HU224716B1 - Platinum complex, its preparation and therapeutic application - Google Patents
Platinum complex, its preparation and therapeutic application Download PDFInfo
- Publication number
- HU224716B1 HU224716B1 HU0102549A HUP0102549A HU224716B1 HU 224716 B1 HU224716 B1 HU 224716B1 HU 0102549 A HU0102549 A HU 0102549A HU P0102549 A HUP0102549 A HU P0102549A HU 224716 B1 HU224716 B1 HU 224716B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- complex
- platinum
- day
- formula
- platidiam
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 50
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 12
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 12
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- -1 3,5-dimethyladamantylamino Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 66
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 58
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 42
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 29
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 20
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 16
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 16
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical group NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 12
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- CWNOIUTVJRWADX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyladamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(C)CC2(C)C3 CWNOIUTVJRWADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O)C(=O)O PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- DLBNRDWREIUHLD-UHFFFAOYSA-L dichloroplatinum(2+) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pt+4] DLBNRDWREIUHLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Az ismertetett komplexek felhasználhatók önmagukban vagy gyógyszerkészítmény alkotórészeként onkológiai betegségek kezelésére.
HU 224 716 Β1
(I)
A leírás terjedelme 16 oldal
HU 224 716 Β1
A jelentése -NH2-R csoport, amelyben R egy
10-14 szénatomot tartalmazó triciklusos szénhidrogénegységet jelöl, amely a triciklusos gyűrűn adott esetben egy vagy két, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva.
A találmány másrészről az I képletű, négyes oxidációs állapotú fémet tartalmazó platinakomplex kalitkakomplexére vonatkozik,
A találmány tárgya egy új platinakomplex, amely onkológiai betegségek kezelésére használható az orvosi gyakorlatban. A találmány tárgya továbbá a platinakomplex előállítására alkalmas eljárás és a komplex gyógyszerként vagy gyógyszerkészítményekben hatóanyagként való alkalmazása is.
A citosztatikumként használható platinakomplexeket századunk hetvenes éveinek végén vezették be az orvosi gyakorlatba. Az első ilyen típusú gyógyszerkészítmény a ciszplatin [cisz-diammin-dikloro-platina(ll)komplex] volt. A további fejlesztések során néhányszor tíz platinakomplexet állítottak elő és próbáltak ki, amelyek közül az onkológiában a karboplatin bizonyult a legjelentősebbnek. Azonban mindkét említett vegyületet parenterálisan, vagyis az emésztőrendszert megkerülve kell a szervezetbe juttatni, így szájon át nem alkalmazhatók. A J. Med. Chem. (1995), 38 (16), 3016-24 közlemény halogéneket, hidroxil- vagy karboxilátcsoportokat és aminocsoportokat tartalmazó hatos koordinációs számú transz-transz-transz térhelyzetü platinakomplexeket ír le, amelyek különböznek az ezen találmányban leírt cisz-transz-cisz geometriájú komplexektől. Az 503 830 számú európai szabadalmi bejelentés transztransz-transz geometriájú, ciklohexil-amin-csoportot tartalmazó platina(IV)komplexeket ismertet. Cisz-cisztransz komplexeket csak korlátozott mennyiségben, meghatározott körülmények között lehet előállítani például fénybesugárzás hatása alatt, hosszú ideig tartó acetilezéssel. Másképp a szokásos acetilezési körülmények között a transz-transz-transz komplexek állíthatók elő. Szájon át történő felhasználásra a 328 274 és 423 707 számú európai szabadalmak szerint néhány négyes oxidációs állapotú fémet tartalmazó platinakomplex alkalmas. Ezek a cisz-transz-cisz geometriájú platina(IV)komplexek négy halogén- vagy karboxilátligandumon kívül két aszimmetrikus bázikus csoportot tartalmaznak, melyek közül az egyik amino-, a másik pedig szubsztituált alkil- vagy cikloalkil-amino-csoport.
Jelenleg tovább folynak a kutatások a ma ismert platinakomplexeknél jelentősebb daganatellenes hatású platinakomplexek előállítására.
A találmány olyan új platinakomplexeket ismertet, amelyek daganatellenes hatása nagyobb, mint a technika állásából ismert platinakomplexek daganatellenes hatása. Ezek az új komplexek képezik a találmány alapját.
A találmány egyrészről az I képletű platinakomplexre vonatkozik,
mely képletben
X jelentése halogénatom,
B jelentése lehet egymástól függetlenül halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos karboxilátcsoport, és
B mely képletben
X jelentése halogénatom,
B jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos karboxilátcsoport, és
A jelentése -NH2-R csoport, amelyben R egy 10-14 szénatomot tartalmazó triciklusos szénhidrogénegységet jelöl, amely a triciklusos gyűrűn adott esetben egy vagy két, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, béta- vagy gamma-ciklodextrinnel, amely adott esetben 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal van szubsztituálva.
Különösen jelentősek azok a találmány szerinti I képletű piatinakomplexek, amelyekben A adamantil-amino-csoportot jelöl, X és B jelentése pedig megegyezik a fentebb definiáltakkal, továbbá ezek bétavagy gamma-ciklodextrinnel képzett kalitkakomplexei, amelyek adott esetben a fentebb említettek szerint vannak szubsztituálva.
A találmány szerinti I képletű platinakomplexek egy másik jelentős része, amelyekben A 3,5-dimetil-adamantil-amino-csoportot jelöl, X és B jelentése pedig megegyezik a fentebb leírtakkal, továbbá ezek bétavagy gamma-ciklodextrinnel képzett kalitkakomplexei, amelyek adott esetben a fentebb említettek szerint vannak szubsztituálva.
A találmány másrészről magában foglalja az I képletű platinakomplex előállítására alkalmas eljárást is, amelynek jellemzője, hogy egy II képletű, kettes oxidációs állapotú fémet tartalmazó platinakomplexet,
X és A jelentése megegyezik a fentebb leírtakkal oxidálnak hidrogén-peroxiddal a platinaatomon, platina(IV)-dihidroxo-komplex keletkezése közben. Adott esetben a képződött komplex hidroxilcsoportjai acilezőszerrel karboxilátcsoportokra cserélhetők.
A találmány magában foglal egy eljárást az I képletű béta- vagy gamma-ciklodextrinnel képzett kalitkakomp2
HU 224 716 Β1 lex előállítására is, amely adott esetben 1-6 szénatomos hidroxi-afkil-csoporttal lehet szubsztituálva. Az eljárásra jellemző, hogy az I képletű platinakomplex szerves oldószerrel készült oldatát elegyítik béta- vagy gamma-ciklodextrin vizes oldatával, amely adott esetben szubsztituensként 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot is tartalmazhat, majd a következő lépésben a kapott oldatból az oldószereket kidesztillálják.
A találmány továbbá magában foglalja az I képletű platinakomplexnek vagy ezen komplex béta- vagy gamma-ciklodextrinnel képzett kalitkakomplexének gyógyszerként történő felhasználását.
Végül a találmány része az onkológiai betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként legalább egy, fentebbi I képletű platinakomplexet vagy ezen komplexek béta- vagy gamma-ciklodextrinnel képzett kalitkakomplexét, amely komplexek adott esetben a fentebb definiáltak szerint lehetnek, szubsztituálva, és legalább egyféle gyógyszerészeti töltőanyagot tartalmaz.
A jelen találmányban leírt platinakomplexek új kémiai vegyületek, mivel sem ezen vegyületeket, sem az itt ismertetett tulajdonságaikat, sem a gyártási módszert ez ideig a technika állásából ismert egy dokumentum sem ismertette. Ezen vegyületek onkológiai betegségek kezelésére való felhasználása új és feltalálói tevékenységen alapszik, mivel a korábbi ismeretek alapján semmilyen nyilvánvaló módon nem lehetett következtetni arra, hogy a triciklusos primer amin ligandum a négyes oxidációs állapotú fémet tartalmazó platinakomplexekben a találmány szerinti új vegyületek daganatellenes hatásának alapvető megnövekedéséhez vezetne.
A találmány szerinti vegyületek fő előnye a korábban ismert platinakomplexekhez, és különösen a 328274 és 423707 számú európai szabadalmakban leírt platinakomplexekhez képest nem csupán az orális alkalmazásnál tapasztalt nagyobb hatékonyság és az alacsony toxicitás, hanem a szélesebb spektrumú daganatellenes hatás is.
A továbbiakban a találmányt konkrét példákon keresztül részleteiben is bemutatjuk. Hangsúlyozandó azonban, hogy a példák csupán bemutatásra szolgálnak, és semmiféle módon nem korlátozzák a találmánynak az igénypontok által meghatározott oltalmi körét.
1. példa a, f-bisz(Acetáto)-b-( 1 -adamantil-amin)-c-ammin-d, e-dikloro-platina(IV)-komplex szintézise (LA-12 jelzésű vegyület) [(OC-6-43) biszacetáto-(1-adamantan-amin)-ammin-dikloro-platina(IV)] b-(1-Adamantil-amin)-c-ammin-d,e-dikloro-a,f-dihidroxo-platina(IV)-komplex [(OC-6-43) (1-adamantil-amin)-ammin-dikloro-dihidroxo-platina(IV)] 6,25 g-ját (13,3 mmol) szobahőmérsékleten ecetsavanhidrid feleslegével (50,2 ml, 532 mmol) kevertettük. Eközben folyamatosan szilárd csapadék vált ki az eredeti oldatból. A csapadékkiválás befejeződése után a szilárd anyagot szűrtük, majd kis mennyiségű ecetsavanhidriddel és éterrel mostuk. Vákuumszárítóban történő szárítás után a címben szereplő termék 4,28 g-ját kaptuk (58,2%).
Az előállított terméket 1H- és 13C-NMR és IR spektroszkópiával azonosítottuk, tisztaságát pedig nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) vizsgáltuk meg.
A C14H26CI2N2O4Pt termék elemanalízise:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| talált | 30,24 | 4,75 | 4,99 | 12,81 |
| számolt | 30,44 | 4,74 | 5,07 | 12,84 |
2. példa a, f-bisz(Acetáto) -b-( 1 -amino-3,5-dimetil-adamantán)-c-ammin-d, e-dikloro-platina(IV)-komplex szintézise (LA-15 jelzésű vegyület) ((OC-6-43) biszacetáto(1 -amino-3,5-dimetil-adamantán)-ammin-dikloro-platina(IV)]
A b-(1 -amino-3,5-dimetil-adamantán)-c-ammin-d,edikloro-a,f-dihidroxo-platina(IV)-komplex [(OC-6-43) (1-amino-3,5-dimetil-adamantán)-ammin-dikloro-dihidroxo-platina(IV)] 0,96 g-ját (1,93 mmol) szobahőmérsékleten ecetsavanhidrid feleslegével (8 ml, 84,7 mmol) kevertettük. Oldódás után 10 ml étert adtunk a reakcióelegyhez. A kevertetést a csapadékképződés befejeződéséig folytattuk. A szilárd terméket szűrtük, majd vákuumszárítóban megszárítottuk. A kitermelés 0,72 g (64,3%) volt.
Az előállított terméket 1H- és 13C-NMR és IR spektroszkópiával azonosítottuk, tisztaságát pedig HPLC-vel vizsgáltuk.
A Ci6H3oCI2N204Pt termék elemanalízise:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| talált | 32,88 | 5,21 | 4,75 | 12,31 |
| számolt | 33,11 | 5,21 | 4,83 | 12,22 |
2a. példa b-(1-Adamantil-amin)-c-ammin-d,e-dikloro-a,f-dihídroxo-platina(IV)-komplex szintézise (LA-11 jelzésű vegyület)
A cisz-(1-adamantil-amin)-ammin-dikloro-platina(ll)-komplex 8,01 g-ját (18,44 mmol) 120 ml vízben szuszpendáltattuk szobahőmérsékleten. A szuszpenzióhoz feleslegben (20 ml) hidrogén-peroxid 30% (m/m)-os vizes oldatát adtuk, a reakcióelegyet 80 °C-on tartottuk egy órán át, majd lehütöttük szobahőmérsékletre. A szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk, vízzel mostuk, majd részlegesen megszárítottuk. A terméket 150 ml össztérfogatú dimetil-formamiddal extraháltuk, majd mostuk. A dimetil-formamid maradék részét éteres mosással eltávolítottuk. Vákuumszárítóban történő szárítás után a kitermelés 6,45 g, vagyis 74,6% volt [a kiindulási platina(ll)komplexre vonatkoztatva].
Az előállított terméket IR spektroszkópiával azonosítottuk, tisztaságát pedig HPLC-vel vizsgáltuk meg.
A C10H22CI2N2O2Pt termék elemanalízise:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| talált | 25,75 | 4,76 | 5,94 | 15,10 |
| számolt | 25,65 | 4,74 | 5,98 | 15,14 |
HU 224 716 Β1
3. példa
LA-12 vegyület és a hidroxi-propil-béta-ciklodextrin kalitkakomplexének előállítása (LA-12 kalitkakomplex gyógyszerformája)
Az LA-9 vegyületet acetonban feloldottuk úgy, hogy a készített oldat koncentrációja 20 g/l legyen. A keletkező oldathoz hidroxi-propil-béta-ciklodextrint (164 g/l) adtunk. Az így kapott oldathoz lassan, keverés közben, szobahőmérsékleten 100 mM koncentrációjú, 7,3-es pH-jú vizes Hepes-oldatot adtunk addig, amíg az aceton és a vizes fázis térfogataránya elérte az 1:10 értéket. A feloldatlan ciklodextrin már a vizes fázis első részleteinek (a vizes fázis teljes térfogatának legfeljebb 10%-ának) hozzáadása után gyorsan feloldódik. Az acetont és a vizet liofilizéssel távolítottuk el a kalitkakomplex oldatából.
A találmány szerinti vegyületek antineoplasztikus hatásának szkrínelését in vivő kísérletekben végeztük kísérleti állatokon ezen vegyületek olyan daganatokkal történő tesztelésével, mint ascites formájú (IP-L1210) vagy szolid formájú (SC-L1010) egérleukémia L1210 DBA egéren, szolid és ascites formájú (LsG) Gardner-limfoszarkóma C3H egéren, szolid (STE) és ascites formájú (ATE) Ehrlich-tumor NMRI egéren, MC2111 daganat (transzplantálható emlősadenokarcinóma) DBA1 egéren, szolid és ascites formájú (SC-B16, IP-B16) metasztázisú melanokarcinóma B16 C57B16 egéren és Lewis metasztázisú tüdőkarcinóma (LL) C57B16 egéren, a V. Jelinek által leírt módszer segítségével [Neoplasma 12, 469 (1965) és Neoplasma 7, 146 (1960)].
Meghatároztuk a túlélési időt, és kiszámítottuk az optimális dózist a Student t-teszttel végrehajtott pontbecsléseken kívül a Cox által leírt részleges kockázatmodell és a Carter által bevezetett eljárás révén [Carter W. H. és munkatársai: Cancer Rés. 42, 2963 (1982)]. Az ezen számítási eljárás segítségével felvehető aktivitásgörbék lehetővé teszik az optimális dózis számítását és a toxikus dózis becslését. Az eljárás nemcsak egy monoterápia hatásának felmérését teszi lehetővé, hanem a teljes toxicitásra és a kombinált terápiák alkotórészeinek hatására is információt nyújt. Ezért a dózis és az aktivitás közti kapcsolatot néhány példában ezzel a módszerrel modelleztük és értékeltük ki.
Ezen találmány céljának megfelelően a „kezelés” a daganathordozó biológiai objektumokban lévő betegségek jellemző jegyeinek és tüneteinek gátlását fogja jelenteni, nevezetesen a daganatnövekedés gátlását és a biológiai objektum túlélési idő csökkenésének visszaszorítását. Egy daganat növekedése klinikai módszerekkel és in vivő, vagyis állatokon végzett kísérletekkel is követhető. A daganatnövekedés a daganatos szövet tömegének mérésével vagy a daganat méretének meghatározásával követhető.
A találmány szerinti vegyületek ilyen típusú kedvező terápiás hatását C3H törzsbe tartozó nőstény egereken bizonyította, a daganat tömegének csökkenése az állatokon szolid formájú Gardner-limfoszarkóma (SC-LsG), STE, SC-B16, SC-LL és MC-2111 esetén, ezen vegyületcsoport tagjainak szájon át történő alkalmazásakor. A daganatok átlagtömegének statisztikailag szignifikáns (p<0,05) vagy statisztikailag nagyon szignifikáns (p<0,01) csökkenését tapasztaltuk a kontroll-, vagyis a kezeletlen csoporthoz képest.
A találmány szerinti vegyületek ugyancsak megnövelik a megfelelő biológiai objektumok túlélési idejét, például egereknél IP-L1210, MC211, SC-L1210, IP-LsG és ATE daganatok esetén, és valamelyest IP-B16 és IP-LsG esetén is szájon át történő alkalmazáskor. Mivel a fent említett tesztrendszerek letális természetűek, a találmány szerinti vegyületek daganatellenes hatása kezelt (vagyis hosszabb ideig élő) és kezeletlen kontrollállatok túlélési idejének összehasonlításával is lehetséges. Jellegzetes kísérleti körülményeink között (lásd a példákat) egy vizsgálati állatcsoport általában tíz egyedből állt, és a kezelt csoport tagjai tovább éltek, mint a kezeletlen kontrollcsoport tagjai.
Az itt leírt vegyületeket daganatellenes hatásuk kifejtéséhez be kell juttatni a megfelelő biológiai objektumokba, nevezetesen emlősökbe, megfelelő felhasználási formában a hagyományos bejuttatás! módszerekkel. A vegyületek bejuttathatok önmagukban, vagy előnyösebben hatóanyagként feloldva vagy szuszpendáltatva megfelelő, nem toxikus gyógyszerészeti hordozóanyagban, például vízben, pufferben, fiziológiás sóoldatban, metil-cellulóz oldatában, polietilénglikolban, polipropilénglikolban stb. Az optimális dózis függ a kezelni kívánt daganat típusától, a kezelni kívánt biológiai objektum típusától, testtömegétől és/vagy testfelszínétől, a daganat elhelyezkedésétől, morfológiai típusától, a dóziselosztástól stb. A végrehajtott biológiai vizsgálatokból nyilvánvaló, hogy például az LA-12 vegyület szájon át alkalmazott egyszeri hatásos dózisa csak 10 mg/kg (30 mg/m2) az IP-L1210 esetére, míg az LA-2 vegyület (lásd később) hatástalan ilyen dózisban. Az LA-12 vegyület tipikus dózisának szakaszos adagolása (1., 4. és 9. nap) esetén az L1210 leukémiás egerek optimális dózisa orálisan 22,9 mg/kgx3 (68,7 mg/m2x3) volt, míg ugyanezen egereknél a folyamatos adagolásra (1-9. nap) megállapított optimális dózis orálisan 9,6 mg/kgx9 (28,8 mg/m2x9).
A találmány szerinti vegyületek toxicitása alacsony, az LD50 érték NMRI egerek esetén orálisan 600 mg/kg fölött volt.
Nyilvánvaló, hogy hasznos terápiás hatások várhatók olyan dózisokban, amelyek az emlősök szervezetére nézve egyáltalán nem toxikusak. Az elvégzett biológiai vizsgálatok szerint ember számára a tolerálható és hatásos, egyszeri, szájon át bevett dózisként 30 mg/m2 körüli érték várható.
A következő tesztekben, amelyek a találmány szerinti vegyületek daganatellenes hatását mutatják be, referenciaként a következő, a technika állásából ismert vegyületeket használtuk: a következőkben LA-2 vegyületként nevezett a,f-bisz(acetáto)-b-ammin-c,d-dikloro-e-(ciklohexil-amin)-platina(IV)-komplex [(OC-6-43) bisz(acetáto)-ammin-dikloro-(ciklo-hexil-amin)-platina(IV)]-komplex (JM216, Johnson Matthey Technology Centre, Reafing, Berkshire, Great Britain, Kelland et al. 1993) és a Platidiam 10 gyógyszerkészítmény hatóanyaga, a cisz-diammin-dikloro-platina(ll)-komplex.
HU 224 716 Β1
4. példa
Az a,f-bisz(acetáto)-b-( 1-adamantil-amin)-c-ammin-d,e-dikloro-platina(IV)-komplex (I vegyület, A=1-adamantil-amin, „LA-12”) daganatellenes hatásának bemutatása egéren, egyszeri orális adagolás után és összehasonlítása az a,f-bisz(acetáto)-b-ammin-c,d-dikloro-e-(ciklohexil-amin)-platina(IV)-komplexszel (I képletű vegyület, A=ciklohexil-amin, JM216 kód - Johnson Matthey Technology Centre, „LA-2”) és a cisz-diammin-dikloro-platina(ll)-komplexszel (NSC 119875, a PLATIDIAM 10 injekciós készítmény hatóanyaga)
Százötven, DBA2 törzsbe tartozó, megközelítőleg 18 g testtömegű nőstény egeret tizennégy csoportba soroltunk: egy referenciacsoport (21 állat) és tizenhárom kísérleti csoport (egyenként 9-10 állat). Minden állatba ascites formájú L1210 leukémia letális dózisát oltottuk be intraperitoneálisan. Tíz kísérleti csoportot az LA-12 és LA-2 vegyületek közvetlenül felhasználás előtt előállított vizes szuszpenziójával kezeltünk. A szuszpenziók az egyes vegyületeket olyan mennyiségben tartalmazták, hogy a kísérleti állatokra a daganatbeoltást követő napon a dózis 160, 80, 40, 20 és 10 mg/kg legyen, a teljes térfogat 0,2-0,4 ml. Három csoport PLATIDIAM-ot kapott szubkután injekcióként izotóniás vizes oldat formájában, amelyet a liofilizált por vízben való oldásával közvetlenül felhasználás előtt állítottunk elő. Az állatokat megfigyelés alatt tartottuk, és meghatároztuk a túlélési időt. A túlélési idő és az alkal5 mázott dózis közötti összefüggést a kontrollcsoportot is figyelembe véve vizsgáltuk. Az egyedi időpontokat biológiai válaszként értelmezve a két átlagérték ekvivalenciáján alapuló teszt (Student t-teszt) segítségével értékeltük, feltételezve, hogy az időértékek eloszlásának loga10 ritmikus vagy normáljellemzője, illetve a lehetséges ismeretlen szórás azonos (Roth és munkatársai, 1962). A túlélési idő egyedi értékeiből mértani középértéket számoltunk. A tesztkritérium azon átlagértékeit, amelyek különbsége 5% szignifikanciaszinten meghaladta kriti15 kus értéket, statisztikailag szignifikánsnak értékeltük.
Megfigyeltük, hogy az LA-12-vel orálisan 10 mg/kg dózissal kezelt állatok túlélési idejének átlaga statisztikailag szignifikánsan (t-teszt, p<0,05), 55%-kal nagyobb volt az ellenőrző csoporthoz képest. 5 mg/kg dó20 zisú se. Platidiam a túlélési idő átlagértékét a kontrollcsoporthoz képest 32%-kal növelte, amely azonban nem jelentett statisztikailag is jelentős különbséget. Az LA-2 hatástalannak bizonyult.
Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Az LA-2 és LA-12 vegyületek daganatellenes hatása a PLATIDIAM injekcióval összehasonlítva L1210 leukémiás állatokon
16,6-19,1 g tömegű, nőstény, DBA2 egér. A daganat ip. bejuttatva, 106 daganatsejt beoltásával. A kezelés kezdése egy nappal a bejuttatás után (1 * orálisan, a Platidiamnál 1 * se. az első napon).
A táblázat a túlélési idő átlagait, ennek a kontrollcsoportra vonatkoztatott relatív értékeit és a mértani közép konfidenciatartományát P=1-a=0,95 tartalmazza különböző egyedi dózisok esetén.
| Vegyület | Dózis (mg/kg) | n (i) | Mértani közép (nap) | Konfidenciatartomány (nap) | Túlélés (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés |
| Kontroll | 0 | 21 | 12,7 | (10,0; 16,1) | 100 | |
| Platidiam | 10 | 10 | 6,1 | (5,5; 6,8) | 48 | |
| 5 | 10 | 16,7 | (9,4; 29,6) | >132 | 2) | |
| 2,5 | 10 | 14,2 | (8,6; 23,3) | 112 | ||
| LA-2 | 160 | 10 | 8,0 | (5,2; 12,2) | I 63 | |
| 80 | 10 | 10,7 | (6,6; 17,4) | 85 | ||
| 40 | 10 | 10,3 | (6,3; 16,7) | 81 | ||
| 20 | 10 | 11,9 | (6,9; 20,4) | 94 | ||
| 10 | 10 | 12,5 | (7,2; 21,7) | 99 | ||
| LA-12 | 160 | 10 | 9,3 | (5,8; 14,9) | 73 | |
| 80 | 10 | 9,5 | (5,8; 15,6) | 75 | ||
| 40 | 10 | 12,3 | (7,8; 19,4) | 97 | ||
| 20 | 10 | 13,3 | (8,2; 21,6) | 105 | ||
| 10 | 10 | 19,6 | (14,6; 26,3) | 155 | 1) |
n=a csoportban lévő állatok száma
1) Az átlagérték statisztikailag szignifikáns különbsége a kontrollal szemben a=0,05 szignifikanciaszinten
2) Egy állat túlélte a 94. napot is, a daganat kifejlődése nélkül pusztítottuk el.
HU 224 716 Β1
5. példa
Az a,f-bisz(acetáto)-b-(1-adamantil-amin)-c-ammin-d,e-dikloro-platina(IV)-komplex (I vegyület, A=1-adamantil-amin, „LA-12”) daganatellenes hatásának bemutatása egéren szakaszos orális adagolás után és összehasonlítása az a,f-bisz(acetáto)-b-ammin-c,d-dikloro-e-(ciklohexil-amin)-platina(IV)-komplexszel (I képletű vegyület, A=ciklohexil-amin, JM216 kód, „LA-2”- Kelland et al., 1933) és a cisz-diammin-dikloro-platina(ll)-komplexszel (NSC 119875, a PLATIDIAM 10, injekciós készítmény hatóanyaga)
Egy, az előzőhöz hasonló kísérlet keretében L1210 leukémiás állatoknak az (I) vegyületet (A=adamantil-amin, LA-12) adtuk be ismételten három napon, az 1., a 4., és 9. napon, összehasonlításként az LA-2 vegyületet orálisan, a Platidiamot injekcióként ugyanilyen dózisban adtuk.
Megfigyeltük, hogy az LA-12-vel orálisan 4 mg/kg/nap*3 dózissal kezelt állatok túlélési idejének átlaga statisztikailag szignifikánsan (t-teszt, p<0,05), 48%-kal nagyobb volt az ellenőrző csoporthoz képest. 5 Az LA-2 vegyület csak kétszer ekkora, vagyis 4 mg/kg/nap*3 orális dózisban volt ugyanennyire hatásos. Az LA-12 Carter által leírt eljárással számolt optimális dózisa csak 4,55 mg/kg/nap*3 volt, míg az LA-2 vegyületnél ugyanerre 10,96 mg/kg/nap*3 érté10 két kaptunk, ami kétszeresnél is nagyobb különbség, így a jelen találmány jellemző vegyülete több mint kétszer hatásosabb, mint a korábban említett szabadalmak egy tipikus vegyülete a számára optimális terápiás viszonyok között.
Az eredményeket a következő táblázat foglalja össze.
2. táblázat
Az LA-2 és LA-12 vegyületek daganatellenes hatása a PLATIDIAM injekcióval összehasonlítva L1210 leukémiás állatokon
19,8-21,2 g tömegű, nőstény, DBA2 egér. A daganat ip. bejuttatva, 106 daganatsejt beoltásával. A kezelés kezdése egy nappal a bejuttatás után (3* orálisan, a Platidiamnál 3* se. az 1., 4. és 9. napon).
A táblázat a túlélési idő átlagait, ennek a kontrollcsoportra vonatkoztatott relatív értékeit és a mértani közép konfidenciatartományát P=1-a=0,95 tartalmazza különböző egyedi dózisok esetén.
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n Ü) | Mértani közép (nap) | Konfidenciatartomány (nap) | Túlélés (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés |
| Kontroll | 0 | 10 | 15,7 | (11,6; 21,1) | 100 | |
| Platidiam | 4 | 10 | 16,6 | (14,8; 18,6) | 106 | |
| 2 | 10 | 26,3 | (24,5; 28,2) | 168 | 2) | |
| 1 | 10 | 28,0 | (22,0; 35,6) | 178 | 2) | |
| LA-2 | 8 | 10 | 23,2 | (16,8; 32,0) | >148 | 1), 4) |
| 4 | 10 | 18,5 | (14,7,-23,2) | 118 | ||
| 2 | 10 | 20,2 | (12,4; 32,8) | >129 | 4) | |
| LA-12 | 8 | 10 | 18,5 | (13,5; 25,3) | 118 | |
| 4 | 10 | 23,0 | (19,8; 26,5) | 147 | 1) | |
| 2 | 10 | 19,0 | (12,7; 28,4) | >121 | 4) |
n=a csoportban lévő állatok száma
Az átlagérték statisztikailag szignifikáns különbségei a kontrollal szemben a=1) 0,05, 2) 0,01,3) 0,001 szignifikanciaszinten 4) Egy állat túlélte az 50. napot.
6. példa
Az a,f-bisz(acetáto)-b-(1-adamantíl-amin)-c-ammin-d,e-dikloro-platina(IV)-komplex (I vegyület, A=1-adamantil-amin, „LA-12”) daganatellenes hatásának bemutatása L1210 leukémiás egéren, folyamatos és szakaszos orális adagoláskor és összehasonlítása az a,f-bisz(acetáto)-b-ammin-c,d-dikloro-e-(ciklohexil-amin)-platina(IV)-komplexszel (I képletű vegyület, A=ciklohexil-amin, JM216 kód, „LA-2” - Kelland et al. 1993) és a cisz-diammin-dikloro-platina(ll)-komplex55 szel (NSC 119875, a PLATIDIAM 10, injekciós készítmény hatóanyaga)
A 4. és 5. példában leírthoz hasonló kísérlet keretében L1210 leukémiás állatoknak az I vegyületet (A=adamantil-amin, LA-12) adtuk be ismételten kilenc napig naponta, illetve más kísérletekben az 1., 4. és 9. napon szakaszosan, összehasonlításként az LA-2 vegyületet orálisan használtuk úgy, hogy az összesített dózis azonos legyen a két típusú kísérlet során. A Platidiamot szubkután injekcióként adtuk be.
HU 224 716 Β1
A szakaszos adagolásnál (a beoltást követő 1., 5. és
9. napon) nem lehet hatást kimutatni pontbecsléssel.
Az LA-12 dózis/hatás függésének elemzése azt mutatja, hogy a folyamatos terápiás alkalmazás előnyösebb az azonos összesített dózisok esetén.
Az eredményeket a következő táblázat foglalja össze.
Az LA-12 az orálisan 6 mg/kg/nap*9 dózissal kezelt állatok túlélési idejének átlagát statisztikailag szignifikánsan, 130%-kal növelte az ellenőrző csoporthoz képest, daganatellenes hatása közel akkora volt, mint a Platidiamé se. 8 és 4 mg/kg*1 dózisban. Az LA-2 ve- 5 gyület nem növelte meg statisztikailag jelentősen a túlélési időt a kontrollcsoporthoz képest egyetlen dóziscsoportban sem, így daganatok ellen hatástalan volt ebben a kísérletben.
3. táblázat
Az LA-2 és LA-12 vegyületek daganatellenes hatása a PLATIDIAM injekcióval összehasonlítva L1210 leukémiás állatokon: a folyamatos kezelési módszer összehasonlítása a szakaszossal
19,3-21,4 g tömegű, nőstény, DBA2 egér. A daganat ip. bejuttatva, 106 daganatsejt beoltásával. A kezelés kezdése egy nappal a bejuttatás után (9* orálisan az 1-9. napokon, illetve 3* az 1., 5. és 9. napokon, a Platidiamnál 1* se. az első napon).
A táblázat a túlélési idő átlagait, ennek a kontrollcsoportra vonatkoztatott relatív értékeit és a mértani közép konfidenciatartományát P=1-a=0,95 tartalmazza különböző egyedi dózisok esetén.
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n (j) | Mértani közép (nap) | Konfidenciatartomány (nap) | Túlélés (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés |
| Kontroll | 0 | 12 | 11,6 | (7,7; 17,4) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 23,7 | (20,1; 27,9) | 204 | 2) |
| 4 | 10 | 20,2 | (15,0; 27,2) | 174 | 1) | |
| 2 | 10 | 17,9 | (12,1; 26,5) | 155 | ||
| LA-2 | 12 | 10 | 11,5 | (7,7; 17,1) | 99 | 1-9. nap |
| 6 | 10 | 20,0 | (11,2; 35,9) | 173 | ||
| 3 | 10 | 18,7 | (10,1; 34,7) | 162 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 13,6 | (9,0; 20,8) | 118 | 1-9. nap |
| 6 | 10 | 16,6 | (12,7; 55,8) | 230 | 1) | |
| 3 | 10 | 11,1 | (6,5; 19,0) | 96 | ||
| LA-2 | 36 | 10 | 15,1 | (7,5; 30,1) | 130 | 1., 5., 9. nap |
| 18 | 10 | 18,6 | (10,8; 32,0) | 160 | ||
| 9 | 10 | 11,4 | (6,7; 19,5) | 99 | ||
| LA-12 | 36 | 10 | 15,9 | (7,6; 32,9) | 137 | 1., 5., 9. nap |
| 18 | 10 | 18,3 | (9,5; 35,4) | 158 | ||
| 9 | 10 | 13,3 | (8,1; 21,7) | 115 |
n=a csoportban lévő állatok száma
Az átlagérték statisztikailag szignifikáns különbsége a kontrolihoz képest a=1) 0,05, 2) 0,01, 3) 0,001 szignifikanciaszinten
7. példa
Az a,f-bisz(acetáto)-b-( 1 -adamantil-amin)-c-ammin-d,e-dik/oro-p/atina(/V)-komp/ex (I vegyület, A=1-adamantil-amin, „LA-12), LA-12 kalitkakomplex gyógyszerforma és az a,f-bisz(acetáto)-b-(1-amirto-3,5-dimetil-adamantán)-c-ammin-d, e-dikloro-platina(IV)-komplex (I vegyület, A=1-amino-3,5-dimetil-adamantán, „LA-15”) daganatellenes hatásának bemutatása L1210 leukémia esetén egereken folyamatos orális adagolás után és összehasonlítása az a, f-bisz(acetáto)-b-ammin-c, d-dikloro-e-ciklohexilamin-platina(IV)-komplexszel [I vegyület, A=1-(ciklohexil-amin), JM216 kód „LA-2”- Kelland et al. 1993] és a cisz-diammin-dikloro-platina(ll)-komplexszel (NSC 119875, a PLATIDIAM 10, injekciós készítmény hatóanyaga)
A 4., 5. és 6. példában leírthoz hasonló kísérlet keretében L1210 leukémiás állatoknak az LA-12 vegyületet, ennek új gyógyszerformáját és az LA-15 vegyületet adtuk be ismételten kilenc napig naponta, a beol7
HU 224 716 Β1 tást követő 1-9. napokon, összehasonlításként az LA-2 vegyületet orálisan használtuk azonos dózisban.
A Platidiamot bőr alatti injekcióként adtuk be.
Az LA-12 vegyület kalitkakomplex típusú gyógyszerformája és az LA-15 vegyület a túlélési idő értékét 5 statisztikailag igen szignifikánsan, 130%-kal növelte a kontrollcsoporthoz képest. A daganatellenes hatása közel akkora volt, mint a Platidiam se. 4 mg/kg* 1 dózisban (123%) és az LA-2 vegyület 3 mg/kg/nap*9 dózisban (114%).
Az eredményeket a következő táblázat foglalja össze.
4. táblázat
Az LA-2, LA-12, LA-15 vegyületek és LA-12 új gyógyszerformájának daganatellenes hatása a PLATIDIAM injekcióval összehasonlítva L1210 leukémiás állatokon; folyamatos kezelés
18,0-19,7 g tömegű, nőstény, DBA2 egér. A daganat ip. bejuttatva, 1,2*106 daganatsejt beoltásával. A kezelés kezdése egy nappal a bejuttatás után (9* orálisan az 1-9. napokon, a Platidiamnál 1* se. az első napon).
A táblázat a túlélési idő átlagait, ennek a kontrollcsoportra vonatkoztatott relatív értékeit és a mértani közép konfidenciatartományát P=1-a=0,95 tartalmazza különböző egyedi dózisok esetén.
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n (i) | Mértani közép (nap) | Konfidenciatartomány (nap) | Túlélés (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés |
| Kontroll | 0 | 10 | 22,5 | (19,6; 25,9) | 100 | |
| Platidiam | 4 | 10 | 50,2 | (27,9; 90,2) | >2234) | 5/10·) |
| LA-2 | 12 | 10 | 24,4 | (16,8; 35,5) | 108 | |
| 6 | 10 | 30,8 | (18,9:50,1) | 137 | 1) | |
| 3 | 10 | 48,1 | (41,4; 56,0) | 214 | 3) | |
| LA-12 | 12 | 10 | 47,2 | (43,6; 51,2) | 210 | 3) |
| 6 | 10 | 38,8 | (29,7; 50,8) | 172 | 2) | |
| 3 | 10 | 44,6 | (37,3; 53,3) | 198 | 3) | |
| LA-12 | 12 | 10 | 51,1 | (48,4; 53,9) | 227 | 3) |
| gyógyszer- | 6 | 10 | 46,4 | (39,1; 55,1) | 206 | 3) |
| forma | 3 | 10 | 40,4 | (31,7; 50,4) | 177 | 3) |
| LA-15 | 12 | 10 | 29,3 | (18,1; 47,6) | 130 | |
| 6 | 10 | 48,8 | (41,9; 56,9) | 217 | 3) | |
| 3 | 10 | 40,5 | (30,0; 54,8) | 180 | 2) |
n=a csoportban lévő állatok száma
Az átlagérték összehasonlítótói való statisztikailag jelentős különbsége a=1) 0,05; 2) 0,01; 3) 0,001 szignifikanciaszinten 4) LTS - hosszan túlélők (a csoport túlélő állatainak száma)
8. példa
Az a,f-bisz(acetáto)-b-( 1-adamantil-amin)-c-ammin-d,e-dikloro-platina(IV)-komplex (I vegyület, A=1-adamantil-amin „LA-12”) daganatellenes hatásé- 45 nak bemutatása Gardner-limfoszarkómás egereken egyszeri, szájon át való alkalmazás után és összehasonlítása az a,f-bisz(acetáto)-b-ammin-c,d-dikloro-e-(ciklohexil-amin)-platina(IV)-komplexszel (I vegyület, A=ciklohexil-amin, JM216 kód, „LA-2”- Kelland et 50 al., 1993) és a cisz-diammin-dikloro-platina(ll)-komplexszel (NSC 119875, a PLATIDIAM 10 injekciós készítmény hatóanyaga)
Kétszáz, C3H törzsbe tartozó, nagyjából 25 g testtömegű nőstény egeret tíz csoportba soroltunk: egy kont- 55 rollcsoport (21 állat) és kilenc, egyenként 20 állatot tartalmazó kísérleti csoport. Minden állatba L1210 Gardnerlimfoszarkóma kivonatának letális dózisát oltottuk be szubkután módon. A kísérleti csoportokat az LA-12 és LA-2 vegyületek közvetlenül felhasználás előtt előállított 60 vizes szuszpenziójával kezeltük. A szuszpenziók az egyes vegyületeket olyan mennyiségben tartalmazták, hogy a kísérleti állatokra a daganatbeoltást követő ötödik napon a dózis 32,8 és 2 mg/kg legyen, a teljes térfogat 0,2-0,4 ml. A PLATIDIAM-ot egyszeri 8, 4 és 2 mg/kg dózisú se. injekcióként alkalmaztuk. Minden dóziscsoport állatainak felét a beoltást követő 14. napon éteres narkózissal elpusztítottuk, és a daganatot sebészeti úton eltávolítottuk a testből. A daganat tömegét minden állatnál méréssel meghatároztuk. A csoport második felét a túlélési idő meghatározására használtuk.
Megfigyeltük, hogy az LA-12-vel orálisan 32 mg/kg dózissal kezelt állatokban a daganatok tömegének átlaga statisztikailag szignifikánsan (t-teszt, p<0,05) kisebb (77%) volt az ellenőrző csoporthoz képest (100%). A korábban ismert LA-2 vegyületnek nem volt ilyen hatása.
Az eredményeket a következő táblázat foglalja össze.
HU 224 716 Β1
5. táblázat
Az LA-2 és LA-12 vegyületek daganatellenes hatása a PLATIDIAM injekcióval összehasonlítva szolid formájú Gardner-limfoszarkómás állatokon
20,4-21,8 g tömegű, nőstény, DBA1 egér. A daganat se. bejuttatva, 0,2 ml kivonat. A kezelés kezdése a bejuttatás utáni ötödik napon (1χ orálisan, a Platidiamnál 1χ se. az ötödik napon).
A táblázat a daganattömeg átlagait, ennek a kontrollcsoportra vonatkoztatott relatív értékeit és a számtani közép konfidenciatartományát P=1-a=0,95-ra tartalmazza különböző egyedi dózisok esetén.
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n (i) | Számtani közép (g) | Konfidenciatartomány (g) | Daganattömeg (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés |
| Kontroll | 0 | 10 | 6,24 | (5,13; 7,35) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 1,64 | (0,92; 2,36) | 26 | 3) |
| 4 | 10 | 3,68 | (3,06; 4,30) | 59 | 3) | |
| 2 | 10 | 5,19 | (4,31; 6,06) | 83 | ||
| LA-2 | 32 | 10 | 6,44 | (5,61; 7,28) | 103 | |
| 8 | 10 | 6,19 | (5,52; 6,87) | 99 | ||
| 2 | 10 | 5,61 | (4,67; 6,55) | 90 | ||
| LA-12 | 32 | 10 | 4,80 | (4,26; 5,34) | 77 | 1) |
| 8 | 10 | 5,46 | (4,43; 6,49) | 88 | ||
| 2 | 10 | 5,02 | (4,28; 5,75) | 80 |
n=a csoportban lévő állatok száma
Az átlagérték statisztikailag szignifikáns különbsége a kontrollal szemben a=1) 0,05; 2) 0,01; 3) 0,001 szignifikanciaszinten
9. példa
Az a,f-bisz(acetáto)-b-(1-adamantil-amin)-c-ammin-d,e-dikloro-platina(IV)-komplex (I vegyület, A=1-adamantil-amin, „LA-12”) daganatellenes hatásának bemutatása MC2111 emlősadenokarcinómás egereken, folyamatos, ismételt szájon át való alkalmazás után és összehasonlítása az a,f-bisz(acetáto)-b-ammin-c,d-dikloro-e-(ciklohexil-amin)-platina(IV)-komplexszel (I vegyület, A=ciklohexil-amin, JM216 kód, „LA-2” - Kelland et al., 1993) és a cisz-diammin-dikloro-platina(ll)-komplexszel (NSC 119875, a PLATIDIAM 10, injekciós készítmény)
Százharminc, DBA2 törzsbe tartozó, nagyjából 20 g testtömegű nőstény egeret tizenkét csoportba soroltunk: egy összehasonlító csoport (21 állat) és tizenegy kísérleti csoport egyenként 10 állattal. Minden állatba daganatkivonat letális dózisát oltottuk be szubkután módon. A kísérleti csoportokat az LA-2, LA-12 és LA-15 vegyületek közvetlenül felhasználás előtt előállított vizes szuszpenziójával kezeltük. A szuszpenziók az egyes vegyületeket olyan mennyiségben tartalmazták, hogy a kísérleti állatokra a dózis orálisan 12, 6, 3 mg/kg/napx9 legyen, a teljes térfogat 0,2-0,4 ml. A PLATIDIAM-ot egyszeri 8 és 4 mg/kg dózisban szubkután, 0,2-0,4 ml teljes térfogatban a beoltást követő ötödik napon alkalmaztuk.
A kontrollcsoport és a dóziscsoport állatainak tömegét és a daganatok méretét a beoltást követő 14. napon megmértük. A kontrollcsoport állatainak felét éteres narkózissal elpusztítottuk, és a daganatokat sebészeti úton eltávolítottuk. A tumor tömege és mérete közötti kapcsolatot regresszióanalízissel határoztuk meg. Az egyes állatokban a daganat tömegét az így kapott regressziós függvénnyel becsültük. A daganattömegeket a pontbecslések esetén a két középérték ekvivalenciatesztjével vizsgáltuk (Student t-teszt) a tömegek eloszlását normáljellegűnek feltételezve, illetve lehetséges ismeretlen hibaterjedést feltételezve. A daganattömeg egyedi értékeiből számtani középértéket számoltunk. Azon átlagértékek különbségét, amelyek különbsége 5% szignifikanciaszinten meghaladta a kritikus értéket, statisztikailag szignifikánsnak értékeltük.
A túlélési idő és az alkalmazott dózis közötti összefüggést a kontrollcsoportot is figyelembe véve vizsgáltuk. Az időpontokat a leukémiás és ascites formájú daganatokhoz hasonlóan értékeltük ki, a két átlagérték ekvivalenciáján alapuló teszt (Student t-teszt) segítségével, az időértékek eloszlását logaritmikusnak vagy normálnak feltételezve, illetve lehetséges ismeretlen hibaterjedést feltételezve (Roth Z., Josifko M., Maly V., Trcka V.: Statisticke metody v experimentalni medicine, SZN Prága 1962, 278. oldal). A túlélési idő egyedi értékeiből mértani középértéket számoltunk. A tesztkritérium azon átlagértékeit, amelyek különbsége 5% szignifikanciaszinten meghaladta a kritikus értéket, statisztikailag szignifikánsnak értékeltük.
Megfigyeltük, hogy az LA-12-vel orálisan 3 mg/kg/napx9 dózissal kezelt állatokban a daganat tömege statisztikailag szignifikánsan (t-teszt, p<0,05) 86%-kal kisebb volt. Ezen csoport tagjainál a túlélési idők átlaga statisztikailag szignifikánsan (t-teszt,
HU 224 716 Β1 p<0,05) nagyobb volt (128%) az ellenőrző csoporthoz (100%) képest. Más vizsgált vegyületek (a Platidiam kivételével) esetén a túlélési idő pontbecslése nem volt statisztikailag szignifikánsan különböző a kontrollcsoportétól. 5
Az LA-12 vegyület a Platidiammal együtt daganatellenes hatást mutatott. A korábban ismert LA-2 vegyületnek nem volt ilyen hatása.
Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
6-1. táblázat
Az LA-2, LA-12 és LA-15 vegyületek daganatellenes hatása a PLATIDIAM injekcióval összehasonlítva az MC2111 emlősadenokarcinóma szolid formájával beoltott állatokon; folyamatos kezelés
20,4-21,8 g tömegű, nőstény, DBA1 egér. A daganat se. bejuttatva, 0,2 ml kivonat, 1:1 hígítás. A kezelés kezdése a bejuttatást követő ötödik napon (9* orálisan, 5-13. nap, a Platidiamnál 1* se. az ötödik napon).
A táblázat a túlélési idő átlagait, ennek a kontrollcsoportra vonatkoztatott relatív értékeit és a mértani közép konfidenciatartományát P=1-a=0,95 tartalmazza különböző egyedi dózisok esetén.
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n (i) | Mértani közép (nap) | Konfidenciatartomány (nap) | Túlélés (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés LTS |
| Kontroll | 0 | 10 | 21,6 | (19,4; 24,2) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 35,1 | (25,3; 48,7) | >1622) | 1/10 |
| 4 | 10 | 34,3 | (23,0; 51,3) | >1580 | 1/10 | |
| LA-2 | 12 | 10 | 21,7 | (17,9; 26,3) | 100 | |
| 6 | 10 | 24,9 | (19,8; 32,9) | 115 | ||
| 3 | 10 | 24,5 | (21,0; 28,5) | 113 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 25,1 | (21,9; 28,8) | 116 | |
| 6 | 10 | 25,3 | (20,0; 32,0) | 117 | ||
| 3 | 10 | 27,7 | (24,8; 30,9) | 128 | 2) | |
| LA-15 | 12 | 9 | 25,5 | (20,7:31,4) | 118 | |
| 6 | 10 | 27,6 | (21,8; 35,0) | 127 | ||
| 3 | 10 | 25,4 | (21,7; 29,7) | 117 |
n=a csoportban lévő állatok száma
Az átlagérték statisztikailag szignifikáns különbsége a kontrollal szemen <x=1) 0,05 2) 0,01 szignifikanciaszinten LTS - hosszan túlélők, a 120. napon elpusztított állatok száma
6-2. táblázat
Az LA-2, LA-12 és LA-15 vegyületek daganatellenes hatása a PLATIDIAM injekcióval összehasonlítva az MC2111 emlősadenokarcinóma szolid formájával beoltott állatokon; folyamatos kezelés
20,7-28,3 g tömegű, nőstény, DBA1 egér. A daganat se. bejuttatva, 0,2 ml kivonat, 1:1 hígítás. A kezelés kezdése a bejuttatást követő ötödik napon (9* orálisan, 5-13. nap, a Platidiamnál 1* se. az ötödik napon).
A táblázat a daganattömeg átlagait, ennek a kontrollcsoportra vonatkoztatott relatív értékeit és a számtani közép konfidenciatartományát P=1-a=0,95-ra tartalmazza különböző egyedi dózisok esetén.
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n 0) | Számtani közép (g) | Konfidenciatartomány (g) | Daganattömeg (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés |
| Kontroll | 0 | 10 | 4,65 | (4,34; 4,96) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 9 | 3,20 | (2,90; 3,49) | 69 | 3) |
| 4 | 9 | 3,53 | (3,01:4,05) | 76 | 2) | |
| LA-2 | 12 | 8 | 3,59 | (2,94; 4,24) | 77 | 2) |
| 6 | 10 | 3,86 | (3,11:4,61) | 83 | ||
| 3 | 10 | 4,00 | (3,68; 4,32) | 86 | 2) | |
| LA-12 | 12 | 10 | 4,05 | (3,82; 4,28) | 87 | 2) |
| 6 | 10 | 3,73 | (3,25; 4,21) | 80 | 2) | |
| 3 | 10 | 4,02 | (3,63; 4,41) | 86 | 1) |
HU 224 716 Β1
6-2. táblázat (folytatás)
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n (j) | Számtani közép (g) | Konfidenciatartomány (g) | Daganattömeg (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés |
| LA-15 | 12 | 9 | 3,74 | (3,28; 4,21) | 80 | 2) |
| 6 | 10 | 3,95 | (3,50; 4,40) | 85 | 1) | |
| 3 | 10 | 4,19 | (3,91; 4,47) | 90 | 1) |
n=a csoportban lévő állatok száma
Az átlagérték statisztikailag szignifikáns különbsége a kontrollal szemben a=1) 0,05; 2) 0,01 szignifikanciaszinten LTS - hosszan túlélők, a 120. napon elpusztított állatok száma
10. példa 15
Az a,f-bisz(acetáto)-b-( 1-adamantil-amin)-c-ammin-d,e-dikloro-platina(IV)-komplex (I vegyület, A=1-adamantil-amin, „LA-12) daganatellenes hatásának bemutatása ascites Ehrlich-daganatos egereken, ismételt orális adagolás után és összehasonlítása az 20 a,f-bisz(acetáto)-b-ammin-c,d-dikloro-e-(ciklohexil-amin)-platina(IV)-komplexszel (I vegyület, A-ciklohexil-amin, JM216 kód, „LA-2”-Kelland et al., 1993) és a cisz-diammin-dikloro-platina(ll)-komplexszel (NSC 119875, a PLATIDIAM 10, injekciós készítmény 25 hatóanyaga)
Kétszáz, ICR törzsbe tartozó, nagyjából 24 g testtömegű nőstény egeret tíz csoportba soroltunk; egy kontrollcsoport és kilenc kísérleti csoport egyenként 20 állattal. Minden állatba ATE ascitesének letális dózisát 30 oltottuk be intraperitoneálisan. A kísérleti csoportokat az LA-2 és LA-12 vegyületek közvetlenül felhasználás előtt előállított vizes szuszpenziójával kezeltük. A szuszpenziók az egyes vegyületeket olyan mennyiségben tartalmazták, hogy a kísérleti állatokra a dózis orálisan 12, 6, 3 mg/kg/nap*9 legyen, a teljes térfogat 0,2-0,4 ml. A PLATIDIAM-ot egyszeri 8, 4 és 2 mg/kg dózisban szubkután módon, 0,2-0,4 ml teljes térfogatban a beoltást követő első napon alkalmaztuk. Minden dóziscsoport állatainak felét a beoltást követő 10. napon éteres narkózissal elpusztítottuk, az asciteseket laporotómia után leszívtuk, és a daganat tömegét minden állat esetében meghatároztuk az ascites leszívása előtti és utáni tömegek különbségéből. A maradék állatokkal meghatároztuk a túlélési időt.
Megfigyeltük, hogy a kezelt állatokban a daganat tömege kisebb volt (7-1. táblázat). Azonban a túlélési idő átlagának növekedése a kontrollcsoporthoz képest csak az LA-12 és a Platidiam esetében volt statisztikailag igen jelentős (p<0,01), az LA-2-nél nem (7-2. táblázat).
7-1. táblázat
Az LA-2 és LA-12 vegyületek daganatellenes hatása a PLATIDIAM injekcióval összehasonlítva az Ehrlich-daganat (ATE) ascites formájával állatokon; folyamatos kezelés
23,7-25,4 g tömegű, nőstény, ICR egér. A daganat ip. bejuttatva, 0,2 ml ascites beoltása. A kezelés kezdése a bejuttatást követő első napon (9* orálisan, 1-9. nap, a Platidiamnál 1* se. az első napon).
A táblázat a daganattömeg átlagait, ennek a kontrollcsoportra vonatkoztatott relatív értékeit és a számtani közép konfidenciatartományát P=1-a=0,95-ra tartalmazza különböző egyedi dózisok esetén.
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n Ü) | Számtani közép (g) | Konfidenciatartomány (g) | Daganattömeg (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés |
| Kontroll | 0 | 8 | 2,65 | (1,74; 3,56) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 2,16 | (1,10; 3,22) | 82 | |
| 4 | 10 | 2,68 | (1,81; 3,55) | 101 | ||
| 2 | 7 | 3,06 | (2,13; 3,98) | 115 | ||
| LA-2 | 12 | 9 | 2,10 | (1,37; 2,83) | 79 | |
| 6 | 7 | 2,13 | (1,20; 3,05) | 80 | ||
| 3 | 6 | 3,17 | (2,35; 3,99) | 119 | ||
| LA-12 | 12 | 8 | 2,23 | (1,43; 3,02) | 84 | |
| 6 | 9 | 2,66 | (2,00; 3,31) | 100 | ||
| 3 | 9 | 2,76 | (1,86; 3,65) | 104 |
n=a csoportban lévő állatok száma, leszívás a 10. napon
HU 224 716 Β1
7-2. táblázat
Az LA-2 és LA-12 vegyületek daganatellenes hatása a PLATIDIAM injekcióval összehasonlítva az Ehrlich-daganat (ATE) ascites formájával állatokon; folyamatos kezelés
23,7-25,4 g tömegű, nőstény, ICR egér. A daganat ip. bejuttatva, 0,2 ml ascites beoltása. A kezelés kezdése a bejuttatást követő első napon (9* orálisan, 1-9. nap, a Platidiamnál 1* se. az első napon).
A táblázat a túlélési idő átlagait, ennek a kontrollcsoportra vonatkoztatott relatív értékeit és a mértani közép konfidenciatartományát P=1-a=0,95 tartalmazza különböző egyedi dózisok esetén.
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n (i) | Mértani közép (nap) | Konfidenciatartomány (nap) | Túlélés (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés |
| Kontroll | 0 | 10 | 11,4 | (7,4; 17,6) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 21,0 | (16,2; 27,1) | 184 | 1) |
| 4 | 10 | 21,8 | (19,5; 24,3) | 190 | 2) | |
| 2 | 10 | 13,8 | (8,7,21,6) | 120 | ||
| LA-2 | 12 | 10 | 12,6 | (8,4; 18,9) | 110 | |
| 6 | 10 | 17,9 | (12,1; 26,4) | 156 | ||
| 3 | 10 | 18,4 | (11,5; 29,6) | 161 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 15,5 | (9,3; 25,8) | 135 | |
| 6 | 10 | 25,1 | (22,7; 27,7) | 219 | 2) | |
| 3 | 10 | 18,0 | (12,6; 25,7) | 157 |
n=a csoportban lévő állatok száma
Az átlagérték statisztikailag szignifikáns különbsége a kontrollal szemben a=1) 0,05 2) 0,01 szignifikanciaszinten
11. példa
Az a, f-bisz(acetáto)-b-( 1 -adamantil-amin)-c-ammin-d,e-dikloro-platina(IV)-komplex [I vegyület, A=1-(adamantil-amin), „LA-12”], az LA-12 kalitkakomplex gyógyszerformája és az a,f-bisz(acetáto)-b(1 -amino-3,5-dimetil-adamantán)-c-ammin-d, e-dikloro-platina(IV)-komplex (I vegyület, A=1-amino-3,5-dimetil-adamantán, „LA-15”) daganatellenes hatásának bemutatása ATE esetén egereken folyamatos és szakaszos orális adagolás után és összehasonlítása az a,f-bisz(acetáto)-b-ammin-c,d-dikloro-e-(ciklohexil-amin)-platina(IV)-komplexszel (I vegyület, A=ciklohexil-amin, JM216 kód, „LA-2”-Kelland et al., 1993) és a cisz-diammin-dikloro-platina(ll)-komplexszel (NSC 119875, a PLATIDIAM 10 injekciós készítmény hatóanyaga)
A kísérletben ATE-s egereket használtunk a 10. példában leírtakkal analóg módon, az LA-12 vegyület, annak kalitkakomplex formája, az LA-15 vegyület és az LA-2 vegyület azonos dózisét alkalmazva a beoltást követő 1-9. napokon. A Platidiamot szubkután injekcióként használtuk.
A kezelés befejezése után minden dóziscsoport állatainak felét a beoltást követő 10. napon éteres narkózissal elpusztítottuk, az asciteseket laporotómia után leszívtuk, és a daganat tömegét minden állat esetében meghatároztuk az ascitesek leszívása előtti és utáni tömegek különbségéből. Az egyes állatok hasűri folyadékában az ascitocritákat 75 mm hosszú, heparinnal kezelt kapillárisok segítségével mikrohematokrita centrifugában határoztuk meg. A hasűri folyadékban lévő sejtek tömegével kapcsolatos „teljes ascitocrita” értéket az ascitocriták százalékos arányából és a daganat tömegéből határoztuk meg. A maradék állatokkal meghatároztuk a túlélési időt. Ezeknél az állatoknál a túlélési időt napi követéssel határoztuk meg. A túlélési idő és az alkalmazott dózis közötti összefüggést a kontrollcsoportot is figyelembe véve vizsgáltuk.
Az egyedi időpontokat biológiai válaszként értelmezve a két átlagérték ekvivalenciáján alapuló teszt (Student teszt) segítségével értékeltük. A túlélési idő egyedi értékeiből mértani középértéket, a daganattömeg és a teljes ascitocrita egyedi értékeiből számtani középértéket számoltunk.
Az átlagértékek közötti különbséget a két átlagérték ekvivalenciatesztjének (Student t-teszt) segítségével értékeltük, feltételezve, hogy a tömegértékek, valamint az ascitocrita értékek és az időértékek normál- vagy logaritmikus eloszlása, illetve a lehetséges ismeretlen szórás normál-valószínűségű. Az átlagok azon különbségét, amely a tesztkritérium szerint 5% vagy 1 % szignifikanciaszinten meghaladta a kritikus értéket, statisztikailag jelentősnek, illetve statisztikailag igen szignifikánsnak értékeltük.
Az optimális dózist a túlélési idő értékeiből a Cox által leírt részleges kockázatmodell (Carter és 1982) segítségével határoztuk meg. A kísérleti adatokból az alap- és módosított túlélési függvényt a Weinbull-eloszlás paramétereivel és a kezdeti adatok logaritmikus transzformációjával becsültük.
LA-12 kalitkakomplex formája a kontrollcsoporthoz képest statisztikailag szignifikánsan megnövelte a túlélési időt, így az se. 8 és 4 mg/kg dózisú Platidiammal együtt daganatellenes hatásúnak bizonyult. Az
HU 224 716 Β1
LA-2, LA-12 és LA-15 vegyületek nem növelték szignifikánsan a túlélési időt a kontrolihoz képest (8-1. táblázat).
Azt tapasztaltuk, hogy a kezelt állatokban a daganat tömege kisebb volt a kontrollcsoporthoz képest (8-2. táblázat), de a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.
A daganat sejtrészeinek átlagos tömege (teljes ascitocrita) csak az orálisan 6 mg/kg/nap*9 dózisban LA-15-tel kezelt állatoknál volt statisztikailag szignifikánsan kisebb (8-3. táblázat), a megfigyelés ezen ve5 gyület daganatellenes hatását bizonyítja.
Az eredményeket a következő táblázatokban foglaljuk össze.
8-1. táblázat
Az LA-2, LA-12, LA-15 vegyületek és LA-12 kalitkakomplex formájának daganatellenes hatása a PLATIDIAM injekcióval összehasonlítva Ehrlich-daganat (ATE) ascites formájával állatokon; folyamatos kezelés
30,1-33,7 g tömegű, nőstény, ICR egér. A daganat ip. bejuttatva, 5*106 daganatsejt 0,2 ml ascitesben beoltásával. A kezelés kezdése a bejuttatást követő első napon (9* orálisan, 1-9. nap, a Platidiamnál 1* se. az első napon).
A táblázat a túlélési idő átlagait, ennek a kontrollcsoportra vonatkoztatott relatív értékeit és a mértani közép konfidenciatartományát P=1-a=0,95 tartalmazza különböző egyedi dózisok esetén.
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n (j) | Mértani közép (nap) | Konfidenciatartomány (nap) | Túlélés (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés |
| Kontroll | 0 | 10 | 8,9 | (6,6; 12,0) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 10 | 18,5 | (13,6; 25,1) | 208 | 3) |
| 4 | 10 | 17,5 | (15,0; 20,5) | 197 | 3) | |
| 2 | 10 | 11,4 | (7,9; 16,3) | 128 | ||
| LA-2 | 12 | 10 | 9,9 | (6,4; 15,4) | 111 | |
| 6 | 10 | 13,2 | (8,7; 20,0) | 148 | ||
| 3 | 10 | 10,1 | (6,2; 16,3) | 114 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 11,9 | (7,1; 20,1) | 134 | |
| 6 | 10 | 13,6 | (8,6; 21,4) | 153 | ||
| 3 | 10 | 12,7 | (8,4; 19,4) | 143 | ||
| LA-12 | 12 | 10 | 14,4 | (10,3; 20,0) | 162 | 1) |
| gyógyszerfor- mája | 6 | 10 | 16,3 | (12,3; 21,5) | 183 | 1) |
| 3 | 10 | 12,2 | (8,1; 18,5) | 131 | ||
| LA-15 | 12 | 10 | 8,6 | (5,7; 12,9) | 97 | |
| 6 | 10 | 9,6 | (6,1; 15,0) | 108 | 3) | |
| 3 | 10 | 8,8 | (5,8; 13,4) | 99 |
n=a csoportban lévő állatok száma
Az átlagérték statisztikailag szignifikáns különbsége a kontrollal szemben a=1) 0,05 2) 0,01 3) 0,001 szignifikanciaszinten
8-2. táblázat
Az LA-2, LA-12, LA-15 vegyületek és LA-12 kalitkakomplex formájának daganatellenes hatása a PLATIDIAM injekcióval összehasonlítva Ehrlich-daganat (ATE) ascites formájával állatokon; folyamatos kezelés
30,1-33,7 g tömegű, nőstény, ICR egér. A daganat ip. bejuttatva, 5*106 daganatsejt 0,2 ml ascitesben beoltásával.
A kezelés kezdése a bejuttatást követő első napon (9* orálisan, 1-9. nap, a Platidiamnál 1* se. az első napon).
A táblázat a daganattömeg átlagait, ennek a kontrollcsoportra vonatkoztatott relatív értékeit és a számtani közép konfidenciatartományát P=1-a=0,95-ra tartalmazza különböző egyedi dózisok esetén.
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n (i) | Számtani közép (g) | Konfidenciatartomány (g) | Daganattömeg (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés |
| Kontroll | 0 | 6 | 3,93 | (1,54; 6,32) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 8 | 2,36 | (1,08; 3,64) | 60 | |
| 4 | 6 | 3,53 | (1,93:3,13) | 90 |
HU 224 716 Β1
8-2. táblázat (folytatás)
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n Ü) | Számtani közép (9) | Konfidenciatartomány (g) | Daganattömeg (az összehasonlító %-ában) | Megjegyzés |
| 2 | 7 | 2,83 | (1,14; 4,52) | 72 | ||
| LA-2 | 12 | 8 | 2,74 | (1,73; 3,75) | 70 | |
| 6 | 5 | 2,32 | (0,84; 3,80) | 59 | ||
| 3 | 7 | 3,53 | (2,15; 4,91) | 90 | ||
| LA-12 | 12 | 5 | 1,86 | (0,27; 3,45) | 47 | |
| 6 | 6 | 3,07 | (1,92; 4,21) | 78 | ||
| 3 | 5 | 4,32 | (3,24; 5,40) | 110 | ||
| LA-12 | 12 | 7 | 4,03 | (1,30; 6,76) | 102 | |
| gyógyszerfor- mája | 6 | 7 | 4,13 | (2,21; 6,05) | 105 | |
| 3 | 7 | 3,93 | (2,24; 5,62) | 100 | ||
| LA-15 | 12 | 3 | 3,77 | (1,53; 6,01) | 96 | |
| 6 | 6 | 2,08 | (1,00; 3,16) | 53 | ||
| 3 | 7 | 3,51 | (2,12; 4,91) | 89 |
n=a csoportban lévő állatok száma, leszívás a 10. napon
8-3. táblázat
Az LA-2, LA-12, LA-15 vegyületek és LA-12 kalitkakomplex formájának daganatellenes hatása a PLATIDIAM injekcióval összehasonlítva az Ehrlich-daganat (ATE) ascites formájával állatokon; folyamatos kezelés
30,1-33,7 g tömegű, nőstény, ICR egér. A daganat ip. bejuttatva, 5*106 daganatsejt 0,2 ml ascitesben beoltásával. A kezelés kezdése a bejuttatást követő első napon (9* orálisan, 1-9. nap, a Platidiamnál 1* se. az első napon).
A táblázat a daganattömeg átlagait, ennek a kontrollcsoportra vonatkoztatott relatív értékeit és a számtani közép konfidenciatartományát P=1-a=0,95-ra tartalmazza különböző egyedi dózisok esetén.
| Vegyület | Dózis (mg/kg/nap) | n Ü) | Számtani közép (g) | Konfidenciatartomány (g) | Teljes ascitocrita3) (%) | Megjegyzés |
| Kontroll | 0 | 6 | 0,68 | (0,59; 0,78) | 100 | |
| Platidiam | 8 | 5 | 0,68 | (0,62; 0,75) | 100 | |
| 4 | 6 | 0,80 | (0,54; 1,00) | 116 | ||
| 2 | 7 | 0,79 | (0,39; 1,18) | 115 | ||
| LA-2 | 12 | 8 | 0,65 | (0,49; 0,82) | 95 | |
| 6 | 5 | 0,69 | (0,34; 1,03) | 100 | ||
| 3 | 6 | 0,74 | (0,64; 0,83) | 108 | ||
| LA-12 | 12 | 5 | 0,44 | (0,19; 0,69) | 64 | |
| 6 | 6 | 0,68 | (0,46; 0,89) | 99 | ||
| 3 | 5 | 0,68 | (0,31; 1,06) | 100 | ||
| LA-12 | 12 | 7 | 0,80 | (0,46; 1,15) | 117 | |
| gyógyszerfor- mája | 6 | 7 | 0,60 | (0,40; 0,81) | 88 | |
| 3 | 7 | 0,93 | (0,24; 0,62) | 99 | ||
| LA-15 | 12 | 3 | 0,82 | (0,14; 1,78) | 120 | |
| 6 | 6 | 0,40 | (0,19; 0,61) | 59 | 2) | |
| 3 | 7 | 0,84 | (0,71; 0,97) | 123 | 1) |
n=a csoportban lévő állatok száma, leszívás a 10. napon
Az átlagérték statisztikailag szignifikáns különbsége a kontrollal szemben a=1) 0,05 2) 0,01 szignifikanciaszinten 3) teljes ascitocrita - egy daganat sejtfrakciójának tömege
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. I képletű, négyes oxidációs állapotú fémet tartalmazó platinakomplex, mely képletbenX jelentése halogénatom,B jelentése lehet egymástól függetlenül halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos karboxilátcsoport, ésA jelentése -NH2-R csoport, amelyben R egy 10-14 szénatomot tartalmazó triciklusos szénhidrogénegység, amely a triciklusos gyűrűn adott esetben egy vagy két, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva.
- 2. I képletű, négyes oxidációs állapotú fémet tartalmazó platinakomplex kalitkakomplexe, mely képletbenX jelentése halogénatom,B jelentése lehet egymástól függetlenül halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos karboxilátcsoport, ésA jelentése -NH2-R csoport, amelyben R egy 10-14 szénatomot tartalmazó triciklusos szénhidrogénegység, amely a triciklusos gyűrűn adott esetben egy vagy két, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, béta- vagy gamma-ciklodextrinnel, amely adott esetben 1-6 szénatomos hidroxi-alkíl-csoporttal van szubsztituálva.
- 3. Az 1. igénypont szerinti I képletű komplex, amelyben A jelentése adamantil-amino-csoport, X és B jelentése pedig megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal.
- 4. Az 1. igénypont szerinti I képletű komplex, amelyben A jelentése 3,5-dimetil-adamantil-amino-csoport, X és B jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal.
- 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti I képletű platinakomplex előállítására, azzal jellemezve, hogy II képletű platina(ll)komplexet, mely képletben X és A jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal, a platinaatomon hidrogén-peroxiddal oxidálunk platina(IV)-dihidroxo-komplex képződése közben, és adott esetben a keletkezett komplex hidroxilcsoportjait acilezőszerrel karboxilátcsoportokra cseréljük.
- 6. Eljárás a 2. igénypont szerinti I képletű platinakomplex - béta- vagy gamma-ciklodextrinnel képzett, amely adott esetben 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal van szubsztituálva - kalitkakomplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy az I képletű platinakomplex szerves oldószerrel készült oldatát elegyítjük - adott esetben 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált - béta- vagy gamma-ciklodextrin vizes oldatával, majd ezt követően a kapott oldatból az oldószereket kidesztilláljuk.
- 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti I képletű platinakomplex vagy annak béta- vagy gamma-ciklodextrinnel képzett kalitkakomplexének gyógyszerként való alkalmazására.
- 8. Onkológiai betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként legalább egy, az 1. vagy 2. igénypont szerinti I képletű platinakomplexet vagy annak béta- vagy gamma-ciklodextrinnel képzett kalitkakomplexét, és legalább egy gyógyszerészeti töltőanyagot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981628A CZ288912B6 (cs) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
| PCT/CZ1999/000015 WO1999061451A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0102549A2 HUP0102549A2 (hu) | 2001-11-28 |
| HUP0102549A3 HUP0102549A3 (en) | 2004-04-28 |
| HU224716B1 true HU224716B1 (en) | 2006-01-30 |
Family
ID=5463562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102549A HU224716B1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6503943B1 (hu) |
| EP (1) | EP1082330B1 (hu) |
| JP (1) | JP3575686B2 (hu) |
| CN (1) | CN1124279C (hu) |
| AU (1) | AU741380B2 (hu) |
| BG (1) | BG64599B1 (hu) |
| BR (1) | BR9910669B1 (hu) |
| CA (1) | CA2332054C (hu) |
| CZ (1) | CZ288912B6 (hu) |
| DE (1) | DE69901177T2 (hu) |
| ES (1) | ES2175968T3 (hu) |
| HR (1) | HRP20000791B1 (hu) |
| HU (1) | HU224716B1 (hu) |
| IL (1) | IL139529A (hu) |
| MX (1) | MXPA00011621A (hu) |
| NO (1) | NO328930B1 (hu) |
| PL (1) | PL191132B1 (hu) |
| PT (1) | PT1082330E (hu) |
| RS (1) | RS49738B (hu) |
| RU (1) | RU2200164C2 (hu) |
| SI (1) | SI1082330T1 (hu) |
| SK (1) | SK284436B6 (hu) |
| UA (1) | UA56315C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999061451A1 (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ295584B6 (cs) * | 2004-02-12 | 2005-08-17 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
| RS20050714A (sr) * | 2003-03-31 | 2008-04-04 | Pliva-Lachema A.S., | Farmaceutski preparati koji kao aktivnu suptancu sadrže kompleks platine i postupci za njihovo dobijanje |
| CZ296045B6 (cs) * | 2003-03-31 | 2005-12-14 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby |
| CA2584493A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Gpc Biotech, Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| JP2008506463A (ja) * | 2004-07-14 | 2008-03-06 | ゲーペーツェー ビオテック アーゲー | 可変投与量パッケージシステム |
| CZ2004945A3 (cs) * | 2004-09-08 | 2006-01-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro rektální nebo vaginální podání, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ2004964A3 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| US7977500B2 (en) * | 2004-11-10 | 2011-07-12 | University Of South Florida | Platinum complexes for targeted drug delivery |
| US20090047365A1 (en) * | 2005-02-28 | 2009-02-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent |
| EP1792622A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-06-06 | GPC Biotech AG | Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| KR100829173B1 (ko) * | 2006-09-19 | 2008-05-13 | 광주과학기술원 | 물에 대한 용해도가 우수한 플라틴 복합체의 포접복합체 및그 제조방법 |
| GB2457453B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form III of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457455B (en) * | 2008-02-12 | 2010-04-21 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form (I) of (OC-6-43)-Bis(Acetato)-1-(Tricyclo[3,3,1,1 (3,7)]Decylamine)Amminedichloroplatinum(IV) |
| GB2457454B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form II of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457452B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Amorphous form of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) amminedichloroplatinum (IV) |
| WO2010149666A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
| US20120238488A1 (en) | 2009-09-08 | 2012-09-20 | Konstantinos Alevizopoulos | Compounds and methods for treating neoplasia |
| US20130303500A1 (en) | 2010-07-30 | 2013-11-14 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| US10017532B2 (en) | 2014-09-03 | 2018-07-10 | Vuab Pharma A.S. | Platinum (IV) complex with increased anti-tumor efficacy |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
| JP7386972B2 (ja) * | 2019-09-05 | 2023-11-27 | ブイユーエービー ファーマ エー．エス． | 実質的に増加した抗腫瘍効果を有する新規白金ｉｖ錯体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0328274B1 (en) * | 1988-02-02 | 1994-10-19 | Johnson Matthey, Inc., | Pt (IV) complexes |
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| JPH10265380A (ja) * | 1997-03-17 | 1998-10-06 | Bristol Myers Squibb Co | 抗ガン剤 |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981628A patent/CZ288912B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 AU AU38093/99A patent/AU741380B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 BR BRPI9910669-8A patent/BR9910669B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 RS YUP-719/00A patent/RS49738B/sr unknown
- 1999-05-24 EP EP99920541A patent/EP1082330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 DE DE69901177T patent/DE69901177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000015 patent/WO1999061451A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-24 RU RU2000128648/04A patent/RU2200164C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 HU HU0102549A patent/HU224716B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 JP JP2000550855A patent/JP3575686B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 SI SI9930056T patent/SI1082330T1/xx unknown
- 1999-05-24 MX MXPA00011621A patent/MXPA00011621A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 CN CN99806649A patent/CN1124279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 IL IL13952999A patent/IL139529A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 ES ES99920541T patent/ES2175968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 PT PT99920541T patent/PT1082330E/pt unknown
- 1999-05-24 US US09/700,514 patent/US6503943B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 CA CA002332054A patent/CA2332054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 PL PL344346A patent/PL191132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 SK SK1773-2000A patent/SK284436B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 UA UA2000116684A patent/UA56315C2/uk unknown
-
2000
- 2000-11-17 HR HR20000791A patent/HRP20000791B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BG BG104972A patent/BG64599B1/bg unknown
- 2000-11-27 NO NO20005990A patent/NO328930B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| EP1896491B1 (en) | Monoazole ligand platinum analogs | |
| CA1258865A (en) | Platinum complexes | |
| HUT60747A (en) | Process for producing new trans-platinum compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| PT679656E (pt) | Melhoramentos em complexos de platina | |
| US4760157A (en) | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes | |
| EP1896492B1 (en) | Platinum complexes with mononitrile-containing ligands | |
| HRP20040788A2 (en) | Novel, water-soluble porphyrin platinum compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases | |
| JPH024797A (ja) | 白金配位化合物 | |
| HU193339B (en) | Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes | |
| EP1896490B1 (en) | Monoimine ligand platinum analogs | |
| JPS61249993A (ja) | 新規有機白金錯体及びその製法 | |
| US6001872A (en) | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same | |
| FI83086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av komplex med tumormotverkande effekt. | |
| EP4174079B1 (en) | Cisplatin derivative with uv / vis light-controlled cytotoxicity , method of producing thereof and its use in anti-cancer therapy | |
| FI84271B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. | |
| Haghighi | Preparation and Reactivity of Platinum Coordination Complexes | |
| BR112020022402B1 (pt) | Complexo de ouro(iii), conjugado, composição farmacêutica, uso do complexo de ouro(iii) e processo para a preparação do complexo de ouro(iii) | |
| ĎURČOVÁ | Oktaedrické komplexy ruthenia: syntéza a supramolekulární interakce | |
| JPS6251653A (ja) | 新規２−ニトロソベンゾフエノン誘導体 | |
| JPH01272592A (ja) | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 | |
| JPS6245593A (ja) | 抗腫瘍剤の白金錯体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20051205 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |