KR20180053654A - 6배위 백금착체의 고분자 결합체 - Google Patents
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Abstract
환원조건인 세포내에서 선택적으로 고활성 백금착체를 방출하고, 의약으로서 요구되는 높은 항 종양 활성을 나타내는 백금 착체의 DDS 제제는 아직 얻어지지 않고, 임상에서 사용 가능한 신규한 백금착체의 DDS 제제가 요망되고 있다. 본 발명은 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에, 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체를 직접 또는 스페이서를 통해 결합한 6 배위 백금착체의 고분자 결합체를 제공한다.
Description
본 발명은 항 종양 활성을 갖는 6배위 백금착체의 고분자 결합체 및 그를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
시스플라틴, 옥살리플라틴(oxaliplatin) 등의 백금착체는 암 화학 요법에서 다제병용 요법의 중심적인 약제로서, 다양한 암 영역에서 사용되고 있다. 그러나 부작용으로서 신장 장애, 구역질·구토, 말초신경 장애, 골수억제 등을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 임상 사용상의 문제가 되고 있다.
이러한 부작용 감소 및 치료 효과의 증강을 목표로 약물 전달 기술을 이용한 백금착체의 개발이 진행되고 있다. 지금까지 임상시험 단계까지 진행된 백금착체의 DDS 제제로서는, 예를 들면, 디아미노시클로헥산 백금(II)와 블록 공중합체와의 배위 화합물(NC-4016) (특허문헌 1 참조), 옥살리플라틴을 봉입한 표적화 리포좀(MBP-426) (특허문헌 2 참조), N,O-아미도말로네이트 백금 디아민 착체(AP5346) (특허문헌 3 참조), 시스플라틴과 블록 공중합체와의 배위 화합물 (특허문헌 4 참조), 시스플라틴의 리포좀 제제(Lipoplatin) (비특허문헌 1 참조) 등을 들 수 있지만 아직 출시된 백금착체의 DDS 제제는 존재하지 않는다.
상기 임상시험 단계까지 진행된 백금착체의 DDS 제제는 백금착체로서 4배위의 백금착체를 이용하고 있지만, 6배위의 백금착체를 이용한 DDS 제제도 보고되고 있다. 6배위의 백금착체를 이용한 DDS 제제의 구체적인 예로는 금 나노로드(nanorod)를 담체로 한 화합물 (비특허문헌 2 참조), 담체와 6배위 백금착체의 사이에 세린트레오닌 포스파제(serinethreonine phosphatase) 2A 저해제를 결합시킨 화합물 (비특허문헌 3 참조), 담체인 폴리머를 6배위 백금착체로 가교한 화합물 (비특허문헌 4 참조), 6배위 백금착체를 내포하는 미셀(micelles)을 엽산으로 수식한 화합물 (비특허문헌 5 참조), 광응답성 6배위 백금착체를 담체에 결합한 화합물 (비특허문헌 6 참조), 6배위 백금착체 및 다우노마이신을 각각 고분자에 결합시켜 미셀을 형성하는 화합물 (비특허문헌 7 참조), 6배위 백금착체 및 파클리탁셀(paclitaxel)을 각각 고분자에 결합시켜 미셀을 형성하는 화합물 (비특허문헌 8 참조), 암 타겟팅 펩타이드와 6배위 백금착체를 결합시킨 화합물 (비특허문헌 9 참조) 등이 알려져 있다.
6배위 백금착체를 이용하는 장점으로서는, 축 위치(axial position)의 리간드를 이용하여 4배위 백금착체와는 다른 방법으로 DDS의 담체와 결합시킬 수 있다는 것을 들 수 있다. 또한 6배위 백금착체는 일반적으로 4배위 백금착체에 비해 활성이 낮으며, 세포내의 환원 작용이 있는 물질에 의해 4배위 화합물로 환원되어 항 종양 활성을 나타내는 것으로 알려져 있어 6배위 착체를 이용함으로써 부작용의 감소가 기대된다(비특허문헌 10 참조). 생체내의 환원작용이 있는 물질로서는 글루타치온과 아스코르브산 등을 들 수 있고, 세포(암세포 포함) 내의 그 농도는 혈중에서의 그 농도보다 높은 것으로 알려져 있으며, 6배위 백금착체는 세포내의 환원 환경하에서 선택적으로 고활성인 4배위 백금착체로 변환되는 것으로 생각된다. 또한, 아스코르브산의 세포내 농도는 문헌에 따라 다르지만 300∼10,000μM이며, 혈중 농도는 30∼51μM이다(비특허문헌 4 및 11 참조). 또한, 아스코르브산 첨가 조건하에서 담체로부터의 백금착체의 방출성에 대해서는 비특허문헌 4 및 7에서 검증되고 있다.
저분자 6배위 백금착체의 환원성에 대해서는 축 위치의 리간드에 따라 변화하는 것으로 알려져 있다. 그러나 상기 비특허문헌 2∼9에서 사용되고 있는 6배위 백금착체는 모두 축 위치의 리간드로서 2개의 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 일방 또는 쌍방의 수산기가 담체와 에스테르 결합한 화합물이며, 그 개발은 진행되지 않고 있다.
비특허문헌 1 : ANTICANCER RESEARCH, 2007,27,471-476
비특허문헌 2 : ACS Appl. Master. Interfaces, 2014, 6, 4382-4393
비특허문헌 3 : Macromol. Biosci., 2014, 14, 588-596
비특허문헌 4 : Macromol. Biosci., 2013, 13, 954-965
비특허문헌 5 : Biomacromolecules, 2013, 14, 962-975
비특허문헌 6 : Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2014, 123, 734-741
비특허문헌 7 : Journal of Controlled Release, 2012, 163, 304-314
비특허문헌 8 : Biomaterials, 2012, 33, 6507-6519
비특허문헌 9 : Journal of Inorganic Biochemistry 2012, 110, 58-63
비특허문헌 10 : J. Med. Chem., 2007, 50, 3403-3411
비특허문헌 11 : J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 8790-8798
상기와 같이 환원조건인 세포내에서 선택적으로 고활성 백금착체를 방출하고, 의약으로서 요구되는 높은 항 종양 활성을 나타내는 백금착체의 DDS 제제는 아직 얻어지지 않고, 임상에서 사용 가능한 신규한 백금착체의 DDS 제제가 요망되고 있다. 즉, 상기 화합물을 포함하여 6배위의 백금착체를 이용한 DDS 제제는 4배위 백금착체의 DDS 제제와 마찬가지로 임상에 사용되고 있는 화합물은 없기 때문에 특정 6배위 백금착체와 DDS 담체에 의해 세포내의 환원조건하에서 고활성인 4배위 백금착체를 방출하는 임상에 유용한 6배위 백금착체의 DDS 제제가 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체를 직접 또는 링커를 통해 에스테르 결합시켜 얻어지는 6배위 백금착체의 고분자 유도체가 세포내의 환원조건 하에서 효율적으로 백금착체를 방출하여 항 종양 활성을 나타낸다는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 (1)∼(16)에 관한 것이다.
(1) 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에, 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체를 직접 또는 스페이서를 통해 결합한 6배위 백금착체의 고분자 결합체.
(2) 하기 일반식(I)으로 나타내지는 상기 (1)에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체:
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고;
R2는 결합기를 나타내고;
R3는 수소 원자 또는 (C1∼C6)아실기를 나타내고;
R4는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 또는 하기 일반식(II)으로 나타내지는 군에서 선택되는 치환기, 단 치환기 중 적어도 1개의 W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기를 나타내고:
상기 식에서,
W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기, 수산기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기 및 -NR6CONHR7 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R6, R7은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타내고,
T는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고,
R8은 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기, 벤질기 또는 카르복시산이 보호된 아미노산의 잔기를 나타내고;
R5는 (C1∼C30)알콕시기, (C1∼C30)아랄킬옥시기, (C6∼C10)아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30)알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30)알킬아미노기, α-아미노산 유도체의 α-아미노기에서 H를 제외한 하기 일반식(III)으로 나타내지는 치환기 및 -NR9CONHR10 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R9, R10은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타내고:
상기 식에서,
Q는 α-아미노산의 잔기를 나타내고,
T는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고,
Z는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기 및 -NR12CONHR13 으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R12, R13은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타내고;
a는 5∼11,500의 정수를 나타내고;
d, e, f, g, h, i, j는 각각 0∼200의 정수를 나타내고, 또한 d + e는 1∼200 정수를 나타내고, 또한 d + e + f + g + h + i + j는 2∼200의 정수를 나타내고, 폴리아스파라긴산의 각 구성 단위의 결합 순서는 임의이다.
(3) R1이 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1∼C3)알킬기이고, R2가 (C2∼C6)알킬렌기이고, R3가 (C1∼C3)아실기이고, R4가 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 또는 하기 일반식(IV)로 표시되는 군으로부터 선택되는 치환기, 단 치환기 중 적어도 1개의 W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기이며, a가 10∼2,000의 정수이고, d, e, f, g, h, i, j가 각각 0∼100의 정수이고, 또한 d + e는 1∼100의 정수이고, 또한 d + e + f + g + h + i + j가 4∼100의 정수인 상기 (2)에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체:
상기 식에서, W, T 및 R8은 상기 일반식(II)와 동일한 기를 의미한다.
(4) R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 아세틸기이고, R4가 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기, R5가 페닐알라닌 벤질에스테르의 아미노기에서 H를 제외한 잔기 및 -NR9CONHR10 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, R9, R10이 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 상기 (2) 또는 (3)에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체.
(5) R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 아세틸기이고, R4가 하기 일반식(V)로 표시되는 군으로부터 선택되는 치환기, 단 치환기 중 적어도 1개의 W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기이고, R5가 -NR9CONHR10 이고, R9, R10가 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 상기 (2) 또는 (3)에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체:
상기 식에서,
W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 및 -NR6CONHR7 으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, 여기서 R6, R7이 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기이고,
T는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 벤질기이고,
R8은 카르복시산이 보호된 아미노산의 잔기를 나타낸다.
(6)하기 일반식(VI)으로 나타내지는 상기 (1)에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체:
상기 식에서,
R11은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고;
R19는 결합기를 나타내고;
R20은 수소 원자 또는 (C1∼C6)아실기를 나타내고;
R21은 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 또는 하기 일반식(VII)으로 나타내지는 군에서 선택되는 치환기, 단 치환기 중 적어도 1개의 W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기를 나타내고:
상기 식에서,
W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기, 수산기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기 및 -NR16CONH R17 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R16 및 R17 은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타내고,
T는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고,
R8은 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기, 벤질기 또는 카르복시산이 보호된 α-아미노산 잔기를 나타내고;
R22는 (C1∼C30)알콕시기, (C1∼C30)아랄킬옥시기, (C6∼C10)아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30)알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30)알킬아미노기, α-아미노산 유도체의 α-아미노기에서 H를 제외한 하기 일반식(VIII)로 나타내지는 잔기 및 -NR14CONHR15 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R14, R15는 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타내고:
상기 식에서,
Q는 α-아미노산의 잔기를 나타내고,
T는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고,
Z는 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기 및 -NR24CONHR25 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R24, R25는 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타내고;
b는 5∼11,500의 정수를 나타내고;
k는 1∼200의 정수를 나타내고;
m, n은 각각 0∼200의 정수를 나타내고, 또한 k + m + n은 2∼200의 정수를 나타내고, 폴리글루타민산의 각 구성 단위의 결합 순서는 임의이다.
(7) R11이 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C3)알킬기이고, R19가 (C2∼C6)알킬렌기이고, R20이 (C1∼C3)아실기이고, R21이 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 착체의 잔기 또는 하기 일반식(IX)으로 나타내지는 군으로부터 선택되는 치환기, 단 치환기 중 적어도 1개의 W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기이고, b가 10∼2,000의 정수이고, k가 1∼100의 정수이고, m, n이 각각 0∼100의 정수이고, 또한 k + m + n이 3∼100의 정수인 상기 (6)에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체;
상기 식에서, W, T 및 R8은 일반식(VII)과 동일한 기를 의미한다.
(8) R11이 메틸기, R19가 트리메틸렌기, R20이 아세틸기이고, R21이 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기, R22가 페닐알라닌 벤질에스테르의 아미노기에서 H를 제외한 잔기 및 -NR14CONHR15 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, 여기서 R14, R15는 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 상기 (6) 또는 (7)에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체.
(9) R11이 메틸기, R19가 트리메틸렌기, R20이 아세틸기이고, R21이 하기 일반식(X)으로 나타내지는 군으로부터 선택되는 치환기, 단 치환기 중 적어도 1개의 W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기이고, R22가 -NR14CONHR15 이고, 여기서 R14, R15가 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 상기 (6) 또는 (7)에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체:
상기 식에서,
W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 및 -NR16CONHR17 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, 여기서 R16, R17이 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기이고,
T는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 벤질기이고,
R8은 카르복시산이 보호된 아미노산 잔기를 나타낸다.
(10) 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체가 하기 일반식(XI)로 나타내지는 6배위 백금착체인 상기 (1)∼(9) 중 어느 한 항에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체:
상기 식에서,
X1 및 X2는 모두 할로겐 원자, 또는 모두 합쳐져서 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 및 o-프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 디카르복실레이트를 나타내고,
Y1은 할로겐 원자를 나타낸다.
(11) 6배위 백금착체의 Y1이 염소 원자 또는 브롬 원자이고, X1 및 X2가 모두 염소 원자 또는 브롬 원자, 또는 함께 합쳐져서 옥살레이트인 상기 (10)에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체.
(12) 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체에서의 측쇄의 카르복시기와 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 수산기를 탈수 축합제를 이용하여 에스테르 결합시키는 것을 특징으로 하는 상기 (1)에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체의 제조방법.
(13) 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체에서의 측쇄의 카르복시기에, 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 상기 수산기가 에스테르 결합한 링커를 결합시키는 것을 특징으로 하는 상기 (1)에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체의 제조방법.
(14) 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체에서의 측쇄의 카르복시기에 결합되어 있는 링커와 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 상기 수산기를 에스테르 결합시키는 것을 특징으로 하는 상기 (1)에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체의 제조방법.
(15) 상기 (1)∼(11) 중 어느 한 항에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 의약.
(16) 상기 (1)∼(11) 중 어느 한 항에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 항 종양제.
본 발명의 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 고분자 결합체는 암세포의 환원조건 하에서 효율적으로 백금착체를 방출하고, 이를 유효성분으로 하는 의약은 임상 치료에서 말초신경 장애 등의 부작용이 적고 효과적인 항 종양 활성을 나타내는 약제이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 6배위 백금착체의 고분자 결합체는 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에, 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체를 직접 또는 스페이서를 통해 에스테르 결합하고 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 폴리에틸렌글리콜 구조 부분으로서는 양 말단 또는 한쪽 말단이 수식된 폴리에틸렌글리콜이 포함되고, 양 말단의 수식기는 동일하거나 달라도 좋다. 말단의 수식기로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 벤질기, 4-페닐부틸기, 메톡시에틸기, 디에톡시에틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기, 아미노부틸기 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C3)알킬기, 아미노에틸기, 아미노프로필기 등을 들 수 있다.
폴리에틸렌글리콜 구조 부분의 분자량은 통상 200∼500,000 정도, 바람직하게는 300∼100,000 정도, 더욱 바람직하게는 1,000∼50,000 정도이다.
상기 블록 공중합체의 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분의 결합수는 1 분자당 평균 1∼300개 정도, 바람직하게는 2∼200개 정도, 보다 바람직하게는 3∼100개 정도이다. 원료의 블록 공중합체의 알칼리에 의한 중화 적정에서 상기 결합수는 구해진다.
본 발명에서 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체는 중심 금속 원자가 백금(IV)이며 축 위치의 리간드가 할로겐 원자와 수산기이면 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 6배위 백금착체의 고분자 결합체는 상기 수산기와 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기, 또는 상기 카르복시기와 결합하고 있는 링커의 카르복시기가 에스테르 결합하고 있는 화합물이다.
본 발명의 폴리아스파라긴산 부분은 α체 또는 β체의 중합체이어도 좋고, α체 및 β체가 혼합된 중합체이어도 좋고, 바람직하게는 α체 및 β체가 혼합된 중합체이다.
본 발명의 폴리글루타민산 부분은 α체 또는 γ체의 중합체이어도 좋고, α체 및 γ체가 혼합된 중합체이어도 좋고, 바람직하게는 α체의 중합체이다.
본 발명의 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분은 D-아미노산 만이어도, L-아미노산 만이어도, D-아미노산과 L-아미노산이 임의로 혼재하고 있어도 좋다.
본 발명의 블록 공중합체에 있어서, 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체와 6배위 백금착체의 고분자 결합체의 결합량은 약효를 나타내는 양이라면 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 폴리머의 총 카르복시기 수의 1∼100%이며, 바람직하게는 5∼80%이다.
본 발명의 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
본 발명에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 환상 (C1∼C10)알킬기이며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-옥틸기, n-데실기, 이소프로필기, s-부틸기, t-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 아다만틸기, 벤질기, 펜에틸기, 4-페닐부틸기, 디메톡시에틸기, 디에톡시에틸기, 디메톡시프로필기, 디에톡시프로필기, 아미노에틸기, 디아미노에틸기, 아미노프로필기, 아미노부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 (C6∼C10)아릴기로서는, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기를 들 수 있다.
본 발명의 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에, 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체가 직접 또는 스페이서를 통해 결합된 6배위 백금착체의 고분자 결합체는 예를 들면, 상기 일반식(I)로 표시된다.
일반식(I)의 R1에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기로서는 상기 예시한 치환기를 들 수 있으며, 그 중에서도 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C3)알킬기가 바람직하고, 특히 메틸기가 바람직하다.
일반식(I)의 R1에서의 (C6∼C10)아릴기로서는 상기 예시한 치환기를 들 수 있다.
일반식(I)의 R2로 표시되는 결합기로서는 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄의 (C2∼C6)알킬렌기를 들 수 있고, 그 중에서도 직쇄 (C2∼C4)알킬렌기가 바람직하며, 예를 들면, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 등을 들 수 있고, 트리메틸렌기가 특히 바람직하다.
일반식(I)의 R3에서의 (C1∼C6)아실기로서는, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기 등을 들 수 있고, (C1∼C3)아실기가 바람직하고, 아세틸기가 특히 바람직하다.
일반식(I)의 R4는 상기와 같이 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 또는 일반식(II)의 치환기이다.
축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기는 상기의 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 기이다.
일반식(II)의 W에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기로서는 상기 예시한 치환기를 들 수 있으며, 그 중에서도 에틸기, t-부틸기가 바람직하다.
일반식(II)의 W에서의 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기로서는 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, t-부톡시기, 벤질옥시기, 펜에틸옥시기, 4-페닐-1-부톡시기 등을 들 수 있다.
일반식(II)의 W에서의 (C6∼C10)아릴옥시기로서는, 예를 들면, 페녹시기, 나프톡시기를 들 수 있다.
일반식(II)에서 W-NR6CONHR7 중 R6, R7의 (C3∼C6) 환상 알킬기로서는, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 들 수 있으며, 그 중에서도 시클로헥실기가 바람직하다. 또한 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, 이소프로필기, 디메틸아미노프로필기, 2-모르폴리노에틸기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 이소프로필기, 디메틸아미노프로필기가 바람직하다.
일반식(II)의 T에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기로서는 상기 예시한 치환기를 들 수 있으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 벤질기 등을 들 수 있다.
일반식(II)의 T에서의 (C6∼C10)아릴기로서는 상기 예시한 치환기를 들 수 있다.
일반식(II)의 T로서 특히 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 벤질기를 들 수 있다.
일반식(II)의 R8에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기는 상기 예시한 치환기를 들 수 있으며, 그 중에서도 에틸기, 페닐기, 벤질기, 4-페닐-1-부틸기가 바람직하다. 또한 카르복시기가 보호된 아미노산 잔기로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 글리신, 알라닌, 로이신, 이소로이신, 발린, 페닐알라닌의 (C1∼C3)알킬에스테르 또는 무치환 아미드, 디메틸아미드, 디에틸아미드, 디벤질아미드 등이 바람직하다.
일반식(I)의 R4에서의 일반식(II)로 표시되는 치환기는 일반식(IV)[식중, W, T 및 R8은 일반식(II)과 동일한 기를 의미한다]로 표시되는 치환기가 바람직하고, 일반식(V)[식중, W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 및 -NR6CONHR7 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, R6, R7이 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기이고, T는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 벤질기이고, R8은 카르복시산이 보호된 아미노산의 잔기를 나타낸다]로 표시되는 치환기가 특히 바람직하다.
일반식(I)의 R5는 (C1∼C30)알콕시기, (C1∼C30)아랄킬옥시기, (C6∼C10)아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30)알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30)알킬아미노기, 상기 일반식(III)[식중, Q는 α-아미노산의 잔기를 나타내고, T는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고, Z는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기 및 -NR12CONHR13 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, R12, R13은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타낸다]로 표시되는 α-아미노산 유도체 및 -NR9CONHR10 로 이루어진 군에서 선택되는 기를 나타내고, 여기서 R9, R10은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기이다.
(C1∼C30)알콕시기로서는, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-부톡시기, t-부톡시기, 시클로프로폭시기, 시클로헥실옥시기, 아다만틸옥시기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 에톡시기, t-부톡시기가 바람직하다.
(C1∼C30)아랄킬옥시기로서는, 예를 들면, 벤질옥시기, 2-페닐에톡시기, 3-페닐프로폭시기, 4-페닐부톡시기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 벤질옥시기, 4-페닐-1-부톡시기가 바람직하다.
(C6∼C10)아릴옥시기로서는, 예를 들면, 페녹시기, 나프톡시기를 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30)알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30)알킬아미노기로서는, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, 부틸아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로헥실아미노기, 벤질아미노기, 4-페닐부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디부틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디시클로헥실아미노기, 디벤질아미노기, 디페닐부틸아미노기, N-에틸메틸아미노기, N-메틸페닐아미노기, N-메틸-4-페닐부틸아미노기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 에틸아미노기, 벤질아미노기, 4-페닐부틸아미노기가 바람직하다.
일반식(III)으로 표시되는 α-아미노산 유도체의 Q는 필수 아미노산의 측쇄가 바람직하며, 예를 들면, 수소 원자, 메틸기, 벤질기, 이소부틸기 등을 들 수 있으며, 페닐알라닌의 측쇄인 벤질기가 특히 바람직하다. 또한 Z의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기는 상기 예시한 치환기를 들 수 있으며, 그 중에서도 메틸기, 에틸기, 페닐기, 벤질기, 4-페닐-1-부틸기가 바람직하다.
T의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기, (C6∼C10)아릴기로서는 상기 일반식(II)의 T와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
Z의 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기로서는, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, t-부톡시기, 벤질옥시기, 펜에틸옥시기, 4-페닐부톡시기 등을 들 수 있다.
Z의 (C6∼C10)아릴옥시기로서는, 예를 들면, 페녹시기, 나프톡시기를 들 수 있다.
Z가 -NR12CONHR13인 경우, R12, R13의 (C3∼C6) 환상 알킬기 및 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기는 상기 일반식(II)에서 W의 R6, R7과 동일한 기를 들 수 있으며, 바람직한 기도 마찬가지이다.
그 중에서도 Z로서 벤질옥시기가 특히 바람직하다.
일반식(I)의 R5에서의 -NR9CONHR10의 R9, R10의 (C3∼C6) 환상 알킬기 및 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬은 상기 일반식(II)의 W의 R6, R7 과 동일한 기를 들 수 있으며, 바람직한 기도 마찬가지이다.
일반식(I)에서 R5의 치환기는 한 분자 내에 동일하거나 달라도 좋고, 또한 6배위 백금착체의 고분자 결합체의 분자간에 단일이거나 혼합물이어도 좋다.
일반식(I)에서 R5의 치환기로서 특히 바람직한 것은 페닐알라닌 벤질에스테르, N-메틸-페닐알라닌 벤질에스테르, N-에틸-페닐알라닌 벤질에스테르, N-벤질-페닐알라닌 벤질에스테르의 아미노기에서 H를 제외한 잔기, 또는 상기의 -NR9CONHR10 을 들 수 있다.
일반식(I)의 a는 5∼11,500의 정수를 나타내고, 10∼2,000이 바람직하다.
일반식(I)의 d, e, f, g, h, i, j는 각각 0∼200의 정수를 나타내고, 또한 d + e는 1∼200의 정수를 나타내고, 또한 d + e + f + g + h + i + j는 2∼200의 정수를 나타내고, 바람직하게는 d, e, f, g, h, i, j는 각각 0∼100의 정수이고, 또한 d + e는 1∼100, f + g는 0∼99, h + i는 0∼30의 정수이고, 또한 d + e + f + g + h + i + j가 4∼100의 정수이다.
일반식(I)로 표시되는 6배위 백금착체의 고분자 결합체에 있어서, 폴리아스파라긴산의 각 구성 단위의 결합 순서는 임의이다.
본 발명의 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에, 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체가 직접 또는 스페이서를 통해 결합하고 있는 6배위 백금착체의 고분자 결합체는 예를 들면, 상기 일반식(VI)으로 나타내진다.
일반식(VI)의 R11에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기로서는 상기 예시한 치환기를 들 수 있으며, 그 중에서도 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C3)알킬기가 바람직하고, 특히 메틸기가 바람직하다.
일반식(VI)의 R11에서의 (C6∼C10)아릴기로서는 상기 예시한 치환기를 들 수 있다.
일반식(VI)의 R19로 표시되는 결합기로서는 상기 일반식(I)의 R2에서의 결합기와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
일반식(VI)의 R20에서의 (C1∼C6)아실기로서는 상기 일반식(I)의 R3의 (C1∼C6)아실기와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
일반식(VI)의 R21은 상기와 같이 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 또는 일반식(VII)의 치환기이다.
축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기는 상기 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 기이다.
일반식(VII)에서 W의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기, -NR16CONHR17의 R16, R17에서의 (C3∼C6) 환상 알킬기와 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기는 일반식(II)에서 W의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기, -NR6CONHR7에서 R6, R7의 (C3∼C6) 환상 알킬기와 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기와 각각 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
일반식(VII)의 T에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기로서는 상기 예시한 치환기를 들 수 있으며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 벤질기 등을 들 수 있다.
일반식(VII)의 T에서의 (C6∼C10)아릴기로서는 상기 예시한 치환기를 들 수 있다.
일반식(VII)의 T로서 특히 바람직한 것은 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 벤질기를 들 수 있다.
일반식(VII)의 R8에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기와 카르복시기가 보호된 아미노산 잔기는 일반식(II)의 R8에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 및 카르복시기가 보호된 아미노산 잔기와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
일반식(VI)의 R21에서의 일반식(VII)로 표시되는 치환기는 일반식(IX) [식중, W, T 및 R8은 일반식(VII)과 동일한 기를 의미한다]로 표시되는 치환기가 바람직하고, 일반식(X) [식중, W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 및 -NR16CONHR17 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, R16,R17이 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기이고, T는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 벤질기이고, R8은 카르복시산이 보호된 아미노산의 잔기를 나타낸다]로 표시되는 치환기가 특히 바람직하다.
일반식(VI)의 R22는 (C1∼C30)알콕시기, (C1∼C30)아랄킬옥시기, (C6∼C10)아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30)알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30)알킬아미노기, 상기 일반식(VIII) [식중, Q는 α-아미노산의 잔기를 나타내고, T는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고, Z는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기 및 -NR24CONHR25 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, R24, R25는 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타낸다]로 표시되는 α-아미노산 유도체 및 -NR14CONHR15 로 이루어진 군에서 선택되는 기를 나타내고, R14, R15는 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기이다.
여기서 (C1∼C30)알콕시기, (C1∼C30)아랄킬옥시기, (C6∼C10)아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30)알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30)알킬아미노기는 상기 일반식(I)의 R5에서의 (C1∼C30)알콕시기, (C1∼C30)아랄킬옥시기, (C6∼C10)아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30)알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30)알킬아미노기와 각각 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
일반식(VIII)로 표시되는 α-아미노산 유도체의 Q, T는 일반식(III)로 표시되는 α-아미노산 유도체의 Q, T와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다. 또한 일반식(VIII)의 Z에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기, -NR24CONHR25의 R24, R25에서의 (C3∼C6) 환상 알킬기 및 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기는 상기 일반식(III)의 Z에서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기, -NR12CONHR13의 R12, R13에서의 (C3∼C6) 환상 알킬기 및 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 마찬가지이다.
그 중에서도 Z로서 벤질옥시기가 특히 바람직하다.
일반식(VI)의 R22에서의 -NR14CONHR15에서 R14, R15의 (C3∼C6) 환상 알킬기 및 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기는 상기 일반식(II)에서 W의 -NR6CONHR7 의 R6, R7 과 동일한 기를 들 수 있으며, 바람직한 기도 마찬가지이다.
일반식(VI)의 R22에서의 치환기는 한 분자 내에 동일하거나 달라도 좋고, 또한 6배위 백금착체의 고분자 결합체의 분자간에 단일이거나 혼합물이어도 좋다.
일반식(VI)에서 R22의 치환기로서 특히 바람직한 것은 페닐알라닌 벤질에스테르, N-메틸-페닐알라닌 벤질에스테르, N-에틸-페닐알라닌 벤질에스테르, N-벤질-페닐알라닌 벤질에스테르의 아미노기에서 H를 제외한 잔기 또는 상기 -NR14CONHR15 을 들 수 있다.
일반식(VI)의 b는 5∼11,500의 정수를 나타내고 10∼2,000이 바람직하다.
일반식(VI)의 k는 1∼200의 정수를 나타내고, m, n은 각각 0∼200의 정수를 나타내고, 또한 k + m + n은 2∼200의 정수를 나타내고, 바람직하게는 k가 1∼100의 정수이고, m, n은 각각 0∼100의 정수이고, 또한 k + m + n은 3∼100이다. 더욱 바람직하게는 m이 0∼99, n은 0∼30이다.
일반식(VI)로 표시되는 6배위 백금착체의 고분자 결합체에 있어서, 폴리글루타민산의 각 구성 단위의 결합 순서는 임의이다.
본 발명의 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체로서 바람직하게는 상기 일반식(XI) [식중, X1 및 X2는 모두 할로겐 원자, 또는 함께 합쳐져서 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 및 o-프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 디카르복실레이트를 나타내고, Y1은 할로겐 원자를 나타낸다]로 표시되는 6배위 백금착체를 들 수 있다.
일반식(XI)의 X1 및 X2 로서는 모두 염소 원자, 브롬 원자 또는 모두 함께 합쳐져서 이루어지는 디카르복실레이트가 바람직하고, Y1으로서는 염소 원자 또는 브롬 원자가 바람직하다.
상기 디카르복실레이트로서는 특별히 한정되지 않지만, 2개의 카르복시기가 직접 결합하고 있는 기, 2개의 카르복시기를 갖는 (C1∼C6)알킬기 또는 2개의 카르복시기를 오르토 위치에 갖는 (C6∼C10)아릴기가 특히 바람직하며, 예를 들면 다음에 나타낸 옥살레이트(i), 말로네이트(ii), 숙시네이트(iii), o-프탈레이트(iv) 등을 들 수 있다:
본 발명의 6배위 백금착체에 바람직하게 사용되고 있는 시클로헥산-1,2-디아민 리간드의 입체 구조로서는 1R, 2R의 트랜스 배치가 바람직하다.
본 발명의 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체로서는 하기 일반식(XII) 및 (XIII)으로 표시되는 화합물이 특히 바람직하다.
상기 식에서, Y1은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다.
상기 일반식(I) 또는 (VI)으로 표시되는 6배위 백금착체의 고분자 결합체는 수중에서 폴리에틸렌글리콜 구조 부분을 외각으로 하고, 백금착체 결합 부분을 내각으로 하는 미셀을 형성해도 좋다. 이 경우, 상기 미셀의 입경은 입자경ㆍ제타 전위 측정장치 (Malvern Instruments Ltd : Zetasizer Nano ZS)에 의한 측정에서 3∼100nm 정도이다.
본 발명에서 사용하는 6배위 백금착체는 비특허문헌 10 등의 문헌에 기재된 방법을 응용하여 제조할 수 있다. 즉, 4배위 백금착체를 용매 중에서, 과산화수소 등의 산화제 처리 또는 산화적 할로겐화 처리를 함으로써 6배위 백금착체로 하는 방법과 6배위 백금착체를 치환반응 또는 축합반응에 도입함으로써 목적으로 하는 6배위 백금착체로 하는 방법이다. 제조 방법의 일 예시를 아래 참고예에 나타낸다.
본 발명의 6배위 백금착체의 고분자 결합체는 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기와, 상기 제조 방법에 의해 얻어지는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 수산기를 유기 용매 중에서 탈수 축합제 등을 이용하여 에스테르 결합시킴으로써 얻어지고, 본 제조방법도 본 발명에 포함된다. 즉, 예를 들면, 특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법을 참고로 하여 제조된 폴리에틸렌글리콜 구조 부분-폴리아스파라긴산 부분의 블록 공중합체와, 필요에 따라 반응시키는 기 이외의 관능기를 보호한 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체와를, 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N-메틸피롤리돈(NMP) 등의 비프로톤성 극성 용매 중에서, 0∼180 ℃, 바람직하게는 5∼50 ℃에서 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 디이소프로필 카르보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC), 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀리논(EEDQ), 헥사플루오로 인산(벤조트리아졸-1-일옥시) 트리피롤리디노 포스포늄(PyBOP), N,N,N,N'-테트라메틸-o-(7-아자벤조트리아졸-1-일) 우로늄 헥사플루오로 포스페이트(HATU) 등에 의한 탈수 축합반응에 도입되는 제조 방법이다. 또한 축합반응시에 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBt·H2O), (히드록시이미노) 시아노에틸아세테이트 등의 반응 보조제를 사용해도 좋다. 축합반응 후, 필요에 따라 탈보호를 실시하고, 통상의 분리정제 등의 조작에 의해 6배위 백금착체의 고분자 결합체가 제조된다. 일본특허 제 4745664 호 공보에 기재된 방법을 참고로 하여 제조되는 폴리에틸렌글리콜 구조 부분-폴리글루타민산 부분의 블록 공중합체를 이용하여 마찬가지로 본 발명의 6배위 백금착체의 고분자 결합체가 제조된다.
일반식(I) 또는 (VI)의 화합물 중 R4 또는 R21에, 일반식(II) 또는 (VII)로 표시되는 구조를 도입하는 방법으로서는 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기와, 카르복시산이 보호된 아미노산 유도체 또는 그 N-모노알킬체를 탈수 축합제를 이용하여 아미드 결합시켜 카르복시산의 탈보호를 시행한 후, 탈수 축합제를 이용하여 일반식(II) 또는 (VII)의 W로 표시되는 치환기를 도입함으로써 제조할 수 있다.
일반식(I) 또는 (VI)의 화합물 중 R5 또는 R22에 원하는 치환기를 도입하는 방법으로서는 블록 공중합체의 카르복시기를 통상의 에스테르 합성 및 아미드 합성에 이용하는 방법으로 활성화하고 나서 결합시키고 싶은 양의 대응하는 알코올, 대응하는 아민 및 카르복시기가 보호된 아미노산 유도체 등을 염기성 조건 하에서 반응시키는 방법과 대응하는 알코올, 대응하는 아민 및 카르복시기가 보호된 아미노산 유도체 등을 활성화시킨 후 블록 공중합체의 카르복시기에 반응시키는 방법 등으로 가능하다. 생성물을 정제한 후 동일한 반응에서 폴리머 중의 미반응 카르복시기를 다시 활성화시킬 수 있으며, 여기에 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 수산기를 축합하여도 좋고, 혹은 다른 알코올, 아민 등을 반복 반응시켜, R5 또는 R22의 다양한 치환기의 혼성체를 합성하고, 이어서 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 수산기를 축합시켜도 좋다. 또한 그들의 반응 순서는 달라도 좋다. 본 발명의 6배위 백금착체의 고분자 결합체의 제조 방법은 이들 방법에 한정되는 것은 아니다. 제조 방법의 예시를 아래의 실시예에도 나타낸다.
본 발명의 6배위 백금착체의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 의약도 본 발명에 포함된다. 본 발명의 6배위 백금착체의 고분자 결합체가 약효를 나타내는 의약 용도이라면 특별히 한정되지 않지만, 항 종양제로서의 용도가 바람직하다. 항 종양제로서의 사용은 단독 또는 제제용 담체, 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 유동화제, 코팅제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 보존제, 향미제, 착향제, 희석제, 용해 보조제 등의 제약상 허용할 수 있는 첨가제와 혼합할 수도 있고, 분제, 과립제, 정제, 카부렛트(カブレット)제, 캡슐제, 주사제, 좌제, 연고제 등의 제제 형태로 경구 또는 비경구 (전신투여, 국소투여 등)로 투여하면 좋다. 특히 주사제로서의 사용이 바람직하며, 일반적으로 예를 들면, 물, 생리식염수, 5% 포도당 또는 만니톨액, 수용성 유기용매 (예를 들면, 글리세롤, 에탄올, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 크레모포어(クレモフォア) 등 또는 그들의 혼합물) 또는 물과 상기 수용성 유기용매의 혼합액 등이 사용된다.
본 발명의 6배위 백금착체의 고분자 결합체의 투여량은 환자의 성별, 연령, 생리적 상태, 병태 등에 따라 당연히 변경될 수 있으나, 비경구적으로 통상 성인 1 일당 활성성분으로서 0.01∼1,500 mg/m2, 바람직하게는 0.1∼250 mg/m2을 투여한다. 주사에 의한 투여는 정맥, 동맥, 환부(종양 부) 등에 의해 행해진다.
(실시예)
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에서는 다음의 약어를 사용한다.
ox : 옥살레이트
R, R-dach : (1R, 2R)-시클로헥산디아민
l-OHP : 옥살리플라틴
본 실시예에서 화합물의 약제 함량은 유도 결합 플라즈마 발광 분광 분석장치 ICP-OES (애질런트테크놀로지 주식회사제 : 720-ES 형)를 이용하여 백금 함량을 정량하고, 상기 백금 함량으로부터 계산에 의해 구하였다.
본 실시예에서 화합물의 입자경 및 제타 전위는 입자경·제타 전위 측정장치 (Malvern Instruments Ltd : Zetasizer Nano ZS)를 이용하여 실시하였다.
본 참고예에서의 저분자 화합물의 순도 측정은 고속 액체 크로마토그래피를 이용하고, 컬럼으로서 L-column 2 ODS(4.6 mm I.D. x 250 mm : 일반 재단법인 화학 물질평가연구기구에서 구입), 이동상(A)로서 인산이수소칼륨 2.72g, 1-펜탄설폰산 나트륨 1.89g 및 트리에틸아민 0.5ml를 증류수 2,000ml에 용해하고, 인산으로 pH 4.3으로 조제한 완충액, 이동상(B)으로서 메탄올을 이용하고, 하기의 분석조건 1 또는 2에서 실시하였다.
분석조건 1 (이소크라틱 분석) :
이동상(B) 농도 : 15% (0분) -15% (20분),
이동상 유속 1 ml/분, 검출 210 nm.
분석조건 2 (그라디엔트 분석) :
이동상 (B) 농도 : 15% (0분) -90% (10분),
이동상 유속 1 ml/분, 검출 210 nm.
본 참고예에서 저분자 화합물의 분자량은 LC/MS (시마즈 LCMS-2020)를 이용하고, 컬럼으로서 Inertsil ODS-3 (2.1 mm I.D. x 100 mm), 이동상(A)로서 아세토니트릴/포름산 (99.9/0.1), 이동상(B)로서 물/포름산 (99.9/0.1)을 이용하여 다음의 분석조건 3 또는 4로 측정하였다.
분석조건 3
그라디엔트
시간(분)
0.0 5.5 6.5 6.51 10.0
이동상(A) 농도(%) 20 90 90 20 20
이동상 유속 : 0.3 ml/분.
분석조건 4
그라디엔트
시간(분)
0.0 5.5 6.5 6.51 10.0
이동상(A) 농도(%) 0 90 90 0 0
이동상 유속 : 0.3 ml/분.
참고예
1
트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)] : 일반식(XII)의 Y가 염소 원자인 6배위 백금착체의 합성.
N-클로로숙신이미드 (66.8mg)를 증류수 14ml에 용해하고, l-OHP (200mg)를 증류수 6ml에 현탁한 액을 첨가하고, 차광 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액 중의 불용물을 여과 분리하고, 여액을 감압 농축하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에탄올/물에서 재결정하여 표기 화합물(114mg)을 얻었다. 1H-NMR (D2O) : δ 2.89-2.72 (2H, m), 2.15 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.53-1.41 (4H, m), 0.97-0.90 (2H, m), MS(ESI) : 450 (M+1), 451 (M+2), 순도 (HPLC, 분석조건 2) : 99.4%.
실시예
1
실시예 1 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)] 및 페닐알라닌 벤질에스테르와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, R5 = 이소프로필아미노 카르보닐이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르 (T = 수소 원자)의 아미노기에서 H를 제외한 잔기, d + e + f + g + h + i + j = 43, a = 273)의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 43; 1.98g) 및 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (899mg)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (70ml)에 용해한 후, 디메틸아미노피리딘 (61mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.38ml)를 첨가하고, 4 시간 경과 후, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (875mg), 디이소프로필에틸아민 (0.52ml) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.38ml)를 첨가하고 다시 18.5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (70ml), 에탄올 (70ml) 및 디이소프로필에테르 (700ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전(沈析)할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물을 다시 에탄올/이소프로필에테르 (1/4 (v/v); 100ml)로 세척하고 조 생성물(粗體)(3.1g)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (1.4g)을 냉수(28ml)에 용해한 후, 이온교환 수지 (다우케미칼사의 다우엑스 50 (H+); 14ml)에 통탑(通塔)하고 냉수(40ml)로 용출시켰다. 얻어진 용출 분획물을 동결건조하여 표기 화합물 (1.04g)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 21.5% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 33nm이며, 미셀을 형성하고 있었다.
실시예
2
실시예 2 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)]와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, d + e + f + g + h + i + j = 43, a = 273)의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 43; 0.93g) 및 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (633mg)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (40ml)에 용해한 후, 디메틸아미노피리딘 (29mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.43ml)를 첨가하고 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (40ml), 에탄올 (40ml) 및 디이소프로필에테르 (400ml)의 혼합액에 천천히 첨가하고, 실온에서 교반한 후 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물을 다시 에탄올/디이소프로필에테르 (1/4 (v/v); 40ml)로 세척하고 조 생성물(1.5g)를 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (1.45g)을 냉수(29ml)에 용해한 후, 이온교환 수지 (다우케미칼사의 다우엑스 50 (H+); 14.5ml)에 통탑하고 냉수(40ml)로 용출시켰다. 얻어진 용출 분획물을 동결건조하여 표기 화합물 (1.25g)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 31.1% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하고, 입자경을 측정한 결과 산란 강도가 약하고, 미셀을 형성하지 않은 것이 확인되었다.
실시예
3
실시예 3 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 22인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)] 및 페닐알라닌 벤질에스테르와의 결합체 : 일반식(VI)의 R11 = Me (메틸기), R19 = 트리메틸렌기, R20 = Ac (아세틸기), R21 = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, R22 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르 (T = 수소 원자)의 아미노기에서 H를 제외한 잔기, k + m + n = 22, b = 273)의 제조
일본특허 제 4745664 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 분자량 12,000의 메톡시 폴리에틸렌글리콜 부분 및 중합수가 약 22인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (1.18g), 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (0.31g), 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (0.32g), 디이소프로필에틸아민 (0.18ml), 디메틸아미노피리딘 (21mg) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.27ml)를 이용하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 9.9% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 17nm이며, 미셀을 형성하고 있었다.
실시예
4
실시예 4 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 11인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)] 및 페닐알라닌 벤질에스테르와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, R5 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르 (T = 수소 원자)의 아미노기에서 H를 제외한 잔기, d + e + f + g + h + i + j = 11, a = 46)의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 분자량 2,000의 톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 11인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (0.61g), 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (0.38g), 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (0.35g), 디이소프로필에틸아민 (0.21ml), 디메틸아미노피리딘 (24mg) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.29ml)를 이용하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 14.8% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 10nm 미만이며, 미셀을 형성하고 있었다.
실시예
5
실시예 5 화합물 (분자량 40,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 41인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)] 및 페닐알라닌 벤질에스테르와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르 (T = 수소 원자)의 아미노기에서 H를 제외한 잔기, d + e + f + g + h + i + j = 41, a = 909)의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 분자량 40,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 41인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (1.00g), 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (0.17g), 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (0.19g), 디이소프로필에틸아민 (0.12ml), 디메틸아미노피리딘 (11mg) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.15ml)를 이용하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 7.0% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 80nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예
2
분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 43; 3.03g)를 디메틸포름아미드 (25ml)에 35 ℃에서 용해시키고, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (2.33g), 디이소프로필에틸아민 (1.42ml), 디메틸아미노피리딘 (93mg) 및 디메틸포름아미드 (5ml)를 첨가하였다. 액체 온도를 25 ℃까지 냉각한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (2.34ml)를 첨가하고, 이 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 30 ℃로 승온하여 5 시간 동안 교반한 다음, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.23ml)를 다시 추가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에탄올 (60ml) 및 디이소프로필에테르 (240ml)의 혼합액에 천천히 첨가하고, 실온에서 교반한 후 목적물이 침전될 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물을 여과수집하고, 감압 건조를 실시하여 조 생성물 (4.6g)을 얻었다. 얻어진 조 생성물 (4.6g)을 아세토니트릴 (60ml) 및 물 (20ml)의 혼합액에 용해하고, 이온교환 수지 (다우케미칼사제, 다우엑스 50 (H+); 40ml)에 통탑하고, 20% 아세토니트릴 수용액 (110ml)으로 용출하였다. 얻어진 용출 분획물을 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거하고 동결건조하여 표기 화합물의 벤질 보호체 (4.52g)를 얻었다. 얻어진 벤질 보호체 (3.14g)를 디메틸포름아미드 (63ml)에 35 ℃에서 용해시키고, 함수 Pd/C (10%) (688mg)을 가하여 수소 분위기 하에서 22 시간 동안 33 ℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 금속 스캐빈저(scavenger) (SiliaMetS TAAcOH)로 처리하고, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 헵탄 (570ml) 및 에틸아세테이트 (114ml)의 혼합액에 천천히 적하하고, 실온에서 교반한 후 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 헵탄 및 에틸아세테이트의 혼합액을 첨가하고, 상등액을 제거하는 것을 다시 2회 반복하고, 침전물을 여과수집하고, 감압 건조하여 표기 화합물 (1.8g)을 얻었다.
실시예
6
실시예 6 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)]와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 일반식(II)의 (i)의 구조 (W = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기 또는 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, T = 수소 원자), R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, d + e + f + g + h + i + j = 43, a = 273)의 제조
실시예 2에서 제조된 메톡시폴리에틸렌 글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (0.6g) 및 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (460mg)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (30ml)에 용해한 후, 디메틸아미노피리딘 (12mg)을 첨가하였다. 반응액을 30 ℃로 한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.31ml)를 첨가하고, 21 시간 경과 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.31ml)를 더 첨가하였다. 3 시간 후, 용액의 온도를 35 ℃까지 승온하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에탄올 (43ml) 및 디이소프로필에테르 (257ml)의 혼합액에 천천히 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 다시 에탄올/이소프로필에테르 (1/6 (v/v); 150ml)를 첨가하고, 조 생성물(807mg)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (785mg)을 냉수(80ml)에 용해한 후, 비바스핀 20 (MWCO : 3kDa) (자우토리우스 사)을 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (424mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 14.1% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 68nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
실시예
7
실시예 7 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 10인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)] 및 페닐알라닌 벤질에스테르의 결합체 : 일반식(VI)의 R11 = Me (메틸기), R19 = 트리메틸렌기, R20 = Ac (아세틸기), R21 = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, R22 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르 (T = 수소 원자)의 아미노기에서 H를 제외한 잔기, k + m + n = 10, b = 46)의 제조
일본특허 제 4745664 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌 글리콜 부분과 중합수가 약 10인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (글루타민산의 중합수 약 10; 750mg)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (29ml)에 용해한 후, 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (400mg) 및 디메틸아미노피리딘 (27.6mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.17ml)를 첨가하고, 5 시간 경과 후, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (390mg), 디이소프로필에틸아민 (0.38ml) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.34ml)를 첨가하고, 17.5 시간 동안 더 교반하였다. 그 후, 이소프로필 카르보디이미드 (0.17ml)를 첨가하고 5 시간 동안 더 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (31ml) 및 디이소프로필에테르 (589ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 그 후, 에틸아세테이트 (31ml) 및 디이소프로필에테르 (589ml)의 혼합액을 첨가하고 철야 교반한 후 상등액을 제거하고, 감압 건조 후 조 생성물(1.52g)을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 냉수 (72ml)에 용해한 후, 비바스핀터보 15 (MWCO : 10kDa) (자우토리우스 사)를 이용하여 정제하였다. 얻어진 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (994mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 14.5% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 5mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 9.9nm이며, 미셀을 형성하고 있었다.
실시예
8
실시예 8 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 8인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)] 및 페닐알라닌 벤질에스테르와의 결합체 : 일반식(VI)의 R11 = Me (메틸기), R19 = 트리메틸렌기, R20 = Ac (아세틸기), R21 = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, R22 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르 (T = 수소 원자)의 아미노기에서 H를 제외한 잔기, k + m + n = 8, b = 46)의 제조
일본특허 제 4745664 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌 글리콜 부분과 중합수가 약 8인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (글루타민산의 중합수 약 8; 1001mg)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (36ml)에 용해한 후, 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (461mg) 및 디메틸아미노피리딘 (31.5mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.20ml)를 첨가하고, 4.5 시간 경과 후, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (450mg), 디이소프로필에틸아민 (0.44ml) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.40ml)를 첨가하고 16 시간 동안 더 교반하였다. 그 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.20ml)를 첨가하고 4 시간 동안 더 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (38ml) 및 디이소프로필에테르 (722ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 그 후, 에틸아세테이트 (38ml) 및 디이소프로필에테르 (722ml)의 혼합물을 첨가하고 철야 교반한 후 상등액을 제거하고, 감압 건조 후 조 생성물(1.77g)을 얻었다. 얻어진 조 생성물 (1.68g)을 냉수(72ml)에 용해한 후, 비바스핀터보 15 (MWCO : 10kDa) (자우토리우스 사)를 이용하여 정제하였다. 얻어진 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (1270mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 14.3% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 5mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 9.6nm이며, 미셀을 형성하고 있었다.
참고예
3
트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) Cl2]: 일반식(XIII)의 Y가 염소 원자인 6배위 백금착체의 합성
N-클로로숙신이미드 (534mg)를 증류수 50ml에 용해하고, J. Med. Chem., 52,5474-5484 (2009)의 기재에 따라 조제한 Pt (R,R-dach) Cl2 (1.52g)을 테트라히드로푸란 500ml에 현탁한 액에 첨가하고, 차광하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액 중의 불용물을 여과 분리하고, 여액을 감압 농축하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에탄올에 현탁시키고, 다시 여과수집하여 목적물 (1.55g)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ7.53-7.29 (2H, m), 6.89-6.78 (2H, m), 2.75-2.60 (2H, m) 2.10-2.00 (2H, m), 1.47 (2H, d, J = 8.0Hz), 1.10-0.93 (2H, m), MS (ESI) : 433 (M+1) 순도 (HPLC 분석조건 2) : 98.1%.
실시예
9
실시예 9 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) Cl2] 및 페닐알라닌 벤질에스테르와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르 (T = 수소 원자)의 아미노기에서 H를 제외한 잔기, d + e + f + g + h + i + j = 43, a = 273)의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 43; 0.577g) 및 참고예 3에서 얻어진 6배위 백금착체 (251mg)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (20ml)에 용해한 후, 디메틸아미노피리딘 (17.8mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.112ml)를 첨가하고, 4.5 시간 경과 후, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (254.8mg), 디이소프로필에틸아민 (0.112ml) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.152ml)를 첨가하고, 18.5 시간 동안 더 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (20ml), 에탄올 (20ml) 및 디이소프로필에테르 (160ml)의 혼합액에 천천히 첨가하고 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물을 다시 에탄올/이소프로필에테르 (1/4 (v/v); 50ml)로 세척하고, 조 생성물(0.791g)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (0.7g)을 10% 아세토니트릴 수용액 (30ml)에 용해한 후, 비바스핀터보 15 (MWCO : 10kDa) (자우토리우스 사)를 이용하여 정제하였다. 얻어진 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (0.68g)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 6.4% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 87nm이며, 미셀을 형성하고 있었다.
실시예
10
실시예 10 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) Cl2]와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 일반식(II)의 (i)의 구조 (W = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기 또는 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, T = 수소 원자), R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, d + e + f + g + h + i + j = 43, a = 273)의 제조
참고예 2에서 제조된 메톡시폴리에틸렌 글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (390mg) 및 참고예 3에서 얻어진 6배위 백금착체 (225mg)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (5ml)에 용해한 후, 디메틸아미노피리딘 (8mg)을 첨가하였다. 반응액을 30 ℃로 한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.20ml)를 첨가하고, 23 시간 경과 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.10ml)를 더 추가하였다. 1 시간 후, 용액의 온도를 35 ℃까지 승온시켜 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (6ml), 에탄올 (6ml) 및 디이소프로필에테르 (48ml)의 혼합액에 천천히 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 다시 에틸아세테이트 (1ml), 에탄올 (1ml) 및 디이소프로필에테르 (8ml)의 혼합액을 첨가하고, 조 생성물(408mg)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (399mg)을 10% 아세토니트릴 수용액 (16ml)에 용해한 후, 비바스핀터보 15 (MWCO : 10kDa) (자우토리우스 사)를 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (241mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 8.2% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 17nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예
4
분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 12; 2.04g)를 디메틸포름아미드 (20ml)에 35 ℃에서 용해하였다. 액체 온도를 25 ℃까지 냉각한 후, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (2.17g : 카르복시기에 대해 1.05 당량), 디이소프로필에틸아민 (1.33ml), 디메틸아미노피리딘 (86mg) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (2. 19ml)를 첨가하고, 동일한 온도에서 15 시간 교반한 후 30 ℃로 승온하고, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.22ml)를 더 가하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 (20ml) 및 디이소프로필에테르 (380ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 얻어진 침전물에 다시 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (19/1 (v/v); 400ml)를 첨가하고, 조 생성물(5.4g)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (5.4g)을 아세토니트릴 (18ml) 및 물 (12ml)의 혼합액에 용해시켜 이온교환 수지 (다우케미칼사의 다우엑스 50 (H+); 70ml)에 통탑하고, 60% 아세토니트릴 수용액 (225ml)으로 용출하였다. 얻어진 용출 분획물을 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거하고 동결건조하여 표기 화합물의 벤질 보호체 (3.8g)를 얻었다. 얻어진 벤질 보호체 (3.75g)를 디메틸포름아미드 (67ml)에 용해하고, 함수 Pd/C (5%) (375mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 금속 스캐빈저(SiliaMetS TAAcOH)로 처리하고, 친수성 폴리테트라플루오로에틸렌제 필터를 사용하여 여과한 후, 여액을 디이소프로필에테르 (1,340ml)에 천천히 적하하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에, 디이소프로필에테르 (1005ml)를 부가하고, 침전물을 여과수집한 후 감압 건조하여 표기 화합물 (2.5g)을 얻었다.
실시예
11
실시예 11 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) Cl2]와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 일반식(II)의 (i)의 구조 (W = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기 또는 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, T = 수소 원자), R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, d + e + f + g + h + i + j = 12, a = 46)의 제조
참고예 4의 방법으로 제조된 메톡시폴리에틸렌 글리콜 부분과 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (0.3g) 및 참고예 3에서 얻어진 6배위 백금착체 (303mg)를 25 ℃에서 디메틸포름아미드 (15ml)에 용해한 후, 디메틸아미노피리딘 (17mg), 디이소프로필 카르보디이미드 (0.22ml)를 첨가한 후 15 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (15ml) 및 디이소프로필에테르 (135ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 다시 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/9 (v/v); 150ml)를 첨가하고, 조 생성물(550mg)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (550mg)을 냉수(35ml)에 용해한 후, 비바스핀터보 15 (MWCO : 3kDa) (자우토리우스 사)를 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (173mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 19.3% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 21nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예
5
분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 12; 2.05g)를 디메틸포름아미드 (21ml)에 35 ℃에서 용해시키고, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (2.25g : 카르복시기에 대해 1.05 당량), 디이소프로필에틸아민 (1.35ml) 및 디메틸아미노피리딘 (90mg)을 첨가하였다. 액체 온도를 25 ℃까지 냉각한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (2.26ml)를 첨가하고, 동일한 온도에서 19 시간 동안 교반한 후 30 ℃로 승온하고, 이어서 디이소프로필 카르보디이미드 (0.23ml)를 첨가하고 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에탄올 (20ml) 및 디이소프로필에테르 (380ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반하였다. 상등액을 제거하고, 감압 건조를 실시하여 조 생성물 (4.6g)을 얻었다. 얻어진 조 생성물 (4.6g)을 아세토니트릴 (18ml) 및 물 (12ml)의 혼합액에 용해시켜 이온교환 수지 (다우케미칼사의 다우엑스 50 (H+); 69ml)에 통탑하고, 60% 아세토니트릴 수용액 (375ml)으로 용출하였다. 얻어진 용출 분획물을 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거하고 동결건조하여 표기 화합물의 벤질 보호체 (4.5g)를 얻었다. 얻어진 벤질 보호체 (4.5g)를 디메틸포름아미드 (89ml) 및 아세트산 (4.5ml)의 혼합액에 35 ℃에서 용해시키고, 함수 Pd/C (10%) (450mg)을 첨가하고 수소 분위기 하에 67 시간 30 ℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 금속 스캐빈저 (SiliaMetS TAAcOH)로 처리하고, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 디이소프로필에테르 (1,800ml)에 천천히 적하하여 실온에서 교반하였다. 상등액을 제거하고, 얻어진 침전물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 상등액을 제거하는 것을 2회 반복하고 감압 건조하여 표기 화합물 (1.7g)을 얻었다.
실시예
12
실시예 12 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)]와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기) R4 = 일반식(II)의 (i)의 구조 (W = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기 또는 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, T = 수소 원자), R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, d + e + f + g + h + i + j = 12, a = 46)의 제조
참고예 5에서 제조된 메톡시폴리에틸렌 글리콜 부분과 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (733mg) 및 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (756mg)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (78ml)에 용해한 후, 디메틸아미노피리딘 (21mg)을 첨가하였다. 반응액을 30 ℃로 한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.52ml)를 첨가하여 교반하였다. 20 시간 경과 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.52ml)를 다시 첨가하고, 용액의 온도를 35 ℃까지 승온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (78ml) 및 디이소프로필에테르 (1,482ml)의 혼합액에 천천히 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 다시 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/19 (v/v); 780ml)를 첨가하고, 조 생성물(1.30g)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (642mg)을 5% 아세토니트릴 수용액 (36ml)에 용해한 후, 비바스핀터보 15 (MWCO : 10kDa) (자우토리우스 사)를 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (389mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 18.1% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 10nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
실시예
13
실시예 13 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)]와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 일반식(II)의 (i)의 구조 (W = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기 또는 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, T = 수소 원자), R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, d + e + f + g + h + i + j = 12, a = 46)의 제조
참고예 4에서 제조된 메톡시폴리에틸렌 글리콜 부분과 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (0.9g)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (39ml)에 용해하였다. 반응액을 30 ℃로 한 후, 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (532mg), 디메틸아미노피리딘 (24mg) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.61ml)를 첨가하여 교반하였다. 45 시간 경과 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.61ml)를 첨가하고, 용액의 온도를 35 ℃까지 승온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (39ml) 및 디이소프로필에테르 (351ml)의 혼합액에 천천히 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 다시 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/9 (v/v); 390ml)를 첨가하고, 조 생성물(1.27g)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (1.2g)을 5% 아세토니트릴 수용액 (36ml)에 용해한 후, 비바스핀터보 15 (MWCO : 10kDa) (자우토리우스 사)를 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (863mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 14.4% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 5mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 13nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예
6
분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 7인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 7; 1.0g)를 디메틸포름아미드 (10ml)에 35 ℃에서 용해시키고, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (770mg), 디이소프로필에틸아민 (0.47ml) 및 디메틸아미노피리딘 (31mg)을 첨가하였다. 액체 온도를 25 ℃까지 냉각한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.77ml)를 첨가하고, 동일한 온도에서 19 시간 동안 교반한 후 30 ℃로 승온하고, 이어서 디이소프로필 카르보디이미드 (0.08ml)를 다시 첨가하여 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 (10ml) 및 디이소프로필에테르 (190ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반하였다. 상등액을 제거하고 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/19 (v/v); 100ml)를 첨가하여 실온에서 교반한 후 상등액을 제거하고 감압 건조를 실시하여 조 생성물 (2.0g)을 얻었다. 얻어진 조 생성물 (2.0g)을 아세토니트릴 (7.5ml) 및 물 (7.5ml)의 혼합액에 용해하고, 이온교환 수지 (다우케미칼사의 다우엑스 50 (H+); 30ml)에 통탑하고, 50% 아세토니트릴 수용액 (120ml)으로 용출하였다. 얻어진 용출 분획물을 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 동결건조하여 표기 화합물의 벤질 보호체 (1.56g)를 얻었다. 얻어진 벤질 보호체 (1.54g)를 디메틸포름아미드 (30ml)에 35 ℃에서 용해하고, 함수 Pd/C (5%) (159mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 19 시간 동안 30 ℃에서 교반하였다. 그 후, 활성탄으로 처리하고, 여과지를 이용하여 여과하고 여액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 이어서 N-메틸피롤리돈에 30 ℃에서 용해하고, 함수 Pd/C (5%) (159mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 14 시간 동안 30 ℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 활성탄으로 처리하고, 여과지를 이용하여 여과하고, 여액을 디이소프로필에테르 (500ml)에 천천히 적하하여 실온에서 교반하였다. 상등액을 제거하고 얻어진 침전물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 상등액을 제거하고 감압 건조하였다. 얻어진 잔류물을 물에 용해하고 동결건조하여 표기 화합물 (1.0g)을 얻었다.
실시예
14
실시예 14 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 7인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)]와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 일반식(II)의 (i)의 구조 (W = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기 또는 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, T = 수소 원자), R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, d + e + f + g + h + i + j = 7, a = 46)의 제조
참고예 6에서 제조된 메톡시폴리에틸렌 글리콜 부분과 중합수가 약 7인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (838mg) 및 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (416mg)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (31ml)에 용해한 후, 디메틸아미노피리딘 (19mg)을 첨가하였다. 반응액을 30 ℃로 한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.47ml)를 첨가하여 교반하였다. 45 시간 경과 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.47ml)를 다시 첨가하고, 용액의 온도를 35 ℃까지 승온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (31ml) 및 디이소프로필에테르 (585ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 다시 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/19 (v/v); 308ml)를 첨가하여 실온에서 교반한 후, 상등액을 제거하고 감압 건조하여 조 생성물 (1. 15g)을 얻었다. 얻어진 조 생성물 (1.15g)을 냉수(36ml)에 용해한 후, 비바스핀터보 15 (MWCO : 10kDa) (자우토리우스 사)를 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (774mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 9.3% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 5mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 8.8nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예
7
분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 16인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 16; 998mg)를 디메틸포름아미드 (12ml)에 35 ℃에서 용해시키고, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (1.27g : 카르복시기에 대해 1.05 당량), 디이소프로필에틸아민 (0.77ml) 및 디메틸아미노피리딘 (51mg)을 첨가하였다. 액체 온도를 25 ℃까지 냉각한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (1.27ml)를 첨가하고, 동일한 온도에서 교반하였다. 21 시간 경과 후 디이소프로필 카르보디이미드 (0.64ml)를 다시 첨가하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 (23ml) 및 디이소프로필에테르 (207ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 다시 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/19 (v/v); 230ml)를 첨가하고, 침전물을 여과수집한 후, 감압 건조를 실시하여 조 생성물 (2.7g)을 얻었다. 얻어진 조 생성물 (2.7g)을 아세토니트릴 (20ml) 및 물 (20ml)의 혼합액에 용해하고, 빙냉 하에서 이온교환 수지 (다우케미칼사의 다우엑스 50 (H+); 25ml)로 5 시간 처리하고, 이온교환 수지를 여과한 후 여액을 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 이어서, 동결건조하여 표기 화합물의 벤질 보호체 (1.94g)를 얻었다. 얻어진 벤질 보호체 (1.88g)를 35 ℃에서 N-메틸피롤리돈 (34ml)에 용해시켰다. 반응액을 30 ℃로 한 후, 함수 Pd/C (10%) (188mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 동일한 온도에서 25 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 활성탄으로 처리하고 필터 여과한 여액을 디이소프로필에테르 (646ml)에 천천히 적하하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 에틸아세테이트 및 디이소프로필에테르의 혼합물을 첨가하고, 침전물을 물에 용해하고 동결건조하여 표기 화합물 (1.5g)을 얻었다.
실시예
15
실시예 15 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 16인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)]와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 일반식(II)의 (i)의 구조 (W = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기 또는 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, T = 수소 원자), R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, d + e + f + g + h + i + j = 16, a = 46)의 제조
참고예 7에서 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 16인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (0.8g)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (40ml)에 용해하였다. 반응액을 30 ℃로 한 후, 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (532mg), 디메틸아미노피리딘 (24mg) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.61ml)를 첨가하여 교반하였다. 45 시간 경과 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.61ml)를 다시 첨가하고, 용액의 온도를 35 ℃까지 승온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (40ml) 및 디이소프로필에테르 (360ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 다시 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/9 (v/v); 400ml)를 첨가하고, 조 생성물(1.2g)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (1.1g)을 5% 아세토니트릴 수용액 (60ml)에 용해한 후, 비바스핀터보 15 (MWCO : 10kDa) (자우토리우스 사)를 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (719mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 13.3% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 5mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 32nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예
8
분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 12; 1.54g)를 디메틸포름아미드 (97ml)에 35 ℃에서 용해시키고, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (1.04g : 카르복시기에 대해 0.66 당량), 디이소프로필에틸아민 (0.70ml), 디메틸아미노피리딘 (66mg) 및 디메틸포름아미드 (11ml)를 첨가하였다. 액체 온도를 25 ℃까지 냉각한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (1.67ml)를 첨가하고, 동일한 온도에서 22 시간 동안 교반한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.23ml)를 첨가하고, 35 ℃로 승온하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 (87ml) 및 디이소프로필에테르 (1.65 리터)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 다시 디이소프로필에테르 (200ml)를 첨가한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하고 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 다시 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/19 (v/v); 1.08 리터)를 첨가하고, 상등액을 제거하는 것을 2회 반복하고, 침전물을 여과수집하고 감압 건조를 실시함으로써 조 생성물 (2.5g)을 얻었다. 얻어진 조 생성물 (2.5g)을 아세토니트릴 (50ml) 및 물 (50ml)의 혼합액에 용해하고, 이온교환 수지 (다우케미칼사제의 다우엑스 50 (H+); 78ml)를 첨가하여 1 시간 동안 교반하고, 감압 여과로 이온교환 수지를 제거한 후, 50% 아세토니트릴 수용액 (30ml)으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 이어서 동결건조하여 표기 화합물의 벤질 보호체 (2.23g)를 얻었다. 얻어진 벤질 보호체 (2.19g)를 디메틸포름아미드 (44ml)에 35 ℃에서 용해하고, 함수 Pd/C (5%) (219mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 25 시간 동안 30 ℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 활성탄으로 처리하고, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 에틸아세테이트 (44ml) 및 디이소프로필에테르 (836ml)의 혼합액에 천천히 적하하고, 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/19 (v/v); 440ml)를 첨가하고, 상등액을 제거하는 것을 다시 2회 반복하고, 침전물을 여과수집하고 감압 건조하여 표기 화합물 (1.27g)을 얻었다.
실시예
16
실시예 16 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)]와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 일반식(II)의 (i)의 구조 (W = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기 또는 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, T = 수소 원자), R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기 및 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, d + e + f + g + h + i + j = 12, a = 46 제조
참고예 8에서 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (1.27g)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (29ml)에 용해한 후, 디메틸아미노피리딘 (27mg), 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (986mg) 및 디메틸포름아미드 (44ml)를 첨가하였다. 반응액을 30 ℃로 한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.68ml)를 첨가하고 22 시간 경과 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.68ml)를 첨가하고, 용액의 온도를 35 ℃까지 승온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (73ml) 및 디이소프로필에테르 (1.39 리터)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/19 (v/v); 731ml)를 첨가하고, 상등액을 제거하는 것을 다시 2회 반복하고 조 생성물(2.23g)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (2.20g)을 냉수(80ml)에 용해한 후, 비바스핀 20 (MWCO : 10kDa) (자우토리우스 사)을 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (893mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 13.2% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 5mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 10nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예
9
분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 16인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 16; 1.18g)를 디메틸포름아미드 (24ml)에 35 ℃에서 용해시키고, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (942mg : 카르복시기에 대해 0.66 당량)을 첨가하였다. 액체 온도를 25 ℃까지 냉각한 후, 디이소프로필에틸아민 (0.64ml), 디메틸아미노피리딘 (60mg) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (1.51ml)를 첨가하고, 동일한 온도에서 교반하였다. 21 시간 경과 후 디이소프로필 카르보디이미드 (0.61ml)를 다시 첨가하고, 용액의 온도를 35 ℃까지 승온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 (12ml) 및 디이소프로필에테르 (228ml)의 혼합액에 천천히 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물을 여과수집하고, 감압 건조를 실시하여 조 생성물 (2.9g)을 얻었다. 얻어진 조 생성물 (2.9g)을 아세토니트릴 (9ml) 및 물 (6ml)의 혼합액에 용해시켜 이온교환 수지 (다우케미칼사제, 다우엑스 50 (H+); 40ml)에 통탑하고, 20% 아세토니트릴 수용액 (120ml)으로 용출하였다. 얻어진 용출 분획물을 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 이어서 동결건조하여 표기 화합물의 벤질 보호체 (2.09g)를 얻었다. 얻어진 벤질 보호체 (2.0g)를 디메틸포름아미드 (36ml)에 30 ℃에서 용해하고, 함수 Pd/C (5%) (300mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 활성탄으로 처리하고, 필터 여과한 여액을 에틸아세테이트 (36ml) 및 디이소프로필에테르 (684ml)의 혼합액에 천천히 적하하고, 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 에틸아세테이트 및 디이소프로필에테르의 혼합액을 첨가하고, 침전물을 여과수집하고 감압 건조하여 표기 화합물 (1.5g)을 얻었다.
실시예
17
실시예 17 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 16인 폴리아스파라긴산 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)]와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 일반식(II)의 (i)의 구조 (W = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기 또는 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, T = 수소 원자), R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기 및 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, d + e + f + g + h + i + j = 16, a = 46)의 제조
참고예 9에서 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 16인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (0.9g)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (34ml)에 용해하였다. 반응액을 30 ℃로 한 후, 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (765mg), 디메틸아미노피리딘 (21mg) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.53ml)를 첨가하여 교반하였다. 45 시간 경과 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.61ml)를 다시 첨가하고, 용액의 온도를 35 ℃까지 승온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (34ml) 및 디이소프로필에테르 (306ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 다시 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/9 (v/v); 390ml)를 첨가하고, 조 생성물(1.61g)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (1.5g)을 5% 아세토니트릴 수용액 (60ml)에 용해한 후, 비바스핀터보 15 (MWCO : 10kDa) (자우토리우스 사)를 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (882mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 15.2% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 5mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 11nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
실시예
18
실시예 18 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 측쇄에 아스파라긴산-알라닌(4-페닐-1-부탄올) 에스테르가 결합된 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)]와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 일반식(II)의 (vii)의 구조 (W = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기 또는 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, T = 수소 원자, R8 = 알라닌 (4-페닐-1-부탄올) 에스테르의 아미노기에서 H를 제외한 잔기), R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, d + e + f + g + h + i + j = 43, a = 273)의 제조
국제 공개 2010/131675 공보에 기재된 방법으로 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 알라닌 (4-페닐-1-부탄올) 에스테르가 결합된 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (364mg) 및 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (135mg)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (10ml)에 용해한 후, 디메틸아미노피리딘 (6mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.07ml)를 첨가하고 22 시간 경과 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.07ml)를 다시 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에탄올 (20ml), 에틸아세테이트 (20ml) 및 디이소프로필에테르 (160ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 다시 에탄올/에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/1/8 (v/v/v); 100ml)를 첨가하고, 조 생성물(441mg)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (420mg)을 30% 아세토니트릴 수용액 (30ml)에 용해한 후 스펙트라/포어 6 (MWCO : 3.5kDa) (스펙트럼사)을 이용하여 투석을 실시하여 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (399mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 21.9% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 75nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
실시예
19
실시예 19 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 측쇄에 아스파라긴산-글리신에틸에스테르가 결합된 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)] 및 페닐알라닌 벤질에스테르와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 일반식(II)의 (vii)의 구조 (W = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르 (T = 수소 원자)의 아미노기에서 H를 제외한 잔기 또는 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기, T = 수소 원자, R8 = 글리신에틸 에스테르의 아미노기에서 H를 제외한 잔기), R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르 (T = 수소 원자)의 아미노기에서 H를 제외한 잔기, d + e + f + g + h + i + j = 43, a = 273)의 제조
국제 공개 2010/131675 공보에 기재된 방법에 따라 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산의 측쇄에 아스파라긴산-글리신에틸 에스테르가 결합된 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (510mg)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (4.8ml)에 용해한 후, 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (158mg) 및 디메틸아미노피리딘 (11mg), 디메틸포름아미드 (4.0ml)를 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.067ml)를 첨가하고, 4 시간 경과 후, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (153mg), 디이소프로필에틸아민 (0.089ml) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.067ml)를 첨가하고 다시 20 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에탄올 (13ml) 및 디이소프로필에테르 (75ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물에 다시 에탄올/디이소프로필에테르 (1/6 (v/v); 88ml)를 첨가하고 조 생성물 (643mg)을 여과수집하였다. 얻어진 조 생성물 (501mg)을 냉수(50ml)에 용해한 후, 스펙트라/포어 6 (MWCO : 3.5kDa) (스펙트럼사)를 이용하여 투석을 실시하여 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (440mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 18.1% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 33nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
실시예
20
실시예 20 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 7인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)] 및 페닐알라닌 벤질에스테르와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르 (T = 수소 원자)의 아미노기에서 H를 제외한 잔기, d + e + f + g + h + i + j = 7, a = 46)의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법으로 제조된 분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 7인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 7; 50mg) 및 참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (22.5mg)를 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (2.15ml)에 용해한 후, 디메틸아미노피리딘 (1.53mg)을 첨가하였다. 반응액을 25 ℃로 한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.009ml)를 첨가하고, 5 시간 경과 후, 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (22mg), 디이소프로필에틸아민 (0.013ml) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.009ml)를 첨가하고 21 시간 동안 더 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트 (4.3ml) 및 디이소프로필에테르 (48.7ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물을 다시 에틸아세테이트/디이소프로필에테르 (1/9 (v/v); 20ml)로 세척하고 상등액을 제거하였다. 얻어진 조 생성물 (79mg)을 냉수(12ml)에 용해한 후, 비바스핀 6 (MWCO : 3kDa) (자우토리우스 사)을 이용하여 원심한외여과하고, 저분자 화합물을 제거하였다. 정제 후의 용액을 동결건조하여 표기 화합물 (48.8mg)을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 12.1% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 5mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 10.4nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예
10
트랜스, 시스, 시스-[Pt(OH) (OAc) (R,R-dach) (ox)]의 합성
l-OHP (200mg)를 아세트산 9ml에 현탁한 액에 30% 과산화수소수 0.135ml를 첨가하고, 차광하에 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하면서 수회 감압 농축하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에탄올/메탄올에서 재결정하여 표기 화합물 (55mg)을 얻었다. 1H-NMR (D2O) : δ2.78-2.73 (2H,m), 2.17 (2H,d, J = 9.2 Hz), 1.94 (3H,s), 1.54-1.44 (4H,m), 1.20-1.05 (2H,m), 순도 (HPLC, 분석조건 1) : 94.0%.
참고예
11
트랜스, 시스, 시스-[Pt(OCOCH(CH2Ph)N(CH3)-Boc) (Cl) (R,R-dach) (ox)]의 합성
참고예 1에서 얻어진 6배위 백금착체 (300mg), N-α-Boc-N-α-메틸-페닐알라닌 (223.6mg, 와타나베화학공업 (주)) 및 HOBt·H2O (10.2mg)를 디메틸포름아미드 (3ml)에 현탁하여 0 ℃로 냉각한 후, 디이소프로필 카르보디이미드 (0.155ml)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 실온으로 승온하고 다시 6 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 및 물을 가하여 분액하고, 유기층을 물, 탄산 수소나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 황산나트륨을 첨가하여 건조하였다. 황산나트륨을 여과 분리하고 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 고체를 석출시키고, 고체를 여과수집하여 표기 화합물 (178mg)을 얻었다. LC/MS (분석조건 3); 유지 시간 5.5 분, m/z 711 (M+1).
참고예
12
트랜스, 시스, 시스-[Pt(OCOCH(CH2Ph)NH(CH3)) (Cl) (R,R-dach) (ox)] 트리플루오로 아세트산 염의 합성
참고예 11에서 얻어진 6배위 백금착체 (96mg)를 디클로로메탄 (3ml)에 용해하고 0 ℃로 냉각한 후, 트리플루오로아세트산 (1ml)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 교반하고, 용매를 감압 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 고체를 석출시키고, 고체를 여과수집하여 표기 화합물 (76mg)을 얻었다. LC/MS (분석조건 4); 유지 시간 4.1 분, m/z 611 (M+1).
실시예
21
실시예 21 화합물 (분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 12인 폴리아스파라긴산 측쇄에 N-메틸-페닐알라닌이 결합한 구조를 갖는 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)]와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 일반식(II)의 (i)의 구조 (W = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기 또는 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기, T = 메틸기), R5 = 이소프로필아미노카르보닐 이소프로필아미노기, d + e + f + g + h + i + j = 12, a = 46)의 제조
일본특허 제 3268913 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 분자량 2,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분-폴리아스파라긴산 부분의 블록 공중합체 (아스파라긴산의 중합수 약 12; 22mg), 참고예 12에서 얻은 6배위 백금착체 (23mg), HOBt·H2O (2.4mg), 디이소프로필에틸아민 (0.016ml), 디메틸포름아미드 (0.5ml) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (0.048ml)를 이용하여 실시예 12와 동일한 조작으로 표기 화합물을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 19.0% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 10.5nm이며, 미셀을 형성하고 있었다.
비교예
1
비교예 1 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[Pt(OH)(OAc) (R,R-dach) (ox)] 및 페닐알라닌 벤질에스테르와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르 (T = 수소 원자)의 아미노기에서 H를 제외한 잔기, d + e + f + g + h + i + j = 43, a = 273)의 제조
실시예 10에서 제조된 축 위치에 아세톡시기 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체인 트랜스, 시스, 시스-[Pt(OH)(OAc) (R,R-dach) (ox)]를 실시예 1의 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R, R-dach) (ox)] 대신에 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 20.2% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 15nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
참고예
13
트랜스, 시스, 시스-[Pt(OH)2 (R,R-dach) (ox)]의 합성
l-OHP (900mg)를 증류수 12ml에 현탁한 액에 30% 과산화수소수 2.58ml를 첨가하고, 차광 하에 실온에서 20.5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하면서 수회 감압 농축하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 증류수로 재결정하여 표기 화합물 (422mg)을 얻었다. 1H-NMR (D2O) : δ2.74-2.72 (2H, m), 2.17 (2H, d, J = 12.8Hz), 1.54-1.45 (4H, m), 1.18-1.12 (2H, m), 순도 (HPLC, 분석조건 1) : > 98.0%.
비교예
2
비교예 2 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 43인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 트랜스, 시스, 시스-[Pt(OH)2 (R,R-dach) (ox)] 및 페닐알라닌 벤질에스테르와의 결합체 : 일반식(I)의 R1 = Me (메틸기), R2 = 트리메틸렌기, R3 = Ac (아세틸기), R4 = 6배위 백금착체의 수산기에서 H를 제외한 잔기, R5 = 이소프로필아미노 카르보닐 이소프로필아미노기 또는 페닐알라닌 벤질에스테르 (T = 수소 원자)의 아미노기에서 H를 제외한 잔기, d + e + f + g + h + i + j = 43, a = 273)의 제조
참고예 13에서 제조된 축 위치의 리간드가 모두 수산기인 6배위 백금착체인 트랜스, 시스, 시스-[Pt(OH)2 (R,R-dach) (ox)]를 실시예 1의 트랜스, 시스, 시스-[PtCl(OH) (R,R-dach) (ox)] 대신에 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 12.5% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 44nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
비교예
3
비교예 3 화합물 (분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 37인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체에 4배위 백금착체인 다하푸라친(Pt (R,R-dach) Cl2)이 배위 결합되어 있는 고분자 결합체의 제조
일본특허 제 4745664 호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된 분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌글리콜 부분과 중합수가 약 37인 폴리글루타민산 부분으로 이루어진 블록 공중합체 (0.7g) 및 페닐알라닌 벤질에스테르 염산염 (243mg)을 35 ℃에서 디메틸포름아미드 (18ml)에 용해한 후, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (260mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.15ml)을 순차적으로 첨가하고, 동일한 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에탄올 (36ml) 및 디이소프로필에테르 (144ml)의 혼합액에 천천히 첨가하여 실온에서 교반한 후, 목적물이 침전할 때까지 정치하여 상등액을 제거하였다. 얻어진 침전물을 여과수집하고 감압 건조하여 담체가 되는 고분자의 조 생성물 (0.8g)을 얻었다. 얻어진 조 생성물 (0.8g)을 50% 아세토니트릴 수용액 (25ml)에 용해한 후, 이온교환 수지 (다우케미칼사제, 다우엑스50 (H+); 35ml)에 통탑하고, 50% 아세토니트릴 수용액 (17ml) 및 50% 이소프로필 알코올 수용액으로 용출하였다. 얻어진 용출 분획물을 감압 농축하고, 유기 용매를 제거한 후 동결건조하여 고분자 담체 (0.6g)를 얻었다. 얻어진 고분자 담체 (0.5g)를 50% 이소프로필 알코올 수용액 (22ml)에 용해하고, 이어서 0.56 규정의 수산화나트륨 수용액 (0.9ml)을 첨가하고 40 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 일본 특개평 1-313488 호 공보에 기재된 방법으로 K2PtCl4로부터 조제한 [Pt (R,R-dach) (OH2)2] (NO3)2 의 수용액 (10.75mM; 24ml) 를 첨가하고, 19.5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 투석막 (MWCO = 14kDa)을 이용하여 저분자 성분을 제거한 후, 말토오스 (2.0g)를 첨가하고 동결건조를 실시하였다. 얻어진 표기 화합물의 약제 함량은 2.9% (질량 분율)이었다. 또한 표기 화합물을 1mg/ml의 농도가 되도록 물에 용해하여 입자경을 측정한 결과 44nm이며 미셀을 형성하고 있었다.
시험예
1
실시예 1 화합물, 비교예 1 화합물 및 비교예 2 화합물의 환원조건 하에서의 백금착체 방출성 시험
실시예 1 화합물, 비교예 1 화합물, 비교예 2 화합물을, 600μM 농도로 아스코르브산을 함유하는 10mM 인산 완충액에 화합물 농도로서 1mg/ml가 되도록 용해하고, 차광하에 37 ℃에서 진탕하고, 경시적으로 용액을 채취하고, 비바스핀 500 (MWCO : 5kDa) (자우토리우스 사)을 이용하여 원심한외여과하고, 여액의 백금 함량을 정량하여 고분자 결합체에서 백금착체의 방출을 시험하였다. 비교를 위해, 실시예 1 화합물에 대해서는 아스코르브산 무첨가의 10mM 인산 완충액에 용해된 경우의 방출성도 시험하였다. 또한, 여액의 백금 함량은 ICP-OES를 사용하여 정량하고, 당초 용액의 백금 함량을 100%로 한 방출 백금량의 비율을 표 1에 나타낸다.
[표 1]
실시예 1 화합물은 아스코르브산 첨가에 의한 환원성 조건 하에서 시험 개시 2 시간 후에 고분자에 결합된 76.4%의 백금착체의 방출이 확인되었다. 한편, 비교예 1 화합물 및 비교예 2 화합물에서는 시험 개시 6 시간 후에 고분자에 결합된 백금착체의 방출이 거의 확인되지 않고, 환원조건하에서도 백금착체가 방출되지 않는 것이 분명히 확인되었다. 또한, 실시예 1 화합물에서, 아스코르브산 무첨가의 경우 시험 개시 2 시간 후에 백금착체 방출 비율은 17.8%이며, 상술한 아스코르브산 첨가 조건에서의 방출율이 76.4%이기 때문에, 환원조건 하에서 백금착체의 방출이 가속화되고 있는 것으로 확인됐다. 이상으로부터, 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체에 결합시키는 6배위 백금착체를 선택함으로써, 환원조건 하에서 백금착체를 방출하는 6배위 백금착체의 고분자 결합체가 얻어질 수 있다는 것이 밝혀졌다.
시험예
2
실시예 1 화합물 및 비교예 3 화합물의 환원조건 하에서의 백금착체 방출 성 시험
시험예 1의 방법과 동일하게 6배위 백금착체의 실시예 1 화합물과 결합양식이 다른 4배위 백금착체의 비교예 3 화합물의 방출 시험을 실시하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
비교예 3 화합물은 아스코르브산 첨가에 의한 환원성 조건 하에서 시험 개시 24 시간 후에도 백금착체의 방출은 거의 확인되지 않았다. 아스코르브산 무첨가 조건도 시험했지만 방출율은 아스코르브산 첨가시와 거의 같고, 아스코르브산 첨가에 의한 영향은 거의 보이지 않았다. 따라서, 특허문헌 1 등에 이용되고 있는 4배위 백금착체를 리간드 교환에 의해 고분자에 결합한 경우, 방출성이 낮다는 것이 확인되었다.
시험예
3
인간 위암 4-1ST 이식 마우스에 대한 항 종양 효과
<동물과 이식 종양>
BALB/cA-nu/nu 마우스 (이하, '누드 마우스'라 함)의 피하에 인간 위암 4-1ST를 계대 유지하였다. 인간 위암 4-1ST은 공익재단법인 실험동물 중앙연구소에서 입수하였다.
<항 종양 시험 1>
인간 위암 4-1ST를 누드 마우스 피하로부터 채취하고 약 3mm 사각의 블록으로 세단(細斷)하였다. 얻어진 종양 블록을 누드 마우스 등 측부 피하에 외투침을 사용하여 이식하였다. 평균 종양 체적이 약 100∼200mm3 로 된 이식 후 15 일째에 각각 약제를 꼬리 정맥으로부터 투여하였다. 투여한 각 약제의 용법 및 용량 (약제 환산)은 실시예 1 화합물에 대해서는 5% 포도당 주사액에 용해하고, 25mg/kg 및 12.5mg/kg 용량을 단회 투여하였다. 실시예 2 화합물에 대해서는, 5% 포도당 주사액에 용해하고, 25mg/kg 및 12.5mg/kg 용량을 단회 투여하였다. 실시예 3 화합물에 대해서는, 5% 포도당 주사액에 용해하고, 20mg/kg 및 10mg/kg의 용량을 단회 투여하였다. 실시예 4 화합물에 대해서는, 5% 포도당 주사액에 용해하고, 20mg/kg 및 10mg/kg 용량을 단회 투여하였다. 실시예 5 화합물에 대해서는, 5% 포도당 주사액에 용해하고, 20mg/kg 및 10mg/kg의 용량을 단회 투여하였다. 대조 약제로서 l-OHP를 20mg/kg의 용량으로, 시스플라틴을 10mg/kg의 용량으로 모두 단회 투여하였다. l-OHP, 시스플라틴의 투여량 및 각 실시예 화합물의 고투여량은 모두 최대 내량 (MTD 용량)을 이용하였다. 투여 후, 종양의 장경(L) 및 단경(W)을 경시적으로 버니어 캘리퍼스(ノギス)를 사용하여 측정하고, 종양 체적 (L × W × W × 0.5)을 산출하였다. 무투여군 및 각 약제 투여군은 모두 4 마리/군으로 시험을 실시하였다. 투여 개시부터 투여 후 21 일째까지에 대해, 약제 무투여군의 상대 종양 체적을 100으로 한 약제 투여군 상대 종양 체적 (T/C (%))을 항 종양 효과의 지표로서 이하의 식으로 산출하였다. 각 약제 투여군의 T/C(%)를 표 3에 나타낸다.
식 : T/C(%) = 투여군 상대 종양 체적/무투여군 상대 종양 체적 × 100
[표 3]
실시예 2 화합물을 제외한 모든 실시예 화합물이 l-OHP보다도 높은 항 종양 효과를 나타냈다. 특히 실시예 4 화합물에 대해서는 저용량에서도 l-OHP와 같은 정도의 항 종양 효과를 유지하였다. 실시예 2 화합물은 l-OHP와 같은 정도의 항 종양 효과를 발휘하였다. 이상의 결과로부터, 본 발명의 6배위 백금착체의 고분자 결합체는 l-OHP의 항 종양 효과와 동등 이상의 항 종양 효과가 있음이 밝혀졌다.
<항 종양 시험 2>
인간 위암 4-1ST를 누드 마우스 피하로부터 채취하고, 약 3mm 사각의 블록으로 세단하였다. 얻어진 종양 블록을 누드 마우스의 등 측부 피하에 외투침을 사용하여 이식하였다. 평균 종양 체적이 약 100∼200mm3 로 된 이식 후 17 일째에 각 약제를 꼬리 정맥으로부터 투여하였다. 투여한 각 약제의 용법 및 용량 (약제 환산)은, 실시예 11 화합물에 대해서는 5% 포도당 주사액에 용해하고, 15mg/kg 및 7.5mg/kg의 용량을 단회 투여하였다. 실시예 12 화합물에 대해서는, 5% 포도당 주사액에 용해하고, 30mg/kg 및 15mg/kg의 용량을 단회 투여하였다. 대조 약제로서 l-OHP를 18mg/kg의 용량으로, 시스플라틴을 10mg/kg의 용량으로 모두 단회 투여하였다. l-OHP, 시스플라틴의 투여량 및 각 실시예 화합물의 고투여량은 모두 최대 내량 (MTD 용량)을 이용하였다. 투여 후, 종양의 장경(L) 및 단경(W)을, 경시적으로 버니어 캘리퍼스를 사용하여 측정하고, 종양 체적 (L × W × W × 0.5)을 산출하였다. 무투여군 및 각 약제투여군은 모두 4 마리/군으로 시험을 실시하였다. 투여 개시부터 투여 후 21 일째까지에 대해서 약제 무투여군의 상대 종양 체적을 100으로 한 약제 투여군 상대 종양 체적 (T/C (%))을 항 종양 효과의 지표로서 다음 식으로 산출하였다. 각 약제 투여군의 T/C(%)를 표 4에 나타낸다.
식 : T/C(%) = 투여군 상대 종양 체적/무투여군 상대 종양 체적 × 100
투여 후, 마우스의 체중을 경시적으로 측정하였다. 투여 개시부터 투여 후 21 일째까지에 대해서, 투여 개시일의 체중을 1로 한 상대 체중의 변화를 표 5에 나타낸다.
[표 4]
[표 5]
실시예 11 화합물 및 실시예 12 화합물은 l-OHP 및 시스플라틴보다도 강한 항 종양 효과를 나타냈다. 한편으로 실시예 11 화합물 및 실시예 12 화합물의 체중 감소는 투여 4 일째에 있어서, l-OHP 및 시스플라틴보다도 경미하였다.
<항 종양 시험 3>
인간 위암 4-1ST를 누드 마우스 피하로부터 채취하고, 약 3mm 사각의 블록으로 세단하였다. 얻어진 종양 블록을 누드 마우스 등 측부 피하에 외투침을 사용하여 이식하였다. 평균 종양 체적이 약 100∼200mm3 로 된 이식 후 20 일째에 각 약제를 꼬리 정맥으로부터 투여하였다. 투여한 각 약제의 용법 및 용량(약제 환산)은 실시예 7 화합물에 대해서는, 5% 포도당 주사액에 용해하고, 15mg/kg 및 7.5mg/kg의 용량을 단회 투여하였다. 실시예 16 화합물에 대해서는, 5% 포도당 주사액에 용해하고, 30mg/kg 및 15mg/kg 용량을 단회 투여하였다. 대조 약제로서 l-OHP를 18mg/kg 및 9mg/kg 용량으로, 시스플라틴을 10mg/kg의 용량으로 모두 단회 투여하였다. l-OHP, 시스플라틴의 투여량 및 각 실시예 화합물의 고투여량은 모두 최대 내량 (MTD 용량)을 이용하였다. 투여 후, 종양의 장경(L) 및 단경(W)을, 경시적으로 버니어 캘리퍼스를 사용하여 측정하고, 종양 체적(L × W × W × 0.5)을 산출하였다. 무투여군 및 각 약제 투여군은 모두 4 마리/군으로 시험을 실시하였다. 투여 개시부터 투여 후 21 일째까지에 대해서, 약제 무투여군의 상대 종양 체적을 100으로 한 약제 투여군의 상대 종양 체적(T/C (%))을 항 종양 효과의 지표로서 다음 식으로 산출하였다. 각 약제 투여군의 T/C (%)을 표 6에 나타낸다.
식 : T/C(%) = 투여군 상대 종양 체적/무투여군 상대 종양 체적 × 100
투여 후, 마우스의 체중을 경시적으로 측정하였다. 투여 개시부터 투여 후 21 일째까지에 대해서, 투여 개시일의 체중을 1로 한 상대 체중의 변화를 표 7에 나타낸다.
[표 6]
[표 7]
실시예 7 화합물 및 실시예 16 화합물은 MTD 용량에 있어서, l-OHP보다도 강한 항 종양 효과를 나타냈다. 한편 실시예 7 화합물 및 실시예 16 화합물의 체중 감소는 투여 4 일째에 있어서 l-OHP 및 시스플라틴보다 경미하였다.
Claims (16)
- 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카르복시기에, 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체를 직접 또는 스페이서를 통해 결합한 6배위 백금착체의 고분자 결합체.
- 제 1항에 있어서, 하기 일반식(I)으로 나타내지는 6배위 백금착체의 고분자 결합체:
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고;
R2는 결합기를 나타내고;
R3는 수소 원자 또는 (C1∼C6)아실기를 나타내고;
R4는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 또는 하기 일반식(II)으로 나타내지는 군에서 선택되는 치환기, 단 치환기 중 적어도 1개의 W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기를 나타내고:
상기 식에서,
W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기, 수산기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기 및 -NR6CONHR7 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R6, R7은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타내고,
T는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고,
R8은 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기, 벤질기 또는 카르복시산이 보호된 아미노산의 잔기를 나타내고;
R5는 (C1∼C30)알콕시기, (C1∼C30)아랄킬옥시기, (C6∼C10)아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30)알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30)알킬아미노기, α-아미노산 유도체의 α-아미노기에서 H를 제외한 하기 일반식(III)으로 나타내지는 치환기 및 -NR9CONHR10 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R9, R10은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타내고:
상기 식에서,
Q는 α-아미노산의 잔기를 나타내고,
T는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고,
Z는 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기 및 -NR12CONHR13 으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R12, R13은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타내고;
a는 5∼11,500의 정수를 나타내고;
d, e, f, g, h, i, j는 각각 0∼200의 정수를 나타내고, 또한 d + e는 1∼200 정수를 나타내고, 또한 d + e + f + g + h + i + j는 2∼200의 정수를 나타내고, 폴리아스파라긴산의 각 구성 단위의 결합 순서는 임의이다. - 제 2항에 있어서, R1이 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1∼C3)알킬기이고, R2가 (C2∼C6)알킬렌기이고, R3가 (C1∼C3)아실기이고, R4가 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 또는 하기 일반식(IV)로 표시되는 군으로부터 선택되는 치환기, 단 치환기 중 적어도 1개의 W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기이며, a가 10∼2,000의 정수이고, d, e, f, g, h, i, j가 각각 0∼100의 정수이고, 또한 d + e는 1∼100의 정수이고, 또한 d + e + f + g + h + i + j가 4∼100의 정수인 6배위 백금착체의 고분자 결합체:
상기 식에서, W, T 및 R8은 상기 일반식(II)와 동일한 기를 의미한다. - 제 2항 또는 제 3항에 있어서, R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 아세틸기이고, R4가 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기, R5가 페닐알라닌 벤질에스테르의 아미노기에서 H를 제외한 잔기 및 -NR9CONHR10 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, R9, R10이 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 6배위 백금착체의 고분자 결합체.
- 제 2항 또는 제 3항에 있어서, R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 아세틸기이고, R4가 하기 일반식(V)로 표시되는 군으로부터 선택되는 치환기, 단 치환기 중 적어도 1개의 W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기이고, R5가 -NR9CONHR10 이고, R9, R10가 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 6배위 백금착체의 고분자 결합체:
상기 식에서,
W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 및 -NR6CONHR7 으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, 여기서 R6, R7이 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기이고,
T는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 벤질기이고,
R8은 카르복시산이 보호된 아미노산의 잔기를 나타낸다. - 제 1항에 있어서, 하기 일반식(VI)으로 나타내지는 6배위 백금착체의 고분자 결합체:
상기 식에서,
R11은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고;
R19는 결합기를 나타내고;
R20은 수소 원자 또는 (C1∼C6)아실기를 나타내고;
R21은 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 또는 하기 일반식(VII)으로 나타내지는 군에서 선택되는 치환기, 단 치환기 중 적어도 1개의 W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기를 나타내고:
상기 식에서,
W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기, 수산기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기 및 -NR16CONH R17 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R16 및 R17 은 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타내고,
T는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고,
R8은 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기, 벤질기 또는 카르복시산이 보호된 α-아미노산 잔기를 나타내고;
R22는 (C1∼C30)알콕시기, (C1∼C30)아랄킬옥시기, (C6∼C10)아릴옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C30)알킬아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디(C1∼C30)알킬아미노기, α-아미노산 유도체의 α-아미노기에서 H를 제외한 하기 일반식(VIII)로 나타내지는 잔기 및 -NR14CONHR15 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R14, R15는 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타내고:
상기 식에서,
Q는 α-아미노산의 잔기를 나타내고,
T는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 (C6∼C10)아릴기를 나타내고,
Z는 치환기를 가지고 있어도 좋은 (C1∼C10)알킬기 또는 벤질기를 갖는 아미노기, 페닐기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C10)알콕시기, (C6∼C10)아릴옥시기 및 -NR24CONHR25 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 R24, R25는 동일하거나 달라도 좋고 (C3∼C6) 환상 알킬기 또는 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1∼C5)알킬기를 나타내고;
b는 5∼11,500의 정수를 나타내고;
k는 1∼200의 정수를 나타내고;
m, n은 각각 0∼200의 정수를 나타내고, 또한 k + m + n은 2∼200의 정수를 나타내고, 폴리글루타민산의 각 구성 단위의 결합 순서는 임의이다. - 제 6항에 있어서, R11이 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1∼C3)알킬기이고, R19가 (C2∼C6)알킬렌기이고, R20이 (C1∼C3)아실기이고, R21이 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 착체의 잔기 또는 하기 일반식(IX)으로 나타내지는 군으로부터 선택되는 치환기, 단 치환기 중 적어도 1개의 W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기이고, b가 10∼2,000의 정수이고, k가 1∼100의 정수이고, m, n이 각각 0∼100의 정수이고, 또한 k + m + n이 3∼100의 정수인 6배위 백금착체의 고분자 결합체;
상기 식에서, W, T 및 R8은 일반식(VII)과 동일한 기를 의미한다. - 제 6항 또는 제 7항에 있어서, R11이 메틸기, R19가 트리메틸렌기, R20이 아세틸기이고, R21이 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기, R22가 페닐알라닌 벤질에스테르의 아미노기에서 H를 제외한 잔기 및 -NR14CONHR15 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, 여기서 R14, R15는 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 6배위 백금착체의 고분자 결합체.
- 제 6항 또는 제 7항에 있어서, R11이 메틸기, R19가 트리메틸렌기, R20이 아세틸기이고, R21이 하기 일반식(X)으로 나타내지는 군으로부터 선택되는 치환기, 단 치환기 중 적어도 1개의 W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기이고, R22가 -NR14CONHR15 이고, 여기서 R14, R15가 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 6배위 백금착체의 고분자 결합체:
상기 식에서,
W는 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 잔기 및 -NR16CONHR17 로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, 여기서 R16, R17이 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기이고,
T는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 벤질기이고,
R8은 카르복시산이 보호된 아미노산 잔기를 나타낸다. - 제 10항에 있어서, 6배위 백금착체의 Y1이 염소 원자 또는 브롬 원자이고, X1 및 X2가 모두 염소 원자 또는 브롬 원자, 또는 함께 합쳐져서 옥살레이트인 6배위 백금착체의 고분자 결합체.
- 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체에서의 측쇄의 카르복시기와 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 수산기를 탈수 축합제를 이용하여 에스테르 결합시키는 것을 특징으로 하는 제 1항에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체의 제조방법.
- 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체에서의 측쇄의 카르복시기에, 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 상기 수산기가 에스테르 결합한 링커를 결합시키는 것을 특징으로 하는 제 1항에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체의 제조방법.
- 폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체에서의 측쇄의 카르복시기에 결합되어 있는 링커와 축 위치에 할로겐 원자 및 수산기를 갖는 6배위 백금착체의 상기 수산기를 에스테르 결합시키는 것을 특징으로 하는 제 1항에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체의 제조방법.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 의약.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 기재된 6배위 백금착체의 고분자 결합체를 유효성분으로 하는 항 종양제.
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