RU2666898C1 - Комплексы платины (iv) с повышенной противораковой эффективностью - Google Patents
Комплексы платины (iv) с повышенной противораковой эффективностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666898C1 RU2666898C1 RU2017109142A RU2017109142A RU2666898C1 RU 2666898 C1 RU2666898 C1 RU 2666898C1 RU 2017109142 A RU2017109142 A RU 2017109142A RU 2017109142 A RU2017109142 A RU 2017109142A RU 2666898 C1 RU2666898 C1 RU 2666898C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- platinum
- complex
- cis
- formula
- complexes
- Prior art date
Links
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical class [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 46
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 abstract description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- -1 drugs Chemical class 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 6
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 190014017285 Satraplatin Chemical compound 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 5
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 5
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 5
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 2
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)tetrazol-3-ium-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N1[N+](C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen sulfate;10-methyl-5h-phenazine Chemical compound COS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(C)C3=CC=CC=C3NC2=C1 SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому комплексу платины (IV) с «цис-транс-цис» конфигурацией лигандов формулы (III):Также предложены способ получения комплекса платины и фармацевтическая композиция для лечения опухолевых заболеваний, содержащая указанный комплекс. Комплекс платины (IV) формулы (III) обладает превосходными противоопухолевыми свойствами и низкой токсичностью по сравнению с используемыми или исследованными комплексами платины предшествующего уровня техники. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к новому комплексу платины (IV) со значительно повышенной противораковой эффективностью. Изобретение также раскрывает способ получения указанного комплекса и фармацевтическую композицию для лечения опухолевых заболеваний, содержащую указанный комплекс.
Предшествующий уровень техники
Комплексы платины (II), например цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин, являются широко и длительно используемыми цитостатиками (далее CTS, от англ. cytostatics) для лечения опухолевых заболеваний. К их преимуществам относятся надлежащая клиническая практика и высокая противораковая эффективность. Существенным преимуществом платиновых CTS является тот факт, что они убивают уже существующие раковые клетки путем непосредственного перекрестного сшивания их клеточной ДНК, в частности, на гуаниновых сайтах. Кроме того, платиновые CTS индуцируют активацию стресс-киназ, приводя к увеличенной экспрессии рецепторов смерти на клеточной поверхности и увеличенной транскрипции и трансляции растворимого лиганда смерти (FAS-лиганда). Это ведет к активации рецепторов внешнего пути апоптоза. Платиновый CTS, преимущественно связывающийся с гуанином, также ингибирует теломеры, имеющие повторяющиеся последовательности TTAGGG с высоким содержанием гуанина. Таким образом, эффекты от платиновых CTS являются неожиданно полипотентными, и сами они особенно подходят для комбинированной терапии рака вместе с другими CTS агентами, включая специфические ингибиторы клеточных сигнальных путей. Недостатки CTS на основе платины (II) обусловлены одинаковым действием на клеточную ДНК раковых и здоровых клеток, что приводит к серьезным побочным эффектам и токсичности. Кроме того, невозможно применять их перорально из-за высокой реакционности и уменьшенной стабильности после введения. Описана также приобретенная резистентность опухолей к цисплатину после длительного его применения.
Платиновые CTS, равно как и другие CTS, включающие в себя специфические ингибиторы, являются ксенобиотиками, они быстро захватываются, разрушаются и удаляются из организма с помощью иммунной и ферментной систем после их введения в организм. Вследствие этого раковой ткани-мишени достигает лишь небольшой остаток введенной дозы. Следовательно, важное значение имеет улучшение стабильности платиновых CTS. Кроме того, липофильная клеточная мембрана существенно ограничивает проникновение любого лекарственного средства, в том числе платиновых CTS, в клетку, так что лишь часть остатка дозы достигает внутриклеточной среды. Поскольку механизм действия платиновых CTS, основанный на сшивании ДНК, подразумевает проникновение в клетки, очень важное значение имеет способность платиновых CTS преодолевать липофильные клеточные мембраны. Как только часть остатка дозы достигает внутриклеточной среды, она одновременно с ее терапевтическим действием уменьшается и разрушается под действием ферментной системы с глутатионом, а деградированные метаболиты затем удаляются из клеток с помощью увеличенного оттока при посредстве гликопротеина-Р. Таким образом, терапевтическая эффективность платиновых CTS и их деградация и выведение из организма после введения представляют собой кинетическую конкуренцию, изменяющуюся во времени.
Комплексы платины (IV) являются сравнительно новым классом платиновых противораковых препаратов и в отличие от комплексов платины (II) обладают лучшей стабильностью, повышенной липофильностью, меньшей токсичностью и возможностью перорального применения. Кроме того, они преодолевают опухолевую резистентность к действию цисплатина. Наиболее значительной противораковой эффективностью обладает комплекс платины (IV) общей формулы (I) с цис-транс-цис-геометрической конфигурацией лигандов вокруг центрального иона Pt(IV):
A1 и A2 являются экваториальными аминолигандами, остающимися в платиновом комплексе. В1 и В2 являются аксиальными лигандами, которые должны восстанавливаться до частиц платины (II) во внутриклеточной среде. C1 и С2 представляют собой экваториальные уходящие лиганды, гидролизующиеся до реакционноспособных частиц акваплатины (II), которые затем создают устойчивые поперечно сшитые комплексы с клеточной ДНК, в частности, на гуаниновых сайтах, что приводит к апоптозу клеток.
Далее по тексту и в примерах осуществления для обозначения "цис-транс-цис" конфигурации лигандов используется сокращение "c-t-c", чтобы определить стереохимию лигандов вокруг центрального иона Pt(IV), когда они сгруппированы попарно в порядке написания. Основная информация об оптимальных структурах "с-t-c" комплексов платины (IV), об их противораковой эффективности и способах получения таких комплексов описана, например, в патентных документах ЕР 0328274 (Johnson Matthey, Inc.), ЕР 0423707 (Bristol-Myers Squibb Co.) и US 6503943 (Lachema, a.s.).
Наиболее перспективный "c-t-c" комплекс платины (IV) предшествующего уровня техники имеет формулу (II):
где R1 является метилом, а А2 представляет собой либо циклогексиламин (комплекс с торговым названием "Сатраплатин" (англ. Satraplatinj, см. патентный документ ЕР 0328274), либо 1-адамантиламин (комплекс имеет кодовое название "LA-12", см. патентный документ US 6503943). Циклогексиламин или 1-адамантиламин являются высоко липофильными аминолигандами, улучшающими липофильность комплекса платины (IV) и его проникновение через липидную клеточную мембрану, что в результате приводит к улучшению противораковой эффективности. Существует мнение специалистов о том, что группа R1 предпочтительно содержит от 1 до 10 атомов углерода в алифатической цепи или от 3 до 7 атомов углерода в углеродном кольце (см. патентный документ ЕР 0328274, с. 3, строчка 12 и далее), более предпочтительно, 3 (см. там же, п. 3). Сатраплатин и LA-12 являются лучшими при существующем уровне техники среди платиновых комплексов такого типа, они позволяют осуществлять пероральное введение и превосходят in vitro (лат. вне организма) эффективность цисплатина, а также преодолевают резистентность к действию цисплатина. Однако они более десяти лет участвуют в клинических испытаниях со средними результатами, которые не подтверждают их очень высокий in vitro противораковый потенциал.
Адамантан представляет собой трицикло(3.3.1.13,7)декан, имеющий уникальную, сильно липофильную и высокосимметричную структуру, подобную алмазу. Адамантилпроизводные были предложены для улучшения свойств многих соединений, включая лекарственные средства, на предшествующем уровне техники, например, Chem.Rev.2013, No.113, 3516. Однако даже несмотря на то, что адамантилпроизводные являются очень хорошим инструментом для повышения стабильности и липофильности лекарственных средств, они никогда еще в полной мере не использовались в комплексах платины (IV). В предшествующем уровне техники описаны лишь единицы платиновых комплексов, содержащих 1-адамантильную группу, при этом такие комплексы содержали лишь одну 1-адамантильную группу. К ним относятся, помимо LA-12, его Pt (IV) аналог с "полностью транс"-конфигурацией лигандов (J.Inorg.Biochem. 2008, No,102, 1077), а также Pt(II) аналоги цисплатина, содержащие 1-адамантиламин в "цис"-конфигурации (Gynecol.Oncol.2006, No, 102, 32) и ʺтрансʺ-конфигурации (J.Inorg.Biochem.2008, No,102, 1077), которые, однако, обладают низкой противораковой эффективностью.
"c-t-c" комплексы платины (IV) формулы (I) с различными аксиальными карбоксилатными лигандами В1 и В2 обычно получают реакцией избытка соответствующего ангидрида карбоновой кислоты с "c-t-c" Pt(C1,C2)(OH)2(A1,A2) интермедиатом (например, ЕР 0328274, примеры с 1 по 5; J.Med.Chem. 1997, 40, 112). Реакция, как правило, протекает в течение нескольких дней при комнатной температуре, выходы составляют от 23 до 87%, а чистота - от 70 до 95%. В случае сатраплатина необходима дополнительная очистка для достижения чистоты приблизительно 98% с выходом приблизительно 68% (см. CN 1557821). Для сокращения времени реакции можно использовать более реакционноспособный хлорид карбоновой кислоты вместо ее ангидрида, однако выход в этом случае составляет лишь 14% (см. патентный документ ЕР 0328274, Пример 8).
Таким образом, сохраняется постоянная потребность в новых комплексах платины (IV) с улучшенной противораковой эффективностью для лечения опухолевых заболеваний.
Краткое описание сущности изобретения
Согласно первому аспекту изобретения, предложен комплекс платины (IV) с "цис-транс-цис" конфигурацией лигандов формулы (III):
Было неожиданно установлено, что благодаря массивному центральному Pt(IV)-иону в комплекс платины (IV) формулы (II) можно вводить более одной 1-адамантильной группы, и что комплекс платины (IV) формулы (III) настоящего изобретения, далее также называемый TU-31 или "c-t-c" PtCl2(1-адамантилкарбоксилато)2(NH3,1-адамантиламин), значительно превосходит лучшие на данный момент "c-t-c" комплексы Pt(IV) сатраплатин и LA-12 по противораковой эффективности IC50 (IC50 - полумаксимальная ингибирующая концентрация соединения, которое ингибирует специфические биологические или биохимические функции). Не будучи связанными теорией, данные эффекты можно объяснить значительно увеличенными липофильностью и стабильностью TU-31, что приводит к лучшему проникновению через липидную клеточную мембрану и лучшей стабильности в организме за счет пространственной защиты центрального иона Pt(IV) с помощью трех объемных, сильно липофильных и симметричных 1-адамантильных групп. Была исследована зависимость IC50 комплекса платины (IV) формулы (II), где R1 является метилом, от структуры и липофильности экваториального аминолиганда А2; при этом было установлено, что явная зависимость отсутствует, однако наилучшие результаты содержали 1-адамантиламин в качестве экваториального аминолиганда А2 (то есть комплекс LA-12). Также была изучена зависимость IC50 комплекса платины (IV) формулы (II) с 1-адамантиламином в качестве экваториального лиганда А2 от структуры и липофильности группы R1 в аксиальных карбоксилатных лигандах, и было установлено, что не существует явной зависимости, что соответствовало известному уровню техники, но за неожиданным исключением - наилучшие результаты были получены в случае 1-адамантильной группы в качестве группы R1, что является новым и неожиданным результатом. Кроме того, было установлено, что 1-адамантилкарбоксилатный лиганд сам по себе имеет низкую цитотоксичность и, следовательно, TU-31 также будет обладать улучшенным терапевтическим индексом. Хлориды как физиологические вещества являются предпочтительными в качестве уходящих лигандов в TU-31.
TU-31 не только показывает in vitro лучшие результаты IC50 по сравнению с сатраплатином или LA-12, но он также приводит к улучшению "in vivo" (лат. в организме) противораковой эффективности благодаря значительно более высоким липофильности и стабильности.
Согласно второму аспекту изобретения, предложен способ получения комплекса платины (IV) формулы (III) реакцией "c-t-c" PtCl2(OH)2(NH3,1-адамантиламина) с 1-адамантилкарбонилхлоридом и амином в неполярном апротонном растворителе, предпочтительно, 1,4-диоксане. Предпочтительно, амин является пиридином или триалкиламином. Наиболее предпочтителен пиридин.
Пиридин с успехом использовался в предшествующем уровне техники в качестве поглотителя HCl и растворителя в реакции, раскрытой, например, в патентном документе US 4604463, примеры 2 и 3, графа 16, строка 25, однако неожиданно было обнаружено, что использование пиридина в качестве растворителя в значительной степени затрудняет превращения, протекающие в ходе этой реакции, и что предпочтительно использовать 1-2-кратные стехиометрические количества пиридина относительно 1-адамантилкарбонилхлорида для успешного превращения "c-t-c" PtCl2(OH)2(NH3,1-адамантиламина) в комплекс платины (IV) формулы (III).
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, предложен способ получения комплекса платины (IV) формулы (III) реакцией 'c-t-c' PtCl2(ОН)2(NH3,1-адамантиламина) с 1-адамантилкарбонилхлоридом и пиридином в неполярном апротонном растворителе, предпочтительно, 1,4-диоксане, при стехиометрическом или молярном соотношении пиридина и 1-адамантилкарбонилхлорида от 1 до 2 частей пиридина к 1 части 1-адамантилкарбонилхлорида, предпочтительно, при соотношении 2 к 1, предпочтительно, при соотношении 1,5 к 1, наиболее предпочтительно, при соотношении 1 к 1.
В предшествующем уровне техники для получения другого комплекса платины (IV) в качестве растворителя использовали CH2Cl2 с пропионилхлоридом и триэтиламином в качестве поглотителя HCl, однако выход составлял всего лишь 14%, см. патентный документ ЕР 0328274, пример 8, с. 5, строка 20. Было неожиданно обнаружено, что использование в качестве неполярного апротонного растворителя вместо CH2Cl2 1,4-диоксана дает очень хорошие выход и качество комплекса платины (IV) формулы (III).
Согласно предпочтительному варианту осуществления, настоящий способ осуществляют в течение от 0,5 до 6 часов, предпочтительно, от 1 до 5 часов, предпочтительно, от 1 до 4 часов.
Настоящий способ предпочтительно осуществляют при температуре от 19 до 26°С, предпочтительно, от 20 до 24°С, предпочтительно, от 20 до 22°С, предпочтительно, при комнатной температуре.
Предпочтительно, продукт осаждается из растворителя, а сопутствующие примеси остаются в растворителе.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, продукт отделяют, например, фильтрацией или центрифугированием, предпочтительно, промывают водой и растворителем и, предпочтительно, сушат в вакууме при повышенной температуре. Выход продукта предпочтительно составляет более 80% при чистоте около 98%, предпочтительно, выше 98,5%, предпочтительно, 98,6%.
Настоящее изобретение также относится к комплексу платины (IV) формулы (III), получаемому, в частности, полученному, с помощью способа настоящего изобретения.
Согласно третьему аспекту изобретения, предложена фармацевтическая композиция для лечения опухолевых заболеваний, содержащая TU-31 и по меньшей мере одну липофильную и фармацевтически приемлемую добавку в качестве связующего, носителя или поверхностно-активного вещества.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция характеризуется тем, что имеет содержание TU-31 от 0,5 до 50 мас. %, предпочтительно, от 1 до 45 мас. %, предпочтительно, от 5 до 40 мас. %, предпочтительно, от 10 до 30 мас. % от общей массы композиции.
Было установлено, что TU-31 очень хорошо совместим с большинством липофильных и фармацевтически приемлемых связующих, носителей или поверхностно-активных веществ благодаря его высокой липофильности. Также было неожиданно установлено, что TU-31 даже растворим в липофильных и фармацевтически приемлемых связующих, носителях или поверхностно-активных веществах при повышенной температуре, предпочтительно, в гелуцире 50/13 (также называемом стеароилмакрогол-32 глицеридами) в качестве предпочтительного поверхностно-активного вещества при температуре приблизительно 60°С. Этот горячий расплавленный раствор и/или суспензия после охлаждения дает в результате твердый раствор и/или суспензию TU-31 в гелуцире 50/13. Доля раствора и/или суспензии в композиции зависит от содержания TU-31 в гелуцире 50/13. Поверхностно-активное вещество гелуцир 50/13 также защищает TU-31 от агрессивного воздействия гидрофильного желудочного сока в желудочно-кишечном тракте, в частности, в желудке, после перорального введения. Была подтверждена стабильность TU-31 в композиции с поверхностно-активным веществом гелуцир 50/13 в 0,1 N растворе HCl при температуре 37°С в течение по меньшей мере 1 часа. Кроме того, поверхностно-активное вещество гелуцир 50/13 полностью, или по меньшей мере частично, эмульгирует TU-31 во внешней гидрофильной фазе желудочно-кишечного тракта, что повышает биодоступность TU-31 из желудочно-кишечной системы после перорального введения. Получаемая в результате твердая фармацевтическая композиция, включающая в себя TU-31 и гелуцир 50/13, может быть измельчена с помощью общеизвестных процедур и затем заключена в твердые желатиновые капсулы или капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы либо в мягкие желатиновые капсулы или круглые стеклянные ампулы. Настоящее изобретение также предлагает, согласно предпочтительному варианту осуществления, жидкую фармацевтическую композицию, предпочтительно, водную эмульсию TU-31 в гелуцире 50/13.
Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, включающая в себя комплекс платины (IV) формулы (III) настоящего изобретения и стеароилмакрогол-32 глицериды (гелуцир 50/13).
Для достижения требуемых физических свойств композиции также может быть предусмотрено добавление инертных твердых вспомогательных веществ, например, микрокристаллической целлюлозы.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтическая композиция по изобретению предназначена для лечения опухолевых заболеваний, предпочтительно, злокачественных опухолей, предпочтительно, при пероральном применении. Соответственно, согласно предпочтительному варианту осуществления, настоящий комплекс платины формулы (III) и/или настоящая композиция могут быть приготовлены в форме растворов, суспензий, капсул, таблеток, пилюль и так далее, предпочтительно, в стерильной форме.
Согласно еще одному аспекту изобретения, настоящий комплекс платины (IV) формулы (III) предложен для применения в способе лечения опухолевых заболеваний.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предложен способ лечения опухолевых заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя введение настоящей фармацевтической композиции или комплекса платины (IV) формулы (III) пациенту, нуждающемуся в этом, в соответствующей дозе и при режиме дозирования, позволяющих получить эффективное лечение опухолевого заболевания.
Дополнительные предпочтительные варианты осуществления являются предметом зависимых пунктов формулы изобретения.
Изобретение далее пояснено и проиллюстрировано, без ограничения, следующими примерами вариантов осуществления.
Описание примеров осуществления изобретения
ПРИМЕР 1
Синтез комплексов платины (IV) в соответствии с формулами (II) и (III)
а) Синтез ключевых интермедиатов "c-t-c" PtCl2(OH)2(NH3, алкил- или циклоалкиламина или полициклоалкиламина)
Синтез осуществляли в соответствии со способом, описанным в патентном документе US 6503943, пример 2а, столбец 4, строка 45 и далее.
b) Синтез "c-t-c" PtCl2(алкилкарбоксилато)2(NH3, алкил- или циклоалкиламина или полициклоалкиламина), то есть комплексов платины (IV) формулы (II)
Синтез осуществляли в соответствии с общей методикой, описанной в патентном документе ЕР 0328274, примеры с 1 по 5, страница 4.
c) Синтез TU-31, то есть "c-t-c" PtCl2(1-адамантилкарбоксилато)2(NH3,1-адамантиламина)
Синтез проводили в темноте. 1,0 г "c-t-c" PtCl2(ОН)2(NH3,1-адамантиламина) чистотой 99% (2,1 ммоль), 20 мл 1,4-диоксана чистотой более 99%, 1,05 мл пиридина чистотой более 99% (12,9 ммоль) и 2,2 г 1-адамантанкарбонилхлорида чистотой более 95% (10,5 ммоль) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Полученную смесь выстаивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Выпавший в виде осадка TU-31 отделяли фильтрацией, промывали несколько раз водой и 1,4-диоксаном и затем сушили в вакууме при температуре 45°С. Выход TU-31 составил 1,43 г (86% от теоретического), а чистота соответствовала 98,6% (методом ВЭЖХ (англ. HPLC - high-performance liquid chromatography - высокоэффективная жидкостная хроматография)).
ПРИМЕР 2
Приготовление фармацевтической композиции TU-31, то есть "c-t-c" PtCl2(1-адамантилкарбоксилато)2(NH3,1-адамантиламина), с гелуциром 50/13
1,0 г TU-31 и 4,0 г гелуцира 50/13 нагревали до температуры 65°С с получением расплава желтого цвета. Этот расплав выливали в форму из полипропилена и охлаждали в течение 1 часа при температуре -18°С. Затем твердую композицию механически растирали до частиц, каждая весом приблизительно 5 мг и содержащая 20 мас. % TU-31. Растертую композицию заполняли в капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы с дозировкой 1,0 г композиции, содержащей 200 мг активного вещества, в каждую капсулу.
ПРИМЕР 3
Определение in vivo цитотоксичности IC50 приготовленных комплексов платины (IV)
Сокращенные названия использованных соединений:
ДМСО (англ. DMSO): диметилсульфоксид,
ФБСР (англ. PBS): фосфатно-буферный солевой раствор,
ХТТ: соль 2,3-бис-(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-2Н-тетразолий-5-карбоксанилид,
PMS: N-метилдибензопиразинметилсульфат,
FBS: фетальная бычья сыворотка,
NEAA: заменимые аминокислоты,
L-glu: L-глутамин,
DMEM: модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (SigmaAldrich),
PMS: феназинметосульфат.
Испытываемые соединения:
Комплексы платины (IV) в соответствии с описанием в таблицах.
Использованные линии опухолевых клеток:
MCF-7 аденокарцинома молочной железы,
СаСо-2 аденокарцинома толстой кишки,
HL60 промиелоцитарный лейкоз,
A2780/cis карцинома яичника, резистентная к цисплатину,
LNCaP рак предстательной железы,
COR-L23 карцинома легкого.
Условия культивирования: 37°С, 5% CO2.
Питательная среда: DMEM, 10% FBS, 2 мМ L-glut, NEAA 100х.
Рабочая методика
Испытываемые соединения растворяли в ДМСО и разбавляли ФБСР для получения испытываемого диапазона концентраций непосредственно перед добавлением в лунки с клеточными линиями. В качестве позитивного контроля использовали ФБСР, в качестве негативного контроля - ДМСО в конечной концентрации 20%. Все концентрации соединений анализировали трижды. Каждое определение выполнялось дважды и было слепым для экспериментатора. Испытание проводили на 96-луночном планшете. Доза опухолевых клеток составляла приблизительно 2,5×104 клеток на лунку, доза питательной среды составляла 100 мкл на лунку. По истечении 24 часов питательную среду отсасывали, и в лунки добавляли по 80 мкл свежей питательной среды и 20 мкл раствора с разной концентрацией испытываемого соединения. Через 72 часа среду отсасывали, и в лунки добавляли по 100 мкл раствора реактива Optimem, содержащего ХТТ и PMS. Еще через 4 часа измеряли поглощение при длине волны 450 нм (контроль - на 630 нм). Результаты в виде IC50 определяли с помощью графика зависимости нормализованной жизнеспособности клеток от логарифма концентрации вещества.
ПРИМЕР 4
Изучение зависимости IC50 комплексов платины (IV) формулы (II) от структуры и липофильности экваториального аминолиганда А2, где группа R1 является метилом
Комплексы платины (IV) формулы (II), где группа R1 является метилом, а группа А2 представляет собой разные аминосоединения, готовили в соответствии с Примером 1. Использовали линии опухолевых клеток MCF-7 (аденокарциномы молочной железы) и СаСо-2 (аденокарциномы толстой кишки). Величину IC50 измеряли в соответствии с методикой, описанной в Примере 3. В качестве контрольных соединений использовали коммерчески доступные цисплатин и оксалиплатин. Результаты представлены в Таблице 1.
Из результатов Таблицы 1 следует:
1. Отсутствует явная взаимосвязь между типом и липофильностью экваториального аминолиганда А2 и IC50.
2. Наилучшие результаты показывает комплекс платины (IV) с 1-адамантиламином в качестве экваториального лиганда, что соответствует предшествующему уровню техники.
3. Замена 1-адамантильного каркаса на 3,5-диметил-1-адамантильный каркас приводит к ухудшению противораковой эффективности, возможно, из-за ухудшения симметрии 1-адамантильной группы. Высокая симметрия структуры 1-адамантана, подобная алмазам, вероятно, является важной для таких типов комплексов платины (IV).
4. Замена 1-адамантильного каркаса на 2-адамантильный каркас также приводит к ухудшению противораковой эффективности, возможно, из-за ухудшения пространственной защиты центрального иона Pt(IV).
5. Увеличение расстояния между каркасом 1-адамантана и центральным ионом Pt(IV) приводит к ухудшению противораковой эффективности, возможно, из-за ухудшения пространственной защиты центрального иона Pt(IV).
ПРИМЕР 5
Изучение зависимости IC50 комплексов платины (IV) формулы (II) от структуры и липофильности группы R1, где экваториальным аминолигандом А2 является 1-адамантиламин
Комплексы платины (IV) формулы (II), где А2 представляет собой 1-адамантиламин, а группа R1 - различный алкил или 1-адамантил, готовили в соответствии с Примером 1. Использовали линии опухолевых клеток MCF-7 (аденокарциномы молочной железы) и СаСо-2 (аденокарциномы толстой кишки). IC50 измеряли в соответствии с методикой, описанной в Примере 3. Результаты представлены в Таблице 2.
Из результатов Таблицы 2 следует:
1. Отсутствует явная взаимосвязь между числом атомов углерода в алифатической цепи группы R1. LA-12 с метильной группой в качестве R1 имеет хорошие результаты, однако комплекс платины с трет-бутильной группой в качестве R1 является наилучшим среди всех протестированных алифатических цепей, что согласуется с предшествующим уровнем техники (см. патентный документ ЕР 0328274, п. 1-3).
2. 1-Адамантильная группа неожиданно превосходит все испытанные группы R1, в том числе трет-бутильную группу.
ПРИМЕР 6
Сравнение величины IC50 TU-31, то есть комплекса платины (IV) формулы (III), с контрольным комплексом платины (II) оксалиплатином и лучшим промежуточным комплексом платины (IV) LA-12 на расширенной панели линии опухолевых клеток
Испытанная панель линии опухолевых клеток:
MCF-7 аденокарцинома молочной железы,
СаСо-2 аденокарцинома толстой кишки,
HL60 промиелоцитарный лейкоз,
A2780/cis карцинома яичника, резистентная к цисплатину,
LNCaP рак предстательной железы,
COR-L23 карцинома легкого.
Из результатов Таблицы 3 следует:
1. TU-31, то есть комплекс платины (IV) согласно изобретению, превосходит наилучший комплекс платины (II) оксалиплатин и лучший промежуточный комплекс платины (IV) LA-12 на четырех из шести испытанных линиях раковых клеток.
2. Оксалиплатин показал лучший результат на линии опухолевых клеток LNCaP, где противораковая эффективность уменьшается при повышении липофильности комплекса платины.
Claims (11)
1. Комплекс платины (IV) с "цис-транс-цис" конфигурацией лигандов формулы (III):
2. Способ получения комплекса платины (IV) по п. 1 реакцией "цис-транс-цис" PtCl2(ОН)2(NH3,1-адамантиламина) с 1-адамантилкарбонилхлоридом и амином в неполярном апротонном растворителе, где амин является пиридином или триалкиламином.
3. Способ по п. 2, где неполярный апротонный растворитель является 1,4-диоксаном.
4. Способ по любому из пп. 2, 3, где стехиометрическое соотношение пиридина и 1-адамантилкарбонилхлорида составляет от 1 до 2 частей пиридина на 1 часть 1-адамантилкарбонилхлорида.
5. Комплекс платины (IV) с "цис-транс-цис" конфигурацией лигандов формулы (III):
для применения в способе лечения опухолевых заболеваний.
6. Фармацевтическая композиция для лечения опухолевых заболеваний, содержащая комплекс платины (IV) по п. 1 и по меньшей мере одну липофильную и фармацевтически приемлемую добавку.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой содержание комплекса платины (IV) по п. 1 составляет от 0,5 до 50 мас. % от общей массы композиции.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6 или 7, где добавкой являются стеароилмакрогол-32 глицериды.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2014/068672 WO2016034214A1 (en) | 2014-09-03 | 2014-09-03 | Platinum (iv) complex with increased antitumor efficacy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2666898C1 true RU2666898C1 (ru) | 2018-09-13 |
Family
ID=51492941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017109142A RU2666898C1 (ru) | 2014-09-03 | 2014-09-03 | Комплексы платины (iv) с повышенной противораковой эффективностью |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10017532B2 (ru) |
| EP (1) | EP3189064B1 (ru) |
| JP (1) | JP6321291B2 (ru) |
| CN (1) | CN106795189B (ru) |
| AU (1) | AU2014405305B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017003467B1 (ru) |
| CA (1) | CA2957290C (ru) |
| DK (1) | DK3189064T3 (ru) |
| ES (1) | ES2692271T3 (ru) |
| IL (1) | IL250913B (ru) |
| PL (1) | PL3189064T3 (ru) |
| RU (1) | RU2666898C1 (ru) |
| WO (1) | WO2016034214A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2767457C1 (ru) * | 2021-01-29 | 2022-03-17 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | МНОГОЯДЕРНЫЕ БИЛИГАНДНЫЕ N,O-КОМПЛЕКСЫ ПАЛЛАДИЯ(II) И ПЛАТИНЫ(II) с 1-[(ДИМЕТИЛАМИНО)МЕТИЛ]-2-НАФТОЛОМ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7386972B2 (ja) * | 2019-09-05 | 2023-11-27 | ブイユーエービー ファーマ エー．エス． | 実質的に増加した抗腫瘍効果を有する新規白金ｉｖ錯体 |
| EP3795574A1 (en) * | 2019-09-18 | 2021-03-24 | Justus-Liebig-Universität Gießen | Synthesis and usage of 1,2-diaminodiamantane platinum(ii) complexes |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0328274A1 (en) * | 1988-02-02 | 1989-08-16 | Johnson Matthey, Inc., | Pt (IV) complexes |
| RU2200164C2 (ru) * | 1998-05-27 | 2003-03-10 | Плива-Лахема А.С. | Комплексные соединения платины, способы их получения и фармацевтическая композиция |
| WO2014100417A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Blend Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of cancers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ296169B6 (cs) * | 2004-09-08 | 2006-01-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro rektální nebo vaginální podání, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
-
2014
- 2014-09-03 EP EP14761322.8A patent/EP3189064B1/en active Active
- 2014-09-03 WO PCT/EP2014/068672 patent/WO2016034214A1/en active Application Filing
- 2014-09-03 CN CN201480081706.3A patent/CN106795189B/zh active Active
- 2014-09-03 ES ES14761322.8T patent/ES2692271T3/es active Active
- 2014-09-03 DK DK14761322.8T patent/DK3189064T3/en active
- 2014-09-03 AU AU2014405305A patent/AU2014405305B2/en active Active
- 2014-09-03 CA CA2957290A patent/CA2957290C/en active Active
- 2014-09-03 JP JP2017512996A patent/JP6321291B2/ja active Active
- 2014-09-03 US US15/329,522 patent/US10017532B2/en active Active
- 2014-09-03 RU RU2017109142A patent/RU2666898C1/ru active
- 2014-09-03 PL PL14761322T patent/PL3189064T3/pl unknown
- 2014-09-03 BR BR112017003467-0A patent/BR112017003467B1/pt active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-02 IL IL25091317A patent/IL250913B/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0328274A1 (en) * | 1988-02-02 | 1989-08-16 | Johnson Matthey, Inc., | Pt (IV) complexes |
| RU2200164C2 (ru) * | 1998-05-27 | 2003-03-10 | Плива-Лахема А.С. | Комплексные соединения платины, способы их получения и фармацевтическая композиция |
| WO2014100417A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Blend Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of cancers |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KASPARKOVA J. et al, Molecular Aspects of Antitumor Effects of a New Platinum(IV) Drug, Molecular Pharmacology, 2006, v. 70, no. 5, p. 1708-1719. * |
| KASPARKOVA J. et al, Molecular Aspects of Antitumor Effects of a New Platinum(IV) Drug, Molecular Pharmacology, 2006, v. 70, no. 5, p. 1708-1719. ROCHON F.D. et al, Synthesis and Characterization of Platinum(II) Complexes with Adamantanamine Derivatives and Related Ligands, Inorg. Chem., 1993, v. 32, no. 12, p. 2717-2723. * |
| ROCHON F.D. et al, Synthesis and Characterization of Platinum(II) Complexes with Adamantanamine Derivatives and Related Ligands, Inorg. Chem., 1993, v. 32, no. 12, p. 2717-2723. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2767457C1 (ru) * | 2021-01-29 | 2022-03-17 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | МНОГОЯДЕРНЫЕ БИЛИГАНДНЫЕ N,O-КОМПЛЕКСЫ ПАЛЛАДИЯ(II) И ПЛАТИНЫ(II) с 1-[(ДИМЕТИЛАМИНО)МЕТИЛ]-2-НАФТОЛОМ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2692271T3 (es) | 2018-12-03 |
| IL250913B (en) | 2019-10-31 |
| EP3189064A1 (en) | 2017-07-12 |
| CN106795189A (zh) | 2017-05-31 |
| US10017532B2 (en) | 2018-07-10 |
| CA2957290A1 (en) | 2016-03-10 |
| EP3189064B1 (en) | 2018-08-08 |
| DK3189064T3 (en) | 2018-11-12 |
| US20170226143A1 (en) | 2017-08-10 |
| PL3189064T3 (pl) | 2019-01-31 |
| WO2016034214A1 (en) | 2016-03-10 |
| BR112017003467A2 (pt) | 2018-04-24 |
| BR112017003467B1 (pt) | 2020-03-03 |
| JP2017532305A (ja) | 2017-11-02 |
| AU2014405305A1 (en) | 2017-02-16 |
| CN106795189B (zh) | 2019-05-07 |
| JP6321291B2 (ja) | 2018-05-09 |
| AU2014405305B2 (en) | 2019-09-19 |
| IL250913A0 (en) | 2017-04-30 |
| CA2957290C (en) | 2020-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5719770B2 (ja) | 塩酸イコチニブ、合成物、結晶学的形態、併用薬及びその用途 | |
| CN110092775B (zh) | 靶向cdk4/6激酶抑制剂的晶型 | |
| KR102412203B1 (ko) | 백금 내성을 극복하는데 이용하기 위한 텍사피린-pt(iv) 접합체 및 조성물 | |
| RU2666898C1 (ru) | Комплексы платины (iv) с повышенной противораковой эффективностью | |
| ES2959891T3 (es) | Producción de trans-[tetraclorobis(1H-indazol)rutenato (III)] y composiciones del mismo | |
| TW201004631A (en) | Synthesis and formulations of salts of isophosphoramide mustard and analogs thereof | |
| CN106317033B (zh) | 一种水飞蓟宾23-取代衍生物及其注射剂的制备方法和用途 | |
| WO2012155559A1 (zh) | 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| TW201922690A (zh) | 環－amp反應元素結合蛋白的抑制劑 | |
| CN110590778B (zh) | 3，10二对甲氧基苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及合成方法和药物组合物 | |
| CN110922450B (zh) | Psma激活式抗肿瘤前药cpt-x及其制备方法和应用 | |
| CN110218230B (zh) | 维生素c偶联铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| CN103012394B (zh) | 一种罗丹宁衍生物及其制备方法 | |
| CA3148866A1 (en) | Dinucleotide compounds for treating cancers and medical uses thereof | |
| WO2010082503A1 (ja) | 金錯体及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP2003506332A (ja) | 経口投与活性のあるビス白金錯体 | |
| CN114341147B (zh) | 具有显著增强的抗肿瘤功效的铂ⅳ配合物 | |
| RU2802514C1 (ru) | Новые комплексы платины iv с по существу повышенной противоопухолевой эффективностью | |
| KR101484086B1 (ko) | 신규한 이모딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101713678B1 (ko) | 신규 화합물 4-Ethyl-7-(2-fluoro-benzylsulfanyl)-2-methyl-1-thia-3b, 5, 6-triaza-cyclopenta[a]indene 및 이를 포함하는 항암제용 약제학적 조성물 | |
| WO2014198140A1 (zh) | 一种铂（ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN108912113A (zh) | 一种化合物及其作为选择性pi3k抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用 | |
| CN108864074A (zh) | 一种化合物及其作为选择性pi3k抑制剂在治疗肿瘤中的应用 | |
| JPH0867688A (ja) | 新規白金錯体 | |
| JPH01313425A (ja) | 糖ラクタム誘導体及びそれを含有する癌細胞転移抑制剤 |