NO328930B1 - Platinumkompleks, inklusjonskompleks derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt terapeutisk sammensetning - Google Patents
Platinumkompleks, inklusjonskompleks derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt terapeutisk sammensetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO328930B1 NO328930B1 NO20005990A NO20005990A NO328930B1 NO 328930 B1 NO328930 B1 NO 328930B1 NO 20005990 A NO20005990 A NO 20005990A NO 20005990 A NO20005990 A NO 20005990A NO 328930 B1 NO328930 B1 NO 328930B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- complex
- platinum
- formula
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 64
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 12
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 12
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 12
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- -1 3,5-dimethyladamantylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 69
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 65
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 50
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 40
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 32
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 31
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical group NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 17
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 11
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 11
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 9
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 101001129925 Mus musculus Leptin receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- CFLUYJQBWLZVDH-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorocyclohexanamine Chemical compound ClN(Cl)C1CCCCC1 CFLUYJQBWLZVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår et nytt platinakompleks som er anvendelig i medisinsk praksis for behandling av onkologiske sykdommer. Oppfinnelsen angår videre et inklusjonskompleks av nevnte platinakompleks, fremgangsmåte for fremstilling av de nevnte kompleksene, anvendelse av komplekset som et farmasøytikum og farmasøytiske sammensetninger som inneholder platinakomplekset som aktiv substans.
Platinakomplekser som er effektive som cytostatiske midler ble introdusert i medisinsk praksis mot slutten av 70 årene. Det første farmasøytiske produktet basert på platinakomplekser var cisplatin (cis-diammin-diklorplatina (II)). I løpet av videre utvikling av nevnte komplekser ble et titalls platinakomplekser syntetisert og testet; blant disse oppnådde karboplatin størst viktighet innen onkologi. Begge de beskrevne forbindelsene kan imidlertid administreres kun parenteralt og ingen av dem er egnet for oral administrasjon. Publikasjonen J. Med. Chem. (1995), 38 (16), 3016-24 beskriver heksakoordinerte platinakomplekser som alle er trans som bærer halogen, hydroksy eller karboksylatgrupper og amingrupper. Forskjellen mellom disse kompleksene og kompleksene ifølge oppfinnelsen er at kompleksene ifølge oppfinnelsen har cis, trans, cis geometri. EP-A-0 503 830 refererer til platina (IV) komplekser som har trans, trans, trans geometri og som bærer cykloheksylamingrupper. Kompleksene cis, cis, trans blir i virkeligheten fremstilt under spesifikke betingelser i svært begrenset mengde, kun f.eks ved hjelp av en langtidsacetylering implementert under lysbestrålingseffekt. Ellers oppnås kompleksene trans, trans, trans under vanlige acetyleringsbetingelser. Når det gjelder oral administrasjon har noen komplekser av tetravalent platina, som beskrevet i EP 328 274 og 423 707, vist seg egnede. Disse kompleksene av tetravalent platina har cis, trans, cis geometri og inneholder, bortsett fra fire halogen eller karboksylatligander, to basiske asymmetriske grupper, hvor en av dem er amin og den andre er et substituert alkyl eller cykloalkylamin.
Det er i dag fortsatt behov for platinakomplekser som fremviser høyere antitumoreffektivitet sammenlignet med kjente platinakomplekser.
Ved foreliggende oppfinnelse er det funnet visse nye platinakomplekser som fremviser høyere antitumoreffektivitet sammenlignet med platinakomplekser i litteraturen. Disse nye kompleksene representerer bakgrunnen for den foreliggende oppfinnelsen.
Ifølge et første aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er det tilveiebrakt et platinakompleks med oksidasjonstall IV med formelen:
hvori
X representerer et halogenatom,
B representerer, uavhengig av hverandre, et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en karboksylatgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, og
A representerer en gruppe -NH2R, hvori R er en tricyklisk hydrokarbondel som inneholder 10 til 14 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert i den tricykliske ringen med en eller to alkylgrupper som hver inneholder 1 til 4 karbonatomer.
Ifølge et andre aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er det tilveiebrakt et inklusjonskompleks av et platinakompleks med oksidasjonstall IV av formel I
hvori
X representerer et halogenatom,
B representerer, uavhengig av hverandre, et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en karboksylatgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, og
A representerer en gruppe -NH2R, hvor R er en tricyklisk hydrokarbondel som inneholder 10 til 14 karbonatomer, som kan være substituert i den tricykliske ringen med en eller to alkylgrupper som hver inneholder 1 til 4 karbonatomer,
med beta- eller gammacyklodekstrin som kan være substituert med hydroksyalkylgrupper som inneholder 1 til 6 karbonatomer.
Særlig fordelaktige platinakomplekser ifølge oppfinnelsen er komplekser med formel (I) hvori A representerer en adamantylaminogruppe og X og B har den ovenfor definerte betydningen og videre deres inklusjonskomplekser med beta- eller gammacyklodekstrin som eventuelt kan være substituert som beskrevet tidligere.
Andre fordelaktige platinakomplekser ifølge oppfinnelsen er komplekser med formel (I) hvori A representerer en 3,5-dimetyladamantylaminogruppe og X og B har den ovenfor definerte betydningen og videre deres inklusjonskomplekser med beta- eller gammacyklodekstrin som eventuelt kan være substituert som beskrevet tidligere.
I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av platinakompleks med formel (I) som er kjennetegnet ved at et kompleks av divalent platina med formel (II)
hvori X og A har den ovenfor definerte betydningen,
oksideres på platinaatomet med hydrogenperoksid under dannelse av et platina(IV)-dihydroksykompleks og eventuelt blir hydroksygruppene til nevnte kompleks substituert med karboksylatgrupper ved hjelp av et acyleringsmiddel.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av et inklusjonskompleks av platinakomplekset med formel (I) med beta- eller gammacyklodekstrin som eventuelt kan være substituert med en hydroksyalkylgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, hvor nevnte fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en løsning av platinakomplekset med formel (I) blandes i et organisk løsemiddel med en vandig løsning av beta- eller gammacyklodekstrin som eventuelt er substituert med hydroksyalkylgrupper som inneholder 1 til 6 karbonatomer, og i etterfølgende trinn blir løsemidlene fordampet fra den oppnådde løsningen.
Enda et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er platinakomplekset med formel (I) ovenfor eller dens inklusjonskompleks med beta- eller gammacyklodekstrin for anvendelse som et farmasøytikum.
Et siste aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning for behandling av onkologiske sykdommer, kjennetegnet ved at det inneholder, som aktiv substans, minst ett platinakompleks med formel (I) ovenfor eller dens inklusjonskompleks med beta- eller gammacyklodekstrin som eventuelt kan være substituert som definert ovenfor, og minst en farmasøytisk eksipient.
Platinakomplekser ifølge oppfinnelsen er nye kjemiske forbindelser som hittil ikke er blitt spesifikt beskrevet i noe dokument i litteraturen, heller ikke er deres egenskaper blitt omtalt eller en fremgangsmåte for deres fremstilling blitt beskrevet. Anvendelsen av disse forbindelsene som aktive substanser ved behandling av onkologiske sykdommer er på samme måte nye og oppfinneriske idet det ikke var mulig å utlede fra litteraturen på en opplagt måte at tilstedeværelsen av primær tricyklisk aminligand i tetravalente platinakomplekser vil føre til en markant økning av antitumoraktivitet til de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Hovedfordelen ved platinakompleksene ifølge oppfinnelsen sammenlignet med kjente platinakomplekser så langt, og særlig sammenlignet med platinakomplekser beskrevet i patentene EP 328274 og EP 423707, er ikke bare basert på deres høyere effektivitet ved oral administrasjon og lave toksisitet, men også et bredere spektrum for deres antitumoraktivitet.
Videre vil oppfinnelsen bli beskrevet i mer detalj ved hjelp av eksempler på konkrete utførelsesformer.
Eksempel 1
Syntese av af-bis (acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-amin-de-diklorplatinum (IV) kompleks (vil heretter bli angitt som "LA-12") [(OC-6-43)-bis(acetato)(l-adamantamin)ammindiklorplatinum(IV)]
6,25 (13,3 mmol) b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-diklor-af-dihydroksyplatinum(IV) kompleks [(CO-6-43)-(l-adamantanamin)ammindiklordihydroksyplatinum(rV)] ble ved romtemperatur rørt med overskudd eddiksyreanhydrid (50,2 ml, 532 mmol). I løpet av denne tiden ble et fast stoff kontinuerlig presipitert fra den opprinnelige løsningen. Etter avslutningen av presipiteringen ble det faste stoffet filtrert og vasket med mindre mengder eddiksyreanhydrid og vann. Etter tørking i en vakuumtørker ble 4,28 g (58,2 %) av tittelproduktet oppnådd.
Identiteten til det oppnådde produktet ble bekreftet ved 1H og 13C kjernemagnetisk resonansspektrum og med infrarødt spektrum og dets renhet ble bestemt ved høyytelses-væskelcromatografi.
Elementanalyse for produktet CiÆeC<y>^C^t:
Eksempel 2
Syntese av af-bis(acetato)-b-(l-amino-3,5-dimetyladamantan)-c-ammin-de-diklorpIatinum(IV) kompleks (vil heretter bli angitt som "LA-15") [(OC-6-34)-bis(acetato)(l-amino-3,5-dimetyladamantan)ammindiklorplatinum(rV)]
0,96 g (1,93 mmol) b-(l-amino-3,5-dimetyladamantan)-c-ammin-de-diklor-af-dihydroksyplatinum(IV) kompleks [(OC-6-43)-(l-amino-3,5-dimetyladamantan) ammindiklordihydroksyplatinum(rV)] ble ved romtemperatur rørt med overskudd eddiksyreanhydrid (8 ml, 84,7 mmol). Etter oppløsning ble det tilsatt 10 ml eter til reaksjonsblandingen. Røringen ble fortsatt til dannelse av et presipitat sluttet. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert og vasket med eter og tørket i en vakuumtørker. Utbytte er 0,72 g (64,3 %) av tittelproduktet.
Identiteten til det oppnådde produktet ble bekreftet med 1H og 13C kjernemagnetisk resonansspektrum og infrarødt spektrum og dets renhet ble bestemt ved høyytelses-væskekromatografi.
Elementanalyse for produktet CeHboCySkC^Pt:
Eksempel 2a
Syntese av b-(l -adamantylamin)-c-ammin-de-diklor-af-dihydroksyplatium(IV) kompleks (vil heretter bli angitt som LA-11) 8,01 g (18,44 mol) cis-(l-adamantylamin)-ammin-diklorplatium(II) kompleks ble
suspendert i 120 ml vann ved romtemperatur. Et støkiometrisk overskudd (20 ml) 30 % basert på vekt vandig løsning av hydrogenperoksid ble tilsatt til suspensjonen, som ble varmet til 80 °C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Det faste stoffet ble separert ved filtrering, vasket med vann og delvis tørket. Produktet ble ekstrahert og vasket med dimetylformamid i en totalmengde på 150 ml. Restene av dimetylformamid ble fjernet ved vasking med eter. Etter tørking i vakuumtørker ble utbyttet 6,45 g, dvs 74,6 % av teoretisk (relatert til utgangsplatina (II) kompleks).
Identiteten til produktet ble bekreftet med infrarød spektralanalyse og renheten ble bestemt ved høyytelses-væskekromatografi.
Elementanalyse for det oppnådde produktet (CioH22Cl2N202Pt):
Eksempel 3
Syntese av inklusjonskompleks av forbindelsen LA-12 med hydroksypropyl-beta-cyklodekstrin (vil heretter bli angitt som "inklusjonslegemiddel for av LA-12"
Forbindelsen LA-12 ble løst i aceton for å oppnå en sluttkonsentrasjon på 20 g/l. Hydroksypropyl-beta-cyklodekstrin (164 g/l) ble tilsatt til den oppnådde løsningen. Det ble deretter forsiktig tilsatt en bufret vandig fase av 100 mM Hepes ved pH 7,3 under røring ved romtemperatur av blandingen til sluttvolumforholdet mellom aceton og vandig fase er 1:10. Det uoppløste cyklodekstrinet løses raskt selv etter de første tilsetningene av vandig fase (opptil 10 % av totalvolum av den vandige fasen). Til slutt ble aceton og vann fjernet fra løsningen av inklusjonskomplekset ved lyofilisasjon.
Screening av antineoplastisk aktivitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er blitt utført ved å teste disse forbindelsene ved eksperimenter in vivo, på dyr med eksperimentelle tumorer slik som museleukemi L1210 i ascitisk form QP-L1210) eller i fast form (SC-L1210) dyrket på DBA2 mus, Gardner lymfosarkoma i fast og ascitisk form (LsG) dyrket på C3H mus, Ehrlich tumor i fast (STE) og ascitisk form (ATE) dyrket på NMRI mus, tumor MC2111 (transplanterbar pattedyradenokarcinoma) dyrket på DBA1 mus, metastasedannende melanokarsinoma B16 i fast og ascitisk form (SC-B16, IP-B16) dyrket på C57B16 mus og Lewis metastasedannende lungekarsinorna (LL) dyrket på C57B16 mus, nærmere bestemt ved en fremgangsmåte i henhold til V. Jelinek (Neoplasma, 12, 469 (1965), ibid. 7,146
(1960)).
Overlevelsestiden ble bestemt og den optimale dosen ble beregnet, i tillegg til punktestimater evaluert med Student t-test, ved proposjonal risikomodell i henhold til Cox og ved fremgangsmåten til Carter (Carter W.H. et al: Cancer Res. 42,2963 (1982)). Kurver av aktivitet trukket ifølge denne beregningsprosedyren muliggjør beregning av optimal dosering og å estimere toksiske doseringer. Denne prosedyren muliggjør evaluering ikke bare av effekten av en monoterapi, men også den totale toksisiteten og innflytelsen av komponenter ved en kombinert terapi. Derfor ble avhengighetene mellom dose og akvititet modellert og evaluert i noen eksempler også ved denne fremgangsmåten.
Innenfor den foreliggende oppfinnelsen betyr begrepet "behandling" en inhibering av karakteristiske kjennetegn og symptomer på en sykdom på biologiske objekter som bærer en tumor, nemlig en mhibering av en tumorvekst og inhibering av overlevelses-tidsreduksjon av et biologisk objekt. Veksten av en tumor kan observeres både klinisk og ved eksperimenter in vivo, dvs på forsøksdyr. Evaluering av veksten av en tumor kan utføres ved å veie tumorvevet eller måle tumorstørrelsen.
Slik fordelaktig terapeutisk effekt av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på hunnmus av C3H stamme ble vist ved å redusere tumorvekten hos dyr med fast form av Gardner lymfosarkoma (SC-LsG) med STE, SC-B16, SC-LL og MC-2111, nemlig ved oral administrasjon av forbindelser av denne gruppen kjemikalier. Statistisk signifikant (p
< 0,05) eller til og med høy signifikant (p < 0,01) økning av gjennomsnittlig tumormasse ble bestemt sammenlignet med kontroll, dvs ubehandlet gruppe.
For å anvende deres antitumoreffekter kan de beskrevne forbindelsene administreres til egnede biologiske objekter, nemlig pattedyr, i egnet applikasjonsform og ved vanlige administrasjonsmåter. De kan administreres alene eller, fordelaktig, som aktive substanser sammen med mulige egnede og ikke-toksiske farmasøytiske bærere, løst eller suspendert, dvs vann, en buffer, et fysiologisk saltvann, en løsning av metyl-cellulose, polyetylenglykol, polypropylenglykol etc. Oral administrasjon er den mest fordelaktige. Den optimale dosen er avhengig av typen tumor som skal behandles, av typen biologisk objekt som skal behandles og dets vekt og/eller overflate, og lokaliseringen av tumoren, av den morfologiske typen, av doseregime etc. Det er klart fra de biologiske testene at f.eks en effektiv enkel dose av oralt administrert LA-12 kun er 10 mg/kg (30 mg/m<2>) for IP-L1210, hvorved LA-12 (se nedenfor) ikke fremviser effekt ved denne dosen. Ved periodevis administrasjon (1., 4. og 9. dag) av en typisk dose av LA-12, er den optimale dosen for DBA2 mus med leucemia L1210 22,9 mg/kg p.o. x 3 (68,7 mg/m<2>x 3) og med kontinuerlig administrasjon (1.-9. dagen) er den optimale dosen for samme mus 9,6 mg/kg p.o. x 9 (28,8 mg/m<2>x 9).
Toksisiteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen er lav; LD50 verdien ved NRMIR mus er over 600 mg/kg p.o.
Det er klart at anvendelige terapeutisk effekter kan forventes ved doseringer som er absolutt ikke-toksiske for pattedyrorganismer. Ifølge de utførte biologiske testene kan den tolererbare og effektive enkle orale dosen for et menneske forventes på et nivå på 30 mg/m<2>.
I de følgende tester, som vil demonstrere antitumoreffekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ble følgende forbindelser ifølge litteraturen anvendt for referanse: af-bis(acetato)-b-ammin-cd-diklor-e-(cykloheksylamin)platina (IV) kompleks [(OC-6-43)-bis(acetato)ammindiklor(cykloheksylamin)platina(IV)] (JM216, Johnson-Matthey Technology Centre, Reafing, Berkshire, Storbritannia, Kelland et al, 1993) som nedenfor angis som forbindelse LA-2, og cis-diammindiklorplatina(II) kompleks som er den aktive substansen i et medisinsk preparat Platidiam 10.
Eksempel 4
Illustrasjon av antitumoraktivitet av af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-diklorplatina(IV) kompleks (forbindelse (I). A = 1-adamantylamin, "LA-12") hos mus etter enkel oral administrasjon og sammenligning med af-bis(acetato)-b-ammin-cd-diklor-e-(cykloheksylamin)platina(IV) kompleks (forbindelse (I). A = cykloheksylamin, kode JM216 - Johnson Matthey Technology Centre, "LA-2") og med cis-diammindiklorplatina(II) kompleks (NSC 119875, aktiv substans av preparatet PLATIDIAM 10 inj.sicc).
150 mus av hunnkjønn av DBA2 stammen som veide ca 18 g ble sortert i 14 grupper: en referansegruppe (21 dyr) og 13 eksperimentelle grupper (9-10 dyr). Alle dyrene ble inokulert intraperetonealt med en dødelig dose av ascitisk væske fra L1210 leucemia.
10 av eksperimentgruppene ble behandlet med forbindelsene LA-12 og LA-2 i vann-suspensjoner fremstilt ad hoc umiddelbart før anvendelse. Suspensjonene inneholdt slike mengder av den respektive forbindelsen at forsøksdyrene oppnådde, en dag etter inokuleringen av tumoren, doseringene 160, 80, 40, 20 og 10 mg/kg respektivt i
volumer på 0,2-0,4 ml. PLATIDIAM ble anvendt på de tre gruppene subkutant, i form av en isotonisk vandig løsning fremstilt ved å løse opp det lyofiliserte pulveret i vann for injeksjon umiddelbart før applikasjon. Dyrene ble overvåket for å bestemme deres overlevelsestid. Avhengigheten av overlevelsestidsverdien av anvendt dose ble evaluert sammenlignet med referansegruppen. De enkle estimerte tidspunktene som biologiske responser ble evaluert med en ekvivalenstest av to gjennomsnittsverdier (Student t-test) under antakelse av logaritmisk/normal karakter av fordeling av tids-verdier og under antakelse av mulige ukjente spredninger (Roth et al, 1962). Geometrisk middelverdi ble beregnet fra enkeltverdier av overlevelsestiden. Disse midlere verdiene av testkritenet, ble, når forskjellen til disse overskred den kritiske verdien med et signifikansnivå på 5 %, evaluert som statistisk signifikant.
Det er blitt observert at dyr behandlet med LA-12 hadde statistisk signifikant (t-test, p
< 0,05) høyere middelverdi når det gjaldt overlevelsestid i doseringsgrupper på 10 mg/kg p.o., nemlig med 55 % sammenlignet med ubehandlet kontrollgruppe. Platidiam, ved en dose på 5 mg/kg s.c, økte middelverdien for overlevelsestiden med 32 % i forhold til kontroll, hvor denne forskjellen i verdier imidlertid ikke er statistisk signifikant sammenlignet med kontrollgruppen. Ingen effekt ble vist ved LA-2.
Resultatene er oppsummert i følgende tabell:
Tabell 1.
Antitumoreffekt av forbindelsene LA-2 og LA-12 sammenlignet med PLATIDIAM inj. hos dyr med leucemia L1210
Mus DBA2, av hunnkjønn, 16,6-19,1 g. Transplantasjon av tumor med i.p. podestoff av 10<6>celler. Behandlingen begynner første dag etter transplantasjon (1 x p.o., Platidiam 1 x s.c. 1. dag).
Tabellen opplister, med hensyn til de respektive doseringene, gjennomsnittsverdier av overlevelsestid, konfidensintervaller for geometrisk middelverdi for P = 1 - a = 0,95 og relative verdier for midlere overlevelsestid som en prosent av kontrollgruppen.
Eksempel 5
Illustrasjon av antitumoraktivitet av af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-diklorplatina(IV) kompleks (forbindelse (1). A = 1-adamantylamin, "LA-12") hos mus etter periodevis oral administrasjon og sammenlignet med af-bis(acetato)-b-ammin-cd-diklor-e-(cykloheksylamin)platina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = cykloheksylamin, kode JM216 "LA-2" - Kelland et al, 1993) og med cis-diammindiklorplatina(II) kompleks (NSC 119875, aktiv substans i preparatet PLATIDIAM 10 inj. sicc.
I et lignende dyreeksperiment med leucemia L1210 ble forbindelsen (I) (A = adamantylamin, LA-12) administrert gjentakende i 3 daglige doser, nemlig på 1., 4. og 9. dagen etter inokulering sammen med LA-2 p.o. og Platidiam s.c. i samme regime.
Det ble observert at dyr behandlet med LA-12 hadde signifikant (t-test, < 0,05) høyere gjennomsnittsverdi for overlevelsestid i doseringsgruppen på 4 mg/kg/dag p.o. x 3 (148 %) sammenlignet med ubehandlet kontrollgruppe. Forbindelsen LA-2 fremviste samme effekt (148 %) kun ved dobbel dose, dvs en dose på 8 mg/kg/dag p.o. x 3. Optimal dose av LA-12 som ble beregnet ifølge Carter var kun 4,55 mg/kg/dag p.o. x 3, mens den for LA-2 var 10,96 mg/kg/dag p.o. x 3, dvs mer enn dobbel. En karakteristisk forbindelse ifølge oppfinnelsen er således mer enn dobbelt så effektiv som en typisk forbindelse ifølge de siterte patentene ovenfor i dets optimale terapeutiske regime.
Resultatene er summert i følgende tabell:
Tabell 2.
Antitumoreffekt av forbindelsene LA-2 og LA-12 sammenlignet med PLATIDIAM inj. hos dyr med leucemia L1210
Mus DBA2, hunnkjønn, 19,8-21,2 g. Transplantasjon av tumoren med i.p., podestoff av IO<6>tumorceller. Behandlingen ble startet første dag etter transplantasjon (3 x p.o., Platidium 3 x s.c. 1., 5. og 9. dagen).
Tabellen opplister, med hensyn til de respektive doseringene, gjennomsnittsverdier for overlevelsestid, konfidensintervaller for den geometriske middelverdien for p = 1-oc = 0,95 og relative verdier for gjennomsnittlig overlevelsestid som prosent av kontrollgruppen.
Eksempel 6
Illustrasjon av antitumoraktivitet av af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-diklorplatina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = 1-adamantylamin, "LA-12") hos mus med leucemia L1210 etter kontinuerlig og periodevis oral administrasjon og sammenlignet med af-bis(acetato)-b-ammin-cd-diklor-e-(cykloheksylamin)platina(IV)kompleks (forbindelse (I), A = cykloheksylamin, kode JM216, "LA-2" - Kelland et al, 1993) og med cis-diammindiklorplatina(II) kompleks (NSC 119875, aktiv substans av prepratet PLATIDIAM 10 inj. sicc.)
I et dyreeksperiment med leucemia L1210 som ble anordnet analogt som i eksemplene 4 og 5 ble forbindelse (I) (A = adamantylamin, LA-12) administrert gjentakende både i ni daglige doser, nemlig etter 1.-9. dag etter inokulering og også periodevis ved 1., 4. og 9. dagen sammen med LA-2 p.o. på en slik måte, at kumulative doser var identiske i begge regimene. Platidiam ble administrert subkutant.
Forbindelsen LA-12 økte på en statistisk signifikant måte overlevelsestidsverdiene sammenlignet med kontrollgruppen i doseringen 6 mg/kg/p.o. x 9, nemlig med 130 % og den er blitt evaluert som antitumoreffektiv på samme måte som Platidiam i dosene 8 og 4 mg/kg s.c. x 1. Forbindelsen LA-2 økte ikke på en statistisk signifikant måte overlevelsestiden sammenlignet med kontrollgruppen i noen av doseringsgruppene og ble således evaluert som ikke antitumoreffektiv.
I det periodiske regimet (1., 5. og 9. dag etter inokulering) ble det ikke vist noen effekt ved hjelp av punktestimater.
Evalueringen av dose/effektavhengigheten av LA-12 viste at kontinuerlige terapeutiske regimer er mer fordelaktige ved samme kumulative dose..
Resultatene er oppsummert i følgende tabell:
Tabell 3
Antitumoreffekt av forbindelse LA-2 og LA-12 sammenlignet med Platidiam inj. hos dyr med leucemia L1210; sammenligning av kontinuerlig terapeutisk regime med periodisk regime.
Mus DBA2, hunnkjønn, 19,3-21,4 g. Inokulering av tumoren med i.p., podestoff av IO<6>tumorceller. Behandlingen begynte første dag etter inokulering (9 x p.o. 1.-9. og 3 x 1., 5. og 9. dag respektivt, Platidiam 1 x s.c, 1. dag).
Tabellen opplister, med hensyn til de respektive doseringer, gjennomsnittsverdier for overlevelsestid, konfidensintervaller for geometrisk middelverdi for P = l-a = 0,95 og relative verdier for midlere overlevelsestid som prosent av kontrollgruppe.
Eksempel 7
Illustrasjon av antitumoraktivitet av af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-diklorplatina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = 1-adamantylamin, "LA-12"), inklusjonslegemiddelform av LA-12 og af-bis(acetato)b-(l-amino-3,5-dimetyladamantan)-c-ammin-de-diklorplatina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = l-amino-3,5-dimetyladamantan, "LA-15") i mus med leucemia L1210 etter kontinuerlig oral administrasjon og sammenlignet med af-bis(acetato)-b-ammin-de-diklor-e-(cykloheksylamin)platina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = cykloheksylamin, kode JM216, "LA-2" - Kelland et al, 1993) og med cis-diammin-diklorplatina(II) kompleks (NSC 119875, aktiv substans av preparatet PLATIDIAM 10 inj. sicc.)
I et dyreeksperiment med leucemia L1210 som ble arrangert analogt med eksempel 4, 5 og 6 ble forbindelse LA-12, dens nye legemiddel form og forbindelse LA-15 administrert repeterende i ni daglige doser, nemlig ved 1.-9. dag etter inokulering, sammen med LA-2 p.o. i samme regime. Platidiam ble administrert subkutant.
Forbindelsen LA-12, dens inklusjonslegemiddelform og LA-15 økte overlevelsestidsverdien svært statistisk signifikant sammenlignet med kontrollgruppen i doseringene som ble anvendt, nemlig med 130 % og de er blitt evaluert som antitumoreffektive på samme måte som Platidiam i doseringer 4 mg/kg s.c. x 1 (123 %) og LA-2 i dosering 3 mg/kg/dag p.o. x 9 (114 %).
Resultatene er oppsummert i følgende tabell.
Tabell 4
Antitumoreffekt av forbindelse LA-2, LA-12, ny Iegemiddelform av LA-12 og LA-15 sammenlignet med PLATIDIAM inj. hos dyr med leucemia L1210; uavbrutt terapeutisk regime.
Mus DBA2, hunnkjønn, 18,0-19,7 g. Inokulering av tumoren ved i.p. podestoff av 1,2 IO<6>tumorceller. Denne behandlingen starter første dag etter inokulering (9 x p.o. 1.-9. dag, Platidiam 1 x s.c. 1. dag).
Tabellen opplister, med hensyn til de respektive doseringene, gjennomsnittsverdier for overlevelsestid, konfidensintervaller for geometrisk middelverdi for P = l-a = 0,95 og relative verdier for midlere overlevelsestid som prosent av kontrollgruppen.
Eksempel 8
Illustrasjon av antitumoraktivitet av af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-diklorplatina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = l-adamantylamin, "LA-12"), hos mus med Gardner lymfosarkoma etter enkel oral administrasjon og sammenligning med af-bis(acetato)-b-ammin-cd-diklor-e-(cykloheksylamin)platina (IV) kompleks (forbindelse (I), A = cykloheksylamin, kode JM216, "LA-2" - Kelland et al, 1993) og med cis-diammin-diklorplatina(II) kompleks (NSC 119875, aktiv substans i preparatet PLATIDIAM 10 inj. sicc.)
200 mus av hunnkjønn av C3H stammen som veier ca 25 g ble sortert i 10 grupper, nemlig en kontroll og 9 eksperimentelle, som hver inneholdt 20 dyr. Dødelig dose av et tumorhomogenat fra Gardner lymfosarkoma ble transplantert subkutant til alle dyrene. Eksperimentelle grupper ble behandlet med forbindelser LA-12 og LA-2 i
vannsuspensjon fremstilt ad hoc umiddelbart før applikasjon. Suspensjonene inneholdt slike mengder av den respektive forbindelsen at forsøksdyrene den 5. dagen etter inokulasjon av tumoren oppnådde doseringene 32,8 og 2 mg/kg respektivt, i volumer på 0,2-0,4 ml. Platidiam ble påført en gang i en dose på 8,4 og 2 mg/kg s.c. Halvparten av dyrene i hver dosegruppe ble avlivet den 14. dagen etter inokulasjon i eternarkose og tumorer ble kirurgisk isolert fra kroppene. Massen av en tumor i hvert av dyrene ble bestemt ved veing. De andre halvdelene av dyrene ble værende igjen for bestemmelse av overlevelsestid.
Det er blitt observert at dyrene som ble behandlet med LA-12 har statistisk signifikant (t-test, < 0,05) lavere gjennomsnittlig masse av en tumor (7 %) ved en dose på 32 mg/kg p.o. sammenlignet med kontrollgruppen (100 %). Ingen effekt ble observert ved LA-2 ifølge teknikken.
Resultatene er oppsummert i følgende tabell:
Tabell 5
Antitumoreffekt av forbindelsene LA-2 og LA-12 sammenlignet med PLATIDIAM inj. for dyr med fast form av Gardner lymfosarkoma
Mus C3H, av hunnkjønn, 20,7-28,3 g. Transplantasjon av tumoren ved s.c, 0,2 ml tumorhomogenat. Behandlingen startet 5. dagen etter transplantasjon (1 x p.o., Platidiam 1 x s.c. 5. dag).
Tabellen opplister, med hensyn til de respektive dosene, gjennomsnittsverdier for tumormasse, konfidensintervaller for den aritmetiske middelverdien for P = l-a = 0,95 og relative verdier av midlere tumormasse som prosent av kontrollgruppen.
Eksempel 9
Illustrasjon av antitumoraktivitet av af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-diklorplatina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = 1-adamantylamin, "LA-12"), hos mus med pattedyradenokarsinoma MC2111 etter gjentatt kontinuerlig administrasjon og sammenlignet med af-bis(acetato)-b-ammin-cd-diklor-e-(cykloheksylamin)platina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = cykloheksylamin, kode JM216, "LA-2" - Kelland et al, 1993) og med cis-diammindiklorplatina(II) kompleks (NSC 119875, aktiv substans av preparatet PLATIDIAM 10 inj. sicc.)
130 hunnmus av DBA1 stamme som veide ca 20 g ble sortert i to grupper, nemlig en kontroll og 11 eksperimentelle, som hver inneholdt 10 dyr. Letal dose av tumorhomogenatet ble inokulert subkutant til alle dyrene. Eksperimentelle grupper ble behandlet med forbindelser LA-2, LA-12 og LA-15 i vannsuspensjon ad hoc umiddelbart før applikasjon. Suspensjonene inneholdt slike mengder av de respektive forbindelsene at forsøksdyrene oppnådde 12, 5 og 3 mg/kg/dag p.o. x 9 respektivt, i volumer på 0,2-0,4 ml. Platidiam ble anvendt en gang i en dose på 8 og 4 mg/kg s.c. i volum på 0,2 og 0,4 ml, 5. dag etter inokulasjon.
Dyrene fra kontrollgruppen og fra hver dosegruppe ble veiet og størrelsen og tumorene ble målt på 14. dag etter inokulasjon. En halvdel av dyrene fra kontrollgruppen ble avlivet i etemarkose og tumorer ble kirurgisk isolert fra kroppene. En avhengighet mellom massen av en tumor og dens størrelse ble evaluert ved regresjonsanalyse. Massen av en tumor på hvert dyr ble bestemt før regresjonsfunksjonen. Tumormassene ble evaluert i tilfellet punktestimater ved en test ekvivalent med to middelverdier (Studens t-test) under antagelse av normal distribusjonskarakter av masseverdier og under antakelse av mulige ukjente spredninger. Aritmetisk middelverdi ble beregnet fra enkeltverdiene av tumormassen. De forskjellene i middelverdier hvori verdien av testkriteriet overskred den kritiske verdien ved 5 % signifikansnivå ble evaluert som statistisk signifikante.
Overlevelsestiden avhengig av anvendt dose er blitt evaluert sammenlignet med ubehandlet kontroll. Tiden er blitt evaluert analogt for leucemia og ascitiske tumorer, nemlig i tilfelle estimerte tidspunkter ved en ekvivalenstest av to middelverdier (Students t-test) under forutsetning av logaritmisk/normal karakter på fordeling av temporale verdier og under forutsetning av mulige ukjente spredninger (Roth Z, Josifko M, Maly V, Trcka V. "Stari sticke metody v experimentalni medicine", SZN Prague 1962, side 278). Geometrisk middelverdi ble beregnet fra enkle verdier av overlevelsestiden. De middelverdiene av testkriteriet hvor forskjellen av disse overskred den kritiske verdien ved 5 % signifikansnivå ble evaluert som statistisk signifikante.
Det er blitt observert at dyr behandlet med LA-12 hadde statistisk signifikant (t-test, p
< 0,05) lavere gjennomsnittlig masse på en tumor (86 %) ved en dose på 3 mg/kg/dag p.o. x 9. Videre hadde de statistisk signifikant (t-test, p < 0,05) høyere middelverdi for overlevelsestid (128 %) sammenlignet med ubehandlet kontrollgruppe (100 %).
Andre testsubstanser (untatt Platidiam) hadde ikke statistisk signifikant forskjell i punktestimater av overlevelsestid sammenlignet med kontrollgruppen.
Forbindelsen LA-12, så vel som Platidiam, ble evaluert som antitumoreffektiv. Ingen effekt ble observert ved LA-2 ifølge litteraturen.
Resultatene er oppsummert i følgende tabell:
Tabell 6-1.
Antitumoreffekt av forbindelse LA-2, LA-12 og LA-15 sammenlignet med PLATIDIAM inj. hos dyr med fast form av pattedyradenokarsinoma MC2111; kontinuerlig terapeutisk regime.
Mus DB Al, av hunnkjønn, 20,4-21,8 g. Inokulering av tumoren ved s.c., 0,2 ml tumorhomogenat, fortynning 1:1. Behandlingen begynte 5. dag etter inokulering (9 x p.o., 5.-13. dag, Platidiam 1 x s.c, 5. dag).
Tabellen opplister, med hensyn til de respektive doseringene, gjennomsnittsverdier av overlevelsestid, konfidensintervaller av den geometriske middelverdi for P = l-a = 0,95 og relative verdier av midlere overlevelsestider som en prosentdel av kontrollgruppen.
Tabell 6-2
Antitumoreffekt av forbindelser LA-2, LA-12 og LA-15 sammenlignet med PLATIDIAM inj hos dyr med fast form av pattedyradenokarsinoma MX2111; kontinuerlig terapeutisk regime.
Mus DB Al, av hunnkjønn, 20,4-21,8 g. Inokulering av tumoren ved s.c, 0,2 ml tumorhomogenat, fortynning 1:1. Behandlingen startet 5. dag etter inokulering (9 x p.o., 5.-13. dag, Platidiam 1 x s.c. 5. dag).
Tabellen opplister, med hensyn til respektive doseringer, middelverdier av tumormasse, konfidensintervaller av aritmetisk middelverdi for P = l-a = 0,95 og relative verdier av midlere tumormasser som prosent av kontrollgruppe.
Eksempel 10
Illustrasjon av antitumoraktivitet av af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-diklorplatina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = 1-adamantylamin), "LA-12"), hos mus med ascitisk Erlich tumor etter gjentatt oral administrasjon og sammenligning med af-bis(acetato)-b-ammin-cd-diklor-e-(cykloheksylamin) platina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = cykloheksylamin, kode JM216, "LA-2" - Kelland et al, 1993) og med cis-diammindiklorplatina(II) kompleks (NCS 119875), aktiv substans av preparatet PLATIDIAM 10 inj. sicc.)
200 mus av hunnkjønn av ICR stammen som veide ca 24 g ble sortert i grupper, nemlig en kontroll og 9 eksperimentelle, som hver inneholdt 20 dyr. Letal dose av ascitisk væske fra ATE ble inokulert intraperetonealt til alle dyrene. Eksperimentgrupper ble behandlet med forbindelser LA-12 og LA-2 i vannsuspensjon fremstilt ad hoc umiddelbart før applikasjon. Suspensjonene som inneholdt slike mengder av de respektive forbindelsene at forsøksdyrene oppnådde dosene på 12, 6 og 3 mg/kg/dag p.o. x 9 respektivt, i volumer på 0,2-0,4 ml. Platidiam ble anvendt en gang i doser på 8,4 og 2 mg/kg s.c. i volum på 0,2 og 0,4 ml, den første dagen etter inokulering. Halvparten av dyrene i hver dosegruppe ble avlivet den 10. dagen etter inokulasjon i eternarkose, ascites ble suget ut etter laparotomi og massen til tumoren til hvert dyr ble bestemt fra forskjellen på massen før og etter utsuging av ascites. De gjenværende dyrene ble overvåket for overlevelsestid.
Det er blitt observert at dyr som ble behandlet hadde lavere gjennomsnittlig masse av en tumor sammenlignet med ubehandlet kontroll (tabell 7-1). Imidlertid var den gjennomsnittlige overlevelsestiden statistisk svært signifikant (p < 0,01) sammenlignet med ubehandlet kontroll kun for LA-12 og ved Platidiam, men ikke for LA-2 (tabell 7-2).
Tabell 7-1.
Antitumoreffekt av forbindelser LA-2 og LA-12 sammenlignet med PLATIDIAM inj. for dyr med ascitisk form av Erlich tumor (ATE); kontinuerlig terapeutisk regime.
Mus ICR, av hunnkjønn, 23,7-25,4 g. Inokulering av tumoren ved i.p., podestoff på 0,2 ml ascit. Behandlingen begynte første dag etter inokulering (9 x p.o., 1.-9. dag, Platidiam 1 x s.c, 1. dag).
Tabellen opplister, med hensyn til de respektive doseringene, gjennomsnittsverdier av tumormasse, konfidensintervaller av den aritmetiske middelverdi for P = l-a = 0,95 og relative verdier av midlere tumormasser som prosent av kontrollgruppe.
Tabell 7-2
Antitumoreffekt av forbindelser LA-2 og LA-12 sammenlignet med PLATIDIAM inj. for dyr med ascitisk form av Erlich tumor (ATE); kontinuerlig terapeutisk regime.
Mus ICR, av hunnkjønn, 23,7-25,4 g. Inokulering av tumoren ved i.p., podestoff av 0,2 ml ascites. Behandlingen begynte første dag etter inokulering (9 x p.o. 1.-9. dag, Platidiam 1 x s.c. 1. dag).
Tabellen opplister, med hensyn til de respektive dosene, middelverd i av overlevelsestid, konfidensintervaller av den geometriske middelverdi for P = l-a = 09,5 og relative verdier av midlere overlevelsestid som prosent av kontrollgruppen.
Eksempel 11
Illustrasjon av antitumoraktivitet av af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-ammin-de-diklorplatina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = 1-adamantylamin, "LA-12"), inklusjonslegemiddelform av LA-12 og af-bis(acetato)b-(l-amino-3,5-dimetyladamantan)-c-ammin-de-diklorplatina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = l-amino-3,5-dimetyladamantan, "LA-15" hos mus med ATE etter kontinuerlig og periodevis oral administrasjon og sammenligning med af-bis(acetato)-b-ammin-vd-diklor-e-(cykloheksylamin)platina(IV) kompleks (forbindelse (I), A = cykloheksylamin, kode JM216, "LA-2" - Kelland et al, 1993) og med cis-diammin-diklorplatina(II) kompleks (NSC 119875, aktiv substans av preparatet PLATIDIAM 10 inj. sicc.)
I et dyreeksperiment med ATE som ble arrangert analogt med eksempel 10 ble forbindelsen LA-12, dens inklusjonslegemiddelform og forbindelse LA-15 administrert gjentagende i 9 daglige doser, nemlig på 1.-9. dag etter inokulering, sammen med LA-2 p.o. i samme regime. Platidiam ble administrert subkutant.
Etter endt applikasjon ble halvparten av dyrene i hver doseringsgruppe avlivet ved 10. dag etter inokulasjon i eternarkose, ascitene ble suget ut etter laparotomi og massen av tumoren i hvert av dyrene ble bestemt fra forskjellen i masse før og etter utsuging av asciten. Ascitocrit i ascitesvæske til enkeltdyr ble bestemt på makrohematocrit sentrifuge i hepariniserte kapillærrør av 75 mm lengde. Verdien av "total ascitocrit", som korresponderer til en masse av celler i ascitisk væske, ble bestemt fra prosentandelen ascitocrit på masse av tumoren. Gjenværende dyr ble overvåket med hensyn til overlevelsestid. Hos disse dyrene ble overlevelsestid overvåket på daglig basis. Overlevelsestidsverdiens avhengighet av anvendt dose ble evaluert sammenlignet med referansegruppen.
Enkeltestimat tidspunktene som biologiske responser ble evaluert ved en ekvivalenstest med to middelverdier (Student t-test). Geometrisk middel ble beregnet fra enkeltverdier av overlevelsestid, aritmetiske middelverdier ble beregnet fra enkeltverdier av tumormasse og total ascitocrit. Forskjell mellom middelverdier ble evaluert med en test ekvivalent med to middelverdier (Student t-test) under antakelse av normal sannsynlighetsfordeling av masseverdier så vel som total ascitocritverdier og logaritmisk/normal fordeling av temporale verdier, alle under forutsetning av mulig ukjent spredning. De forskjellene i middelverdier, hvis verdier av et testkriterium overskrider kritisk verdi ved 5 % eller 1 % signifikansnivå, ble evaluert som henholdsvis statistisk signifikante og svært statistisk signifikante.
Optimal dose er blitt beregnet fra verdier på overlevelsestid ifølge proposjonalrisiko-modellen til Cox (Carter et al, 1982). Parametre for Weinbullfordeling og logaritmisk transformasjon av innledende data ble anvendt for å estimere en basis og modifisert overlevelsesfunksjon fra eksperimentelle data.
Inklusjonslegemiddelformen av LA-12 har økt overlevelsestiden sammenlignet med kontrollgruppen på en statistisk signifikant måte og er blitt evaluert som antitumoreffektiv tilsvarende Platidiam i doseringer på 8 og 4 mg/kg s.c. x 1. Forbindelsene LA-2, LA-12 og LA-15 økte ikke overlevelsestiden statistisk signifikant sammenlignet med kontrollgruppen (tabell 8-1).
Det er blitt observert at de behandlede dyrene fremviste lavere gjennomsnittlige verdier av tumormasse sammenlignet med ubehandlet kontrollgruppe (tabell 8-2), men at forskjellen ikke er statistisk signifikante.
Middelverdi av massen av cellefraksjonen av tumoren (total ascitocrit) har vært statistisk signifikant lavere kun i tilfellet forbindelse LA-15 i en dose på 6 mg/kg/dag p.o. x 9 (tabell 8-3) hvilket representerer et bevis på antitumoreffekt av nevnte forbindelse.
Resultatene oppnådd er oppsummert i følgende tabeller:
Tabell 8-1
Antitumoreffekt av forbindelser LA-2, LA-12, inklusjonslegemiddelform av LA-12 og LA-15 sammenlignet med Platidiam inj. for dyr med ascitisk form av Erlich tumor (ATE). Kontinuerlig terapeutisk regime.
Mus ICR, av hunnkjønn, 30,1-33,7 g. Inokulasjon av tumor med i.p., podestoff av 5 x IO<6>tumorceller i 0,2 ml av acites. Behandlingen startet en dag etter inokulering (9 x p.o. 1.-9. dag, Platidiam 1 x s.c. 1. dag).
Tabellen opplister, med hensyn til respektive doseringer, gjennomsnittsverdier av overlevelsestid, konfidensintervaller av den geometriske middelverdi for P = l-a = 0,95 og relative verdier for midlere overlevelsestid som prosent av kontrollgruppen.
n = antall dyr i en gruppe
Statistisk signifikant forskjell mellom middelverdi og kontroll ved signifikansnivå
a = 1)0,05,2) 0,01 3) 0,001
Tabell 8-2.
Antitumoreffekt av forbindelser LA-2, LA-12, inklusjonslegemiddelform av LA-12 og LA-15 sammenlignet med PLATIDIAM inj. for dyr med ascitisk form av Erlich tumor (ATE). Kontinuerlig terapeutisk regime
Mus ICR, av hunnkjønn, 30,1-33,7 g. Inokulasjon av tumoren ved i.p., podestoff av 5 x IO<6>tumorceller i 0,2 ml av ascites. Behandlingen begynte første dag etter inokulasjon (9 x p.o. 1.-9. dag, Platidiam 1 x s.c. 1. dag).
Tabellen opplister, med hensyn til respektive doseringer, gjennomsnittsverdier av tumormasse, konfidensintervaller av den aritmetiske middelverdien for p = l-a = 0,95 og relative verdier for midlere tumormasser som prosent av kontrollgruppen.
Tabell 8-3.
Antitumoreffekt av forbindelser LA-2, LA-12, inklusjonslegemiddelform av LA-12 og LA-15 sammenlignet med PLATIDIAM inj. for dyr med ascitisk form av Erlich tumor (ATE). Kontinuerlig terapeutisk regime
Mus ICR, av hunnkjønn, 30,1-33,7 g. Inokulasjon av tumoren ved i.p., podestoff av 5 x IO<6>tumorceller i 0,2 ml av ascites. Behandlingen begynte første dag etter inokulasjon (9 x p.o. 1.-9. dag, Platidiam 1 x s.c. 1. dag).
Tabellen opplister, med hensyn til respektive doseringer, middelverdier av tumormasse, konfidensintervaller av aritmetisk middelverdi for p = l-a = 0,95 og relative verdier av midlere tumormasse som prosent av kontrollgruppen.
Claims (8)
1.
Platinakompleks med oksidasjonstall IV,karakterisertved formel (I)
hvori
X representerer et halogenatom,
B representerer, uavhengig av hverandre, et halogenatom, en hydroksylgruppe
eller en karboksylatgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, og A representerer en gruppe -NH2R, hvori R er en tricyklisk hydrokarbondel som inneholder 10 til 14 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert i den tricykliske ringen med en eller to alkylgrupper som hver inneholder 1 til 4 karbonatomer.
2.
Inklusjonskompleks av et platinakompleks med oksidasjonstall IV,karakterisert vedat det har formelen (I)
hvori
X representerer et halogenatom,
B representerer, uavhengig av hverandre, et halogenatom, en hydroksylgruppe
eller en karboksylatgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, og A representerer en gruppe -NH2R, hvori R er en tricyklisk hydrokarbondel som inneholder 10 til 14 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert på den tricykliske ringen med en eller to grupper som hver inneholder 1 til 4 karbonatomer, med beta eller gammacyklodekstrin som eventuelt kan være substituert med hydroksyalkylgrupper som inneholder 1 til 6 karbonatomer.
3.
Kompleks ifølge krav 1,karakterisert vedat i formel (I) representerer A en adamantylaminogruppe og X og B har betydningene som definert i krav 1.
4.
Kompleks ifølge krav 1,karakterisert vedat i formel (I) representerer A en 3,5-dimetyladamantylaminogruppe og X og B har betydningene som definert i krav 1.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av platinakompleks med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat et kompleks av divalent platina med formel (II)
hvori X og A har betydningen som definert i krav 1,
oksideres på platinaatomet med hydrogenperoksid under dannelse av et platina(IV) dihydroksokompleks og eventuelt blir hydroksygruppen til nevnte kompleks substituert med karboksylatgrupper ved hjelp av et acyleringsmiddel.
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av et inklusjonskompleks av platinakomplekset med formel (I) med beta- eller gammacyklodekstrin som eventuelt kan være substituert med hydroksyalkylgrupper som inneholder 1 til 6 karbonatomer ifølge krav 2,karakterisert vedat nevnte fremgangsmåte innbefatter blanding av en løsning av platinakomplekset med formel (I) i et organisk løsemiddel med en vandig løsning av beta- eller gammacyklodekstrin som eventuelt er substituert med hydroksyalkylgrupper som inneholder 1 til 6 karbonatomer, fulgt av fordamping av løsemidlet fra den oppnådde løsning.
7.
Platinakompleks av formel (I) eller dets inklusjonskompleks med beta- eller gammacyklodekstrin ifølge krav 1 eller 2, for anvendelse som et farmasøytikum.
8.
Farmasøytisk sammensetning for behandling av onkologiske sykdommer,karakterisert vedat den inneholder minst et platinakompleks med formel (I) eller dets inklusjonskompleks med beta- eller gammacyklodekstrin ifølge krav 1 eller 2 som aktiv substans, og minst en farmasøytisk eksipient.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981628A CZ288912B6 (cs) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
| PCT/CZ1999/000015 WO1999061451A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20005990L NO20005990L (no) | 2000-11-27 |
| NO20005990D0 NO20005990D0 (no) | 2000-11-27 |
| NO328930B1 true NO328930B1 (no) | 2010-06-21 |
Family
ID=5463562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20005990A NO328930B1 (no) | 1998-05-27 | 2000-11-27 | Platinumkompleks, inklusjonskompleks derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt terapeutisk sammensetning |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6503943B1 (no) |
| EP (1) | EP1082330B1 (no) |
| JP (1) | JP3575686B2 (no) |
| CN (1) | CN1124279C (no) |
| AU (1) | AU741380B2 (no) |
| BG (1) | BG64599B1 (no) |
| BR (1) | BR9910669B1 (no) |
| CA (1) | CA2332054C (no) |
| CZ (1) | CZ288912B6 (no) |
| DE (1) | DE69901177T2 (no) |
| ES (1) | ES2175968T3 (no) |
| HR (1) | HRP20000791B1 (no) |
| HU (1) | HU224716B1 (no) |
| IL (1) | IL139529A (no) |
| MX (1) | MXPA00011621A (no) |
| NO (1) | NO328930B1 (no) |
| PL (1) | PL191132B1 (no) |
| PT (1) | PT1082330E (no) |
| RS (1) | RS49738B (no) |
| RU (1) | RU2200164C2 (no) |
| SI (1) | SI1082330T1 (no) |
| SK (1) | SK284436B6 (no) |
| UA (1) | UA56315C2 (no) |
| WO (1) | WO1999061451A1 (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ296045B6 (cs) * | 2003-03-31 | 2005-12-14 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby |
| CZ2004235A3 (cs) * | 2004-02-12 | 2005-08-17 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
| RS20050714A (sr) * | 2003-03-31 | 2008-04-04 | Pliva-Lachema A.S., | Farmaceutski preparati koji kao aktivnu suptancu sadrže kompleks platine i postupci za njihovo dobijanje |
| US20080146555A1 (en) | 2004-06-18 | 2008-06-19 | Gpc Biotech, Inc | Uses of Kinase Inhibitors and Compositions Thereof |
| WO2006019760A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Gpc Biotech Ag | Variable-dose packaging system |
| CZ296169B6 (cs) * | 2004-09-08 | 2006-01-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro rektální nebo vaginální podání, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ296459B6 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| US7977500B2 (en) * | 2004-11-10 | 2011-07-12 | University Of South Florida | Platinum complexes for targeted drug delivery |
| WO2006090931A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
| EP1792622A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-06-06 | GPC Biotech AG | Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| KR100829173B1 (ko) * | 2006-09-19 | 2008-05-13 | 광주과학기술원 | 물에 대한 용해도가 우수한 플라틴 복합체의 포접복합체 및그 제조방법 |
| GB2457455B (en) * | 2008-02-12 | 2010-04-21 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form (I) of (OC-6-43)-Bis(Acetato)-1-(Tricyclo[3,3,1,1 (3,7)]Decylamine)Amminedichloroplatinum(IV) |
| GB2457452B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Amorphous form of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) amminedichloroplatinum (IV) |
| GB2457454B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form II of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457453B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form III of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| WO2010149666A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
| US20120238488A1 (en) | 2009-09-08 | 2012-09-20 | Konstantinos Alevizopoulos | Compounds and methods for treating neoplasia |
| US20130303500A1 (en) | 2010-07-30 | 2013-11-14 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| RU2666898C1 (ru) | 2014-09-03 | 2018-09-13 | Вуаб Фарма А.С. | Комплексы платины (iv) с повышенной противораковой эффективностью |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
| BR112022003645A2 (pt) * | 2019-09-05 | 2022-05-24 | Vuab Pharma A S | Complexos de platina iv com eficácia antitumoral substancialmente aumentada |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2063119T3 (es) * | 1988-02-02 | 1995-01-01 | Johnson Matthey Inc | Complejos de pt (iv). |
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| JPH10265380A (ja) * | 1997-03-17 | 1998-10-06 | Bristol Myers Squibb Co | 抗ガン剤 |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981628A patent/CZ288912B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 UA UA2000116684A patent/UA56315C2/uk unknown
- 1999-05-24 SK SK1773-2000A patent/SK284436B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 AU AU38093/99A patent/AU741380B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 CN CN99806649A patent/CN1124279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000015 patent/WO1999061451A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-24 HU HU0102549A patent/HU224716B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 BR BRPI9910669-8A patent/BR9910669B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 JP JP2000550855A patent/JP3575686B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 SI SI9930056T patent/SI1082330T1/xx unknown
- 1999-05-24 ES ES99920541T patent/ES2175968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 IL IL13952999A patent/IL139529A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 US US09/700,514 patent/US6503943B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 DE DE69901177T patent/DE69901177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 EP EP99920541A patent/EP1082330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 RU RU2000128648/04A patent/RU2200164C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 PT PT99920541T patent/PT1082330E/pt unknown
- 1999-05-24 RS YUP-719/00A patent/RS49738B/sr unknown
- 1999-05-24 PL PL344346A patent/PL191132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 CA CA002332054A patent/CA2332054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 MX MXPA00011621A patent/MXPA00011621A/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-17 HR HR20000791A patent/HRP20000791B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BG BG104972A patent/BG64599B1/bg unknown
- 2000-11-27 NO NO20005990A patent/NO328930B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO328930B1 (no) | Platinumkompleks, inklusjonskompleks derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt terapeutisk sammensetning | |
| Price et al. | Palladium (II) and platinum (II) alkyl sulfoxide complexes. Examples of sulfur-bonded, mixed sulfur-and oxygen-bonded, and totally oxygen-bonded complexes | |
| Hong et al. | Anti-proliferative activity and DNA/BSA interactions of five mono-or di-organotin (IV) compounds derived from 2-hydroxy-N′-[(2-hydroxy-3-methoxyphenyl) methylidene]-benzohydrazone | |
| EP0679656B1 (en) | Improvements in platinum complexes | |
| Schweinfurth et al. | Expanding the scope of ‘Click’derived 1, 2, 3-triazole ligands: new palladium and platinum complexes | |
| HU183014B (en) | Process for preparing anticanceric pharmaceutical compositions containing platinum-diamine complexes as active substances as well as the platinum-diamine complexes | |
| Aliende et al. | Preparation of new half sandwich ruthenium arene complexes with aminophosphines as potential chemotherapeutics | |
| CN108250250B (zh) | 含1,1,1-三苯基-n-(1-(吡啶-2-)亚甲基)甲胺的配合物及制备方法、应用 | |
| Lingen et al. | Labile Pd-sulphur and Pt-sulphur bonds in organometallic palladium and platinum complexes [(COD) M (alkyl)(S-ligand)] n+—A speciation study | |
| CA2331464C (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| JPS6140265A (ja) | がん治療用白金挿入組成物 | |
| Shaili et al. | Platinum (IV)-azido monocarboxylato complexes are photocytotoxic under irradiation with visible light | |
| Kar et al. | Iridium (III)–Cp*-(imidazo [4, 5-f][1, 10] phenanthrolin-2-yl) phenol analogues as hypoxia active, GSH-resistant cancer cytoselective and mitochondria-targeting cancer stem cell therapeutic agents | |
| Ferrari et al. | 1H, 13C, 195Pt NMR study on platinum (II) interaction with sulphur containing Amadori compounds | |
| CN111333676A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的烃基锡配合物及其制备方法 | |
| AU597932B2 (en) | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N') platinum complexes | |
| Quiroga et al. | Isolation of an Intermediate in the Platination of p‐Nitroacetophenone 4‐Methylthiosemicarbazone: Potential Application as an Antitumor Drug | |
| PT103613B (pt) | Complexos polimericos de dibutilestanho e aril- hidroximato com actividade anti-tumoral | |
| CN114057777A (zh) | 一种β-咔啉衍生物及其制备方法与应用 | |
| Amir et al. | Heteroleptic Pd (II) dithiocarbamates: synthesis, characterization, packing and in vitro anticancer activity against HeLa cell line. | |
| CN111393475A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的炔基膦酸的烃基锡配合物及其应用 | |
| BR102016016535A2 (pt) | Processo de obtenção de compostos de rutênio, compostos de rutênio obtidos e seu uso | |
| MXPA00011624A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica | |
| CZ305411B6 (cs) | Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu, způsob přípravy a jejich užití jako léčiv v protinádorové terapii |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |