KR840000777B1 - 백금 디아민 착염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 악성수포나 종기같은 암을 치료하는데 유용한 백금-디아민착염의 제조방법에 관한 것이다.
이러한 백금-디아민착염은 에이·피·지프, 에스·지·지프, 화학편집지, 54(12)(1977), 페이지 739에 공지되었는데 여기서는 암치료용 시스-백금 디아민 디클로라이드의 응용을 기술하고 있다. 백금 화합물은 항암제로서 광범위하게 사용되나 신장에 해를 끼치는등 중요한 결함이 있다고 알려져 있다. 신장에 미치는 독성을 제거하기 위하여 시스-백금디아민 디클로라이드와 기타 물질 또는 대량의 액체와 혼합하든가 혹은 신장을 용이하게 통과할 수 있는 방법이 제안되었다. 즉, 다수의 기타 백금아민착염중에 도표의 식 5의 화합물이 제안되었다.
와드레이 의학공보 통권 제1호 페이지 114-134에 수많은 암치료용 백금 아민착염이 제안되었는데 이중에서 시스-백금-디클로로-디아민중에 백금 디아민 착염을 기술하고 있다. 여기서도 역시 신장에 대한 독성이 본 화합물의 가장 중요한 결함으로 지적되고 있다.
화학공학뉴스, 1977년 6월 6일자 페이지 29-30에서는 시스-백금디아민 클로라이드와 암에 대한 이 화합물의 응용에 관해 기술되고 있으나, 여기서도 역시 신장에 대한 독성이 가장 중요한 결함으로 지적되고 있다. 암화학요법지 제1부 통권59 제3호 1975년 5/6월 페이지 629-641호에서도 시스-디클로로-디아민 백금(Ⅱ)의 신장에 관한 독성을 기술하였다. 신장에 대한 독성과 약학적 활성이 낮으므로 암치료용으로 다름 백금 화합물이 개발되고 있었다.
이 목적을 위해서 시스-디클로로-디아민 백금(Ⅱ)와 기타 화학요법제의 혼합이 실험되고, 신규한 백금착염을 동일하게 처리하였지만 이 역시 너무 독성이 강하였다. 예컨데 시스-디클로로-비스-시클로페닐 아민 백금(Ⅱ)는 신장에는 별로 독성이 없었으나 취장에 독성이 있었다. 더욱 소위 ˝백금 블루˝라고하는 5종 이상의 비분리성 성분으로 구성된 서로 다른 혼합물이 암치료에 유용한 것으로 기술되어 있다.
네델란드 특허출원 제73,04880; 73,04881; 73,04882 및 77,03752호에서 다수의 백금 디아민 착염이 공지되었는데 이중 식 5의 화합물이 있다. 핵이 있는 모든 화합물에서 질소원자는 핵에 직접 연결되어 있다. 상기 3출원중 첫번째 지적한 화합물과 시스-백금-디아민 디클로라이드와 비교한 결과 그 작용효과가 훌륭함이 발견되었다.
본 발명의 백금 디아민 착염이 암치료에 특히 적합하고 신장에 거의 독성을 미치지 아니함이 발견되었다.
본 발명에 따른 백금 디아민 복합체는 식 1을 특징으로 하는 데 여기서 R1,과 R2는 각기 독립하여서 수소원자 또는 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R1과 R2는 함께 시클로알킬기가 될 수 있으며, R3,와 R4는 각기 독립하여서 수소원자 혹은 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 아릴, 또는 아랄킬기이며, X는 음이온기를 나타낸다.
R3,R4,X가 상기한 의미를 갖는 식 2의 화합물이 더욱 양호하다. n이 2-7(바람직하게는 3-5)인 식 3을 갖는 시스-디클로로-1, 1-디)아미노메틸)시클로알킬 백금(Ⅱ)이 양호하며, 가장 양호하기로는 식 4를 갖는 시스-디클로로-1,1-디(아미노메킬)시클로헥실 백금(Ⅱ)이다. 식 1과 2에서 음이온기 X는 바람직하게는 염소나 브롬 및 요오드 원자, 황산염이나 옥살산염, 말론산염 또는 치환된 말론산염과 같이 치환되거나 치환되지 않은 카르복실산염 잔기이다.
미국 베데스다 국립압연구소와 벨지움, 브루셀, 암치료연구 유럽위원회가 실시한 광범위한 연구에 따르면 본 발명에 따른 화합물은 암에 대해 높은 치료효과가 있음이 밝혀졌다. 시스-백금 디아민 디클로라이드(PDD) 같이 현재까지 암치료에 사용되어온 백금 착염과는 반대로 본 발명의 화합물은 신장독성을 거의 지니지 않거나 전혀 없다는 것이 밝혀졌다.
표 A의 치료 활성치로 나타낸 바와 같이 신규화합물은 여러 형태의 종기 즉 P 388 염파구 백혈병 L210 팀포이드 백형병에 대해 항종양활성을 나타낸다. 본 화합물의 치료활성은 실험임상 화학요법제로 사용되는 시스-백금 디아민 디클로라이드(PDD)보다 더 높다. 뿐만 아니라 지금까지 알려진 기타 모든 항암 백금 복합체의 중대한 결점은 이미 기술한 바와 같이 이들 화합물이 위험스럽게 신장독성을 갖기 때문에 실제사용시 투여에 제한이 따르게 된다.
본 분야에서의 상당한 연구에도 불구하고, PDD와 비견한만한 항암효과를 지니며 신장 독성이 매우 낮은 화합물을 개발되지 못하였다. 그러나 본 발명에 따른 화합물은 신장에 어떠한 유독성을 끼치지 않는다. 독성은 식 4와 7의 화합물과 이러한 형태의 관련 화합물로 쥐를 독성 복용량으로 처리한 후 조직검사에 의해 결정하였다. 반면에로 유사하게 검사한 결과 신장이 심하게 손상되었다.
본 화합물은 신장의 작용에 악영향을 미치지 않았다.
일반적으로 공지된바, 신장독성 측정 방법은 혈액중 요소-질소의 백분율을 평가(혈액요소 질소 BUN)하는 것이며 비단백질 질소 NPN으로 나타낸다.
표 B에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물은 혈액중 요소-질소 방향에 영향을 미치지 않는다. LD10투여량과 LD50-투여량에서 혈액중 요소-질소 성분은 체크값과 동일하다. 반대로 지정시간후의 LD10-투여량에서 화합물 PDD는 이미 요소-질소 성분을 4배의 상승효과를 주며 반면 이것은 LD50-투여량에서 인자 11이상으로 상승된다.
표A : 시트 5 참조, 표 A의 주
a : 본 실험 방법에 관한 보다 자세한 정보 및 설명에 관해서는 의약품 평가 브랜치, 국립압연구소, 베데스다, 메틸랜드, 20014,1977 현 스크린의 규정 14 스크린 자료 요약 개요 참조; b : 02=B6D2(BDF) 쥐 : 03=(57BL16:06 쥐=CD2F(DFI) C쥐 : PS=P388 임파구 백혈병; LE=L 1210 림포이드 백혈병; EM=에펜디 모블라스 토마 : 흑색암. d:비처리쥐(C)에 관계된 처리된 쥐의 생존기간(T) : 화합요법활성은 T/C ＞125때 중요하다.
(표 A. 쥐a에서의 항암작용)
B. 백금 착염을 투여후 혈중요소-질소의 백분률(쥐에서)
상기한 화합물(표 A,B)의 제조방법은 다음 실시예로 설명된다. 화합물은 에스·씨·드하라; 인도의 화학지 8 193(1970)의 방법으로 제조되었다.
(실시예 Ⅰ)
식 6을 갖는 시스디요오드-1,1-디(아미노메틸)시클로헥산 백금(Ⅱ)
160㎖의 물에 용해된 16g의 K2PtCl2용액에 20㎖의 물에 용해된 26.4g의 KI를 가하고 혼합물을 물중탕에서 5분간 가열하였다.
여기에 혼합물을 5분간 교반하고 6.4g의 1.1-디(아미노메틸)시클로헥산을 가하고 침전물을 흡입하고 온수로 3번 냉에틸 알콜로 2번 에테르로 2번 세척하였다.
수율 : 22.1g
(실시예 Ⅱ)
식 4의 시스-디클로로-1.1-디(아미노메틸)시클로헥산 백금(Ⅱ)
실시예 1에 따라 제조한 11.8g의 디요오드 유도체를 48㎖ 물에 용해된 6.6g의 질산은 용액에 가하였다.
혼합물을 95-100℃에서 10분간 교반한 후 AgI를 여과하고 물로 세척하였다. 투명한 여과물에 3.28g의 KCl을 가하고 혼합물을 95-100℃때 12분간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 침전물을 물로 세척하였다.
수 율 : 6.0g
분 석 : (중량%)
계산치 : C 23.53 H 4.45 N 6.87 Pt 47.80
실험치 : C 23.52 H 4.46 N 6.86 Pt 46.63
(실시예 Ⅲ)
식 7의 시스-시클로펜타 메틸렌 말로네이트-1,1-디(아니노메틸)시클로헥산 백금(Ⅱ)
실시예에 따라 제조된 20.65g의 디요오드 유도체를 85㎖의 물에 용해된 11.55g의 질산은 용액에 가하였다. 용액을 95-100℃에서 1분간 교반한 후 AgI를 여과하고 물로 세척하였다. 여과물이 아직 고온인 상태에서 114.34㎖의 0.51125N NaOH에 용해된 5.0323g 시클로펜타메틸렌말론산 용액을 가하고 혼합물을 12분간 95-100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨후 침전을 빨아올리고, 물로 세척하였다. 감압 건조후, 수득된 생성물을 4ℓ 메탄올로 추출하고 메탄올 용액을 활성탄으로 처리하고 투명해질때까지 여과한후 여과물을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 500㎖ 알콜에 현탁하고, 여과후 메탄올로 세척하였다.
수 율 : 4.75g
분 석 : (중량%)
계산치 : C 37.86 H 5.56 N 5.52 Pt 38.46
실험치 : C 37.50 H 5.50 N 5.60 Pt 38.19
다음 화합물은 실시예 Ⅰ, Ⅱ와 같이 제조되며 연황색 결정성 물질이다.
(실시예 Ⅳ)
식 8의 시스-디클로로-(2-메틸-2-메틸)-1,3-프로판디아민 백금(Ⅱ)
수 율 : 55중량%
분 석 : (중량%)
계산치 : C 18.86 H 4.22 N 7.23 Pt 51.04 Cl 18.55
실험치 : C 18.73 H 4.14 N 7.26 Pt 51.33 Cl 18.69
(실시예 Ⅴ)
식 9의 시스-디클로로-2,2-디메틸-1,3-프로판 디아민 백금(Ⅱ
수 율 : 70중량%
분 석 : (중량%)
계산치 : C 21.22 H 4.58 N 7.07 Pt 49.24 Cl 17.89
실험치 : C 21.04 H 4.50 N 7.02 Pt 49.43 Cl 17.83
(실시예 Ⅵ)
식 10의 시스-디크로로-1,1-디(아미노메틸)시클로펜탄 백금(Ⅱ)
수 율 : 70중량%
분 석 : (중량%)
계산치 : C 21.33 H 4.09 N 7.11 Pt 49.49 Cl 17.98
실험치 : C 21.36 H 4.10 N 7.14 Pt 49.27 Cl 17.91
(실시예 Ⅶ)
식 11의 시스-1,1-디(아미노메틸)시클로헥산 백금(Ⅱ) 황산염
실시예 I에 따라 제조된 2g 디요오드 유도체를 150㎖의 물에 현탁하였다. 20시간 1.0g의 AgSO4로교반한 수 AgI를 여과하고 물로 세척하였다. 투명여과체를 건조시켰다.
수 율 : 1.1g-80중량%
분 석 : (중량%)
계산치 : C 22.17 H 4.19 N 6.46
실험치 : C 22.02 H 4.62 N 6.31
다음 화합물을 지·엘·존슨저 무기합성 Ⅷ 페이지 242-244의 방법에 따른 방법으로 제조하였다.
(실시예 Ⅷ)
식 13의 시스-디클로로-2,2-디벤질-1,3-프로판 디아민 백금(Ⅱ)
수 율 : 45중량%
분 석 : (중량%)
계산치 : C 39.24 H 4.26 N 5.38
실험치 : C 39.81 H 4.38 N 5.73
(실시예 Ⅸ)
식 14의 시스-디클로로-1,2-디이소프로필-1,3-프로판 디아민 백금(Ⅱ)
실시예 Ⅷ에서의 공정
분 석 : (중량%)
계산치 : C 25.48 H 5.23 N 6.60
실험치 : C 26.31 H 5.39 N 6.90
Claims (1)
- 하기식(1')의 화합물을 수용성 미디엄 속에서 질산은 또는 황산은과 반응시켜 하기식(3) 또는 (3')의 화합물을 얻은후 이 생성물을 식(2)의 화합물과 다시 반응시켜 하기식(1)의 2,2-치환된 1,3-알칸디아민 백금(Ⅱ)의 착물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1과 R2는 각각 수소원자 또는 1-20개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 3-7개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 아릴 또는 알킬부분에 1-20 탄소원자를 갖는 아랄킬기이고, R1과 R2는 함께 3-7개의 탄소원자를 갖는 시클로아킬기를 형성할 수 있으며; R3와 R4는 각각 수소원자 혹은 1-20개의 탄소원자를 갖는 아랄킬, 아릴 혹은 알킬부에 1-20개의 탄소원자를 갖는 아랄킬기이며; X는 염소, 브롬, 황산염, 프탈산염, 초산염, 옥살산염, 말론산염, 치환된 말론산염, 카르복실산염, 치환된 카르복실산염 및 이소시트레이트에서 선택된 음이온성그룹임.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7902235A KR840000777B1 (ko) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | 백금 디아민 착염의 제조방법 |
| KR8205756A KR840000800B1 (ko) | 1979-07-06 | 1982-12-22 | 백금 디아민 착염의 제조방법 |
| KR8205757A KR840000801B1 (ko) | 1979-07-06 | 1982-12-22 | 백금 디아민 착염의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7902235A KR840000777B1 (ko) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | 백금 디아민 착염의 제조방법 |
Related Child Applications (2)
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|---|---|---|---|
| KR8205757A Division KR840000801B1 (ko) | 1979-07-06 | 1982-12-22 | 백금 디아민 착염의 제조방법 |
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Publications (2)
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|---|---|
| KR830001301A KR830001301A (ko) | 1983-04-30 |
| KR840000777B1 true KR840000777B1 (ko) | 1984-06-09 |
Family
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Family Applications (3)
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| KR7902235A KR840000777B1 (ko) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | 백금 디아민 착염의 제조방법 |
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- 1979-07-06 KR KR7902235A patent/KR840000777B1/ko active
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- 1982-12-22 KR KR8205756A patent/KR840000800B1/ko active
- 1982-12-22 KR KR8205757A patent/KR840000801B1/ko active
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|---|---|
| KR840000801B1 (ko) | 1984-06-12 |
| KR840000800B1 (ko) | 1984-06-12 |
| KR830001302A (ko) | 1983-04-30 |
| KR830001301A (ko) | 1983-04-30 |
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