JPWO2017047497A1 - 6配位白金錯体の高分子結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
で表される群から選ばれる置換基、ただし該置換基の少なくとも1つのWはアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基を示し、R5は(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C6〜C10)アリールオキシ基、置換基を有していてもよい(C1〜C30)アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、α−アミノ酸誘導体のα−アミノ基からHを除いた下記一般式(III)
で表される置換基および−NR9CONHR10からなる群から選ばれる置換基を示し、R9、R10は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、aは5〜11500の整数を示し、d、e、f、g、h、i、jは各々0〜200の整数を示し、且つd+eは1〜200の整数を示し、且つd+e+f+g+h+i+jは2〜200の整数を示し、ポリアスパラギン酸の各構成単位の結合順序は任意である]
で表される前記(1)に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。
で表される群から選ばれる置換基、ただし該置換基の少なくとも1つのWはアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基であり、aが10〜2000の整数であり、d、e、f、g、h、i、jが各々0〜100の整数であり、且つd+eは1〜100の整数であり、且つd+e+f+g+h+i+jが4〜100の整数である前記(2)に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。
で表される群から選ばれる置換基、ただし該置換基の少なくとも1つのWはアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基であり、R5が−NR9CONHR10であり、R9、R10が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である前記(2)または(3)に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。
で表される群から選ばれる置換基、ただし該置換基の少なくとも1つのWはアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基を示し、R22は(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C6〜C10)アリールオキシ基、置換基を有していてもよい(C1〜C30)アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、α−アミノ酸誘導体のα−アミノ基からHを除いた下記一般式(VIII)
で表される残基および−NR14CONHR15からなる群から選ばれる置換基を示し、R14、R15は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、bは5〜11500の整数を示し、kは1〜200の整数を示し、m、nは各々0〜200の整数を示し、且つk+m+nは2〜200の整数を示し、ポリグルタミン酸の各構成単位の結合順序は任意である]
で表される前記(1)に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。
で表される群から選ばれる置換基、ただし該置換基の少なくとも1つのWはアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基であり、bが10〜2000の整数であり、kが1〜100の整数であり、m、nが各々0〜100の整数であり、且つk+m+nが3〜100の整数である前記(6)に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。
で表される群から選ばれる置換基、ただし該置換基の少なくとも1つのWはアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基であり、R22が−NR14CONHR15であり、R14、R15が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である前記(6)または(7)に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。
で表される6配位白金錯体である前記(1)〜(9)のいずれか一項に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。
一般式(I)のR1における(C6〜C10)アリール基としては前記例示の置換基が挙げられる。
一般式(II)のWにおける(C6〜C10)アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
一般式(II)のTにおける(C6〜C10)アリール基としては、前記例示の置換基が挙げられる。
一般式(II)のTとして特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基が挙げられる。
(C1〜C30)アラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、2−フェニルエトキシ基、3−フェニルプロポキシ基、4−フェニルブトキシ基等が挙げられ、中でもベンジルオキシ基、4−フェニル−1−ブトキシ基が好ましい。
(C6〜C10)アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
Tにおける置換基を有していてもよい(C1〜C10)アルキル基、(C6〜C10)アリール基としては前記一般式(II)におけるTと同様な基が挙げられ、好ましい基も同様である。
Zにおけるフェニル基を有していてもよい(C1〜C10)アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、t−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、4−フェニルブトキシ基等が挙げられる。
Zにおける(C6〜C10)アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
Zが−NR12CONHR13である場合、R12、R13における(C3〜C6)環状アルキル基および三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基は前記の一般式(II)のWのR6、R7と同様な基が挙げられ、好ましい基も同様である。
中でもZとしてベンジルオキシ基が特に好ましい。
一般式(I)のR5の置換基として特に好ましくはフェニルアラニンベンジルエステル、N−メチル−フェニルアラニンベンジルエステル、N−エチル−フェニルアラニンベンジルエステル、N−ベンジル−フェニルアラニンベンジルエステルのアミノ基からHを除いた残基、または前記の−NR9CONHR10が挙げられる。
一般式(I)で表される6配位白金錯体の高分子結合体において、ポリアスパラギン酸の各構成単位の結合順序は任意である。
一般式(VI)のR11における(C6〜C10)アリール基としては前記例示の置換基が挙げられる。
アキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基とは前記の6配位白金錯体の水酸基からHを除いた基である。
一般式(VII)のWにおける置換基を有していてもよい(C1〜C10)アルキル基、フェニル基を有していてもよい(C1〜C10)アルコキシ基、(C6〜C10)アリールオキシ基、−NR16CONHR17のR16、R17における(C3〜C6)環状アルキル基と三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基は、一般式(II)のWにおける置換基を有していてもよい(C1〜C10)アルキル基、フェニル基を有していてもよい(C1〜C10)アルコキシ基、(C6〜C10)アリールオキシ基、−NR6CONHR7のR6、R7における(C3〜C6)環状アルキル基と三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基とそれぞれ同様な基が挙げられ、好ましい基も同様である。
一般式(VII)のTにおける(C6〜C10)アリール基としては、前記例示の置換基が挙げられる。
一般式(VII)のTとして特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基が挙げられる。
中でもZとしてベンジルオキシ基が特に好ましい。
一般式(VI)のR22の置換基は、一分子中同一でも異なっていてもよく、また、6配位白金錯体の高分子結合体の分子間で単一でも混合物でもよい。
一般式(VI)のR22の置換基として特に好ましくはフェニルアラニンベンジルエステル、N−メチル−フェニルアラニンベンジルエステル、N−エチル−フェニルアラニンベンジルエステル、N−ベンジル−フェニルアラニンベンジルエステルのアミノ基からHを除いた残基または前記の−NR14CONHR15が挙げられる。
一般式(VI)で表される6配位白金錯体の高分子結合体において、ポリグルタミン酸の各構成単位の結合順序は任意である。
本発明の実施例では以下の略号を使用する。
ox : オキサレート
R,R−dach : (1R,2R)−シクロヘキサンジアミン
l−OHP : オキサリプラチン
移動相(B)濃度:15%(0min)−15%(20min)、
移動相流速1ml/min、検出210nm。
移動相(B)濃度:15%(0min)−90%(10min)、
移動相流速1ml/min、検出210nm。
グラジェント
時間(分) 0.0 5.5 6.5 6.51 10.0
移動相(A)濃度(%) 20 90 90 20 20
移動相流速:0.3ml/min。
グラジェント
時間(分) 0.0 5.5 6.5 6.51 10.0
移動相(A)濃度(%) 0 90 90 0 0
移動相流速:0.3ml/min。
N−クロロスクシンイミド(66.8mg)を蒸留水14mlに溶解し、l−OHP(200mg)を蒸留水6mlに懸濁した液を加え、遮光下、室温にて4時間撹拌した。反応終了後、反応液中の不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮することにより固体を得た。得られた固体を、エタノール/水で再結晶することで標記化合物(114mg)を得た。1H−NMR(D2O):δ2.89−2.72(2H、m)、2.15(2H、d、J=12.2Hz)、1.53−1.41(4H、m)、0.97−0.90(2H、m)、MS(ESI):450(M+1)、451(M+2)、純度(HPLC、分析条件2):99.4%。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数約43;1.98g)および参考例1で得られた6配位白金錯体(899mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(70ml)に溶解した後、ジメチルアミノピリジン(61mg)を加えた。反応液を25℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.38ml)を加え、4時間経過後に、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(875mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.52ml)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.38ml)を加え、更に18.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(70ml)、エタノール(70ml)およびジイソプロピルエーテル(700ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物を、更にエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v);100ml)で洗浄し、粗体(3.1g)をろ取した。得られた粗体(1.4g)を冷水(28ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+);14ml)に通塔し、冷水(40ml)にて溶出した。得られた溶出画分を凍結乾燥することによって標記化合物(1.04g)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は21.5%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ33nmであり、ミセルを形成していた。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数約43;0.93g)および参考例1で得られた6配位白金錯体(633mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(40ml)に溶解した後、ジメチルアミノピリジン(29mg)を加えた。反応液を25℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.43ml)を加え、5.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(40ml)、エタノール(40ml)およびジイソプロピルエーテル(400ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物を、更にエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v);40ml)で洗浄し、粗体(1.5g)をろ取した。得られた粗体(1.45g)を冷水(29ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+);14.5ml)に通塔し、冷水(40ml)にて溶出した。得られた溶出画分を凍結乾燥することによって標記化合物(1.25g)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は31.1%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ散乱強度が弱く、ミセルを形成していないことが示唆された。
特許第4745664号公報記載の方法により製造された分子量12000のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約22のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体(1.18g),フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(0.31g)、参考例1で得られた6配位白金錯体(0.32g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.18ml)、ジメチルアミノピリジン(21mg)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.27ml)を用い、実施例1と同様の方法で、標記化合物を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は9.9%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ17nmであり、ミセルを形成していた。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造された分子量2000のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約11のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体(0.61g),参考例1で得られた6配位白金錯体(0.38g)、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(0.35g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.21ml)、ジメチルアミノピリジン(24mg)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.29ml)を用い、実施例1と同様の方法で、標記化合物を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は14.8%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ10nm未満であり、ミセルを形成していた。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造された分子量40000のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約41のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体(1.00g),参考例1で得られた6配位白金錯体(0.17g)、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(0.19g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.12ml)、ジメチルアミノピリジン(11mg)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.15ml)を用い、実施例1と同様の方法で、標記化合物を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は7.0%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ80nmでありミセルを形成していた。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数約43;3.03g)をジメチルホルムアミド(25ml)に35℃で溶解させ、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(2.33g)、ジイソプロピルエチルアミン(1.42ml)、ジメチルアミノピリジン(93mg)およびジメチルホルムアミド(5ml)を加えた。液温を25℃まで冷却後、ジイソプロピルカルボジイミド(2.34ml)を加え、同温で18時間撹拌後、30℃に昇温して5時間撹拌し、次いでジイソプロピルカルボジイミド(0.23ml)を更に加え2時間撹拌した。反応終了後、エタノール(60ml)およびジイソプロピルエーテル(240ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物をろ取し、減圧乾燥を行い粗体(4.6g)を得た。得られた粗体(4.6g)をアセトニトリル(60ml)および水(20ml)の混合液に溶解し、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+);40ml)に通塔し、20%アセトニトリル水溶液(110ml)にて溶出した。得られた溶出画分を減圧濃縮することでアセトニトリルを除去し、凍結乾燥することによって標記化合物のベンジル保護体(4.52g)を得た。得られたベンジル保護体(3.14g)をジメチルホルムアミド(63ml)に35℃で溶解させ、含水Pd/C(10%)(688mg)を加え、水素雰囲気下で22時間、33℃で撹拌した。反応終了後、金属スカベンジャー(SiliaMetS TAAcOH)で処理し、セライトを用いてろ過し、ろ液をヘプタン(570ml)および酢酸エチル(114ml)の混合液にゆっくり滴下し、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合液を加え、上清を除去することを、更に2回繰り返し、沈析物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物(1.8g)を得た。
参考例2で製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約43のポリアスパラギン酸の側鎖にフェニルアラニンが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体(0.6g)および参考例1で得られた6配位白金錯体(460mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(30ml)に溶解した後、ジメチルアミノピリジン(12mg)を加えた。反応液を30℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.31ml)を加え、21時間経過後に、ジイソプロピルカルボジイミド(0.31ml)を更に加えた。3時間後、溶液の温度を35℃まで昇温し、2時間撹拌した。反応終了後、反応液を、エタノール(43ml)およびジイソプロピルエーテル(257ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、更にエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/6(v/v);150ml)を加え、粗体(807mg)をろ取した。得られた粗体(785mg)を冷水(80ml)に溶解後、ビバスピン20(MWCO:3kDa)(ザウトリウス社)を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(424mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は14.1%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ68nmでありミセルを形成していた。
特許第4745664号公報記載の方法により製造された分子量2000のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約10のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体(グルタミン酸の重合数約10;750mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(29ml)に溶解した後、参考例1で得られた6配位白金錯体(400mg)およびジメチルアミノピリジン(27.6mg)を加えた。反応液を25℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.17ml)を加え、5時間経過後に、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(390mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.38ml)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.34ml)を加え、更に17.5時間撹拌した。その後、イソプロピルカルボジイミド(0.17ml)を加え、更に5時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(31ml)およびジイソプロピルエーテル(589ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。その後、酢酸エチル(31ml)およびジイソプロピルエーテル(589ml)の混合液を加え、終夜で撹拌した後、上澄みを除去し、減圧乾燥後、粗体(1.52g)を得た。得られた粗体を冷水(72ml)に溶解後、ビバスピンターボ15(MWCO:10kDa)(ザウトリウス社)を用いて精製を行った。得られた溶液を凍結乾燥することによって、標記化合物(994mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は14.5%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて5mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ9.9nmであり、ミセルを形成していた。
特許第4745664号公報記載の方法により製造された分子量2000のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約8のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体(グルタミン酸の重合数約8;1001mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(36ml)に溶解した後、参考例1で得られた6配位白金錯体(461mg)およびジメチルアミノピリジン(31.5mg)を加えた。反応液を25℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.20ml)を加え、4.5時間経過後に、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(450mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.44ml)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.40ml)を加え、更に16時間撹拌した。その後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.20ml)を加え、更に4時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(38ml)およびジイソプロピルエーテル(722ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。その後、酢酸エチル(38ml)およびジイソプロピルエーテル(722ml)の混合液を加え、終夜で撹拌した後、上澄みを除去し、減圧乾燥後、粗体(1.77g)を得た。得られた粗体(1.68g)を冷水(72ml)に溶解後、ビバスピンターボ15(MWCO:10kDa)(ザウトリウス社)を用いて精製を行った。得られた溶液を凍結乾燥することによって、標記化合物(1270mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は14.3%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて5mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ9.6nmであり、ミセルを形成していた。
N−クロロスクシンイミド(534mg)を蒸留水50mlに溶解し、J.Med.Chem.,52,5474−5484(2009)の記載にしたがい調製したPt(R,R−dach)Cl2(1.52g)をテトラヒドロフラン500mlに懸濁した液に加え、遮光下、室温にて3時間撹拌した。反応終了後、反応液中の不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮することにより固体を得た。得られた固体を、エタノールに懸濁させ、再度、ろ取することで目的物(1.55g)を得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ7.53−7.29(2H、m)、6.89−6.78(2H、m)、2.75−2.60(2H、m)、2.10−2.00(2H、m)、1.47(2H、d、J=8.0Hz)、1.10−0.93(2H、m)、MS(ESI):433(M+1)、純度(HPLC、分析条件2):98.1%。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数約43;0.577g)および参考例3で得られた6配位白金錯体(251mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した後、ジメチルアミノピリジン(17.8mg)を加えた。反応液を25℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.112ml)を加え、4.5時間経過後に、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(254.8mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.112ml)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.152ml)を加え、更に18.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(20ml)、エタノール(20ml)およびジイソプロピルエーテル(160ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物を、更にエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v);50ml)で洗浄し、粗体(0.791g)をろ取した。得られた粗体(0.7g)を10%アセトニトリル水溶液(30ml)に溶解後、ビバスピンターボ15(MWCO:10kDa)(ザウトリウス社)を用いて精製を行った。得られた溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(0.68g)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は6.4%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ87nmであり、ミセルを形成していた。
参考例2で製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約43のポリアスパラギン酸の側鎖にフェニルアラニンが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体(390mg)および参考例3で得られた6配位白金錯体(225mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した後、ジメチルアミノピリジン(8mg)を加えた。反応液を30℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.20ml)を加え、23時間経過後に、ジイソプロピルカルボジイミド(0.10ml)を更に加えた。1時間後、溶液の温度を35℃まで昇温し、2時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(6ml)、エタノール(6ml)およびジイソプロピルエーテル(48ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、更に酢酸エチル(1ml)、エタノール(1ml)およびジイソプロピルエーテル(8ml)の混合液を加え、粗体(408mg)をろ取した。得られた粗体(399mg)を10%アセトニトリル水溶液(16ml)に溶解後、ビバスピンターボ15(MWCO:10kDa)(ザウトリウス社)を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(241mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は8.2%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ17nmでありミセルを形成していた。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数約12;2.04g)をジメチルホルムアミド(20ml)に35℃で溶解させた。液温を25℃まで冷却後、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(2.17g:カルボキシ基に対して1.05当量)、ジイソプロピルエチルアミン(1.33ml)、ジメチルアミノピリジン(86mg)およびジイソプロピルカルボジイミド(2.19ml)を加え、同温で15時間撹拌後、30℃に昇温し、ジイソプロピルカルボジイミド(0.22ml)を更に加え2時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル(20ml)およびジイソプロピルエーテル(380ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、得られた沈析物に、更に酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(19/1(v/v);400ml)を加え、粗体(5.4g)をろ取した。得られた粗体(5.4g)をアセトニトリル(18ml)および水(12ml)の混合液に溶解させ、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+);70ml)に通塔し、60%アセトニトリル水溶液(225ml)にて溶出した。得られた溶出画分を減圧濃縮することでアセトニトリルを除去し、凍結乾燥することによって標記化合物のベンジル保護体(3.8g)を得た。得られたベンジル保護体(3.75g)をジメチルホルムアミド(67ml)に溶解し、含水Pd/C(5%)(375mg)を加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応終了後、金属スカベンジャー(SiliaMetS TAAcOH)で処理し、親水性ポリテトラフルオロエチレン製フィルターを用いてろ過後、ろ液をジイソプロピルエーテル(1340ml)にゆっくり滴下し、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、ジイソプロピルエーテル(1005ml)を加え、沈析物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物(2.5g)を得た。
参考例4の方法で製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約12のポリアスパラギン酸の側鎖にフェニルアラニンが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体(0.3g)および参考例3で得られた6配位白金錯体(303mg)を25℃にてジメチルホルムアミド(15ml)に溶解した後、ジメチルアミノピリジン(17mg)、ジイソプロピルカルボジイミド(0.22ml)を加え、15時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(15ml)およびジイソプロピルエーテル(135ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、更に酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/9(v/v);150ml)を加え、粗体(550mg)をろ取した。得られた粗体(550mg)を冷水(35ml)に溶解後、ビバスピンターボ15(MWCO:3kDa)(ザウトリウス社)を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(173mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は19.3%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ21nmでありミセルを形成していた。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数約12;2.05g)をジメチルホルムアミド(21ml)に35℃で溶解させ、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(2.25g:カルボキシ基に対して1.05当量)、ジイソプロピルエチルアミン(1.35ml)およびジメチルアミノピリジン(90mg)を加えた。液温を25℃まで冷却後、ジイソプロピルカルボジイミド(2.26ml)を加え、同温で19時間撹拌後、30℃に昇温し、次いでジイソプロピルカルボジイミド(0.23ml)を更に加え5.5時間撹拌した。反応終了後、エタノール(20ml)およびジイソプロピルエーテル(380ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌した。上清を除去し、減圧乾燥を行い粗体(4.6g)を得た。得られた粗体(4.6g)をアセトニトリル(18ml)および水(12ml)の混合液に溶解させ、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+);69ml)に通塔し、60%アセトニトリル水溶液(375ml)にて溶出した。得られた溶出画分を減圧濃縮することでアセトニトリルを除去し、凍結乾燥することによって標記化合物のベンジル保護体(4.5g)を得た。得られたベンジル保護体(4.5g)をジメチルホルムアミド(89ml)および酢酸(4.5ml)の混合液に35℃で溶解させ、含水Pd/C(10%)(450mg)を加え、水素雰囲気下で67時間、30℃で撹拌した。反応終了後、金属スカベンジャー(SiliaMetS TAAcOH)で処理し、セライトを用いてろ過し、ろ液をジイソプロピルエーテル(1800ml)にゆっくり滴下し、室温で撹拌した。上清を除去し、得られた沈析物にジイソプロピルエーテルを加え、上清を除去することを2回繰り返し、減圧乾燥することで標記化合物(1.7g)を得た。
参考例5で製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約12のポリアスパラギン酸の側鎖にフェニルアラニンが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体(733mg)および参考例1で得られた6配位白金錯体(756mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(78ml)に溶解した後、ジメチルアミノピリジン(21mg)を加えた。反応液を30℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.52ml)を加え撹拌した。20時間経過後に、ジイソプロピルカルボジイミド(0.52ml)を更に加え、溶液の温度を35℃まで昇温し、2時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(78ml)およびジイソプロピルエーテル(1482ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、更に酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/19(v/v);780ml)を加え、粗体(1.30g)をろ取した。得られた粗体(642mg)を5%アセトニトリル水溶液(36ml)に溶解後、ビバスピンターボ15(MWCO:10kDa)(ザウトリウス社)を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(389mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は18.1%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ10nmでありミセルを形成していた。
参考例4で製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約12のポリアスパラギン酸の側鎖にフェニルアラニンが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体(0.9g)を35℃にてジメチルホルムアミド(39ml)に溶解した。反応液を30℃とした後、参考例1で得られた6配位白金錯体(532mg)、ジメチルアミノピリジン(24mg)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.61ml)を加え撹拌した。45時間経過後に、ジイソプロピルカルボジイミド(0.61ml)を更に加え、溶液の温度を35℃まで昇温し、3時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(39ml)およびジイソプロピルエーテル(351ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、更に酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/9(v/v);390ml)を加え、粗体(1.27g)をろ取した。得られた粗体(1.2g)を5%アセトニトリル水溶液(36ml)に溶解後、ビバスピンターボ15(MWCO:10kDa)(ザウトリウス社)を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(863mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は14.4%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて5mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ13nmでありミセルを形成していた。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数約7;1.0g)をジメチルホルムアミド(10ml)に35℃で溶解させ、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(770mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.47ml)およびジメチルアミノピリジン(31mg)を加えた。液温を25℃まで冷却後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.77ml)を加え、同温で19時間撹拌後、30℃に昇温し、次いでジイソプロピルカルボジイミド(0.08ml)を更に加え4時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル(10ml)およびジイソプロピルエーテル(190ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌した。上清を除去し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/19(v/v);100ml)を加え、室温で撹拌した後に上清を除去し、減圧乾燥を行い粗体(2.0g)を得た。得られた粗体(2.0g)をアセトニトリル(7.5ml)および水(7.5ml)の混合液に溶解し、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+);30ml)に通塔し、50%アセトニトリル水溶液(120ml)にて溶出した。得られた溶出画分を減圧濃縮することでアセトニトリルを除去し、凍結乾燥することによって標記化合物のベンジル保護体(1.56g)を得た。得られたベンジル保護体(1.54g)をジメチルホルムアミド(30ml)に35℃で溶解し、含水Pd/C(5%)(159mg)を加え、水素雰囲気下で19時間、30℃で撹拌した。その後、活性炭で処理し、ろ紙を用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮し溶媒を除いた。次いでN−メチルピロリドンに30℃で溶解し、含水Pd/C(5%)(159mg)を加え,水素雰囲気下で14時間、30℃で撹拌した。反応終了後、活性炭で処理し、ろ紙を用いてろ過し、ろ液をジイソプロピルエーテル(500ml)にゆっくり滴下し、室温で撹拌した。上清を除去し、得られた沈析物にジイソプロピルエーテルを加え、上清を除去し、減圧乾燥した。得られた残渣を水に溶解し、凍結乾燥して標記化合物(1.0g)を得た。
参考例6で製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約7のポリアスパラギン酸の側鎖にフェニルアラニンが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体(838mg)および参考例1で得られた6配位白金錯体(416mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(31ml)に溶解した後、ジメチルアミノピリジン(19mg)を加えた。反応液を30℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.47ml)を加え撹拌した。45時間経過後に、ジイソプロピルカルボジイミド(0.47ml)を更に加え、溶液の温度を35℃まで昇温し、3時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(31ml)およびジイソプロピルエーテル(585ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、更に酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/19(v/v);308ml)を加えて室温で撹拌した後、上清を除去し減圧乾燥することで粗体(1.15g)を得た。得られた粗体(1.15g)を冷水(36ml)に溶解後、ビバスピンターボ15(MWCO:10kDa)(ザウトリウス社)を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(774mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は9.3%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて5mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ8.8nmでありミセルを形成していた。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数約16;998mg)をジメチルホルムアミド(12ml)に35℃で溶解させ、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(1.27g:カルボキシ基に対して1.05当量)、ジイソプロピルエチルアミン(0.77ml)およびジメチルアミノピリジン(51mg)を加えた。液温を25℃まで冷却後、ジイソプロピルカルボジイミド(1.27ml)を加え、同温で撹拌した。21時間経過後にジイソプロピルカルボジイミド(0.64ml)を更に加え、2時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル(23ml)およびジイソプロピルエーテル(207ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、更に酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/19(v/v);230ml)を加え、沈析物をろ取した後に、減圧乾燥を行い粗体(2.7g)を得た。得られた粗体(2.7g)をアセトニトリル(20ml)および水(20ml)の混合液に溶解し、氷冷下イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+);25ml)で5時間処理し、イオン交換樹脂をろ過後、ろ液を減圧濃縮してアセトニトリルを除去した。次いで、凍結乾燥することによって標記化合物のベンジル保護体(1.94g)を得た。得られたベンジル保護体(1.88g)を35℃にてN−メチルピロリドン(34ml)に溶解させた。反応液を30℃とした後、含水Pd/C(10%)(188mg)を加え、水素雰囲気下、同温で25時間撹拌した。反応終了後、活性炭で処理し、フィルターろ過したろ液をジイソプロピルエーテル(646ml)にゆっくり滴下し、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合液を加え、沈析物を水に溶解し、凍結乾燥することで標記化合物(1.5g)を得た。
参考例7で製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約16のポリアスパラギン酸の側鎖にフェニルアラニンが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体(0.8g)を35℃にてジメチルホルムアミド(40ml)に溶解した。反応液を30℃とした後、参考例1で得られた6配位白金錯体(532mg)、ジメチルアミノピリジン(24mg)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.61ml)を加え撹拌した。45時間経過後に、ジイソプロピルカルボジイミド(0.61ml)を更に加え、溶液の温度を35℃まで昇温し、3時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(40ml)およびジイソプロピルエーテル(360ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、更に酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/9(v/v);400ml)を加え、粗体(1.2g)をろ取した。得られた粗体(1.1g)を5%アセトニトリル水溶液(60ml)に溶解後、ビバスピンターボ15(MWCO:10kDa)(ザウトリウス社)を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(719mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は13.3%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて5mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ32nmでありミセルを形成していた。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数約12;1.54g)をジメチルホルムアミド(97ml)に35℃で溶解させ、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(1.04g:カルボキシ基に対して0.66当量)、ジイソプロピルエチルアミン(0.70ml)、ジメチルアミノピリジン(66mg)およびジメチルホルムアミド(11ml)を加えた。液温を25℃まで冷却後、ジイソプロピルカルボジイミド(1.67ml)を加え、同温で22時間撹拌後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.23ml)を加え、35℃に昇温し、3時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル(87ml)およびジイソプロピルエーテル(1.65l)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、更にジイソプロピルエーテル(200ml)を加えた後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、更に酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/19(v/v);1.08l)を加え、上清を除去することを2回繰り返し、沈析物をろ取し、減圧乾燥を行うことで粗体(2.5g)を得た。得られた粗体(2.5g)をアセトニトリル(50ml)および水(50ml)の混合液に溶解し、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+);78ml)を加えて1時間撹拌し、減圧ろ過でイオン交換樹脂を除去した後、50%アセトニトリル水溶液(30ml)にて洗浄した。ろ液を減圧濃縮することでアセトニトリルを除去し、次いで凍結乾燥することによって標記化合物のベンジル保護体(2.23g)を得た。得られたベンジル保護体(2.19g)をジメチルホルムアミド(44ml)に35℃で溶解し、含水Pd/C(5%)(219mg)を加え、水素雰囲気下で25時間、30℃で撹拌した。反応終了後、活性炭で処理し、セライトを用いてろ過し、ろ液を酢酸エチル(44ml)およびジイソプロピルエーテル(836ml)の混合液にゆっくり滴下し、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/19(v/v);440ml)を加え、上清を除去することを、更に2回繰り返し、沈析物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物(1.27g)を得た。
参考例8で製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約12のポリアスパラギン酸の側鎖にフェニルアラニンが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体(1.27g)を35℃にてジメチルホルムアミド(29ml)に溶解した後、ジメチルアミノピリジン(27mg)、参考例1で得られた6配位白金錯体(986mg)およびジメチルホルムアミド(44ml)を加えた。反応液を30℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.68ml)を加え、22時間経過後に、ジイソプロピルカルボジイミド(0.68ml)を更に加え、溶液の温度を35℃まで昇温し、3時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(73ml)およびジイソプロピルエーテル(1.39l)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/19(v/v);731ml)を加え、上清を除去することを、更に2回繰り返し、粗体(2.23g)をろ取した。得られた粗体(2.20g)を冷水(80ml)に溶解後、ビバスピン20(MWCO:10kDa)(ザウトリウス社)を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(893mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は13.2%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて5mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ10nmでありミセルを形成していた。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造されたメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数約16;1.18g)をジメチルホルムアミド(24ml)に35℃で溶解させ、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(942mg:カルボキシ基に対して0.66当量)を加えた。液温を25℃まで冷却後、ジイソプロピルエチルアミン(0.64ml)、ジメチルアミノピリジン(60mg)およびジイソプロピルカルボジイミド(1.51ml)を加え、同温で撹拌した。21時間経過後にジイソプロピルカルボジイミド(0.61ml)を更に加え、溶液の温度を35℃まで昇温し、4時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル(12ml)およびジイソプロピルエーテル(228ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物をろ取し、減圧乾燥を行い粗体(2.9g)を得た。得られた粗体(2.9g)をアセトニトリル(9ml)および水(6ml)の混合液に溶解させ、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+);40ml)に通塔し、20%アセトニトリル水溶液(120ml)にて溶出した。得られた溶出画分を減圧濃縮することでアセトニトリルを除去し、次いで凍結乾燥することによって標記化合物のベンジル保護体(2.09g)を得た。得られたベンジル保護体(2.0g)をジメチルホルムアミド(36ml)に30℃で溶解し、含水Pd/C(5%)(300mg)を加え、水素雰囲気下、同温で24時間撹拌した。反応終了後、活性炭で処理し、フィルターろ過したろ液を酢酸エチル(36ml)およびジイソプロピルエーテル(684ml)の混合液にゆっくり滴下し、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合液を加え、沈析物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物(1.5g)を得た。
参考例9で製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約16のポリアスパラギン酸の側鎖にフェニルアラニンが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体(0.9g)を35℃にてジメチルホルムアミド(34ml)に溶解した。反応液を30℃とした後、参考例1で得られた6配位白金錯体(765mg)、ジメチルアミノピリジン(21mg)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.53ml)を加え撹拌した。45時間経過後に、ジイソプロピルカルボジイミド(0.61ml)を更に加え、溶液の温度を35℃まで昇温し、3時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(34ml)およびジイソプロピルエーテル(306ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、更に酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/9(v/v);390ml)を加え、粗体(1.61g)をろ取した。得られた粗体(1.5g)を5%アセトニトリル水溶液(60ml)に溶解後、ビバスピンターボ15(MWCO:10kDa)(ザウトリウス社)を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(882mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は15.2%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて5mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ11nmでありミセルを形成していた。
国際公開2010/131675公報に記載の方法で製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約43のポリアスパラギン酸の側鎖にアラニン(4−フェニル−1−ブタノール)エステルが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体(364mg)および参考例1で得られた6配位白金錯体(135mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した後、ジメチルアミノピリジン(6mg)を加えた。反応液を25℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.07ml)を加え、22時間経過後に、ジイソプロピルカルボジイミド(0.07ml)を更に加え、4時間撹拌した。反応終了後、反応液を、エタノール(20ml)、酢酸エチル(20ml)およびジイソプロピルエーテル(160ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、更にエタノール/酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/1/8(v/v/v);100ml)を加え、粗体(441mg)をろ取した。得られた粗体(420mg)を30%アセトニトリル水溶液(30ml)に溶解後、スペクトラ/ポア6(MWCO:3.5kDa)(スペクトラム社)を用いて透析を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(399mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は21.9%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ75nmでありミセルを形成していた。
国際公開2010/131675公報に記載の方法に準じて製造されたメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約43のポリアスパラギン酸の側鎖にアスパラギン酸−グリシンエチルエステルが結合した構造を有する部分からなるブロック共重合体(510mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(4.8ml)に溶解した後、参考例1で得られた6配位白金錯体(158mg)およびジメチルアミノピリジン(11mg)、ジメチルホルムアミド(4.0ml)を加えた。反応液を25℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.067ml)を加え、4時間経過後に、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(153mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.089ml)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.067ml)を加え、更に20時間撹拌した。反応終了後、反応液を、エタノール(13ml)およびジイソプロピルエーテル(75ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物に、更にエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/6(v/v);88ml)を加え、粗体(643mg)をろ取した。得られた粗体(501mg)を冷水(50ml)に溶解後、スペクトラ/ポア6(MWCO:3.5kDa)(スペクトラム社)を用いて透析を行い,低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(440mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は18.1%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ33nmでありミセルを形成していた。
特許第3268913号公報に記載の方法で製造された分子量2000のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約7のポリアスパラギン酸部分からなるブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数約7;50mg)および参考例1で得られた6配位白金錯体(22.5mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(2.15ml)に溶解した後、ジメチルアミノピリジン(1.53mg)を加えた。反応液を25℃とした後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.009ml)を加え、5時間経過後に、フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(22mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.013ml)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.009ml)を加え、更に21時間撹拌した。反応終了後、反応液を、酢酸エチル(4.3ml)およびジイソプロピルエーテル(48.7ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物を、更に酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/9(v/v);20ml)で洗浄し、上清を除去した。得られた粗体(79mg)を冷水(12ml)に溶解後、ビバスピン6(MWCO:3kDa)(ザウトリウス社)を用いて遠心限外ろ過を行い、低分子化合物を除去した。精製後の溶液を凍結乾燥することによって標記化合物(48.8mg)を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は12.1%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて5mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ、10.4nmであり、ミセルを形成していた。
l−OHP(200mg)を酢酸9mlに懸濁した液に、30%過酸化水素水0.135mlを加え、遮光下、室温にて19時間撹拌した。反応終了後、水を加えながら数回減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体を、エタノール/メタノールで再結晶することで標記化合物(55mg)を得た。1H−NMR(D2O):δ2.78−2.73(2H、m)、2.17(2H、d、J=9.2Hz)、1.94(3H、s)、1.54−1.44(4H、m)、1.20−1.05(2H、m)、純度(HPLC、分析条件1):94.0%。
参考例1で得られた6配位白金錯体(300mg)、N−α−Boc−N−α−メチル−フェニルアラニン(223.6mg、渡辺化学工業((株)))およびHOBt・H2O(10.2mg)をジメチルホルムアミド(3ml)に懸濁し、0℃に冷却後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.155ml)を加え、1時間撹拌した。その後、室温へ戻し、更に6時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルおよび水を加え分液し、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液を用い洗浄し、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて固体を析出させ、固体をろ取することにより、標記化合物(178mg)を得た。LC/MS(分析条件3);保持時間5.5分、m/z 711(M+1)。
参考例11で得た6配位白金錯体(96mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、0℃に冷却後、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。同温で15分撹拌度、溶媒を減圧除去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて固体を析出させ、固体をろ取することにより、標記化合物(76mg)を得た。LC/MS(分析条件4);保持時間4.1分、m/z 611(M+1)。
特許第3268913号公報に記載の方法により製造された分子量2000のメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック部分共重合体(アスパラギン酸の重合数約12;22mg)、参考例12で得られた6配位白金錯体(23mg)、HOBt・H2O(2.4mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.016ml)、ジメチルホルムアミド(0.5ml)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.048ml)を用い、実施例12と同様の操作で標記化合物を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は19.0%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ10.5nmであり、ミセルを形成していた。
参考例10で製造されたアキシアル位にアセトキシ基および水酸基を有する6配位白金錯体であるtrans,cis,cis−[Pt(OH)(OAc)(R,R−dach)(ox)]を実施例1のtrans,cis,cis−[PtCl(OH)(R,R−dach)(ox)]の替りに用いて、実施例1と同様の方法で標記化合物を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は20.2%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ15nmでありミセルを形成していた。
l−OHP(900mg)を蒸留水12mlに懸濁した液に、30%過酸化水素水2.58mlを加え、遮光下、室温にて20.5時間撹拌した。反応終了後、水を加えながら数回減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体を、蒸留水で再結晶することで標記化合物(422mg)を得た。1H−NMR(D2O):δ2.74−2.72(2H、m)、2.17(2H、d、J=12.8Hz)、1.54−1.45(4H、m)、1.18−1.12(2H、m)、純度(HPLC、分析条件1):>98.0%。
参考例13で製造されたアキシアル位の配位子が共に水酸基である6配位白金錯体trans,cis,cis−[Pt(OH)2(R,R−dach)(ox)]を実施例1のtrans,cis,cis−[PtCl(OH)(R,R−dach)(ox)]の替りに用いて、実施例1と同様の方法で標記化合物を得た。得られた標記化合物の薬剤含量は12.5%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ44nmでありミセルを形成していた。
特許第4745664号公報記載の方法により製造された分子量12000のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約37のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体(0.7g)およびフェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(243mg)を35℃にてジメチルホルムアミド(18ml)に溶解した後、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(260mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.15ml)を順次加え、同温で17時間撹拌した。反応終了後、反応液をエタノール(36ml)およびジイソプロピルエーテル(144ml)の混合液にゆっくり加え、室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物をろ取し、減圧乾燥し、担体となる高分子の粗体(0.8g)を得た。得られた粗体(0.8g)を50%アセトニトリル水溶液(25ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+);35ml)に通塔し、50%アセトニトリル水溶液(17ml)および50%イソプロピルアルコール水溶液にて溶出した。得られた溶出画分を減圧濃縮し、有機溶媒を除去した後、凍結乾燥することによって高分子担体(0.6g)を得た。得られた高分子担体(0.5g)を50%イソプロピルアルコール水溶液(22ml)に溶解し、続いて0.56規定の水酸化ナトリウム水溶液(0.9ml)を加え、40℃で1.5時間撹拌した。その後、特開平1−313488号公報に記載の方法でK2PtCl4から調製した[Pt(R,R−dach)(OH2)2](NO3)2の水溶液(10.75mM;24ml)を加え、19.5時間撹拌した。反応終了後、透析膜(MWCO=14kDa)を用いて、低分子成分を除いた後、マルトース(2.0g)を加え、凍結乾燥を行った。得られた標記化合物の薬剤含量は2.9%(質量分率)であった。また、標記化合物を水にて1mg/mlの濃度となるように溶解し、粒子径を測定したところ44nmでありミセルを形成していた。
実施例1化合物、比較例1化合物、比較例2化合物を、600μMの濃度でアスコルビン酸を含有する10mMリン酸緩衝液に化合物濃度として1mg/mlになるよう溶解して、遮光下、37℃で振とうし、経時的に溶液を採取し、ビバスピン500(MWCO:5kDa)(ザウトリウス社)を用いて遠心限外ろ過を行い、ろ液の白金含量を定量して高分子結合体からの白金錯体の放出性を試験した。比較の為、実施例1化合物についてはアスコルビン酸無添加の10mMリン酸緩衝液に溶解した場合の放出性も試験した。なお、ろ液の白金含量はICP−OESを用いて定量し、当初溶液の白金含量を100%とした放出白金量の割合を表1に示す。
試験例1の方法と同様に6配位白金錯体の実施例1化合物と結合様式が異なる4配位白金錯体の比較例3化合物の放出試験を実施した。結果を表2に示す。
BALB/cA−nu/nuマウス(以下、ヌードマウス)の皮下でヒト胃がん4−1STを継代維持した。ヒト胃がん4−1STは公益財団法人実験動物中央研究所より入手した。
ヒト胃がん4−1STをヌードマウス皮下より採材し、約3mm角のブロックに細断した。得られた腫瘍ブロックをヌードマウス背側部皮下に套管針を用いて移植した。平均腫瘍体積が約100〜200mm3となった移植後15日目に各薬剤を尾静脈より投与した。投与した各薬剤の用法および用量(薬剤換算)は、実施例1化合物については、5%ブドウ糖注射液に溶解し、25mg/kgおよび12.5mg/kgの用量を単回投与した。実施例2化合物については、5%ブドウ糖注射液に溶解し、25mg/kgおよび12.5mg/kgの用量を単回投与した。実施例3化合物については、5%ブドウ糖注射液に溶解し、20mg/kgおよび10mg/kgの用量を単回投与した。実施例4化合物については、5%ブドウ糖注射液に溶解し、20mg/kgおよび10mg/kgの用量を単回投与した。実施例5化合物については、5%ブドウ糖注射液に溶解し、20mg/kgおよび10mg/kgの用量を単回投与した。対照薬剤としてl−OHPを20mg/kgの用量で、シスプラチンを10mg/kgの用量でいずれも単回投与した。l−OHP、シスプラチンの投与量および各実施例化合物の高投与量はいずれも最大耐量(MTD用量)を採用した。投与後、腫瘍の長径(L)および短径(W)を、経時的にノギスを用いて計測し、腫瘍体積(L×W×W×0.5)を算出した。無投与群および各薬剤投与群は全て4匹/群で試験を実施した。投与開始から投与後21日目までについて、薬剤無投与群の相対腫瘍体積を100とした薬剤投与群相対腫瘍体積(T/C(%))を抗腫瘍効果の指標として以下の式で算出した。各薬剤投与群のT/C(%)を表3に示す。
式:T/C(%)=投与群相対腫瘍体積/無投与群相対腫瘍体積×100
ヒト胃がん4−1STをヌードマウス皮下より採材し、約3mm角のブロックに細断した。得られた腫瘍ブロックをヌードマウス背側部皮下に套管針を用いて移植した。平均腫瘍体積が約100〜200mm3となった移植後17日目に各薬剤を尾静脈より投与した。投与した各薬剤の用法および用量(薬剤換算)は、実施例11化合物については、5%ブドウ糖注射液に溶解し、15mg/kgおよび7.5mg/kgの用量を単回投与した。実施例12化合物については、5%ブドウ糖注射液に溶解し、30mg/kgおよび15mg/kgの用量を単回投与した。対照薬剤としてl−OHPを18mg/kgの用量で、シスプラチンを10mg/kgの用量でいずれも単回投与した。l−OHP、シスプラチンの投与量および各実施例化合物の高投与量はいずれも最大耐量(MTD用量)を採用した。投与後、腫瘍の長径(L)および短径(W)を、経時的にノギスを用いて計測し、腫瘍体積(L×W×W×0.5)を算出した。無投与群および各薬剤投与群は全て4匹/群で試験を実施した。投与開始から投与後21日目までについて、薬剤無投与群の相対腫瘍体積を100とした薬剤投与群相対腫瘍体積(T/C(%))を抗腫瘍効果の指標として以下の式で算出した。各薬剤投与群のT/C(%)を表4に示す。
式:T/C(%)=投与群相対腫瘍体積/無投与群相対腫瘍体積×100
投与後、マウスの体重を、経時的に計測した。投与開始から投与後21日目までについて、投与開始日の体重を1とした相対体重の変化を表5に示す。
ヒト胃がん4−1STをヌードマウス皮下より採材し、約3mm角のブロックに細断した。得られた腫瘍ブロックをヌードマウス背側部皮下に套管針を用いて移植した。平均腫瘍体積が約100〜200mm3となった移植後20日目に各薬剤を尾静脈より投与した。投与した各薬剤の用法および用量(薬剤換算)は、実施例7化合物については、5%ブドウ糖注射液に溶解し、15mg/kgおよび7.5mg/kgの用量を単回投与した。実施例16化合物については、5%ブドウ糖注射液に溶解し、30mg/kgおよび15mg/kgの用量を単回投与した。対照薬剤としてl−OHPを18mg/kgおよび9mg/kgの用量で、シスプラチンを10mg/kgの用量でいずれも単回投与した。l−OHP、シスプラチンの投与量および各実施例化合物の高投与量はいずれも最大耐量(MTD用量)を採用した。投与後、腫瘍の長径(L)および短径(W)を、経時的にノギスを用いて計測し、腫瘍体積(L×W×W×0.5)を算出した。無投与群および各薬剤投与群は全て4匹/群で試験を実施した。投与開始から投与後21日目までについて、薬剤無投与群の相対腫瘍体積を100とした薬剤投与群相対腫瘍体積(T/C(%))を抗腫瘍効果の指標として以下の式で算出した。各薬剤投与群のT/C(%)を表6に示す。
式:T/C(%)=投与群相対腫瘍体積/無投与群相対腫瘍体積×100
投与後、マウスの体重を、経時的に計測した。投与開始から投与後21日目までについて、投与開始日の体重を1とした相対体重の変化を表7に示す。
Claims (16)
- ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基に、アキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体を直接またはスペーサーを介して結合した6配位白金錯体の高分子結合体。
- 下記一般式(I)
で表される群から選ばれる置換基、ただし該置換基の少なくとも1つのWはアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基を示し、R5は(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C6〜C10)アリールオキシ基、置換基を有していてもよい(C1〜C30)アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、α−アミノ酸誘導体のα−アミノ基からHを除いた下記式(III)
で表される置換基および−NR9CONHR10からなる群から選ばれる置換基を示し、R9、R10は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、aは5〜11500の整数を示し、d、e、f、g、h、i、jは各々0〜200の整数を示し、且つd+eは1〜200の整数を示し、且つd+e+f+g+h+i+jは2〜200の整数を示し、ポリアスパラギン酸の各構成単位の結合順序は任意である]
で表される請求項1に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。 - R1が置換基を有していてもよい(C1〜C3)アルキル基であり、R2が(C2〜C6)アルキレン基であり、R3が(C1〜C3)アシル基であり、R4がアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基または下記一般式(IV)
で表される群から選ばれる置換基、ただし該置換基の少なくとも1つのWはアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基であり、aが10〜2000の整数であり、d、e、f、g、h、i、jが各々0〜100の整数であり、且つd+eは1〜100の整数であり、且つd+e+f+g+h+i+jが4〜100の整数である請求項2に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。 - R1がメチル基、R2がトリメチレン基、R3がアセチル基であり、R4がアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基、R5がフェニルアラニンベンジルエステルのアミノ基からHを除いた残基および−NR9CONHR10からなる群から選ばれる置換基であり、R9、R10が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である請求項2または3に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。
- R1がメチル基、R2がトリメチレン基、R3がアセチル基であり、R4が下記一般式(V)
で表される群から選ばれる置換基、ただし該置換基の少なくとも1つのWはアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基であり、R5が−NR9CONHR10であり、R9、R10が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である請求項2または3に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。 - 下記一般式(VI)
で表される群から選ばれる置換基、ただし該置換基の少なくとも1つのWはアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基を示し、R22は(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C6〜C10)アリールオキシ基、置換基を有していてもよい(C1〜C30)アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、α−アミノ酸誘導体のα−アミノ基からHを除いた下記一般式(VIII)
で表される残基および−NR14CONHR15からなる群から選ばれる置換基を示し、R14、R15は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、bは5〜11500の整数を示し、kは1〜200の整数を示し、m、nは各々0〜200の整数を示し、且つk+m+nは2〜200の整数を示し、ポリグルタミン酸の各構成単位の結合順序は任意である]
で表される請求項1に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。 - R11が置換基を有していてもよい(C1〜C3)アルキル基であり、R19が(C2〜C6)アルキレン基であり、R20が(C1〜C3)アシル基であり、R21がアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位錯体の残基または下記一般式(IX)
で表される群から選ばれる置換基、ただし該置換基の少なくとも1つのWはアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基であり、bが10〜2000の整数であり、kが1〜100の整数であり、m、nが各々0〜100の整数であり、且つk+m+nが3〜100の整数である請求項6に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。 - R11がメチル基、R19がトリメチレン基、R20がアセチル基であり、R21がアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基、R22がフェニルアラニンベンジルエステルのアミノ基からHを除いた残基および−NR14CONHR15からなる群から選ばれる置換基であり、R14、R15が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である請求項6または7に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。
- R11がメチル基、R19がトリメチレン基、R20がアセチル基であり、R21が下記一般式(X)
で表される群から選ばれる置換基、ただし該置換基の少なくとも1つのWはアキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の残基であり、R22が−NR14CONHR15であり、R14、R15が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である請求項6または7に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。 - 6配位白金錯体のY1が塩素原子または臭素原子であり、X1およびX2が、共に塩素原子若しくは臭素原子、または、共に一緒になってオキサレートである請求項10に記載の6配位白金錯体の高分子結合体。
- ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖のカルボキシ基と、アキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の水酸基とを脱水縮合剤を用いてエステル結合させることを特徴とする請求項1に記載の6配位白金錯体の高分子結合体の製造法。
- ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖のカルボキシ基に、アキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の該水酸基がエステル結合したリンカーを結合させることを特徴とする請求項1に記載の6配位白金錯体の高分子結合体の製造法。
- ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分またはポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖のカルボキシ基に結合しているリンカーと、アキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する6配位白金錯体の該水酸基をエステル結合させることを特徴とする請求項1に記載の6配位白金錯体の高分子結合体の製造法。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の6配位白金錯体の高分子結合体を有効成分とする医薬。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の6配位白金錯体の高分子結合体を有効成分とする抗腫瘍剤。
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CN111494411A (zh) * | 2020-05-21 | 2020-08-07 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 一种原位自组装四价铂药物及其制备方法与应用 |
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS617283A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Shionogi & Co Ltd | 新規白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
JPS62207283A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Yoshinori Kitani | 新規な白金錯体 |
JPH03279392A (ja) * | 1990-03-29 | 1991-12-10 | Sankyo Co Ltd | 4価白金錯体 |
JPH05117385A (ja) * | 1991-10-31 | 1993-05-14 | Res Dev Corp Of Japan | ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤 |
WO2005056641A1 (ja) * | 2003-12-10 | 2005-06-23 | Toudai Tlo, Ltd. | ジアミノシクロヘキサン白金(ii)とポリ(カルボン酸)セグメント含有ブロック共重合体との配位錯体、その抗腫瘍剤 |
JP2011105792A (ja) * | 2009-11-12 | 2011-06-02 | Japan Science & Technology Agency | ブロックコポリマー、ブロックコポリマー−金属錯体複合体、及びそれを用いた中空構造体キャリア |
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Patent Citations (6)
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---|---|---|---|---|
JPS617283A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Shionogi & Co Ltd | 新規白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
JPS62207283A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Yoshinori Kitani | 新規な白金錯体 |
JPH03279392A (ja) * | 1990-03-29 | 1991-12-10 | Sankyo Co Ltd | 4価白金錯体 |
JPH05117385A (ja) * | 1991-10-31 | 1993-05-14 | Res Dev Corp Of Japan | ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤 |
WO2005056641A1 (ja) * | 2003-12-10 | 2005-06-23 | Toudai Tlo, Ltd. | ジアミノシクロヘキサン白金(ii)とポリ(カルボン酸)セグメント含有ブロック共重合体との配位錯体、その抗腫瘍剤 |
JP2011105792A (ja) * | 2009-11-12 | 2011-06-02 | Japan Science & Technology Agency | ブロックコポリマー、ブロックコポリマー−金属錯体複合体、及びそれを用いた中空構造体キャリア |
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---|---|
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