SE439921B - Nya platina(iv)diamin-komplex, sett att framstella dessa komplex och ett lekemedel till anvendning for behandling av cancer - Google Patents
Nya platina(iv)diamin-komplex, sett att framstella dessa komplex och ett lekemedel till anvendning for behandling av cancerInfo
- Publication number
- SE439921B SE439921B SE8100006A SE8100006A SE439921B SE 439921 B SE439921 B SE 439921B SE 8100006 A SE8100006 A SE 8100006A SE 8100006 A SE8100006 A SE 8100006A SE 439921 B SE439921 B SE 439921B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- platinum
- formula
- cis
- complex
- aminomethyl
- Prior art date
Links
- -1 PLATINUM (IV) DIAMINE Chemical class 0.000 title claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- VZHILEBJJVLVFT-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].NCC1CCCCC1 VZHILEBJJVLVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VWSMIDHPVBAZHE-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanamine platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].NCC1CCCC1 VWSMIDHPVBAZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- ZOMQMEPCANLMJZ-UHFFFAOYSA-N [Pt+4].NCC1CCC1 Chemical compound [Pt+4].NCC1CCC1 ZOMQMEPCANLMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- QSKKXNSTGHZSQB-UHFFFAOYSA-N azane;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2] QSKKXNSTGHZSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;hydron;dichloride Chemical class Cl.Cl.NNC1=CC=C(N(CCO)CCO)N=N1 UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- PTGRNMGGKQUEGN-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1CCCCC1 Chemical compound [Pt+2].NCC1CCCCC1 PTGRNMGGKQUEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTIBCCGEIHPIDI-UHFFFAOYSA-N [Pt].NCC1CCCC1 Chemical compound [Pt].NCC1CCCC1 OTIBCCGEIHPIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- IQDPCTBVSOQTNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutane platinum Chemical compound C1CCC1.[Pt] IQDPCTBVSOQTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMZERZRRDIZOE-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine;platinum Chemical compound [Pt].NCC1CCCCC1 XSMZERZRRDIZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLYEVLMRSPMOG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanamine Chemical compound NCC1CCCC1 UBLYEVLMRSPMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diamine Chemical class CCC(N)N GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
l0 l5 20 25 30 35 8100006-9 2 som mest betydande nackdel.
Genom de holländska patentansökningarna 78.07334 (mot- svarar svenska patentansökningen 79.05927-5) och 79.04740 är nya platina(II)diamin-komplex kända, vilka är väl läm- pade för behandling av cancer och som uppvisar en mycket låg eller ingen njurtoxicitet. Dessa ansökningar avser så kallade bidentatligandkomplex av tvåvärd platina med formeln l nedan, där bidentatliganden är en eventuellt substituerad propandiamin.
Tf.
C: NHZ \C/fl¿ i \Pt/X _ H \ k! \;_N( X Ra ' De Omnämnda föreningarna uppvisar på grund av beskaffen- heten av substituenterna Rl, R2, R3 och R4 en låg eller praktiskt taget ingen njurtoxicitet.
Beträffande användningen av fyrvärda platinadiamin- komplex för behandling av cancer hänvisas till följande litteratur.
Den ovannämnda artikeln av Rosenberg och van Camp beskri- ver för första gången antitumöraktiviteten hos ett pla- tina(IV)komplex, nämligen cis-platina(IV)diamintetra- klorid, som âskådliggörs med formeln 2 nedan. lO l5 20 25 30 35 8100006-9 2 H3N\LI:L/CL Pf I H3N/c1\c1 Föreningen beskrivs även av M.L. Tobe och A.R. Khokhar, J. Clinical Hematl. Oncol. 1 (l) (1977) 114-134 jämte ett stort antal andra platina(IV)komplex med två primära aminer som monodentatligander. Dessa föreningar åskådlig- görs med formeln 3 nedan. 3 :-_ R-NHRQL C* P: I R-NHz/CÖ C* Liknande komplex beskrivs även i den holländska patent- ansökningen 78.l043l, som även avser monodentatligand- komplex med formeln 3 ovan, där R har den allmänna for- meln cyklo-CnZ2n_l.
Platina(IV)komplex med bidentataminligander, där amin- grupperna är åtskilda från varandra medelst tvâ kolatomer (etylengrupp), omnämns i J. Clinical Hematol. Oncol. 1 (l) (1977) 231-241 och i den holländska patentansökningen 79.03048. Dessa föreningar åskådliggörs med formeln 4. 8100006-'9 4 l0 15 20 25 30 35 cufcåc /cH2-NH2\!?D:*/c1 cHa-cfz \cH2-NH2/ö|.|\c1 Platina(IV)komplex med aminosyra-bidentatligander, där platinan är delvis komplexbunden med kväve- och delvis med syregrupper, beskrivs i holländska patent~ ansökningen 79.03050.
Föreliggande uppfinning avser nya platina(IV)diamin- komplex med formeln 6 6 ___ Ra CH2""NH2 Y X C \ \ _ \ x á: CHffNH2 Y vari Rl och R2 vardera betecknar en etylgrupp eller Rl och R2 tillsammans med den närliggande kolatomen är en cykloalkylgrupp med 4, 5 eller 6 kolatomer och X och Y vardera är hydroxi eller halogen.
Speciellt föredragna föreningar är sådana med formlerna 7-13 nedan 2 _/ cl cnz-NH/ å \Cl l i oH . 1 <:> cHz-NH/ßcl cH-NH/ \cL 2 2 OH 1 . _9_ 19.. cH cH cH -NH Cl cl cr-NH cl cl 3' \2c_/ 2 2\F|,t/ .. 'z 2\Plt/ / _ cHa-CHZ \cH2-NH2/¿t\c1 cuz-NHZ/èfcx 11. i i i 1.2. 10 15 20 25 30 5 aidåo-osn-s 13 cHZ-NH, “RH/cl >fix cHïNHz oH Cl och i synnerhet föredrages cis-diklor-trans-dihydroxi- l,l-bis(aminometyl)cyklohexan-platina(IV) med formeln 7 och cis-tetraklor-l,l-bis(aminometyl)cyklohexan-platina- (IV) med formeln 8.
Uppfinningen avser vidare ett förfarande för framställ- ning på i och för sig känt sätt av föreningarna enligt uppfinningen samt ett läkemedel för behandling av cancer.
Ingående undersökningar har visat att föreningarna enligt uppfinningen uppvisar hög terapeutisk aktivitet mot cancer.
Till skillnad från hittills kända och för bekämpande av cancer i praktiken använda platina-komplex, såsom cis- platinadiaminklorid (PDD), har det även visat sig att föreningarna enligt uppfinningen har mycket låg eller eventuellt ingen njurtoxicitet alls.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande ut- föringsexempel.
Framställning av platinakomplexen Komplexen frasmtälldes medelst ett allmänt förfarande, enligt vilket man först framställde platina(II)-produkter, som därefter omvandlas till motsvarande platina(IV)-före- ning med hjälp av ett oxidationsmedel. 8100006-9 Platina(II)-produkten med den allmänna formeln cis-LPtCl2, där L är diaminen (bidentatliganden) i komplexet, framställ- des i enlighet med den metod som anges av G.L. Johnson: Inorg.
Synth. VIII, 242-244.
Utgående från den önskade diaminen framställdes först di-HCl- -saltet. Detta upplöstes i vatten, varefter en ekvimolär mängd K2PtCl4 tillsattes. Blandningen uppvärmdes därefter till 95OC.
I detta skede tillsattes en ekvimolär mängd natriumhydroxid i vatten så snabbt att pH-värdet hölls vid ca. 6. Den bildade ljusgula fällningen avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades. Den erhållna produkten kunde renas genom omkristalli- sation ur DMS (dimetylformamid).
Cis-LPtCl2(II) omvandlades med klorgas till cis-LPtCl4(IV) och med väteperoxid (30%) oxiderades produkten till cis-LPt- (os) Zclz (Iv) .
Omvandlingen till cis-LPtCl4(IV) beskrivs i Inorg. Synth VII, 236-238 av G.B. Kauffman.
Cis-LPtCl2 suspenderades i vatten och oxiderades genom att klor- gas under ca l timme fick bubbla genom lösningen vid 70-75°C.
Därefter utsögs luften för avlägsnande av överskottet klor (temperatur = 70°C, tid: 5 minuter). Blandningen kyldes och produkten filtrerades, tvättades med vatten och torkades under reducerat tryck.
Oxidationen till cis-LPt(OH)2Cl2(IV) utfördes genom att en suspension av cis-LPtCl2(II) kokades under 0,5 timmar med ett överskott 30%-ig väteperoxid. Suspensionen kyldes och produk- ten filtrerades, tvättades med vatten och torkades under redu- cerat tryck.
Omvandlingen avcis-LPt(OH)2Cl2(IV) till cis-LPt-Cl4(IV) kunde även utföras genom att man upphettade en suspension av cis-LPt- (0H),CI TV) under 5 minuter vid l00°C med koncentrerad klorvä- ¿( 8100006-9 tesyra.
De två sistnämnda reaktionerna beskrivs i J. Am. Chem. Soc., lg (1950) 2433 av J. Basolo, J.C. Bailar jr. och B. Rapp- -Tarr och har modifierats något (kokning av reaktionsproduk- ten istället för uppvärmning vid 8OOC, användning av 30%-ig väteperoxid istället för 10%-ig väteperoxid samt överskott väteperoxid 50-70 istället för 10).
Exempel I Cis-diklor-trans-dihvdroxi-1,l-bis-(aminomety1)cyk1ohexan- p1atina(IV) med formel 7 1,2 g cis-diklor-1,1-bis(aminometyl)cyklohexan-platina(II) suspenderades i 5 ml destillerat vatten. 25 ml 30%-ig väte- peroxid tillsattes. Omröring skedde under 0,5 timmar vid rums- temperatur och därefter 1 timme under återflödeskokning. Sus- pensionen kyldes och den fasta substansen avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades under reducerat tryck. Man erhöll 0,45 g av en ljusqul fast substans.
Analys (vikt%) Beräknat: C 21,73 H 4,56 H 6,33 Pt 44,11 Cl 16,03 Funnet: C 21,78 H 4,54 H 6,21 Pt 43,98 C1 15,85 IR-spektrum (CsI-tabl.): Pt-Cl 332 cm_l Pt-o 545 cnfl Exempel II Cis~tetraklor-1,1-his(aminometyl)-cyklohexan-o1atina(IV) med formel 8 1,2 g cis-diklor-1,1-bis(aminometyl)cyklohexan-p1atina(II) suspenderades i 15 ml destillerat vatten. Suspensionen uppvärm- des till 70oC, varefter klorgas inleddes under omröring 1 8100006-9 timme. Överskottet klorgas avlägsnades genom att luft fick pas- sera qenom reaktionsblandningen (temperatur 70°C). Reaktions- blandningen kyldes och den fasta substansen avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades under reducerat tryck.
Utbyte av gul fast substans: 0,9 g (63%).
Analys (vikt%) Beräknat: C 20,05 H 3,79 N 5,85 Pt 40,72 Funnet: C 20,20 H 3,74 N 5,88 Pt 40,90 'H-NMR spektrum i DMSO-d6 (Varian-T 60) CH2 (ring): l,35 ppm CH2 (NH2): 2,23 ppm NH2: 6,30 ppm med avseende på TMS 6,80 ppm 7,27 ppm IR-spektrum (CsI-tabl.): Pt-Cl 332-350 cm_1 Exempel III Cis-tetraklor-2,2-dietyl-l,3-diaminopropan-platina(IV) med formel 9 Detta komplex framställdes på ett sätt analogt med exempel II utgående från 1,6 g cis-diklor-2,2-dietyl~l,3-diaminopropan- -platina(II).
Utbyte: 1,5 q (79%) Analys Beräknat: C 18,00 H 3,88 N 6,00 Pt 41,76 Funnet: C 18,25 H 3,90 N 6,32 Pt 41,21 'H-NHR-spektrum i DMS0-d6 (varian T 60) 8100006-9 CH (Et) : 0,73 ppm CH: (Et) : 1,23 ppm CH2 (NHZJ: 2,20 ppm NH2 : 6,18 ppm med avseende på TMS : 6,70 ppm : 7,15 ppm IR-spektrum (csI-tabl.) : Pt-cl 343 cnfl Exempel IV Cis-tetraklor-l,l-bis(aminometvl)cyklobutan-platina(IV) med formel 10 Denna produkt framställdes analogt med exempel II utgående från 1,14 g cis-diklor-1,1-bis(aminometyl)cyklobutan-platina (II), varvid 1,2 g (88%) av den önskade produkten isolerades.
Analys (vikt%) Beräknat: C 15,98 H 3,13 N 6,21 C 16,06 H 3,07 N 6,23 Pt 43,25 Funnet: Pt 43,35 'H-NMR-spektrum i DMSO-d6 (Varian T 60) CH2 (ring): 1,82 ppm CH2 (NH2) : 2,40 ppm NH2 : 6,30 ppm med avseende på TMS 6,78 ppm 7,30 ppm IR-spektrum (CsI-tabl.) : Pt-Cl : 350 cm_l Exempel V Cis-diklor-trans-dihydroxi~2,2-dietyl-1,3-diaminopropan-platina (IV) med formel ll Detta komplex framställdes analogt med exempel I utgående från - 8100006-9 l0 1,5 g cis-diklor-2,2-dietyl-l,3-diaminopropan-platina(II).
Utbyte: 0,95 g (58%) Analys (vikt%) Beräknat: C 19,54 H 4,69 N 6,51 Pt 45,34 Cl 16,48 Funnet: C 19,62 H 4,8 N 6,3 Pt 45,5 Cl 16,4 IR-spektrum (CsI-tabl.) : Pt-Cl: 343 cm_l Pt-O : 542 cm_l Exemgel VI Cis-tetraklor-l,l-bis(aminometyl)-cyklohexan-platina(IV) med formel 8 Cis-diklor-trans-dihydroxi-l,l-bis(aminometyl)cyklohexan-pla- tina(IV) framställdes som i exempel I, varefter klorvätesyra sattes till den erhållna suspensionen. Efter upphettning 5 mi- nuter vid 95-l0O°C kyldes reaktionsblandningen. Produkten fil- trerades och tvättades med vatten.
Föreningen kännetecknades av att 'H-NMR- liksom IR-spektra var identiska med motsvarande spektra för föreningen enligt exem- pel II.
Exemgel VII Cis-tetraklor-l,1-bis(aminometyl)cyklopentan-platina (IV) med formel l2 Detta komplex frëmställdês analogt med exempel II utgående från 1,6 g cis-diklor-l,l-bis(aminometyl)cyklopentan-platina (II).
Utbyte: 1,3 g (69%) 8100006-9 ll Analys (vikt%) Beräknat: C l8,08 H 3,47 N 6,02 Pt 41,94 Funnet: C l8,20 H 3,48 N 6,09 Pt 42,11 'H-NMR-spektrum i DMSO-d6 (Varian-T 60) CH2 (ring) : 1,50 ppm CH2 (Nfiz) : 2,23 ppm NH2 - 6,33 ppm med avseende på TMS 6,80 ppm 7,20 ppm IR-spektrum (CsI~tabl.) : Pt-Cl 342 cm-1 Exempel VIII Cis-diklor-trans-dihydroxi-l,l-bis(aminometyl)cyklopentan- platina(IV) med formel 13 Detta komplex framställdes analogt med exempel I utgående från 1,2 g cis-diklor-1,1-bis(aminometyl)cyklopentan-platina(II).
Utbyte; 0,6 g (47%) Analys (vikt%) Beräknat: C 19,63 H 4,24 N 6,54 Pt 45,56 Cl 16,56 Funnett C 19,54 H 4,11 N 6,66 Pt 45,47 Cl 15,49 IR-spektrum (CsI-tabl.) : Pt-Cl 330-345 cm_1 -1 Pt~O 540 cm 8100006-9 l2 Bestämning av föreningarnas antitumöraktivitet Antitumöraktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen med avseende på BDF-l-möss framgår av tabell A nedan.
Tabell A Antitumöraktivitet med avseende på BDF-l-mössa) Dosinjektion T/Ce) Förening Tumör (mg/kg) (%) cis-Dwb) LEC) 10 186 med formel 7 " 16 214 " " 7 " 12 283 " " s “ 12 236 " " 9 " 8 229 “ " 10 " 8 207 " " 12 " 6 257 cis-DDP LE/cis DDPd) 8 l2l med formel 7 " 15 229 " " 8 " 6 171 " " 12 " 4 138 a) För närmare information om testförfarandet och tolkningen därav hänvisar vi till Introduction 14, Screening data summa- ry interpretation and outline of current screen, Drug Evalua- tion Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, 20014, 1977. b)Cis-diamindiklor-platina(II).
°)LE = L-1210 lymfoid leukemi. d)En undergrupp av L-1210 resistent mot cis-DDP. e)Överlevandeperiod för behandlade möss (T) i jämförelse med obehandladc möss (C); den terapeutiska aktiviteten är signi- fikant vid T/C > 125. 8100006-9 13 Bestämning av njurtoxiciteten V En allmänt erkänd signifikant metod för fastställande av njur- toxiciteten innefattar bestämning av karbamidkvävehalten i blodet (BUN = blood urea nitrogen); BUN-värden.šB30 mg% an- ses vara en indikation på läkemedelsinducerad nefrotoxicitet.
Enligt ovannämnda metod bestämdes njurtoxiciteten vid administre- ring av föreningarna enligt uppfinningen och resultaten fram- går av tabell B nedan.
Tabell B Procent karbamidkväve (BUN) efter administrering av platina- komglex (till råtta Förening Dos (mg/kg) Frekvens BUN >30 mgfš Cis-DDP 18 8/10 -' 13 9/10 med formel 7 29 0/10 " " " 16 0/10 med formel 8 l6 0/10 I' 'I " 9 o/io med formel 9 27 1/9 " " " l5 0/10 med formel lO ll 0/10 " " " s o/1o med formel 12 ll l/10 u n n 6
Claims (11)
1. Platinauvniiamin-komplex med formeln C / “X Rz Y vari R1 och R2 vardera betecknar en etylgrupp eller R1 och R2 tillsammans med den närliggande kolatomen är en cyklo- alkylgrupp med 4, 5 eller 6 kolatomer och X och Y vardera är hydroxi eller halogen.
2. Cis-diklor-trans-dihydroxi-1,1-bis(aminometyl)cyklo- hexan-platina(IV) med formeln enligt krav 1.
3. Cis-tetraklor-1,1-bis(aminometyl)cyklohexan-platina(IV) med formeln enligt krav 1.
4. Cis-tetraklor-2,2-dietyl-1,3-diaminopropan-platina(IV) med formeln 8100006-9 IS' 9 Cl - CH -NH Cl /C . cua-CHZ \cH2-NH2/¿l\c1 enligt krav 1. Cis-tetraklor-1,1-bis(aminometyl)cyklobutan-platina(IV) cl cHz-NHÅåt/cl <> :cHZ-NHZ/èfßl Cis-diklor-trans-dihydroxi-2,2-dietyl-1,3-diaminopropan-
5. med formeln enligt krav 1.
6. platina(IV) med formeln ll cH-cH cH-NH ÛH/cl a >2C< 2 2>èt\ cH3-cH2 cHz-NHZ oH C* enligt krav 1.
7. Cis-tetraklor-1,1-bis(aminometyl)cyklopentan-platina(IV) med formeln ll Cl .ycllïNHzx Put/Cl CHZ-NHZ/ åfßl enligt krav 1. 8100006-9 lb
8. Cis-diklor-trans-dihydroxi-1,1-bis(aminometyl)cyklo- pentan-platina(IV) med formeln 13 cHz-NHZ QH/Cl >P.\ CHZ-NHZ OH Cl enligt krav 1.
9. Sätt att framställa platina(IV)diamin-komplex enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man på i och för sig känt sätt framställer platina(IV)diamin-komplex med formeln 6 R, cHz-NHZ Y X C Mr / \ / |\x Rz CHZ-NHZ Y vari R1, R2, X och Y har i kravet 1 angivna betydelser.
10. Läkemedel till användning för behandling av cancer innehållande ett platina(IV)diamin-komplex som aktiv förening, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det som platina(IV)diamin-kom- plex innehåller en förening med formeln 6 R1 CHZ-NHZ Y X C Mf/ / \ / |\>< Rz CHZ-NHZ Y vari R1, R2, X och Y har i kravet 1 angivna betydelser. Û1ÛÛOÛ6_9 I?
11. Läkemedel enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t därav, att det som platina(IV)diamin-komplex innehåller någon av föreningarna enligt kraven 2-8.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8000032,A NL181434C (nl) | 1980-01-03 | 1980-01-03 | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8100006L SE8100006L (sv) | 1981-07-04 |
| SE439921B true SE439921B (sv) | 1985-07-08 |
Family
ID=19834620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8100006A SE439921B (sv) | 1980-01-03 | 1981-01-02 | Nya platina(iv)diamin-komplex, sett att framstella dessa komplex och ett lekemedel till anvendning for behandling av cancer |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4431666A (sv) |
| JP (1) | JPS56100796A (sv) |
| AR (1) | AR227903A1 (sv) |
| AT (1) | AT377242B (sv) |
| AU (1) | AU542600B2 (sv) |
| BE (1) | BE886929A (sv) |
| CA (1) | CA1154030A (sv) |
| CH (1) | CH650003A5 (sv) |
| CS (1) | CS239911B2 (sv) |
| DD (1) | DD156909A5 (sv) |
| DE (1) | DE3100017A1 (sv) |
| DK (1) | DK153468C (sv) |
| ES (2) | ES8205231A1 (sv) |
| FI (1) | FI72321C (sv) |
| FR (1) | FR2473046A1 (sv) |
| GB (1) | GB2066819B (sv) |
| GR (1) | GR72849B (sv) |
| HU (1) | HU184922B (sv) |
| IE (1) | IE50653B1 (sv) |
| IL (1) | IL61708A (sv) |
| IT (1) | IT1193395B (sv) |
| LU (1) | LU83046A1 (sv) |
| NL (1) | NL181434C (sv) |
| NO (1) | NO810004L (sv) |
| NZ (1) | NZ195926A (sv) |
| PH (1) | PH21998A (sv) |
| PT (1) | PT72298B (sv) |
| SE (1) | SE439921B (sv) |
| SU (1) | SU1083911A3 (sv) |
| YU (1) | YU41754B (sv) |
| ZA (1) | ZA8114B (sv) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8101026A (nl) * | 1981-03-03 | 1982-10-01 | Tno | Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| US4786725A (en) * | 1982-06-28 | 1988-11-22 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
| US4598091A (en) * | 1983-02-18 | 1986-07-01 | Degussa Aktiengesellschaft | (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds |
| JPS6087295A (ja) * | 1983-10-19 | 1985-05-16 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| US4599352A (en) * | 1984-03-01 | 1986-07-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antineoplastic platinum (IV) complexes and compositions |
| US4550187A (en) * | 1984-04-12 | 1985-10-29 | The Research Foundation Of State University Of New York | Synthesis of platinum (IV) antineoplastic agents |
| HU193809B (en) * | 1984-09-12 | 1987-12-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing new platinum complexes |
| US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
| US4658047A (en) * | 1985-09-27 | 1987-04-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of preparing 1,2-diaminocyclohexane tetrachloro platinum (IV) isomers |
| US5384127A (en) * | 1985-10-18 | 1995-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds |
| US5041581A (en) * | 1985-10-18 | 1991-08-20 | The University Of Texas System Board Of Regents | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US5117022A (en) * | 1985-10-18 | 1992-05-26 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US4760157A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-26 | American Cyanamid Company | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes |
| JPS63203692A (ja) * | 1987-02-19 | 1988-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| EP0324154B1 (de) * | 1988-01-09 | 1993-03-17 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-Platin-Komplexe |
| NL8802150A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| NL8802149A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| US5434256A (en) * | 1988-11-22 | 1995-07-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US5393909A (en) * | 1988-11-22 | 1995-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US5041578A (en) * | 1988-11-22 | 1991-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents |
| US4994591A (en) * | 1989-06-02 | 1991-02-19 | The Research Foundation Of State University Of Ny | Platinum complexes derived from b-silyamines |
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
| US5196555A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity |
| US5130450A (en) * | 1990-04-25 | 1992-07-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum complexes |
| GB9211291D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | British Tech Group | Antifungal compounds |
| DE4415263C1 (de) * | 1994-04-15 | 1995-11-30 | Asta Medica Ag | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung |
| US5843475A (en) | 1996-12-06 | 1998-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery and activation through liposome incorporation of diaminocyclohexane platinum (II) complexes |
| US6264891B1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-07-24 | Eos Biotechnology, Inc. | Apparatus and method for concurrent chemical synthesis |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| CN105198933B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CA2990369A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel platinum (iv) complex |
| JP6725520B2 (ja) | 2015-09-14 | 2020-07-22 | 日本化薬株式会社 | ６配位白金錯体の高分子結合体 |
| CN105713046B (zh) * | 2016-02-01 | 2018-10-26 | 复旦大学 | 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法 |
| CN106946946A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-07-14 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH605550A5 (sv) * | 1972-06-08 | 1978-09-29 | Research Corp | |
| US4053587A (en) * | 1973-04-13 | 1977-10-11 | Research Corporation | Method of treating viral infections |
| GB1578323A (en) * | 1976-02-26 | 1980-11-05 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Compositions containing platinum |
| SE7810798L (sv) * | 1977-10-19 | 1979-04-20 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner, innehallande platina |
| SE7903361L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
| SE7903359L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
| SE7903360L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
| JPS6034958B2 (ja) * | 1978-09-02 | 1985-08-12 | 喜徳 喜谷 | 新規白金錯体 |
-
1980
- 1980-01-03 NL NLAANVRAGE8000032,A patent/NL181434C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-03 IE IE2744/80A patent/IE50653B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-04 CH CH8972/80A patent/CH650003A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-15 IL IL61708A patent/IL61708A/xx unknown
- 1980-12-19 AR AR283721A patent/AR227903A1/es active
- 1980-12-23 SU SU803217401A patent/SU1083911A3/ru active
- 1980-12-23 NZ NZ195926A patent/NZ195926A/xx unknown
- 1980-12-30 GR GR63769A patent/GR72849B/el unknown
- 1980-12-30 HU HU803161A patent/HU184922B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-12-30 JP JP18945180A patent/JPS56100796A/ja active Granted
- 1980-12-30 ES ES498240A patent/ES8205231A1/es not_active Expired
- 1980-12-31 PT PT72298A patent/PT72298B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-12-31 CS CS809611A patent/CS239911B2/cs unknown
- 1980-12-31 YU YU3363/80A patent/YU41754B/xx unknown
- 1980-12-31 IT IT27029/80A patent/IT1193395B/it active
- 1980-12-31 CA CA000367793A patent/CA1154030A/en not_active Expired
- 1980-12-31 BE BE0/203372A patent/BE886929A/nl not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-02 DD DD81226806A patent/DD156909A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 AU AU65949/81A patent/AU542600B2/en not_active Ceased
- 1981-01-02 ZA ZA00810014A patent/ZA8114B/xx unknown
- 1981-01-02 GB GB8100027A patent/GB2066819B/en not_active Expired
- 1981-01-02 PH PH25046A patent/PH21998A/en unknown
- 1981-01-02 SE SE8100006A patent/SE439921B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 NO NO810004A patent/NO810004L/no unknown
- 1981-01-02 FI FI810002A patent/FI72321C/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 AT AT0000381A patent/AT377242B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 LU LU83046A patent/LU83046A1/de unknown
- 1981-01-02 DE DE19813100017 patent/DE3100017A1/de not_active Ceased
- 1981-01-02 DK DK001681A patent/DK153468C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-05 FR FR8100058A patent/FR2473046A1/fr active Granted
- 1981-02-06 US US06/232,298 patent/US4431666A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-26 ES ES507474A patent/ES507474A0/es active Granted
-
1983
- 1983-01-18 US US06/458,979 patent/US4482569A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE439921B (sv) | Nya platina(iv)diamin-komplex, sett att framstella dessa komplex och ett lekemedel till anvendning for behandling av cancer | |
| US4140707A (en) | Malonato platinum anti-tumor compounds | |
| SU1160937A3 (ru) | Способ получени платино-диаминовых комплексов | |
| JPH0244837B2 (sv) | ||
| Meischen et al. | Antileukemic properties of organoplatinum complexes | |
| FI71565B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara platinakomplex av 1-amino-2-aminometyl- 3,3,5-trimetylcyklopentan | |
| HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| US4234500A (en) | Ethylenediamine platinum(II) and 1,2-diamino-cyclohexane platinum(II) pyrophosphate complexes | |
| US4657927A (en) | Malonato platinum compounds | |
| FI76351C (sv) | Förfarande för framställning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplati na(II)komplexer med antitumöraktivitet | |
| KR910009823B1 (ko) | 백금착물(白金錯物) | |
| US4291027A (en) | Method for treating tumors with ethylenediamine platinum (II) and 1,2-diaminocyclohexane-platinum (II) pyrophosphate complexes | |
| US4739087A (en) | Antineoplastic platinum complexes | |
| NO891067L (no) | Platinakoordinasjonsforbindelse og fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
| CN1021912C (zh) | 铂-(iv)二胺复合物的制备方法 | |
| GB2055377A (en) | Cis-platinum(II) amine ascorbate complexes | |
| JPS61249993A (ja) | 新規有機白金錯体及びその製法 | |
| EP0109677A2 (en) | Diplatinum complex, method for preparing and an anti-cancer agent containing same | |
| EP0232784B1 (en) | (gem-heterocyclodimethanamine-n,n')platinum complexes | |
| Sampedro et al. | Preclinical studies with new pyrrolidine platinum (II) compounds | |
| Mijajlović et al. | Cytotoxicity of platinum (IV) and palladium (II) complexes with meso-1, 2-diphenyl-ethylenediamine-N, N'-di-3-propanoic acid. Crystal structure of [Pd (1, 2-dpheddp)] complex | |
| Haghighi | Preparation and Reactivity of Platinum Coordination Complexes | |
| JPS6176497A (ja) | 白金錯体 | |
| JPH0236188A (ja) | 白金錯体 | |
| JPS5910596A (ja) | ビス（チオシアナト）パラジウム錯体およびそれを含む薬剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8100006-9 Effective date: 19940810 Format of ref document f/p: F |