5.7;12.9) 97
6 10 9.6 (6.1;15.0) 108 3)
3 10 8.8 (5.8;13.4) 99
n=一组中的动物数
与对照组相比的平均值的统计学显著性差异,显著性水平α=1)0.05,2)0.01,3)0.001
表8-2
与注射PLATIDIAM相比化合物LA-2、LA-12、LA-12的包合药物形式 和LA-15对患有Ehrlich腹水瘤(ATE)动物的抗肿瘤作用:连续治疗方案
重30.1-33.7g的雌性ICR小鼠。通过腹膜内接种0.2ml腹水的5.106肿瘤细胞。接种后第1天开始治疗(9×口服,第1-9天,platidiam 1×皮下,第1天)。
针对各自的剂量,下表列出了肿瘤质量的平均值、几何平均数的置信区间P=1-α=0.95和表示为对照组的百分比的平均肿瘤质量的相关值。化合物 剂量 n 几何平均数 置信区间 肿瘤质量(对 注
(mg/kg/天) (j) (g) (g) 照组的%)对照 0 6 3.93 (1.54;6.32) 100Platidiam 8 8 2.36 (1.08;3.64) 60
4 6 3.53 (1.93;3.31) 90
2 7 2.83 (1.14;4.52) 72LA-2 12 8 2.74 (1.73;3.75) 70
6 5 2.32 (0.84;3.80) 59
3 7 3.53 (2.15;4.91) 90LA-12 12 5 1.86 (0.27;3.45) 47
6 6 3.07 (1.92;4.21) 78
3 5 4.32 (3.24;5.40) 110LA-12,药 12 7 4.03 (1.30;6.76) 102物形式
6 7 4.13 (2.21;6.05) 105
3 7 3.93 (2.24;5.62) 100LA-15 12 3 3.77 (1.53;6.01) 96
6 6 2.08 (1.00;3.16) 53
3 7 3.51 (2.12;4.91) 89
n=一组中的动物数,第10天解剖。
表8-3
与注射PLATIDIAM相比化合物LA-2、LA-12、LA-12的包合药物形式 和LA-15对患有Ehrlich腹水瘤(ATE)动物的抗肿瘤作用:连续治疗方案
重30.1-33.7g的雌性ICR小鼠。通过腹膜内接种0.2ml腹水的5.106肿瘤细胞。接种后第1天开始治疗(9×口服,第1-9天,platidiam 1×皮下,第1天)。
针对各自的剂量,下表列出了肿瘤质量的平均值、几何平均数的置信区间P=1-α-0.95和表示为对照组的百分比的平均肿瘤质量的相关值。化合物 剂量 n 几何平均数 置信区间 肿瘤质量 注
(mg/kg/天) (j) (g) (g) (对照组的%)对照 0 6 0.68 (0.59;0.78) 100Platidiam 8 8 0.68 (0.62;0.75) 100
4 6 0.80 (0.54;1.00) 116
2 7 0.79 (0.39;1.18) 115LA-2 12 8 0.65 (0.49;0.82) 95
6 5 0.69 (0.34;1.03) 100
3 7 0.74 (0.64;0.83) 108LA-12 12 5 0.44 (0.19;0.69) 64
6 6 0.68 (0.46;0.89) 99
3 5 0.68 (0.31;1.06) 100LA-12,药 12 7 0.80 (0.46;1.15) 117物形式
6 7 0.60 (0.40;0.81) 88
3 7 0.93 (0.24;0.62) 99LA-15 12 3 0.82 (0.14;1.78) 120
6 6 0.40 (0.19;0.61) 59
3 7 0.84 (0.71;0.97) 123 1)
n=一组中的动物数,第10天解剖。
与对照组相比的平均值的统计学显著性差异,显著性水平α=1)0.05,2)0.01
3)总腹水临界质量(ascitocrit)-肿瘤的细胞组分的质量
Claims (8)
3.根据权利要求1的式(I)配合物,其中A代表金刚基氨基、X和B如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1的式(I)配合物,其中A代表3,5-二甲基金刚基氨基、X和B如权利要求1所定义。
5.一种制备权利要求1的式(I)铂配合物的方法,其特征在于,其中X和A如权利要求1所定义的式(II)的二价铂配合物
在形成铂(IV)二羟配合物的情况下在铂原子上用过氧化氢氧化,并且上述配合物的羟基可以通过酰化剂的作用被羧酸盐基团取代或不被取代。
6.一种制备权利要求2的式I铂配合物和任选被含1-6个碳原子的羟烷基取代的β或γ环糊精的包合配合物的方法,此方法的特征在于,将有机溶剂中的式(I)铂配合物的溶液与任选被含1-6个碳原子的羟烷基取代的β或γ环糊精的水溶液混合,然后蒸发所得到溶液中的溶剂。
7.权利要求1、3和4中任一项所述的铂配合物或权利要求2所述的包合配合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
8.一种用于治疗肿瘤疾病的药物组合物,其特征在于它包含至少一种用作活性物质的权利要求1或2所述的式(I)铂配合物或其与β或γ环糊精的包合配合物和至少一种药学赋形剂。
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