HU184922B - Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU184922B
HU184922B HU803161A HU316180A HU184922B HU 184922 B HU184922 B HU 184922B HU 803161 A HU803161 A HU 803161A HU 316180 A HU316180 A HU 316180A HU 184922 B HU184922 B HU 184922B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
platinum
formula
cis
diamine
preparation
Prior art date
Application number
HU803161A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Eric J Bulten
Francois Verbeek
Original Assignee
Tno
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tno filed Critical Tno
Publication of HU184922B publication Critical patent/HU184922B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új píatina(IV)-diaminkomplexek és a vegyületeket tartalmazó rákellenes gyógyászati készítmények előállítására.
Az új platina(IV)-diaminkomplexeket tartalmazó gyógyászati készítményekkel rákot, mint pl. rosszindulatú daganatokat, vagy rosszindulatú tumorokat kezelhetünk.
Ismeretes, hogy a platina-diaminkomplexek, melyeket kétértékű vagy négyértékű platinából vezethetünk le, rák kezelésére alkalmasak. Lásd pl. B. Rosenberg és L. van Camp, Cancer Research 30 (1970) 1977—1802.
A kétértékű platina-diaminkomplexek pl. a cisz-platinadiamin-diklorid alkalmazására a rák kezelésében vonatkozik A. P. Zipp és S. G. Zipp, J. Chem. Ed., 54 (12) (1977) 739. oldalon megjelent cikke, amely a cisz-platinadiamondiklorid alkalmazását írja le rák kezelésére. A cikk megemlíti, hogy a platinavegyületek széles spektrumú tumorellenes szerek, azonban komoly hátrányokkal rendelkeznek, különösen a vesére toxikusak. A toxicitás ellen ajánlják a cisz-platinadiaminklorid más anyaggal való kombinálását, vagy nagymennyiségű folyadék alkalmazását, amely a vesén keresztül áramlik.
J. Clinical Hematol, Oncol., 7 (1) (1977) 114—134. oldalán számos platina-diaminkomplexet írnak le, melyek között a cisz-platina-diklór-diamin alkalmas a rák kezelésére. Ez a cikk is megemlíti, hogy a vese-toxicitás a legfontosabb hátránya a vegyületeknek.
A Chem. and. Eng. News, 1977. június 6-án megjelent cikkének 29-—30. oldala leírja a cisz-platina-diamin-dikloridot és alkalmazását rák kezelésére. Ez a cikk is megemlíti a vesére gyakorolt toxicitást, mint a legfontosabb hátrányt.
A Cancer Chemotherapy Reports 1. rész, 59. kötet,
3. szám május—június 1975, 629—641. oldalon megjelent cikkből is kitűnik a cisz-diklór-diamin-platina(II) vesére gyakorolt toxicitása. A vesére gyakorolt toxicitás és az alacsony terápiás index miatt más platina-komplexeket is vizsgáltak rák kezelése szempontjából.
Az előre nem publikált 78.07334 — mely megfelel a T/25 866 számon közzétett NE—613 sz. magyar szabadalmi bejelentésnek — és 79.04740 számú hollandiai szabadalmi bejelentésekben új píatina(II)-diaminkomplexeket írnak le, amelyek alkalmasak a rák kezelésére és amelyek a vesére egyáltalán nem, vagy csak kevéssé toxikusak. Ezek a bejelentések az I. képletű bivalens platinából levezetett, úgynevezett kétfogú ligandum komplexekkel foglalkoznak, ahol a kétfogú ligandum adott esetben szubsztituált propándiamin.
Az említett vegyületek az R,, R2, R3 és R4 szubsztituensek természete miatt kevéssé toxikusak, vagy egyáltalán nem toxikusak a vesére.
A tetravalens platina-diamin-komplexek rákellenes szerként történő alkalmazására vonatkozólag az alábbi irodalmat említhetjük.
A Rosenberg és Van Camp-féle fent említett cikkben először tesznek említést a platina(IV)-komplex, a cisz-platina(IV)-diamintetraklorid (lásd II képlet) tumor ellenes hatásáról.
Ezt a vegyületet írja le M. L. Tőbe és A. R. Khokhar, J. Clinical Hematol. Oncol., 7 (1) (1977) 114—134. oldalán sok más platina(IV)-komplexszel, pl. a III. képletű két primer aminnal képzett egyfogú ligandumával együtt.
Hasonló komplexeket leírtak már a 78.10431 számú hollandiai szabadalmi bejelentésben is, amely szintén egyfogú ligandum komplexekre vonatkozik, amelyeket a III. képlet ölel fel, és ahol R jelentése ciklo-C^,,^!.
A kétfogú amin ligandumokat tartalmamú platina(IV)-komplexeket, ahol az amincsoportokat két szénatom (etiléncsoport) választja el egymástól és amelyeket a IV képlet ábrázol, megemlítették a J. Clinical Hematol. Oncol., 7 (1) (1977) 231—241. oldal irodalmi helyen és a 79.03048 számú hollandiai szabadalmi bejelentésben. A kétfogú aminosav ligandumokkal képezett platina(IV)-komplexeket, ahol a platina részben nitrogérnel, részben oxigénnel képez komplexet, a 79.03050 számú hollandiai szabadalmi bejelentésben írták le.
A találmány szerint V képletű új platina(IV)-diamin-krmplexeket állítunk elő, ahol R( és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilt-, 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol R, és R2 együtt 4—8 szénatomos cikloalkilcsoportot képezhet, és R3 és R4 hidrogénatom és X és Y azonos vagy különböző hidroxilcsoport, klóratcm vagy szulfátcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X cs Y klóratom és R, metilcsoport, akkor R2 nem metilcsoport és ha X és Y klóratom és Rt hidrogénatom, akkor R2 nem hidrogénatom és ha X klóratom és R, és R2 hidrogénatom, akkor Y hidroxilcsoporttól eltérő.
A nagyfokú tumorellenes hatás és az alacsony vesére gyakorolt toxicitás következtében különösen előnyösek a VI képletű vegyületek, ahol Rp R2, X és Y jelentése a fér ti, továbbá különösen azok a vegyületek, ahol R( vagy R2 közül legalább az egyik több mint egy szénatomot tartalmaz.
A találmány szerint előállított előnyös vegyületeket a Vll—XIII képlet mutatja, legelőnyösebbek a VII képlet! cisz-diklór-transz-dihidroxi-l,l-bisz-(aminometil)ciklohexán-platina(IV) és a VIII képletű cisz-tetraklór-1,1 -bisz-(aminometil)-cikIohexán-platina(IV).
Az V és VI képlettel illusztrált vegyületeknél az X anioros csoport jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, szulfátcsoport, vagy adott esetben szubsztituált kaboxilátcsoport, pl. acetát vagy szubsztituált acetát, ox.ilát, malonát vagy szubsztituált malonát vagy 4-kr rboxiftalátcsoport és Y anionos csoport jelentése X jelentésétől függetlenül előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil- vagy nitrátcsoport.
Az új vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő és ismert módon gyógyszerré alakíthatjuk. Alapos kutatással bebizonyítottuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek igen magas gyógyászati hatást mutatnak rák ellen. Az eddig ismert és gyakorlatban használt rákellenes szerként használt platina-komplexekkel, pl. cisz-plitina-diaminkloriddal (PDD) ellentétben a találmány szerint előállított vegyületek a vesére alig, vagy egyáltalán nem toxikusak. A találmány további részletei* az alábbi példákkal szemléltetjük.
A platina-komplexek előállítása:
A komplexeket általában úgy állítjuk elő, hogy először a platina(II)-terméket állítjuk elő, melyet ezután oxidá!ószerrel a megfelelő platina(IV)-vegyületté alakítunk.
A cisz-LPtCI2 általános képletű platina(II)-terméket, ahol L jelentése diamin (kétfogú ligandum) a komplexbei, G. L. Johnson, Inorg. Synth. VIII, 242—244. szerint állítjuk elő.
A kivált diaminbóí először a di-HCI-sót állítjuk elő. A sót vízben feloldjuk, majd ekvimoláris mennyiségű K;PtCl4-t adunk hozzá. Az elegyet ezután 95 °C-ra melegítjük, majd ekvimoláris mennyiségű vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá olyan gyorsan, hogy a pH 6 kö3
-2184922 rül maradjon. A keletkező halványsárga csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott terméket dimetilformamidból átkristályosítva tisztíthatjuk.
A cisz-LPtCl2(H)-t (XVII általános képlet — ahol R,—R4 jelentése a fenti) klórgázzal alakítjuk cisz-LPtCl4-(IV)-é és 30%-os hidrogénperoxiddal cisz-LPt-(OH)2Cl2(IV)-é oxidáljuk.
A cisz-LPtCI4(IV) vegyületté történő alakítást az Inorg. Synth VII. 236—238. irodalmi helyen irta le G. B. Kauffman.
A cisz-LPtCl2-t, azaz a XVII általános képletű vegyületet vízben szuszpendáljuk és 70—75 C-on úgy oxidáljuk, hogy kb. egy óráig klórgázt engedünk az elegyen keresztül. Ezután a levegőt átszívatjuk, hogy a klór feleslegét eltávolítsuk (hőmérséklet 70 °C, idő: 5 perc). Az elegyet lehűtjük, a terméket leszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk.
A cisz-LPt(OH)2Cl2(IV) vegyületté történő oxidációt úgy végezzük, hogy a cisz-LPtCl2(II) szuszpenzióját fél óráig 30%-os hidrogénperoxid feleslegével forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük, a terméket leszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk.
A cisz-LPt(OH)2Cl2(IV) vegyület cisz-LPt-Cl4(IV) vegyületté alakítását elvégezhetjük úgy is, hogy a cisz-LPt-(OH)2CI2(IV) vegyület szuszpenzióját 5 percig 100 C°on koncentrált sósavval melegítjük.
Az utóbbi két reakciót J. Am. Chem. Soc., 72, 2433 (1950) irodalmi helyen írták le F. Basolo, J. C. Badar jr. és B. Rapp-Tarr. Ezt a módszert kissé módosítottuk (a reakció termékét 80 °C-on történő melegítés helyett forraltuk és a 10%-os hidrogénperoxid helyett 30%-os hidrogénperoxidot használtunk és 10% felesleg helyett 50—70%-os peroxid felesleget alkalmaztunk).
1. példa
VII képletű cisz-diklór-transz-dihidroxid-l.l-bisz-(aminometil)-ciklohexán-platina(IV)
1,2 g cisz-diklór-l,l-bisz(aminometil)-ciklohexán-platina(II)-t 5 ml desztillált vízben szuszpendálunk. 25 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá. Az elegyet fél óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd egy óráig visszafolyató hűtő alatt. A szuszpenziót lehűtjük és a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott halványsárga termék súlya 0,45 g.
Analízis (súly%):
számított: C: 21,73, H: 4,56, H: 6,33, Pt: 44,11,
Cl: 16,03;
talált: C: 21,78, H: 4,54, H: 6,21, Pt: 43,98,
Cl: 15,85.
IR-spektrum (CsI-pirula): Pt—Cl 332 cm1,
Pt—O 545 cm’.
2. példa
VIII képletű cisz-tetraklór-l,l-bisz-(aminometil)-ciklohexán-pIatina(IV) l,2gcisz-diklór-l,l-bisz-(aminometil)-ciklohexán-platina(II) vegyületet 15 ml desztillált vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót 70 °C-ra melegítjük, majd keverés közben egy óra leforgása alatt klórgázt vezetünk be. A klórgáz feleslegét úgy távolítjuk el, hogy a reakció4 elegyen levegőt engedünk keresztül (hőmérséklet 70 °C). A reakcióelegyet lehűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk.
A sárga anyag súlya 0,9 g (63%).
Analízis (súly%):
számított: C: 20,05, H: 3,79, N: 5,85, Pt: 40,72; talált: C: 20,20, H: 3,74, N: 5,88, Pt: 40,90.
Ή—NMR-spektrum DMSO—d6-ban (Variant—T 60): CH2 (gyűrű): 1,35 ppm,
CH2(NH2): 2,23 ppm,
NH2: 6,30 ppm, (TMS)
6,80 ppm,
7,27 ppm.
IR-spektrum (CsI-pirula): Pt—Cl 332—350 cm-1.
3. példa
IX képletű cisz-tetraklór-2,2-dietil-l,3-diaminopropán-platina(IV)
A komplexet a 2. példában leírt módon állítjuk elő
1,6 g cisz-ciklór-2,2-dietiI-l,3-diaminopropán-platina(Il)-ből.
Termelés: 1,5 g (79%).
Analízis (súly%):
számított: C: 18,00, H: 3,88, N: 6,00, Pt: 41,76: talált: C: 18,25, H: 3,90, N: 6,32, Pt: 41,21.
Ή—NMR-spektrum DMSO—d6-ban (Variant—T 60): CH3(Et): 0,73 ppm,
CH2(Et): 1,23 ppm,
CH2(NH2): 2,20 ppm, (TMS-re vonatkozó)
NH2: 6,18 ppm,
6,70 ppm,
7,15 ppm.
IR-spektrum (CsI-pirula): Pt—Cl 343 cm-1.
4. példa
X képletű cisz-tetraklór-l,l-bisz(aminometil)-ciklobutá n -platina(I V)
A terméket a 2. példában leírt módon állítjuk elő
1,14 g cisz-diklór-l,l-bisz(aminometil)-ciklobután-platina(II) kiindulási anyagból. 1,2 g (88%) kívánt terméket izolálunk.
Analízis (súly%):
számított: C: 15,98, H: 3,13, N: 6,21, Pt: 43,25; talált: C: 16,06, H: 3,07, N: 6,23, Pt: 43,35.
Ή—NMR-spektrum DMSO—d6-ban (Variant T—60): CH2ring: 1,82 ppm,
CH2(NH2): 2,40 ppm,
NH2 6,30 ppm, (TMS-re vonatkozó
6,78 ppm,
7,30 ppm.
IR-spektrum (CsI-pirula): Pt—Cl: 350 cm-1
5. példa
XI képletű cisz-diklór-transz-dihidroxi-2,2-dietil-l,3-diaminopropán-platina(IV)
A komplexet az 1, példában leírt módon állítjuk eíő
1,5 g cisz-diklór-2,2-dietil-l,3-diamino-propán-platina (Il)-ből.
Termelés 0,95 g (58%).
-3184922
Analízis (súly%):
számított: C: 19,54, H: 4,69, N: 6,51, Pt: 45,34,
Cl: 16,48;
talált: C: 19,62, H: 4,8, N: 6,3, Pt: 45,5
Cl: 16,4.
IR-spektrum (CsI-pirula): Pt—Cl: 343 cm-1,
Pt—O: 542 cm1.
6. példa
VIII képletű cisz-tetraklór-l,l-bisz-(aminometil)-cik!ohexán-platina(lV)
A cisz-dik lór-transz-dihidroxi-1,1 -bisz-(aminometil)-ciklohexán-pIatina(IV)-et az 1. példában leírt módon állítjuk elő, majd a kapott szuszpenzióhoz sósavat adunk. 5 percig melegítjük 95—100 °C-on az elegyet, majd lehűtjük. A terméket leszűrjük és vízzel mossuk. A terméket Ή—NMR-spektrummal és IR-spektrummal jellemeztük és a spektrumok szerint a 2. példa termékének felel meg.
7. példa
XII képletű cisz-tetraklór-l,l-bisz(aminometil)-ciklopentán-platina(IV)
A komplexet a 2. példában leírt módon állítjuk elő
1,6 g cisz-diklór-l,l-bisz-(aminometil)-ciklopentán-platina(II) kiindulási anyagból.
Termelés: 1,3 g (69%).
Analízis (súly%):
számított: C: 18,08, H: 3,47, N: 6,02, Pt: 41,94; talált: C: 18,20, H: 3,48, N: 6,09, Pt: 42,11.
Ή—NMR-spektrum DMSO—d6-ban (Variant T 60): CH2 (gyűrű): 1,50 ppm,
CH2 (NH2): 2,23 ppm,
NH2 6,33 ppm, (TMS-re vonatkoztatva)
6,80 ppm,
7,20 ppm.
IR-spektrum (CsI-pirula): Pt—Cl 342 cm-1.
8. példa
XIII képletű cisz-diklór-transzdihidroxi-l.l-bisz-(aminometil)-ciklopentán-platina(IV)
A komplexet az 1. példában leírt módon állítjuk elő
1,2 g cisz-diklór-l,l-bisz-(aminometil)-ciklopentán-platina(II)-ből.
Termelés: 0,6 g (47%).
Analízis (súly%):
számított: C: 19,63, H: 4,24, N: 6,54, Pt: 45,56,
Cl: 16,56;
talált: C: 19,54, H: 4,11, N: 6,66, Pt: 45,47,
Cl: 16,49.
IR-spektrum (CsI-pirula): Pt—Cl 330—345 cm-1,
Pt—O 540 cm-1.
9. példa
XIV képletű cisz-szulfáto-transz-diklór-l,l-bisz-(aminometil)-ciklohexán-platina(IV) g Tetraklór-l,l-bisz-(aminometil)-ciklohexán-platina(IV)-t 40 ml desztillált vízben szuszpendálunk. 0,62 g ezüstszulfátot adunk hozzá és az elegyet 8 óra hosszat 50—55 °C-on melegítjük fény kizárása mellett. A keletkezett ezüst-kloridot lehűtjük, majd leszűrjük és 25 ml desztillált vízzel mossuk. A tiszta szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.
Sárga szilárd termék: 0,9 g (85%).
IR-spektrum (KBr)é S=O 1130 cm-1 (v.s.),
Pt=O 585 cm-1 (s.).
Analízis (súly%):
számított+3 H2O: C: 17,21, H: 4,33, N: 5,02,
O: 20,06, S: 5,74;
talált: C: 17,3, H: 4,1, N: 5,1, O: 20,1,
S: 5,5.
Ή—NMR-spektrum DMSO—d6-ban (Varian T—60), (TMS):
CH2 (gyűrű): 1,4 ppm,
CH2(NH2): 2,2 ppm,
NH2: 7,4 ppm.
10. példa
XV képletű cisz-szulfáto-diklór-2,2-dietil-l,3-diamino-propán-platina(IV)
1,4 g Tetraklór-2,2-dietil-I,3-diamino-propán-platina(IV)-t 30 ml desztillált vízben szuszpendálunk. 0,9 g ezüst-szulfátot adunk hozzá és 22 óra hosszat melegítjük szobahőmérsékleten fény kizárása közben. A keletkezett ezüst-kloridot leszűrjük és a terméket 25 ml desztillált vízzel mossuk. A tiszta szűrletet bepároljuk csökkentett nyomáson és 1,2 g terméket kapunk.
IR-spektrum: Pt—O 585 cm-*.
Analízis (súly%):
számított+2H2O: C: 15,91, H: 4,20, N: 5,30,
Pt: 36,93;
talált: C: 15,9, H: 4,5, N: 5,3, Pt: 36,7.
Ή—NMR-spektrum D2O-ban (Varian T—60) trimetilszilil-propánszulfonsav-nátriumsóhoz viszonyítva:
CH3 (etil): 0,85 ppm,
CH2(etiI): 1,37 ppm,
CH2(NH2): 1,9—2,9 ppm,
H2O(D2O): 4,75 ppm.
11. példa
XVI képletű cisz-szulfáto-transz-dihidroxi-l,l-bisz-(amino-metiI)-ciklohexán-platina(IV)
1,3 g cisz-diklór-transz-dihidroxi-l,l-bisz-(amino-metil)-ciklohexán-platina(IV)-et 40 ml desztillált vízben szuszpendálunk. Ehhez adunk 0,9 g ezüst-szulfátot. Az elegyet 5 óra hosszat 60 °C-on forraljuk majd 7 óra hosszat 100—110 °C-on fény nélkül. A keletkező ezüstkloridot leszűrjük és a terméket 20 ml desztillált vízzel mossuk. A tiszta szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.
Sárga szilárd termék súlya: 0,9 g (65%).
IR-spektrum (KBr): S=O 1120 cm-1 (v.s.),
Pt—O 618 cm”1 (s.).
Analízis (súly%):
számított: C: 20,56, H: 4,31, N: 5,99, O: 20,54, S:6,86;
talált: C: 20,3, H: 4,2, N: 5,9, 0: 20,6, S: 6,9.
-4184922
Ή—NMR-spektrum D2O-ban (Varian T—60) trimetilszililpropánszulfonsav nátrium-sóhoz viszonyítva :
CH2 (gyűrű): 1,43 ppm (széles),
CH2 (NH2): 2,47 ppm (széles),
OH—H2O(D2O): 4,73 ppm.
A táblázat
Tumor ellenes hatás BDF-legérena
Vegyület Tumor Dózis/in- jekció, mg/kg T/CB, %
cisz-DDPb LEC 10 186
7. képlet LEC 16 214
7. képlet LEC 12 283
8. képlet LEC 12 236
9. képlet LEC 8 229
10. képlet LEC 8 207
12. képlet LEC 6 257
císz-DDP LE/cisz DDPd 8 121
7. képlet LE/cisz DDPd 15 229
8. képlet LE/cisz DDPd 6 171
12. képlet LE/cisz DDPd 4 138
a A teszt módszerre és értelmezésre vonatkozó részletek megtalálhatók az Introduction 14. screening data summary interpretation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, 20014, 1977 irodalmi helyen. b cisz-diamin-diklórplatina (II) c LE=L—1210 limfoid leukémia d L—1210-hez tartozó faj cisz-DDP-re rezisztens e a kezelt egerek (T) túlélési periódusa a kezeletlen egerekhez viszonyítva. A gyógyászati hatás T/C>. 125-nél jelentős.
B táblázat
A vér karbamid-nitrogén (BÚN) százalékos értéke platinakomplex adagolás után patkánynál3
Vegyület Dózis (mg/kg) BÚN előfordulás >-30 mg %
Císz-DDP 18 8/10
13 9/10
7. képlet 29 0/10
16 0/10
8. képlet 16 0/10
9 0/10
9. képlet 27 1/9
15 0/10
10. képlet 11 0/10
6 0/10
12. képlet 11 1/10
6 0/10
a Vese toxicitás meghatározására általánosan elismert módszer a vér karbamid-nitrogén szintjének kiértékelésén alapszik. A 30 mg%-nál magasabb BUN-értékek jelzik a gyógyszer által előidézett nefrotoxicitást.

Claims (13)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás V képletű platina(IV)-diamin-komplexek — ahol Rj és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkil-, 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, Rj és R2 együtt 4—8 szénatomos cikloalkilcsoportot képezhetnek, R3 és R4 hidrogénatom és X és Y egymástól függetlenül klóratomot, hidroxil- vagy szulfátcsoportot jelent azzal a megkötéssel, hogy ha X és Y klóratom és R( metilcsoport, akkor R2 metilcsoporttól eltérő és ha X és Y klóratom és Rj hidrogénatom, akkor R2 hidrogénatomtól eltérő, és ha X klóratom és Rt és R2 hidrogénatom, akkor Y hidroxilcsoporttól eltérő — előállítására — azzal jellemezve, hogy egy XVII általános képletű platina(II)-diamint — ahol Rj—R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen: klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítunk, és kívánt esetben a kapott V általános képletű platina (IV) terméket — ahol X és Y jelentése klóratom, egy, a kloridionnal csapadékot adó fém szulfátjával reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az V képletű vegyületek szűkebb körét képező VI képletű platina(IV)-diamin- előállítására — ahol Rt, R2, X és Y jelentése a fenti és Rj vagy R2 több mint egy szénatomot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)-diamint — ahol Rj—R4jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a VII képletű cisz-diklór-transz-dihidroxi-l,l-bisz-(amino-metil)-ciklohexán-platina(IV) előállítására, azzaljellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)diamint — ahol Rj—R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a VIII képletű cisz-tetraklór-l,l-bisz-(aminometil)-ciklohexán-platina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)-diamint — ahol R,—R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal, vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a IX képletű cisz-tetraklór-2,2-dietil-l,3-diamino-propán-platina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)-diamint — ahol R(— R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja X képletű cisz-tetraklór-l,l-bisz-(aminometil)-ciklobután-pIatina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)-diamint — ahol Rj— R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja XI képletű cisz-diklór-transz-dihidroxi-2,2-dietil-l,3-diaminopropán-platina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)-diamint — ahol R(—R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-511 ja XIT képletű cisz-tetraklór-l,l-bisz-(aminometil)-ciklopentán-platina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)-diamint — ahol Rí—R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő plati- 5 na(IV) termékké alakítjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja XIII képletű cisz-diklór-transz-dihidroxi-l,l-bisz-(aminometil)-ciklopentán-platina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy a XVII általános képletű platina(II)diamint — ahol Rt—R4 jelentése a fenti — oxidálószerrel, előnyösen klórgázzal vagy hidrogénperoxiddal megfelelő platina(IV) termékké alakítjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja XIV képletű císz-szulfáto-transz-diklór-l,l-bísz- 15 -(amino-metil)-ciklohexán-platina(IV) előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint kapott V általános képletű platina(IV)-vegyületet — ahol X és Y jelentése klóratom és az Rt—R4 jelentése a fenti — egy, a kloridionnal csapadékot adó fém szulfátjával reagál- 20 tatjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a XV képletű cisz-szulfáto-transz-diklór-2,2-dietil-l,3-diamino-propán-platina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint kapott V általános képletű platina(IV)-vegyületet — ahol X és Y Hóratom és Rt—R4 jelentése a fenti —egy, a kloridionnal csapadékot adó fém szulfátjával reagáltatjuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja XVI képletű cisz-szulfáto-transz-dihidroxi-1,110^ -bisz-(amino-metil)-cíklohexán-platina(IV) előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint kapott V li épletű platina(IV)-vegyületet — ahol X és Y klóratom R1—R4 jelentése a fenti — egy, a kloridionnal csapadékot adó fém szulfátjával reagáltatjuk.
  13. 13. Eljárás rákellenes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti eljárással kapott V képletű platina(IV)-diamin-komplexet — ahol Rj, R2, R3, R4, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott — a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    3 db rajz 17 képlettel
HU803161A 1980-01-03 1980-12-30 Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof HU184922B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NLAANVRAGE8000032,A NL181434C (nl) 1980-01-03 1980-01-03 Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184922B true HU184922B (en) 1984-11-28

Family

ID=19834620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU803161A HU184922B (en) 1980-01-03 1980-12-30 Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4431666A (hu)
JP (1) JPS56100796A (hu)
AR (1) AR227903A1 (hu)
AT (1) AT377242B (hu)
AU (1) AU542600B2 (hu)
BE (1) BE886929A (hu)
CA (1) CA1154030A (hu)
CH (1) CH650003A5 (hu)
CS (1) CS239911B2 (hu)
DD (1) DD156909A5 (hu)
DE (1) DE3100017A1 (hu)
DK (1) DK153468C (hu)
ES (2) ES498240A0 (hu)
FI (1) FI72321C (hu)
FR (1) FR2473046A1 (hu)
GB (1) GB2066819B (hu)
GR (1) GR72849B (hu)
HU (1) HU184922B (hu)
IE (1) IE50653B1 (hu)
IL (1) IL61708A (hu)
IT (1) IT1193395B (hu)
LU (1) LU83046A1 (hu)
NL (1) NL181434C (hu)
NO (1) NO810004L (hu)
NZ (1) NZ195926A (hu)
PH (1) PH21998A (hu)
PT (1) PT72298B (hu)
SE (1) SE439921B (hu)
SU (1) SU1083911A3 (hu)
YU (1) YU41754B (hu)
ZA (1) ZA8114B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8101026A (nl) * 1981-03-03 1982-10-01 Tno Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
US4786725A (en) * 1982-06-28 1988-11-22 Engelhard Corporation Solubilized platinum (II) complexes
US4598091A (en) * 1983-02-18 1986-07-01 Degussa Aktiengesellschaft (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds
JPS6087295A (ja) * 1983-10-19 1985-05-16 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
US4599352A (en) * 1984-03-01 1986-07-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antineoplastic platinum (IV) complexes and compositions
US4550187A (en) * 1984-04-12 1985-10-29 The Research Foundation Of State University Of New York Synthesis of platinum (IV) antineoplastic agents
HU193809B (en) * 1984-09-12 1987-12-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing new platinum complexes
US4737589A (en) * 1985-08-27 1988-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum Complexes
US4658047A (en) * 1985-09-27 1987-04-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of preparing 1,2-diaminocyclohexane tetrachloro platinum (IV) isomers
US5041581A (en) * 1985-10-18 1991-08-20 The University Of Texas System Board Of Regents Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US5384127A (en) * 1985-10-18 1995-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds
US5117022A (en) * 1985-10-18 1992-05-26 The Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US4760157A (en) * 1986-01-31 1988-07-26 American Cyanamid Company (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes
JPS63203692A (ja) * 1987-02-19 1988-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
ATE86967T1 (de) * 1988-01-09 1993-04-15 Asta Medica Ag 1,2-bis(aminomethyl)cyclobutan-platin-komplexe.
NL8802149A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
NL8802150A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
US5041578A (en) * 1988-11-22 1991-08-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents
US5393909A (en) * 1988-11-22 1995-02-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Diamine platinum complexes as antitumor agents
US5434256A (en) * 1988-11-22 1995-07-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Diamine platinum complexes as antitumor agents
US4994591A (en) * 1989-06-02 1991-02-19 The Research Foundation Of State University Of Ny Platinum complexes derived from b-silyamines
FI905018A0 (fi) * 1989-10-17 1990-10-12 Bristol Myers Squibb Co I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet.
US5196555A (en) * 1989-10-17 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity
US5130450A (en) * 1990-04-25 1992-07-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum complexes
GB9211291D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 British Tech Group Antifungal compounds
DE4415263C1 (de) * 1994-04-15 1995-11-30 Asta Medica Ag Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung
US5843475A (en) * 1996-12-06 1998-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery and activation through liposome incorporation of diaminocyclohexane platinum (II) complexes
US6264891B1 (en) * 1998-12-22 2001-07-24 Eos Biotechnology, Inc. Apparatus and method for concurrent chemical synthesis
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
CN105198933B (zh) * 2014-06-20 2018-08-14 贵州益佰制药股份有限公司 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用
CN107709286B (zh) 2015-06-24 2021-02-19 日本化药株式会社 新型铂(ⅳ)络合物
US10596191B2 (en) 2015-09-14 2020-03-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of hexa-coordinated platinum complex
CN105713046B (zh) * 2016-02-01 2018-10-26 复旦大学 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法
CN106946946A (zh) * 2017-03-29 2017-07-14 昆明贵研药业有限公司 一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH605550A5 (hu) * 1972-06-08 1978-09-29 Research Corp
US4053587A (en) * 1973-04-13 1977-10-11 Research Corporation Method of treating viral infections
GB1578323A (en) * 1976-02-26 1980-11-05 Rustenburg Platinum Mines Ltd Compositions containing platinum
SE7810798L (sv) * 1977-10-19 1979-04-20 Johnson Matthey Co Ltd Kompositioner, innehallande platina
SE7903360L (sv) * 1978-04-20 1979-10-21 Johnson Matthey Co Ltd Kompositioner innehallande platina
SE7903361L (sv) * 1978-04-20 1979-10-21 Johnson Matthey Co Ltd Kompositioner innehallande platina
SE7903359L (sv) * 1978-04-20 1979-10-21 Johnson Matthey Co Ltd Kompositioner innehallande platina
JPS6034958B2 (ja) * 1978-09-02 1985-08-12 喜徳 喜谷 新規白金錯体

Also Published As

Publication number Publication date
IT8027029A0 (it) 1980-12-31
JPS56100796A (en) 1981-08-12
NO810004L (no) 1981-07-06
JPH0428716B2 (hu) 1992-05-15
AT377242B (de) 1985-02-25
DE3100017A1 (de) 1981-11-19
FR2473046B1 (hu) 1985-03-01
DK153468C (da) 1988-12-12
IE50653B1 (en) 1986-06-11
NL8000032A (nl) 1981-08-03
FI72321C (fi) 1987-05-11
PT72298B (en) 1981-11-10
AR227903A1 (es) 1982-12-30
DD156909A5 (de) 1982-09-29
NL181434C (nl) 1987-08-17
GB2066819A (en) 1981-07-15
GB2066819B (en) 1984-01-18
ES8205231A1 (es) 1982-06-01
AU542600B2 (en) 1985-02-28
ATA381A (de) 1984-07-15
IL61708A (en) 1984-05-31
ES8207119A1 (es) 1982-09-01
PH21998A (en) 1988-05-02
CH650003A5 (de) 1985-06-28
GR72849B (hu) 1983-12-07
SE8100006L (sv) 1981-07-04
DK1681A (da) 1981-07-04
LU83046A1 (de) 1981-03-27
FI810002L (fi) 1981-07-04
BE886929A (nl) 1981-06-30
ZA8114B (en) 1982-01-27
DK153468B (da) 1988-07-18
IE802744L (en) 1981-07-03
PT72298A (en) 1981-01-01
CA1154030A (en) 1983-09-20
ES507474A0 (es) 1982-09-01
US4431666A (en) 1984-02-14
YU336380A (en) 1983-10-31
SU1083911A3 (ru) 1984-03-30
ES498240A0 (es) 1982-06-01
FI72321B (fi) 1987-01-30
IL61708A0 (en) 1981-01-30
CS239911B2 (en) 1986-01-16
NL181434B (nl) 1987-03-16
US4482569A (en) 1984-11-13
IT1193395B (it) 1988-06-15
AU6594981A (en) 1981-07-09
SE439921B (sv) 1985-07-08
YU41754B (en) 1987-12-31
NZ195926A (en) 1983-04-12
FR2473046A1 (fr) 1981-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184922B (en) Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof
US4140707A (en) Malonato platinum anti-tumor compounds
SU1160937A3 (ru) Способ получени платино-диаминовых комплексов
EP0155705B1 (en) Antitumor platinum complexes
CA1164882A (en) Compositions containing platinum
Hoeschele et al. Synthesis, structural characterization, and antitumor properties of a novel class of large-ring platinum (II) chelate complexes incorporating the cis-1, 4-diaminocyclohexane ligand in a unique locked boat conformation
JPS6326116B2 (hu)
IE52626B1 (en) Platinum-diamine complexes,useful for the treatment of cancer
KR910002536B1 (ko) 플라티늄-디아민 착화물의 제조방법
KR910009823B1 (ko) 백금착물(白金錯物)
US4687780A (en) Anti-tumor compounds of platinum
US4739087A (en) Antineoplastic platinum complexes
US4291027A (en) Method for treating tumors with ethylenediamine platinum (II) and 1,2-diaminocyclohexane-platinum (II) pyrophosphate complexes
AU601954B2 (en) Pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon-group V111- metal complexes, antitumor compositions containing these complexes, and a process for preparing said compounds or antitumor compositions
EP1618116B1 (en) Ruthenium(ii) complexes for the treatment of tumors
KR840000746B1 (ko) 백금(iv)-디아민-복합체의 제조방법
EP0261044B1 (en) Novel platinum-riboflavin-complexes
JPS61267595A (ja) 新規白金錯体
JPS60214795A (ja) 新規白金錯体
KR910009822B1 (ko) 백금 착화합물의 제조방법
JPH0247998B2 (ja) Hatsukinsakutai
JPH02212497A (ja) 新規白金錯体及びその製法
JPS61148187A (ja) 新規白金錯体
JPS6230792A (ja) 新規白金錯体
JPH01163192A (ja) 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee