KR19980067689A

KR19980067689A - 치환말론산 백금 착화합물 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR19980067689A
Application number: KR1019970003910A
Authority: KR
Inventors: 손연수; 정옥상; 이영아
Original assignee: 박원훈; 한국과학기술연구원
Priority date: 1997-02-10
Filing date: 1997-02-10
Publication date: 1998-10-15
Also published as: KR100197162B1

Abstract

치환말론산을 음이온 리간드로 하는 다음 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 치환 백금 착화합물과 그 제조방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 종래 항암제보다 독성이 낮으면서 우수한 항암효과를 갖는다.

Description

치환말론산 백금 착화합물 및 그 제조방법

본 발명은 다음 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 항암효과가 우수한 백금 착화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

(식 중, A는 한자리 중성 리간드인 암모니아(NH₃), 시클로프로필아민(C₃H₅NH₂), 이소프로필아민(iso-C₃H₇NH₂)이거나 경우에 따라서는 상기 일반식에서 두 개의 아민기가 합쳐 하나의 킬레이트형을 이루는 아민, 예컨대 에틸렌디아민(NH₂CH₂CH₂NH₂), 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산(trans(±)-1,2-(NH₂)₂-cyclo-C₆H₁₀), 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민(NH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂NH₂), 테트라히드로-4H-피란-4,4-디메탄아민(O-(CH₂CH₂)₂C(CH₂NH₂)₂), 2,2-비스(아미노메틸)-1,3-프로판디올(HOCH₂)₂-(C(CH₂NH₂)₂) 등을 표시하며; X는 벤젠고리의 치환기로서 수소(H-)이거나 플루오로(F-), 클로로(Cl-), 메톡시(CH₃O-) 등을 나타내고, 그 치환기의 위치는 2-, 3- 또는 4-를 표시하며; Y는 수소(H-), 메틸(CH₃-), 에틸(CH₃CH₂-), 알릴(CH₂=CHCH₂-), 벤질(C₆H₅CH₂-), 2-플루오로벤질(2-FC₆H₄CH₂-), 3-플루오로벤질(3-FC₆H₄CH₂-), 4-플루오로벤질(4-FC₆H₄CH₂-), 3-메톡시벤질(3-CH₃OC₆H₄CH₂-) 등을 표시한다)

이러한 음이온들을 포함하는 백금 착화합물은 신규한 물질로서 매우 우수한 항암효과와 낮은 독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

현재 사용되고 있는 항암제 중 백금계열 착화합물 유도체인 시스플라틴(cisplatin), 즉 cis-(NH₃)₂PtCl₂는 1965년 미국의 로젠버그(B. Rosenberg, Nature, 205, 698 (1965))에 의하여 항암효과가 알려진 후 1979년 미국 FDA로부터 항암제로 정식 허가되어 고환암, 난소암, 방광암, 골수암, 후두암 등 광범위한 암종류에 대해 가장 효과적인 화학요법제로 사용되고 있으나 강한 독성(LD₅₀=13mg/kg, M. J. Cleare, Biochimie, 60, 835 (1978)) 때문에 그 사용이 제한되고 있다. 그 이후, 독성이 크게 완화된 카르보플라틴(carboplatin), 즉, cis-(NH₃)₂Pt(CBDC) (CBDC=1,1-cyclobutanedicarboxylate, LD₅₀=180mg/kg, M. J. Cleare, Biochimie, 60, 835 (1978))이 1989년 FDA로부터 허가를 받아 제 2 세대 항암제로 사용되기 시작하였지만 항암효과가 시스플라틴에 비하여 크게 떨어지는 단점을 갖고 있다. 따라서 시스플라틴보다 항암효과가 우수하고 독성이 낮은 제 3 세대 항암제를 합성, 검색하는 연구가 세계적으로 활발히 진행되고 있으며 이러한 연구보고는 일일이 열거할 수 없을 정도로 많다. 제 3 세대 백금착물 항암제로 갖추어야 할 조건으로 시스플라틴 이상의 우수한 항암효과와 카르보플라틴에 준하는 낮은 독성 이외에도 시스플라틴 또는 카르보플라틴의 내성 암세포에 대해서도 효과가 우수한, 즉 교차내성(cross-resistsnce)이 없어야 하며, 치료가능한 암세포의 영역이 보다 넓어야 한다는 것을 들 수 있다. 또한, 약물의 물에 대한 용해도가 적절해야 하며, 화학적 안정성이 유지되어야 하는 등 여러 가지 까다로운 조건을 만족시켜야 하므로 현재 세계적으로 임상시험중인 후보 화합물은 10여개에 이르나 아직 상품화에는 성공하지 못하고 있다.

이에 따라, 본 발명자들은 기존 시스플라틴보다 항암효과가 우수하고 독성이 낮은 새로운 백금계열 항암제를 개방하기 위한 연구의 일환으로, 시스플라틴 분자의 음이온의 분자구조를 변형한 새로운 백금 착물 분자를 합성하여 생리활성시험을 실시하였다. 즉, α-위치에 적어도 하나 이상의 벤질 치환체를 포함하는 치환말론산을 백금에 결합시켰으며 이와 같이 말론산에 벤질 치환체를 도입하는 경우 최종 백금 화합물들의 친지질성이 크게 향상됨을 관측하였다. 또한, 백금 화합물들에 대하여 친지질성을 측정한 결과 하나의 벤질 치환체를 포함하는 백금 착화합물의 경우 그 분배계수(Partition Coefficient(1-Octanol/Water))는 0.1 내지 1.0이었으며, 벤질 치환체를 두 개 포함하는 경우는 1.0 내지 3.5로서 기존의 카르보플라틴(분배계수 0.041)보다 친지질성이 크게 향상되었음을 알 수 있었다. 이들 상기 일반식 (Ⅰ) 의 백금 착화합물들에 대하여 생리활성 시험을 실시한 결과 독성은 시스플라틴보다 낮고 항암효과는 훨씬 우수하였다. 또한 이들은 화학적 안정성도 뛰어나 여러 가지 조제상의 문제를 해결할 수 있을 것으로 예상된다. 이와 같이 벤질 치환체를 포함하는 치환 말론산의 백금 착화합물인 경우는 백금 착화합물의 친지질성이 향상되어 백금 착화합물의 세포막의 통과와 세포내의 흡수가 용이하게 되므로 과녁세포내에서의 백금 착화합물의 농도가 증가되어 항암효과가 증대된 것으로 생각된다.

본 발명을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 항암성이 우수한 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 백금 착화합물의 핵심구조를 이루는 치환 말론산 음이온은 말론산 에틸에스테르, 메틸말론산 에스테르, 에틸말론산 에틸에스테르, 알릴말론산 에틸에스테르 및 벤질말론산 에틸에스테르 등을 각각 벤질클로라이드(C₆H₅CH₂Cl) 및 그 유도체들, 예를 들면 2-플루오로벤질클로라이드(2-FC₆H₄CH₂Cl), 3-플루오로벤질클로라이드(3-FC₆H₄CH₂-Cl), 4-플루오로벤질클로라이드(4-FC₆H₄CH₂Cl), 4-클로로벤질클로라이드(4-ClC₆H₄CH₂Cl), 3-메톡시벤질클로라이드(3-CH₃OC₆H₄CH₂Cl) 등을 참고문헌(Org. Syntheses Coll. Vol 3, 705 (1955))에 따라 아세톤 용매에서 K₂CO₃/NaI 촉매 하에 반응시키면 다음 일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 치환말론산을 얻는다.

(식 중, R은 에틸기를 표시하며, X 및 Y는 일반식 (Ⅰ) 의 X 및 Y와 동일하다)

위에서 얻어진 일반식 (Ⅱ) 의 디카르복실산 에스테르를 에탄올 용매에서 2.0 내지 2.2 당량의 알칼리(KOH 또는 NaOH) 존재 하에 5~9시간 동안 실온에서 저어주면 다음 일반식 (Ⅲ) 의 수용성 알칼리염이 석출된다. 이 염을 여과 세척한 후 그대로 백금 착화합물의 합성에 사용하거나, 이 염을 같은 당량의 염화바륨 또는 염화칼슘과 반응시켜 다음 일반식 (Ⅳ) 의 디카르복실산 에스테르를 메탄올 용매에서 1.0 내지 1.2 당량의 수산화바륨(Ba(OH)·8H₂O) 또는 수산화칼슘(Ca(OH)₂) 존재 하에 3~5시간 동안 저으면서 환류시킨 후 실온(25℃)로 식히면 일반식 (Ⅳ) 의 알칼리토금속염이 직접 석출된다.

(식 중, M(Ⅰ)은 나트륨 또는 칼륨이고, M(Ⅱ)는 바륨 또는 칼슘이며 X는 상기 정의한 바와 같다)

일반식 (Ⅲ) 의 알칼리금속염 또는 일반식 (Ⅳ) 의 알칼리토금속염을 아민-백금 중간체인 일반식 (Ⅴ) 의 질산백금 유도체 또는 일반식 (Ⅵ) 의 황산백금 유도체와 각각 반응시켜 일반식 (Ⅰ) 의 최종 백금 착화합물을 제조한다.

(식 중, A는 상기 정의한 바와 같다)

일반식 (Ⅲ) 의 알칼리염인 경우에는 이 알칼리염의 수용액을 일반식 (Ⅴ) 의 아민-백금질산염 수용액 또는 일반식 (Ⅵ) 의 아민-백금 황산염 수용액과 직접 혼합한 후 농축하면 알칼리의 질산염 또는 황산염은 물에 녹아 있고 백금 착화합물이 침전으로 석출된다. 또는 이 알칼리염을 일반식 (Ⅵ) 의 아민-백금 황산염과 메탄올 용액에서 반응시키면 불용성의 황산나트륨은 침전되므로 걸러버리고 여과액을 농축하여 백금 착화합물을 얻는다. 반면에 일반식 (Ⅳ) 의 알칼리토금속염인 경우에는 알칼리토금속염과 일반식 (Ⅵ) 의 아민-백금 황산염을 물 또는 물과 메탄올의 혼합용액에서 반응시키면 불용성의 황산바륨 또는 황산칼슘은 정량적으로 침전되므로 걸러버리고 여액을 단순히 농축하거나, 농축한 후 아세톤 또는 에틸에테르와 같은 유기용매를 가하면 일반식 (Ⅰ) 의 순수한 백금 착화합물이 결정 또는 분말상태로 얻어진다.

한편 일반식 (Ⅴ) 의 질산 백금 유도체는 다음 일반식 (Ⅶ) 의 아민요드화백금과 질산은을, 일반식 (Ⅵ) 의 황산백금 유도체는 일반식 (Ⅶ) 의 아민요도화 백금과 황산은을 공지문헌(R.C. Harrison, Inorg. Chimica Acta, 46, L15(1980))에 따라 각각 반응시켜 제조한다.

(식 중, A는 상기 정의한 바와 같다)

일반식 (Ⅶ) 에서 아민요드화백금은 사염화백금산칼륨염과 요드화칼륨 및 해당 아민화합물을 공지문헌(M. J. Cleare, Biochimie, 60, 835 (1978))에 따라 반응시키면 용이하게 얻을 수 있다.

본 발명의 합성공정을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

다음 실시예는 본 발명을 상세히 예시한 것으로서 특허청구의 범위를 벗어나지 않는 한 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 백금 착화합물들에 대한 원소분석은 본원 특성분석센터의 의뢰하여 Perkin Elmer C, H, N 분석기에 의해 이루어졌다. 한편, 적외선 흡수 스펙트럼은 KBr 펠렛 형태로 시편을 만든 후 Perkin Elmer 16F PC FT-IR에 의해 4000~400cm^-1영역 사이를 측정하였다.

[실시예 1]

(NH₃)₂Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)₂]의 제조

(A=NH₃; X=H, Y=CH₂C₆H₅)

디벤질말론산 에틸에스테르((C₆H₅CH₂)₂C(COOC₂H₅)₂) 8.51g(25mmol)을 메탄올 50ml에 녹인 용액에 수산화바륨(Ba(OH)₂·8H₂O) 9.46g(30mmol)이 녹아 있는 100ml의 메탄올 용액을 가한 후 4시간 동안 저으면서 환류하여 가수분해하였다. 반응물을 실온(25℃)으로 식힌 후 생성된 침전물을 여과하여 메탄올, 에틸에테르로 각각 2회씩 세척한 후 감압(3mmHg) 건조하여 바륨염([(C₆H₅CH₂)₂C(COO)₂Ba]·2H₂O) 10.48g(수율 92%)을 얻었다.

이렇게 얻은 바륨염 1.37g(3.00mmol)을 물 20ml에 현탁시킨 용액에 아민-백금 중간체 (NH₃)₂PtI₂1.45g(3.00mmol)과 Ag₂SO₄0.94g(3.00mmol)을 반응시켜 얻은 (NH₃)₂PtSO₄수용액을 서서히 가하여 1시간 동안 반응시킨 후 메탄올 100ml를 첨가하여 다시 1시간 동안 저어주었다. 침전물을 걸러버린 후 여과액을 감압(3mmHg) 실온 건조하여 백금 착화합물 (NH₃)₂Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)₂]을 1.03g(수율 67.3%) 얻었다.

녹는점: 178℃ (분해)

조성식: (C₁₇H₂₀N₂O₄)Pt

원소분석치: C, 39.5; H, 3.90; N, 5.53

이론치 : C, 39.9; H, 3.94; N, 5.48

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 697(m), 876(m), 1017(m), 1132(m), 1352(s), 1460(s), 1601(s), 2951(m), 2976(m), 3215(m), 3436(m)

[실시예 2]

의 제조

암모니아 대신 같은 당량의 시클로프로필아민을 사용하여 실시예 (1) 과 같은 방법으로 백금착물·H₂O를 55.6%의 수율로 얻었다.

녹는점: 143℃ (분해)

조성식: (C₂₃H₂₈N₂O₄)Pt(H₂O)

원소분석치: C, 44.8; H, 4.82; N, 4.52

이론치 : C, 45.3; H, 4.96; N, 4.60

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 706(m), 798(s), 928(m), 1015(m), 1123(m), 1439(s), 1602(s), 1642(s), 2915(m), 3075(m), 3452(m)

[실시예 3]

(i-C₃H₇NH₂)₂Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)₂]의 제조

(A=i-C₃H₇NH₂; X=H, Y=CH₂C₆H₅)

암모니아 대신 같은 당량의 이소프로필아민을 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 백금착물 (i-C₃H₇NH₂)₂Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)₂]·H₂O를 72.5%의 수율로 얻었다.

녹는점: 154℃ (분해)

조성식: (C₂₃H₃₂N₂O₄)Pt(H₂O)

원소분석치: C, 44.3; H, 5.55; N, 4.49

이론치 : C, 45.0; H, 5.58; N, 4.57

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 700(s), 746(m), 1090(m), 1114(m), 1264(m), 1340(m), 1442(s), 1496(s), 1604(s), 2930(m), 2972(s), 3218(s)

[실시예 4]

의 제조

암모니아 대신 같은 당량의 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산을 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 백금착물NH₂]Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)₂]·2H₂O를 80.2%의 수율로 얻었다.

녹는점: 201℃ (분해)

조성식: (C₂₃H₂₈N₂O₄)Pt(2H₂O)

원소분석치: C, 44.0; H, 5.04; N, 4.42

이론치 : C, 44.0; H, 5.14; N, 4.46

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 702(s), 884(m), 1032(m), 1064(m), 1176(m), 1376(s), 1452(m), 1494(m), 1606(s), 1636(s), 2936(m), 3206(m), 3448(m)

[실시예 5]

[NH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂NH₂]Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)₂]의 제조

(A₂=NH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂NH₂; X=H, Y=CH₂C₆H₅)

암모니아 대신 같은 당량의 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민을 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 백금착물 [NH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂NH₂]-Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)₂]·H₂O를 75.8%의 수율로 얻었다.

녹는점: 195℃ (분해)

조성식: (C₂₂H₂₈N₂O₄)Pt(H₂O)

원소분석치: C, 44.1; H, 5.11; N, 4.62

이론치 : C, 44.2; H, 5.06; N, 4.69

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 702(m), 756(m), 888(m), 1176(m), 1384(s), 1440(m), 1494(m), 1600(s), 1636(s), 2962(m), 3126(m), 3448(m)

[실시예 6]

[(HOCH₂)₂C(CH₂NH₂)₂]Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)₂]의 제조

(A₂=(HOCH₂)₂C(CH₂NH₂)₂; X=H, Y=CH₂C₆H₅)

암모니아 대신 같은 당량의 2,2-비스(아미노메틸)-1,3-프로판디올을 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 백금착물 [(HOCH₂)₂C-(CH₂NH₂)₂]Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)₂]·H₂O를 81.7%의 수율로 얻었다.

녹는점: 196℃ (분해)

조성식: (C₂₂H₂₈N₂O₆)Pt(H₂O)

원소분석치: C, 42.3; H, 4.57; N, 4.39

이론치 : C, 42.0; H, 4.80; N, 4.45

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 702(m), 1000(m), 1086(m), 1216(m), 1396(s), 1442(m), 1496(m), 1616(s), 2926(m), 3262(s), 3396(s)

[실시예 7]

OCH₃)₂]의 제조

디벤질말론산 에틸에스테르 대신 비스(3-메톡시벤질)말론산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 4 와 같은 방법으로 백금착물 [t(±)-·2H₂O를 82.1%의 수율로 얻었다.

녹는점: 212℃ (분해)

조성식: (C₂₅H₃₂N₂O₆)Pt(2H₂O)

원소분석치: C, 43.1; H, 5.26; N, 3.95

이론치 : C, 43.7; H, 5.28; N, 4.07

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 698(m), 1062(m), 1154(m), 1260(s), 1368(m), 1452(m), 1488(m), 1608(s), 2936(m), 3220(m), 3448(m)

[실시예 8]

[O(CH₂CH₂)₂C(CH₂NH₂)₂]Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₄-3-OCH₃)₂]의 제조

(A₂=O(CH₂CH₂)₂C(CH₂NH₂)₂; X=OCH₃; Y=CH₂C₆H₄-3-OCH₃)

트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산 대신 같은 당량의 테트라히드로-4H-피란-4,4-디메탄아민을 사용하여 실시예 7 과 같은 방법으로 백금착물 [O(CH₂CH₂)₂C(CH₂NH₂)₂]Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₄-3-OCH₃)₂]·2H₂O를 71.1%의 수율로 얻었다.

녹는점: 198℃ (분해)

조성식: (C₂₆H₃₄N₂O₇)Pt(2H₂O)

원소분석치: C, 43.5; H, 5.30; N, 4.01

이론치 : C, 43.5; H, 5.34; N, 3.90

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 700(m), 816(m), 1039(m), 1132(m), 1227(m), 1352(s), 1467(s), 1618(s), 1632(s), 2896(m), 2922(m), 3132(m), 3262(m), 3407(m)

[실시예 9]

의 제조

디벤질말론산 에틸에스테르 대신 비스(2-플루오로벤질)말론산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 4 와 같은 방법으로 백금착물 [t(±)-NH₂-·3H₂O를 62.1%의 수율로 얻었다.

녹는점: 214℃ (분해)

조성식: (C₂₃H₂₆N₂O₄F₂)Pt(3H₂O)

원소분석치: C, 41.6; H, 4.71; N, 4.02

이론치 : C, 40.5; H, 4.73; N, 4.11

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 758(s), 1064(m), 1110(m), 1152(m), 1180(m), 1228(m), 1298(s), 1368(s), 1452(m), 1492(s), 1630(s), 2938(m), 3228(m), 3448(m)

[실시예 10]

의 제조

디벤질말론산 에틸에스테르 대신 비스(3-플루오로벤질)말론산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 4 와 같은 방법으로 백금착물 [t(±)-NH₂-·2H₂O를 58.6%의 수율로 얻었다.

녹는점: 217℃ (분해)

조성식: (C₂₃H₂₆N₂O₄F₂)Pt(2H₂O)

원소분석치: C, 41.3; H, 4.32; N, 4.17

이론치 : C, 41.6; H, 4.56; N, 4.22

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 694(m), 1144(m), 1248(s), 1286(s), 1364(s), 1448(m), 1488(m), 1586(s), 1616(s), 2862(m), 2940(m), 3222(m), 3452(m)

[실시예 11]

의 제조

디벤질말론산 에틸에스테르 대신 비스(4-플루오로벤질)말론산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 4 와 같은 방법으로 백금착물 [t(±)-NH₂-·2H₂O를 60.5%의 수율로 얻었다.

녹는점: 231℃ (분해)

조성식: (C₂₃H₂₆N₂O₄F₂)Pt(2H₂O)

원소분석치: C, 39.9; H, 4.27; N, 4.31

이론치 : C, 41.6; H, 4.56; N, 4.22

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 838(m), 1160(m), 1220(m), 1322(m), 1362(m), 1508(s), 1624(s), 1648(s), 2940(m), 3102(m), 3214(m), 3448(m)

[실시예 12]

(CH₂C₆H₅)]의 제조

디벤질말론산 에틸에스테르 대신 벤질(4-클로로)벤질말론산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 4 와 같은 방법으로 백금착물 [t(±)-NH₂-·2H₂O를 65.6%의 수율로 얻었다.

녹는점: 190℃ (분해)

조성식: (C₂₃H₂₇N₂O₄Cl)Pt(2H₂O)

원소분석치: C, 41.5; H, 4.73; N, 4.17

이론치 : C, 41.7; H, 4.72; N, 4.23

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 702(m), 1064(m), 1284(m), 1364(m), 1492(m), 1624(s), 2936(m), 3278(m), 3448(s)

[실시예 13]

의 제조

디벤질말론산 에틸에스테르 대신 벤질메틸말론산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 4 와 같은 방법으로 백금착물NH₂]Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)(CH₃)]를 82.7%의 수율로 얻었다.

녹는점: 172℃ (분해)

조성식: (C₁₇H₂₄N₂O₄)Pt

원소분석치: C, 39.6; H, 4.65; N, 5.47

이론치 : C, 39.6; H, 4.69; N, 5.43

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 700(m), 1032(m), 1066(m), 1354(s), 1380(s), 1452(m), 1600(s), 2940(m), 3102(m), 3202(m), 3448(m)

[실시예 14]

[NH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂NH₂]Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)(CH₃)]의 제조

(A₂=NH₂CH(CH₃)₂CH₂NH₂; X=H; Y=CH₃)

트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산 대신 같은 당량의 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민을 사용하여 실시예 13 과 같은 방법으로 백금착물 [NH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂NH₂]Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)(CH₃)]·2H₂O를 79.4%의 수율로 얻었다.

녹는점: 187℃ (분해)

조성식: (C₁₆H₂₄N₂O₄)Pt(2H₂O)

원소분석치: C, 34.7; H, 5.11; N, 5.15

이론치 : C, 35.6; H, 5.23; N, 5.19

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 700(m), 823(s), 956(m), 1127(m), 1182(m), 1342(s), 1456(s), 1602(s), 1636(s), 2942(m), 3092(m), 3227(m), 3452(m)

[실시예 15]

OCH₃)(CH₃)]의 제조

디벤질말론산 에틸에스테르 대신 3-메톡시벤질메틸말론산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 4 와 같은 방법으로 백금착물 [t(±)-NH₂-·H₂O를 81.7%의 수율로 얻었다.

녹는점: 177℃ (분해)

조성식: (C₁₈H₂₆N₂O₅)Pt(H₂O)

원소분석치: C, 38.0; H, 5.00; N, 4.95

이론치 : C, 38.4; H, 5.01; N, 4.97

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 696(m), 1036(m), 1168(m), 1264(m), 1354(m), 1380(s), 1608(s), 2940(m), 3096(m), 3206(m), 3448(m)

[실시예 16]

[NH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂NH₂]Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₄-4-OCH₃)-(CH₃)]의 제조

(A₂=NH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂NH₂; X=OCH₃; Y=CH₃)

트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산 대신 같은 당량의 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민을 사용하여 실시예 15 와 같은 방법으로 백금착물 [NH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂NH₂]Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₄-4-OCH₃)(CH₃)]·2H₂O를 83.0%의 수율로 얻었다.

녹는점: 187℃ (분해)

조성식: (C₁₇H₂₆N₂O₅)Pt(2H₂O)

원소분석치: C, 35.0; H, 5.33; N, 4.95

이론치 : C, 35.9; H, 5.31; N, 4.92

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 696(m), 1046(m), 1156(m), 1291(m), 1376(m), 1395(s), 1488(m), 1632(s), 2942(m), 3126(m), 3220(m), 3448(m)

[실시예 17]

(CH₃)]의 제조

디벤질말론산 에틸에스테르 대신 4-클로로벤질메틸말론산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 4 와 같은 방법으로 백금착물 [t(±)-·H₂O를 72.7%의 수율로 얻었다.

녹는점: 182℃ (분해)

조성식: (C₁₇H₂₃N₂O₄Cl)Pt(H₂O)

원소분석치: C, 36.3; H, 4.42; N, 4.71

이론치 : C, 36.0; H, 4.44; N, 4.93

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 824(m), 1016(m), 1064(m), 1228(m), 1348(m), 1382(m), 1458(m), 1490(m), 1618(s), 2938(m), 3265(m), 3448(s)

[실시예 18]

CH₃)]의 제조

디벤질말론산 에틸에스테르 대신 벤질에틸말론산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 4 와 같은 방법으로 백금착물NH₂]Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)(CH₂CH₃)]·H₂O를 83.8%의 수율로 얻었다.

녹는점: 175℃ (분해)

조성식: (C₁₈H₂₆N₂O₄)Pt(H₂O)

원소분석치: C, 40.0; H, 5.23; N, 5.21

이론치 : C, 39.5; H, 5.15; N, 5.12

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 700(m), 1032(m), 1064(m), 1178(m), 1364(s), 1452(m), 1616(s), 1641(s), 2938(m), 3102(m), 3206(m), 3448(m)

[실시예 19]

(NH₃)₂Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)(CH₂CH=CH₂)]의 제조

(A=NH₃; X=H; Y=CH₂CH=CH₂)

알릴벤질말론산 에틸에스테르((C₆H₅CH₂)(CH₂=CHCH₂)C(COOC₂H₅)₂) 7.26g(25mmol)을 에탄올 50ml에 녹인 용액에 NaOH 2.20g(55mmol)이 녹아 있는 100ml의 에탄올 용액을 가한 후 4시간 동안 저으면서 환류하여 가수분해하였다. 반응물을 실온(25℃)으로 식힌 후 생성된 침전물을 여과하여 에탄올, 에틸에테르로 각각 2회씩 세척한 후 감압(3mmHg) 건조하여 나트륨염([(C₆H₅CH₂)(CH₂=CHCH₂)C(COONa)₂]·2H₂O) 7.39g (수율 94%)을 얻었다.

아민-백금 중간체 (NH₃)₂PtI₂1.45g(3.00mmol)과 Ag₂SO₄0.94g(3.00mmol)을 반응시켜 얻은 (NH₃)₂PtSO₄를 메탄올 50ml에 현탁시킨 용액을 위에서 얻은 알릴벤질말론산 나트륨염 0.94g(3.00mmol)을 메탄올 100ml에 녹인 용액에 서서히 가한 후 2시간 동안 저어주었다. 침전물을 걸러버리고, 여과액을 5~7ml로 농축한 후 에틸에테르를 가하여 흰색 결정성 분말을 얻었다. 이 침전물을 여과하여 감압(3mmHg) 실온건조하여 백금 착화합물 (NH₃)₂Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)(CH₂CH=CH₂)]·H₂O를 0.91g(수율 63.1%) 얻었다.

녹는점: 142℃ (분해)

조성식: (C₁₃H₁₈N₂O₄)Pt(H₂O)

원소분석치: C, 31.9; H, 4.13; N, 5.82

이론치 : C, 32.6; H, 4.20; N, 5.84

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 696(m), 801(m), 912(m), 1124(m), 1370(s), 1470(s), 1605(s), 1605(s), 2978(m), 3100(m), 3227(m), 3456(m)

[실시예 20]

(NH₂CH₂CH₂NH₂)Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)(CH₂CH=CH₂)]의 제조

(A₂=NH₂CH₂CH₂NH₂; X=H; Y=CH₂CH=CH₂)

암모니아 대신 같은 당량의 에틸렌디아민을 사용하여 실시예 19 와 같은 방법으로 백금착물 (NH₂CH₂CH₂NH₂)Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)(CH₂- CH=CH₂)]를 74.1%의 수율로 얻었다.

녹는점: 187℃ (분해)

조성식: (C₁₅H₂₀N₂O₄)Pt

원소분석치: C, 36.6; H, 4.24; N, 5.67

이론치 : C, 37.0; H, 4.14; N, 5.75

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 756(m), 982(m), 1136(m), 1248(m), 1352(s), 1431(m), 1600(s), 1625(s), 2986(m), 2997(m), 3057(m), 3227(s), 3457(m)

[실시예 21]

CH=CH₂)]의 제조

암모니아 대신 같은 당량의 트란스 (±)-1,2-디아미노시클로헥산을 사용하여 실시예 19 와 같은 방법으로 백금착물NH₂)Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)(CH₂CH=CH₂)]·2H₂O를 73.0%의 수율로 얻었다.

녹는점: 183℃ (분해)

조성식: (C₁₉H₂₆N₂O₄)Pt(2H₂O)

원소분석치: C, 39.7; H, 5.33; N, 4.82

이론치 : C, 39.5; H, 5.23; N, 4.85

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 698(s), 776(m), 1032(m), 1068(m), 1166(m), 1240(m), 1318(m), 1372(s), 1632(s), 2926(m), 3056(m), 3230(m), 3392(m)

[실시예 22]

OCH₃)(CH₂CH=CH₂)]의 제조

알릴벤질말론산 에틸에스테르 대신 아릴(3-메톡시)벤질말론산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 21과 같은 방법으로 백금착물 [t(±)-NH₂-·2H₂O를 74.2%의 수율로 얻었다.

녹는점: 174℃ (분해)

조성식: (C₂₀H₂₈N₂O₅)Pt(2H₂O)

원소분석치: C, 40.1; H, 5.33; N, 4.53

이론치 : C, 39.5; H, 5.31; N, 4.61

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 702(m), 808(m), 967(m), 1056(m), 1187(m), 1376(s), 1432(s), 1602(s), 1647(s), 2863(m), 2942(m), 3094(s), 3157(m), 3467(m)

[실시예 23]

의 제조

디벤질말론산 에틸에스테르 대신 모노벤질말론산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 4 와 같은 방법으로 백금착물NH₂)Pt[(OOC)₂C(CH₂C₆H₅)(H)]·H₂O를 87.2%의 수율로 얻었다.

녹는점: 169℃ (분해)

조성식: (C₁₆H₂₂N₂O₄)Pt(H₂O)

원소분석치: C, 36.7; H, 4.52; N, 5.33

이론치 : C, 37.0; H, 4.66; N, 5.39

적외선흡수띠(KBr; cm^-1); 697(m), 812(m), 1065(m), 1226(m), 1278(m), 1367(s), 1457(m), 1615(s), 2867(m), 3056(m), 3247(m), 3452(m)

[분배계수 시험]

본 발명의 백금 착화합물의 친지질성을 비교하기 위해 분배계수(Partition Coefficient)를 측정하였다. 분배계수 시험은 표준방법(No. 107 Partition Coefficient (1-Octanol/Water) of OECD Guideline for Testing of Chemicals (1981년))에 의하여 이루어졌으며, 분배계수는 다음과 같이 계산하였다.

C_1-옥탄올: 1-옥탄올 층에 녹아있는 백금 착화합물의 농도

C_water: 물층에 녹아있는 백금 착화합물의 농도

각각의 층에 녹아있는 백금 착화합물의 농도는 유도결합 플라즈마 방출분광법(Inductively Coupled Plasma-Atomic Emission Spectrometry, ICP-AES)으로 백금분석을 통하여 결정하였으며, 측정한 결과는 표 1 과 같다. 본 발명의 백금 착화합물들의 분배계수가 기존의 상품화된 카르보플라틴보다 월등히 크며, 이것은 친지질성이 크게 향상되었음을 의미한다.

[표 1]

분배계수 시험결과

[급성 독성시험]

본 발명의 대표적인 화합물로서 실시예 4 및 실시예 21 의 화합물의 급성독성(LD₅₀)를 측정하여 표 2 에 나타내고 이를 시스플라틴의 독성치와 비교하였다.

[표 2]

급성 독성 시험 결과

표 2 의 결과로부터, 독성이 가장 높은 본 발명의 실시예 4 의 화합물조차도 시스플라틴보다 급성독성치가 2배 정도로서, 기존의 항암제보다 독성이 현저히 낮음을 확인할 수 있다.

[항암활성 시험]

본 발명의 백금 착화합물들에 대한 항암활성시험은 표준방법(Goldin외, Europ. J. Cancer. 17, 129(1981))에 의해 다음과 같이 수행하였다. 6 내지 8주령의 실험용 쥐(BDFI 마우스) 8마리를 1군으로 하여 마우스 당 10⁶개의 마우스 백혈병 세포 L1210을 이식한 후 이들에게 백금 착화합물을 0.9% 생리식염수에 녹여 필요에 따라 10~60mg/kg을 복강주사로 제 1,5,9일에 투여한 후 평균 생명 연장시간(ILS: Increased Life Span, %)과 60일 생존자수를 관찰하였다. 결과는 표 3 과 같다.

표 3 으로부터 본 발명의 백금 착화합물들의 항암활성이 기존의 상품화된 시스플라틴이나 카르보플라틴보다 매우 우수함을 알 수 있다.

[표 3]

항암활성 시험결과

내용 없음

Claims

다음 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 백금 착화합물.

(식 중, A는 한자리 중성 리간드인 암모니아, 시클로프로필아민, 이소프로필아민이거나 경우에 따라서는 상기 일반식에서 두 개의 아민기가 합쳐 하나의 킬레이트형을 이루는 아민, 예컨대 에틸렌디아민, 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민, 테트라히드로-4H-피란-4,4-디메탄아민, 또는 2,2-비스(아미노메틸)-1,3-프로판디올 등을 나타내고;

X는 수소 또는 플루오로, 클로로, 또는 메톡시기일 수 있고, 그 위치는 2-, 3- 또는 4-일 수 있으며;

Y는 수소, 메틸, 에틸, 알릴, 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 또는 3-메톡시벤질기를 표시한다)
다음 일반식 (Ⅲ) 의 알칼리 금속염과 일반식 (Ⅴ) 의 질산백금 유도체를 수용액에서 1:1의 몰비로 반응시킨 후 농축 침전시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ) 의 백금 착화합물의 제조방법.

(식 중, M(Ⅰ)은 나트륨 또는 칼륨이고, A, X 및 Y는 1항에서 정의된 바와 같다)
일반식 (Ⅲ) 의 알칼리금속염과 일반식 (Ⅵ) 의 황산백금 유도체를 1:1 몰비로 메탄올 용액에서 반응시켜 침전되는 황산나트륨을 걸러버린 후 여과액을 단순히 농축하거나, 농축한 후 유기용매를 가하여 일반식 (Ⅰ) 의 백금 착화합물을 제조하는 방법.

(식 중, A는 제 1 항에서 정의한 바와 같다)
일반식 (Ⅳ) 의 알칼리토금속염과 일반식 (Ⅵ) 의 황산백금 유도체를 물 또는 물과 메탄올의 혼합용액에서 반응시켜 침전되는 황산바륨 또는 황산칼슘을 걸러버린 후 여과액을 단순히 농축하거나, 농축한 후 유기용매를 가하여 일반식 (Ⅰ) 의 백금 착화합물을 제조하는 방법.

(식 중, M(Ⅱ)는 바륨 또는 칼슘이고, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)
제 3 항에 있어서, 유기용매로서 아세톤 또는 에틸에테르를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 4 항에 있어서, 유기용매로서 아세톤 또는 에틸에테르를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.