ES2692271T3 - Complejo de platino (IV) con eficacia antitumoral aumentada - Google Patents
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Abstract
Un complejo de platino (IV) con configuración "cis-trans-cis" de los ligandos de la fórmula (III): **Fórmula**
Description
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DESCRIPCION
Complejo de platino (IV) con eficacia antitumoral aumentada Campo de la invencion
La invencion se refiere a un nuevo complejo de platino (IV) con una eficacia antitumoral sustancialmente mayor. La invencion describe ademas un proceso para preparar dicho complejo y una composicion farmaceutica para la terapia de enfermedades tumorales que contienen dicho complejo.
Antecedentes de la invencion
Los complejos de platino (II), por ejemplo, el cisplatino, el carboplatino o el oxaliplatino, son citostaticos (CTS) utilizados ampliamente y durante mucho tiempo en la terapia de enfermedades tumorales. Sus ventajas son una muy buena experiencia clmica y buena eficacia antitumoral. Una gran ventaja del CTS de platino es que destruyen las celulas cancerosas ya existentes mediante una reticulacion directa de su ADN celular, en particular en los sitios de guanina. Ademas, el CTS de platino induce la activacion de quinasas de estres, lo que resulta en un aumento de la expresion de los receptores de muerte en la superficie celular y un aumento de la transcripcion y traduccion del ligando de muerte soluble (ligando FAS). Esto conduce a la activacion de la via apoptotica del receptor externo. El CTS de platino, que se une preferentemente a la guanina, tambien inhibe los telomeros que tienen secuencias frecuentes de TTAGGG ricas en guanina. Por lo tanto, los efectos del CTS de platino son sorprendentemente pluripotentes y son particularmente adecuados para la terapia combinada del cancer con otros agentes CTS, incluidos los inhibidores dirigidos a las vfas de senalizacion celular. Los inconvenientes del CTS de platino (II) derivan de la misma accion sobre el ADN celular tanto en celulas cancengenas como en las celulas sanas, lo que produce efectos secundarios graves y toxicidad. Tambien existe la imposibilidad de administracion oral debido a su gran reactividad y menos estabilidad despues de la administracion. Tambien se describe una resistencia adquirida de los tumores contra el cisplatino despues de su uso a largo plazo.
El CTS de platino, asf como otros CTS que incluyen inhibidores dirigidos, son xenobioticos y son capturados, destruidos y eliminados rapidamente por los sistemas inmunes y enzimaticos despues de su administracion al cuerpo. Como consecuencia, una pequena porcion residual de la dosis administrada llega al tejido canceroso seleccionado. Por lo tanto, la mejora de la estabilidad del CTS de platino es de suma importancia. Ademas, una membrana celular lipofflica limita fundamentalmente la penetracion de cualquier farmaco, incluido el CTS de platino en la celula y solo una parte de la porcion residual de la dosis alcanza el entorno intracelular. Dado que el mecanismo de accion de reticulacion del ADN por el CTS de platino requiere la entrada a las celulas, la capacidad del CTS de platino para atravesar las membranas celulares lipofflicas es de suma importancia. Una vez que la parte de la porcion residual de la dosis alcanza el ambiente intracelular, se reduce simultaneamente y se destruye su accion terapeutica por el sistema enzimatico con glutation y los metabolitos degradados se eliminan de las celulas por el aumento de flujo de salida por medio de p-glicoprotema. Por lo tanto, la eficacia terapeutica del CTS de platino y su degradacion y eliminacion del cuerpo despues de su administracion es una variable de competencia cinetica en el tiempo.
Los complejos de platino (IV) son una clase relativamente nueva de farmacos anticancengenos de platino que ofrecen, a diferencia de los complejos de platino (II), mejor estabilidad, mayor lipofilidad, menos toxicidad y posibilidad de administracion oral. Tambien superan la resistencia tumoral al cisplatino. La eficacia antitumoral mas interesante la tiene el complejo de platino (IV) de la formula general (I) con la configuracion geometrica cis, trans, cis de los ligandos alrededor del ion central Pt (IV):
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Ai y A2 son aminoligandos ecuatoriales que permanecen en el complejo de platino. Bi y B2 son ligandos axiales que deben reducirse a especies de platino (II) en el entorno intracelular. C1 y C2 son ligandos de salida ecuatoriales que se hidrolizan a especies reactivas de aqua-platino (II) que luego crean complejos reticulados firmes con el ADN celular, en particular en los sitios de guanina, lo que conduce a la apoptosis celular.
En otros texto y ejemplos de realizacion, la abreviatura "c-t-c" se usa para la configuracion "cis-trans-cis" de los ligandos con el fin de especificar la estereoqmmica de los ligandos alrededor del ion Pt (IV) central cuando se agrupan por pares en el orden escrito. Se describe informacion basica sobre las estructuras optimizadas de los complejos de platino (IV) "c-t-c", sobre su eficacia antitumoral y sobre un proceso para la preparacion de tales complejos, por ejemplo, en los documentos EP 0 328 274 (Johnson Matthey, Inc.), EP 0 423 707 (Bristol-Myers Squibb Co.) y US 6,503,943 (Lachema, a.s.).
El complejo de platino (IV) mas prometedor en lo anterior tiene la formula (II):
donde R1 es metilo y A2 es ciclohexilamina (el complejo con el nombre comercial "Satraplatino", vease EP 0 328 274) o 1-adamantilamina (el complejo tiene el nombre de codigo "LA-12", vease US 6,503,943). Los complejos de platino con efectos antitumorales estan descritos por J. Kasparkova et al. en Molecular Pharmacology 70 (5), 2006,1708-1717. La ciclohexilamina o 1-adamantilamina es un aminoligando altamente lipofilo que mejora la lipofilidad del complejo de platino (IV) y su penetracion a traves de la membrana de la celula lipidica que resulta como consecuencia en la mejora de la eficacia antitumoral. Existe la opinion de los expertos de que el grupo R1 contiene preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono en la cadena alifatica o de 3 a 7 atomos de carbono en el ciclo de carbono (ver EP 0 328 274, pagina 3, lmea 12 y mas), mas preferiblemente 3 (vease ibid, reivindicacion 3). Satraplatino y LA-12 representan el mejor estado de la tecnica en este tipo de complejos de platino que ofrecen la posibilidad de administracion oral y superan la eficacia in vitro de cisplatino y la resistencia al cisplatino. Sin embargo, llevan mas de diez anos en pruebas clmicas con resultados promedio que no confirman su excelente potencial antitumoral in vitro.
El adamantano es triciclo (3.3.1.137) decano que tiene una estructura unica, altamente lipofflica y altamente simetrica como el diamante. Se propusieron derivados de adamantilo para mejorar las propiedades de muchos compuestos que incluyen farmacos en la tecnica anterior, por ejemplo, Chem. Rev. 2013, n° 113, 3516. A pesar de que los derivados de adamantilo ofrecen una herramienta excelente para mejorar la estabilidad y la lipofilidad de los medicamentos, aun no se ha explotado completamente en los complejos de platino (IV). Se han descrito solo muy pocos complejos de platino con el grupo 1-adamantilo en la tecnica anterior; ademas, estos complejos conteman el unico grupo 1-adamantilo. Estaba junto a LA-12 su analogo de Pt (IV) con la configuracion de ligandos "todos trans" (J. Inorg. Biochem. 2008, n° 102, 1077) y otros analogos de Pt (II) de cisplatino que tienen 1-adamantilamina en configuracion "cis" (Gynecol. Oncol. 2006, n° 102, 32) y "trans" (J. Inorg. Biochem. 2008, n° 102, 1077) que tuvieron, sin embargo, una baja eficacia antitumoral.
Los complejos de "c-t-c" platino (IV) de acuerdo con la formula (I) con diferentes ligandos de carboxilato axial B1 y B2 se preparan generalmente mediante la reaccion de abundancia de anhfdrido de acido carboxflico apropiado con intermediario "c-t-c" Pt(C1,C2)(OH)2(A1,A2) (por ejemplo, EP 0 328 274, ejemplos 1 a 5; J. Med. Chem. 1997, 40, 112). La reaccion generalmente toma varios dfas a temperatura ambiente, los rendimientos estan entre 23-87% y la pureza esta entre 70-95%. La purificacion adicional es necesaria para alcanzar una pureza superior al 98% con un rendimiento de aproximadamente el 68% en el caso de Satraplatino (ver CN 1557821). El uso de mas cloruro reactivo de acido carboxflico en lugar de su anhfdrido para disminuir el tiempo de reaccion es posible, pero el rendimiento es solo del 14% (ver EP 0 328 274, Ejemplo 8).
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Por lo tanto, todavfa existe una necesidad continua de nuevos complejos de platino (IV) con eficacia antitumoral mejorada para la terapia de enfermedades tumorales.
Resumen de la invencion
De acuerdo con un primer aspecto de la invencion, se proporciona un complejo de platino (IV) con configuracion "cis- trans-cis" de los ligandos de la formula (III):
Sorprendentemente, encontramos que la introduccion de mas de un grupo 1-adamantilo en el complejo de platino (IV) de formula (II) es posible debido al la masa del ion central Pt (IV) y que el complejo de platino (IV) de la formula (III) de la presente invencion, en lo sucesivo denominada tambien TU-31 o "c-t-c" PtCl2(l-adamantilcarboxilato)2 (NH3,1-adamantilamina), excede significativamente los mejores complejos Satraplatino temporales de "c-t-c" Pt(IV), y LA-12 en la eficacia antitumoral CI50 (CI50 = concentracion inhibitoria maxima media del compuesto que inhibe funciones biologicas o bioqmmicas espedficas). Sin estar limitados por la teona, dichos efectos pueden explicarse por un aumento sustancial tanto de la lipofilidad como de la estabilidad de TU-31, lo que resulta en una mejor penetracion a traves de la membrana de la celula lipfdica y una mejor estabilidad en el cuerpo mediante una proteccion espacial del ion central Pt (IV) por tres grupos 1-adamantilo voluminosos, altamente lipofilos y simetricos. Probamos una dependencia de CI50 del complejo de platino (IV) de formula (II), donde R1 es metilo, sobre la estructura y lipofilidad del aminoligando A2 ecuatorial y encontramos que no hay una dependencia clara pero que los mejores resultados tuvieron 1-adamantilamina como el aminoligando A2 ecuatorial (es decir, complejo LA-12). Ademas, probamos la dependencia de la CI50 del complejo de platino (IV) de formula (II) con 1-adamantilamina como ligando A2 ecuatorial, sobre la estructura y lipofilidad del grupo R1 en los ligandos de carboxilato axial y encontramos que no hay una clara dependencia de acuerdo con la tecnica anterior pero con la sorprendente excepcion de los mejores resultados con el grupo 1-adamantilo como el grupo R1, que es un descubrimiento nuevo y sorprendente. Ademas, encontramos que el ligando de 1-adamantilcarboxilato en sf mismo tiene una baja citotoxicidad y, por lo tanto, TU-31 tambien ofrece una mejora del mdice terapeutico. Los cloruros como sustancias fisiologicas se prefieren como ligandos salientes en la TU-31.
La TU-31 no solo tiene los mejores resultados de CI50 in vitro con respecto a Satraplatino o LA-12, sino que tambien ofrece una mejora de la eficacia antitumoral "in vivo" debido a la lipofilidad y estabilidad sustancialmente aumentadas.
De acuerdo con un segundo aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento para preparar el complejo de platino (IV) de formula (III) por reaccion de "c-t-c" PtCl2(OH)2(NH3,1-adamantilamina) con cloruro de 1- adamantilcarbonilo y una amina en un disolvente aprotico no polar, preferiblemente 1,4-dioxano. Preferiblemente, la amina es piridina o trialquilamina. La mas preferida es la piridina.
La piridina se utilizo con exito en una tecnica anterior como eliminador de HCl y un disolvente en una reaccion descrita, por ejemplo, en los documentos US 4.604.463, ejemplos 2 y 3, columna 16, lmea 25, pero encontramos con sorpresa que el uso de la piridina como disolvente dificulta gravemente una conversion de esta reaccion y que se prefieren usar 1-2 cantidades estequiometricas de piridina con respecto al cloruro de 1-adamantil-carbonilo para la conversion exitosa de "c-t-c" PtCl2(OH)2(NH3,1-adamantilamina) al complejo de platino (IV) de formula (III).
En una realizacion preferida de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para preparar el complejo de platino (IV) de formula (III) mediante la reaccion de "c-t-c" PtCl2(OH)2(NH3,1-adamantilamina) con cloruro de 1- adamantilcarbonilo y piridina en un disolvente aprotico no polar, preferiblemente 1,4-dioxano, en una relacion estequiometrica o molar de piridina a cloruro de 1-adamantilcarbonilo de 1 a 2 partes de piridina a 1 parte de cloruro
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1-adamantilcarbonilo, preferiblemente en una relacion de 2 a 1, preferiblemente en una relacion de 1,5 a 1, lo mas preferiblemente en una relacion de 1 a 1.
Se uso CH2Cl2 en una tecnica anterior como solvente para preparar otro complejo de platino (IV) con el uso de cloruro de propionilo y trietilamina como eliminador de HCl, pero el rendimiento fue solo del 14%, ver EP 0 328 274, ejemplo 8, p.5, lmea 20. Encontramos con sorpresa que el uso de 1,4-dioxano como un disolvente aprotico no polar en lugar de CH2Ch dio un muy buen rendimiento y calidad del complejo de platino (IV) de la formula (III). ).
En una realizacion preferida, el presente proceso se lleva a cabo durante 0,5 a 6 horas, preferiblemente 1 a 5 horas, preferiblemente 1 a 4 horas.
El presente proceso se realiza preferiblemente a una temperatura de 19 a 26 °C, preferiblemente de 20 a 24 °C, preferiblemente de 20 a 22°C, preferiblemente a temperatura ambiente.
Preferiblemente, el producto precipita del solvente y las impurezas relacionadas permanecen en el solvente.
En una realizacion preferida, el producto se separa, por ejemplo, por filtracion o centrifugacion, preferiblemente se lava con agua y disolvente y preferiblemente se seca al vado a temperatura elevada. El rendimiento del producto es preferiblemente superior al 80% con una pureza superior al 98%, preferiblemente superior al 98,5%, preferiblemente del 98,6%.
La presente invencion tambien se refiere a un complejo de platino (IV) de la formula (III), que se puede obtener, en particular se obtiene, mediante un proceso de la presente invencion.
De acuerdo con el tercer aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para la terapia de enfermedades tumorales que contienen TU-31 y al menos un aditivo lipofilo y farmaceuticamente aceptable como un aglutinante, un vehnculo o un agente tensioactivo.
En una realizacion preferida de la presente invencion, la composicion farmaceutica se caracteriza por tener un contenido de TU-31 de 0,5 a 50%, preferiblemente de 1 a 45%, preferiblemente de 5 a 40%, preferiblemente de 10 a 30% en peso, basado en el peso total de la composicion.
Se encontro que la TU-31 es muy compatible con los aglutinantes, vehfculos o surfactantes mas lipofilos y farmaceuticamente aceptables debido a su alta lipofilidad. Tambien encontramos con sorpresa que TU-31 es incluso soluble en los aglutinantes, vehnculos o surfactantes lipofilos y farmaceuticamente aceptables a temperatura elevada, preferiblemente en Gelucire 50/13 (tambien llamado gliceridos de estearoil macrogol-32) como surfactante preferido a una temperatura de alrededor de 60 °C. Esta solucion y/o suspension de fusion en caliente da como resultado la solucion solida y/o la suspension de la TU-31 en Gelucire 50/13 despues de su enfriamiento. La proporcion de la solucion y/o suspension en la composicion depende del contenido de TU-31 en Gelucire 50/13. El surfactante Gelucire 50/13 tambien protege a TU-31 contra la accion agresiva del jugo gastrico hidrofflico en el tracto digestivo, en particular en el estomago, despues de la administracion oral. Confirmamos la estabilidad de TU-31 en la composicion con el agente tensioactivo Gelucire 50/13 en 0,1 N-HCl a 37 °C durante al menos 1 hora. Ademas, el agente tensioactivo Gelucire 50/13, emite completa, o al menos parcialmente TU-31 en la fase hidrofila externa del tracto digestivo, lo que aumenta la biodisponibilidad de TU-31 del sistema gastrointestinal despues de la administracion oral. La composicion farmaceutica solida resultante que comprende TU-31 y Gelucire 50/13 puede desintegrarse mediante procedimientos generalmente conocidos y luego incluirse en capsulas de gelatina dura o hidroxipropil metil celulosa o en capsulas o perlas de gelatina blanda. La presente invencion tambien proporciona en una realizacion preferida una composicion farmaceutica lfquida, preferiblemente una emulsion acuosa de TU-31 en Gelucire 50/13.
Por lo tanto, en una realizacion preferida de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende el complejo de platino (IV) de formula (III) de la presente invencion y los gliceridos de estearoil macrogol-32 (Gelucire 50/13).
La adicion de un excipiente solido inerte, por ejemplo, celulosa microcristalina, puede contemplarse adicionalmente para lograr las propiedades ffsicas deseadas de la composicion.
En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta destinada al tratamiento de enfermedades tumorales, preferiblemente tumores malignos, preferiblemente por administracion oral. Por consiguiente, en una realizacion preferida, el presente complejo de platino de formula (III) y/o la presente composicion puede formularse en forma de soluciones, suspensiones, capsulas, comprimidos, pfldoras, etc., preferiblemente en forma esteril.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, el presente complejo de platino (IV) de formula (III) se proporciona para uso en un metodo para tratar enfermedades tumorales.
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Otras realizaciones preferidas son el objeto de las reivindicaciones dependientes.
La invencion se explica e ilustra adicionalmente, pero no se limita, mediante los siguientes ejemplos de realizacion. Ejemplo 1:
Smtesis de complejos de platino (IV) de acuerdo con la formula (II) y (III)
a) Smtesis de intermedios clave "c-t-c" PtCh(OH)2(NH3, alquilo o cicloalquilamina o policicloalquilamina)
La smtesis se llevo a cabo de acuerdo con el procedimiento general descrito en la patente US 6.503.943, ejemplo 2a, columna 4, lmea 45 y mas.
b) Smtesis de "c-t-c" PtCl2(alquilcarboxilato)2(NH3, alquilo o cicloalquilamina o policicloalquilamina), es decir, los complejos de platino (IV) de acuerdo con la formula (II)
La smtesis se llevo a cabo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el documento EP 0 328 274, ejemplos 1 a 5, pagina 4.
c) Smtesis de TU-31, es decir, "ctc" PtCl2(1-adamantilcarboxilato)2(NH3, 1-adamantilamina).
La smtesis se realizo en ausencia de luz. 1,0 g de "ctc" PtCl2(OH)2(NH3,1-adamantilamina) con una pureza del 99% (2,1 mmol), 20 ml de 1,4-dioxano con una pureza >99%, 1,05 ml de piridina con una pureza >99% (12,9 mmol) y 2,2 g de cloruro de 1-adamantanocarbonilo con una pureza >95% (10,5 mmol) se agitaron 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se dejo reposar a temperatura ambiente durante 8 horas. El TU-31 precipitado se separo por filtracion, se lavo repetidamente con agua y 1,4-dioxano y luego se seco al vado a 45°C. El rendimiento de la tU-31 fue de 1,43 g (86% basado en la teona) y la pureza fue de 98,6% (por HPLC).
Ejemplo 2:
Preparacion de una composicion farmaceutica de TU-31, es decir, "c-t-c" PtCl2(1-adamantilcarboxilato)2(NH3,1- adamantilamina) con Gelucire 50/13
Se calentaron 1,0 g de TU-31 y 4,0 g de Gelucire 50/13 a 65 °C para crear una masa fundida amarilla. Esta masa fundida se vertio en un molde de polipropileno y se enfrio durante 1 hora a -18 °C. La composicion solida se rallaba entonces mecanicamente en partmulas, cada una pesaba aproximadamente 5 mg y contema el 20% en peso del TU-31. La composicion rallada se introdujo en capsulas de hidroxipropil metil celulosa con una dosis de 1,0 g de la composicion que contiene 200 mg de la sustancia activa por cada capsula.
Ejemplo 3:
Determinacion de la citotoxicidad in vitro CI50 de complejos de platino (IV) preparados
Abreviatura de compuestos usados:
DMSO: dimetilsulfoxido
PBS: solucion salina tamponada con fosfato
XTT: sal 2,3-bis- (2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil) -2H-tetrazolio-5-carboxanilida
PMS: N-metil-dibenzopirazinmetilsulfato
FBS : suero fetal bovino
NEAA: aminoacidos no esenciales
L-glu: L-glutamina
DMEM: Medio Eagle modificado de Dulbecco (SigmaAldrich)
PMS: metosulfato de fenazina
Compuestos probados:
Los complejos de platino (IV) de acuerdo con la especificacion de las tablas
Lmeas de celulas tumorales utilizadas:
Adenocarcinoma de mama MCF-7 Adenocarcinoma de colon CaCo-2 leucemia promieliotica HL60
carcinoma de ovario resistente a cisplatino A2780/cis Cancer de prostata LNCaP
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Carcinoma de pulmon COR-L23 Condiciones de cultivo: 37 °C, 5% CO2
Medio de crecimiento: DMEM, 10% de FBS, L-glut 2 mM, NEAA 100x Procedimiento de trabajo:
Los compuestos probados se disolvieron en DMSO y se diluyeron con PBS hasta el intervalo de concentracion ensayado justo antes de la adicion a las lmeas celulares en los pocillos. Se uso PBS como control positivo, se uso DMSO en una concentracion final del 20% como control negativo. Todas las concentraciones de compuestos se ensayaron por triplicado. Cada determinacion se llevo a cabo dos veces y se cego para el experimentador. Las pruebas se realizaron en una placa de 96 pocillos. La dosis de celulas tumorales fue de aproximadamente 2,5 x 104 celulas por pocillo, la dosis de medio de crecimiento fue de 100 |il por pocillo. Despues de 24 horas, el medio de crecimiento se aspiro y se agregaron a los pocillos 80 |il de medio de crecimiento fresco y 20 |il de solucion con diferente concentracion de la sustancia analizada. Despues de 72 horas, el medio fue aspirado y se agregaron a los pozos 100 |il de una solucion de reactivo Optimem que contema XTT y PMS. Despues de otras 4 horas, la absorbancia se midio a 450 nm (la referencia fue a 630 nm). Los resultados como CI50 se evaluaron a partir del grafico de la viabilidad normalizada de las celulas trazadas frente al logaritmo de la concentracion de la sustancia.
Ejemplo 4:
Estudio de una dependencia de CI50 de complejos de platino (IV) de acuerdo con la formula (II) de la estructura y lipofilidad del aminoligando ecuatorial A2, en donde el grupo R1 es metilo
Los complejos de platino (IV) de acuerdo con la formula (II) en donde el grupo R1 es metilo y el grupo A2 es diferente, se prepararon aminocompuestos de acuerdo con el ejemplo 1. Se utilizaron las lmeas celulares tumorales MCF-7 (adenocarcinoma de mama) y CaCo-2 (adenocarcinoma de colon). Las CI50 se midieron segun el procedimiento del ejemplo 3. Se utilizaron cisplatino y oxaliplatino comercialmente disponibles como compuestos de referencia. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Un estudio de la dependencia de la CI50 de los complejos de platino (IV) de acuerdo con la formula (II) de la estructura y la lipofilidad del aminoligando ecuatorial A2, grupo R1 es metilo
N° de complejo Pt (IV)
grupo R1 en ligandos axiales
El aminoligando ecuatorial A2
CI50 (
imol)
lmea celular tumoral MCF-7
lmea celular tumoral CaCo-2
1.
CH3-
NH3
137,0
56,1
CH3-
168,0
71,3
3. (Satraplatino)
CH3-
27,2
12,7
4. (LA-12)
CH3-
9,6
9,3
5.
CH3-
18,3
109,4
CH3-
45,5
39,3
CH3-
317,8
478,5
2
6
7
5
10
15
20
25
30
- 8.
- CH3- 9,5 104,6
- 9.
- CH3- 45,6 14,0
- 10.
- - Complejo de referencia- cisplatino Pt (II) 53,4 70,5
- 11.
- - Complejo de referencia- oxaliplatino Pt (II) 46,5 55,7
De los resultados de la Tabla 1 se desprende que:
1. No existe una relacion clara entre el tipo y la lipofilidad del aminoligando ecuatorial A2 e CI50.
2. Los mejores resultados lo tienen el complejo de platino (IV) con ligando ecuatorial de 1-adamantilamina que esta de acuerdo con la tecnica anterior.
3. Un cambio del esqueleto 1-adamantilo al esqueleto 3,5-dimetil-1-adamantilo da como resultado un empeoramiento de la eficacia antitumoral, probablemente debido al empeoramiento de la simetna del grupo 1- adamantilo. Una alta simetna del esqueleto 1-adamantano como los diamantes es probablemente importante en este tipo de complejos de platino (IV).
4. Un cambio del esqueleto de 1-adamantilo al esqueleto de 2-adamantilo tambien resulta en un empeoramiento de la eficacia antitumoral, probablemente debido al empeoramiento de la proteccion espacial del ion central Pt (IV).
5. Un aumento de la distancia entre el esqueleto 1-adamantano y el ion central Pt (IV) da como resultado un empeoramiento de la eficacia antitumoral, probablemente debido al empeoramiento de la proteccion espacial del ion central Pt (IV).
Ejemplo 5:
Estudio de una dependencia de CI50 de los complejos de platino (IV) de acuerdo con la formula (II) de la estructura y lipofilidad del grupo R1, el ligando amino ecuatorial A2 es 1-adamantilamina
Los complejos de platino (IV) de acuerdo con la formula (II) en donde A2 es 1-adamantilamina y el grupo R1 es diferente. Se prepararon alquilo o 1-adamantilo de acuerdo con el ejemplo 1. Se utilizaron las lmeas celulares tumorales MCF-7 (adenocarcinoma de mama) y CaCo-2 (adenocarcinoma de colon). La CI50 se midio de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Un estudio de dependencia de CI50 de los complejos de platino (IV) de acuerdo con la formula (II) en la estructura y lipofilidad del grupo axial R1, el aminoligando ecuatorial A2 es 1-adamantilamina.
5
10
15
20
25
30
35
40
De los resultados de la Tabla 2 se desprende que:
1. No existe una relacion clara entre el numero de atomos de carbono en la cadena alifatica del grupo Ri. El LA-12 con el grupo metilo como R1 tuvo buenos resultados, pero el complejo de platino con el grupo terc-butilo como R1 parece ser el mejor entre todas las cadenas alifaticas probadas que esta de acuerdo con lo anterior (ver EP0328274, la reivindicacion 1-3).
2. El grupo 1-adamantilo sorprendentemente supera todos los grupos analizados Ri, incluido el grupo terc-butilo. Ejemplo 6:
Comparacion de la CI50 de la TU-31, es decir, el complejo de platino (IV) de la formula (III), con el complejo de oxaliplatino platino (II) de referencia y el mejor complejo de platino (IV) temporal LA-12 en el panel tumoral de lmeas celulares mas amplio.
Panel de lmea celular de tumor probado:
Adenocarcinoma de mama MCF-7 Adenocarcinoma de colon CaCo-2 leucemia promieliotica HL60
carcinoma de ovario resistente a cisplatino A2780/cis Cancer de prostata LNCaP Carcinoma de pulmon COR-L23
Tabla 3: Una comparacion de CI50 de TU-31, que significa que el complejo de platino (IV) de formula (III), con el complejo de oxaliplatino platino (II) de referencia y el mejor complejo de platino (IV) temporal LA-12 en el panel tumoral de lmeas celulares mas amplio.
- Tipo de complejo de platino
- CI50 (iimol)
- MCF-7
- CaCo-2 HL-60 A2780/cis LNCaP COR-L23
- complejo oxaliplatino Pt (II)
- 46,5 55,7 0,4 > 132 0,5 > 141
- complejo Pt (IV) LA-12
- 9,6 9,3 0,2 8,6 1,8 6,1
- complejo Pt (IV) TU-31
- 4,1 1,9 0,1 1,5 4,8 8,0
De los resultados de la Tabla 3 se desprende que:
1. El TU-31, es decir, el complejo de platino (IV) de acuerdo con la invencion, supera el mejor complejo de oxaliplatino platino (II) y temporalmente el mejor complejo de platino (IV) LA -12 en cuatro de las seis lmeas celulares de cancer analizadas.
2. El oxaliplatino tuvo un mejor resultado en las lmea de celulas tumorales LNCaP donde la eficacia antitumoral disminuye con el aumento de la lipofilidad del complejo de platino.
Claims (9)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Un complejo de platino (IV) con configuracion "cis-trans-cis" de los ligandos de la formula (III):
imagen1 - 2. Un proceso para preparar el complejo de platino (IV) de acuerdo con la reivindicacion 1 mediante la reaccion de "cis-trans-cis" PtCl2(OH)2(NH3,1-adamantilamina) con cloruro de 1-adamantilcarbonilo y una amina en una disolvente aprotico no polar.
- 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el disolvente aprotico no polar es 1,4-dioxano.
- 4. El procedimiento segun la reivindicacion 2 o 3, en el que la amina es piridina o trialquilamina.
- 5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que la relacion estequiometrica de piridina a cloruro de 1-adamantilcarbonilo es de 1 a 2 partes de piridina a 1 parte de cloruro de 1-adamantilcarbonilo.
- 6. Un complejo de platino (IV) con configuracion "cis-trans-cis" de los ligandos de la formula (III):
imagen2 para utilizar en un metodo para tratar enfermedades tumorales. - 7. Una composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades tumorales que contienen el complejo de platino (IV) de acuerdo con la reivindicacion 1 y al menos un aditivo lipofflico y farmaceuticamente aceptable.
- 8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 7, en la que la composicion del contenido del complejo de platino (IV) de acuerdo con la reivindicacion 1 es de 0,5 a 50% en peso basado en el peso total de la composicion.
- 9. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, en la que el aditivo es glicerido estearoil macrogol-32.
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