TW201714613A - 6配位鉑錯合物之高分子結合體 - Google Patents

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Tsuyoshi Fukuda
Yusaku Kikuchi
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Nippon Kayaku Kk
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Abstract

於還原條件之細胞內選擇性地釋出高活性之鉑錯合物而顯示出作為醫藥而被要求之高抗腫瘤活性的鉑錯合物之DDS製劑迄今尚未獲得，而期待臨床上可使用之新穎之鉑錯合物之DDS製劑。 本發明提供一種使於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物直接或經由間隔基結合於具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈羧基而成的6配位鉑錯合物之高分子結合體。

Description

6配位鉑錯合物之高分子結合體
本發明係關於一種具有抗腫瘤活性之6配位鉑錯合物之高分子結合體及將其作為有效成分之醫藥。
順鉑、奧沙利鉑等鉑錯合物於各種癌領域中被用作癌化學療法中之多劑併用療法之中心藥劑。然而，作為副作用，已知會產生腎臟疾病、噁心、嘔吐、末梢神經疾病、骨髄抑制等，而成為臨床使用上之問題。 為了減少該等副作用及增強治療效果，業界不斷進行利用藥物遞送技術之鉑錯合物之開發。迄今為止，作為進行至臨床試驗階段之鉑錯合物之DDS(Drug Delivery System，藥物遞送系統)製劑，例如可列舉：二胺基環己烷鉑(II)與嵌段共聚物之配位化合物(NC-4016)(參照專利文獻1)、封入有奧沙利鉑之靶向脂質體(MBP-426)(參照專利文獻2)、N,O-醯胺丙二酸鉑二胺錯合物(AP5346)(參照專利文獻3)、順鉑與嵌段共聚物之配位化合物(參照專利文獻4)、順鉑之脂質體製劑(Lipoplatin)(參照非專利文獻1)等，但尚不存在到達上市階段之鉑錯合物之DDS製劑。 上述進行至臨床試驗階段之鉑錯合物之DDS製劑使用4配位之鉑錯合物作為鉑錯合物，亦報告有使用6配位之鉑錯合物之DDS製劑。作為使用6配位之鉑錯合物之DDS製劑之具體例，已知有以金奈米棒作為載體之化合物(參照非專利文獻2)、使絲胺酸蘇胺酸磷酸酶2A抑制劑結合於載體與6配位鉑錯合物之間而成之化合物(參照非專利文獻3)、利用6配位鉑錯合物使作為載體之聚合物進行交聯而成之化合物(參照非專利文獻4)、利用葉酸對內包6配位鉑錯合物之微胞進行修飾而成之化合物(參照非專利文獻5)、使光應答性6配位鉑錯合物與載體結合而成之化合物(參照非專利文獻6)、使6配位鉑錯合物及道諾黴素(daunorubicin)分別與聚合物結合而形成微胞之化合物(參照非專利文獻7)、使6配位鉑錯合物及紫杉醇分別與聚合物結合而形成微胞之化合物(參照非專利文獻8)、使癌靶向肽與6配位鉑錯合物結合而成之化合物(參照非專利文獻9)等。 作為使用6配位鉑錯合物之優點，可列舉如下：可利用軸向位之配位基，藉由不同於4配位鉑錯合物之方法使之與DDS之載體結合。又，由於6配位鉑錯合物通常與4配位鉑錯合物相比為低活性，被認為會被具有細胞內之還原作用之物質還原為4配位化合物而顯示出抗腫瘤活性，故而藉由使用6配位錯合物而期待副作用之減少(參照非專利文獻10)。作為具有活體內之還原作用之物質，可列舉麩胱苷肽或抗壞血酸等，已知細胞(包括癌細胞)內之該等之濃度高於血中之該等之濃度，6配位鉑錯合物被認為於細胞內之還原環境下被選擇性地轉化為高活性之4配位鉑錯合物。再者，雖然抗壞血酸之細胞內濃度因文獻而異，但為300～10000 μM，血中之濃度為30～51 μM(參照非專利文獻4及11)。再者，於非專利文獻4及7中針對抗壞血酸添加條件下鉑錯合物自載體之釋出性進行了驗證。 已知低分子6配位鉑錯合物之還原性會因軸向位之配位基而發生變化。然而，上述非專利文獻2～9中所使用之6配位鉑錯合物均為具有2個羥基作為軸向位之配位基之6配位鉑錯合物之一個或兩個羥基與載體進行酯結合而成之化合物，尚未進行後續之開發。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本專利第3955992號公報 [專利文獻2]日本專利特表2008-538105號公報 [專利文獻3]日本專利特開2011-137046號公報 [專利文獻4]日本專利第5458255號公報 [非專利文獻] [非專利文獻1]ANTICANCER RESEARCH, 2007, 27, 471 - 476 [非專利文獻2]ACS Appl. Mater. Interfaces, 2014, 6, 4382 - 4393 [非專利文獻3]Macromol. Biosci., 2014, 14, 588 - 596 [非專利文獻4]Macromol. Biosci., 2013, 13, 954 - 965 [非專利文獻5]Biomacromolecules, 2013, 14, 962 - 975 [非專利文獻6]Colloids and Surfaces B： Biointerfaces, 2014, 123, 734 - 741 [非專利文獻7]Journal of Controlled Release, 2012, 163, 304 - 314 [非專利文獻8]Biomaterials, 2012, 33, 6507 - 6519 [非專利文獻9]Journal of Inorganic Biochemistry, 2012, 110, 58 - 63 [非專利文獻10]J. Med. Chem., 2007, 50, 3403 - 3411 [非專利文獻11]J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 8790 - 8798
[發明所欲解決之問題] 如上所述，業界尚未獲得於還原條件之細胞內選擇性地釋出高活性之鉑錯合物而顯示出作為醫藥而要求之較高之抗腫瘤活性的鉑錯合物之DDS製劑，期待臨床上可使用之新穎之鉑錯合物之DDS製劑。即，由於包含上述化合物使用有6配位之鉑錯合物之DDS製劑與4配位鉑錯合物之DDS製劑同樣，並無臨床中所使用之化合物，故而藉由特定之6配位鉑錯合物與DDS載體，而尋求於細胞內之還原條件下釋出高活性之4配位鉑錯合物的臨床上有用之6配位鉑錯合物之DDS製劑。 [解決問題之技術手段] 本發明者等為了解決上述課題而進行努力研究，結果發現，使於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物直接或經由連結基酯結合於具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈羧基而獲得之6配位鉑錯合物的高分子衍生物會於細胞內之還原條件下有效率地釋出鉑錯合物而顯示出抗腫瘤活性，從而完成本發明。 即，本發明係關於下述(1)～(16)。 (1)一種6配位鉑錯合物之高分子結合體，其係使於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物直接或經由間隔基結合於具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈羧基而成。 (2)如上述(1)中所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其係由下述通式(I)所表示， [化1][式中，R1 表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，R2 表示結合基，R3 表示氫原子或(C1～C6)醯基，R4 表示於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基或選自由下述通式(II) [化2][式中，W表示選自由於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基、羥基、具有可具有取代基之(C1～C10)烷基或苄基之胺基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基及-NR6 CONHR7 所組成之群中之取代基，R6 、R7 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基，T表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，R8 表示可具有取代基之(C1～C10)烷基、苄基或羧酸被保護之胺基酸之殘基] 所表示之群中之取代基，其中該取代基之至少1個W表示於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，R5 表示選自由(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基之(C1～C30)烷基胺基、可具有取代基之二(C1～C30)烷基胺基、自α-胺基酸衍生物之α-胺基除去H而得之下述通式(III) [化3][式中，Q表示α-胺基酸之殘基，T表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，Z表示選自由具有可具有取代基之(C1～C10)烷基或苄基之胺基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基及-NR12 CONHR13 所組成之群中之取代基，R12 、R13 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基] 所表示之取代基及-NR9 CONHR10 所組成之群中之取代基，R9 、R10 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基，a表示5～11500之整數，d、e、f、g、h、i、j分別表示0～200之整數，且d＋e表示1～200之整數，且d＋e＋f＋g＋h＋i＋j表示2～200之整數，聚天冬胺酸之各構成單元之結合順序為任意]。 (3)如上述(2)中所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中R1 為可具有取代基之(C1～C3)烷基，R2 為(C2～C6)伸烷基，R3 為(C1～C3)醯基，R4 為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基或選自由下述通式(IV) [化4][式中，W、T及R8 係指與通式(II)同樣之基] 所表示之群中之取代基，其中該取代基之至少1個W為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，a為10～2000之整數，d、e、f、g、h、i、j分別為0～100之整數，且d＋e為1～100之整數，且d＋e＋f＋g＋h＋i＋j為4～100之整數。 (4)如上述(2)或(3)中所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中R1 為甲基，R2 為三亞甲基，R3 為乙醯基，R4 為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，R5 為選自由自苯丙胺酸苄酯之胺基除去H而得之殘基及-NR9 CONHR10 所組成之群中之取代基，R9 、R10 均為環己基或異丙基。 (5)如上述(2)或(3)中所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中R1 為甲基，R2 為三亞甲基，R3 為乙醯基，R4 為選自由下述通式(V) [化5][式中，W為選自由於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基及-NR6 CONHR7 所組成之群中之取代基，R6 、R7 均為環己基或異丙基，T為氫原子、甲基、乙基或苄基，R8 表示羧酸經保護之胺基酸之殘基] 所表示之群中之取代基，其中該取代基之至少1個W為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，R5 為-NR9 CONHR10 ，R9 、R10 均為環己基或異丙基。 (6)如上述(1)中所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其係由下述通式(VI)所表示， [化6][式中，R11 表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，R19 表示結合基，R20 表示氫原子或(C1～C6)醯基，R21 表示於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基、或選自由下述通式(VII) [化7][式中，W表示選自由於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基、羥基、具有可具有取代基之(C1～C10)烷基或苄基之胺基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基及-NR16 CONHR17 所組成之群中之取代基，R16 、R17 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基，T表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，R8 表示可具有取代基之(C1～C10)烷基、苄基或羧酸經保護之α-胺基酸之殘基] 所表示之群中之取代基，其中該取代基之至少1個W表示於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，R22 表示選自由(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基之(C1～C30)烷基胺基、可具有取代基之二(C1～C30)烷基胺基、自α-胺基酸衍生物之α-胺基除去H而得之下述通式(VIII) [化8][式中，Q表示α-胺基酸之殘基，T表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，Z表示選自由具有可具有取代基之(C1～C10)烷基或苄基之胺基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基及-NR24 CONHR25 所組成之群中之取代基，R24 、R25 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基] 所表示之殘基及-NR14 CONHR15 所組成之群中之取代基，R14 、R15 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基，b表示5～11500之整數，k表示1～200之整數，m、n分別表示0～200之整數，且k＋m＋n表示2～200之整數，聚麩胺酸之各構成單元之結合順序為任意]。 (7)如上述(6)中所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中R11 為可具有取代基之(C1～C3)烷基，R19 為(C2～C6)伸烷基，R20 為(C1～C3)醯基，R21 為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位錯合物之殘基或選自由下述通式(IX) [化9][式中，W、T及R8 係指與通式(VII)同樣之基] 所表示之群中之取代基，其中該取代基之至少1個W為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，b為10～2000之整數，k為1～100之整數，m、n分別為0～100之整數，且k＋m＋n為3～100之整數。 (8)如上述(6)或(7)中所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中R11 為甲基，R19 為三亞甲基，R20 為乙醯基，R21 為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，R22 為選自由自苯丙胺酸苄酯之胺基除去H而得之殘基及-NR14 CONHR15 所組成之群中之取代基，R14 、R15 均為環己基或異丙基。 (9)如上述(6)或(7)中所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中R11 為甲基，R19 為三亞甲基，R20 為乙醯基，R21 為選自由下述通式(X) [化10][式中，W為選自由於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基及-NR16 CONHR17 所組成之群中之取代基，R16 、R17 均為環己基或異丙基，T為氫原子、甲基、乙基或苄基，R8 表示羧酸經保護之胺基酸之殘基] 所表示之群中之取代基，其中該取代基之至少1個W為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，R22 為-NR14 CONHR15 ，R14 、R15 均為環己基或異丙基。 (10)如上述(1)至(9)中任一項所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物為由下述通式(XI)所表示之6配位鉑錯合物， [化11][式中，X1 及X2 均表示鹵素原子，或均合起來表示選自由草酸酯基、丙二酸酯基、琥珀酸酯基及鄰苯二甲酸酯基所組成之群中之二羧酸酯基，Y1 表示鹵素原子]。 (11)如上述(10)中所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中6配位鉑錯合物之Y1 為氯原子或溴原子，X1 及X2 均為氯原子或溴原子，或均合起來為草酸酯基。 (12)一種如上述(1)中所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體之製造方法，其特徵在於：使用脫水縮合劑，使具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈之羧基、與於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之羥基進行酯結合。 (13)一種如上述(1)中所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體之製造方法，其特徵在於：使於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之該羥基所酯結合之連結基結合於具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈之羧基。 (14)一種如上述(1)中所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體之製造方法，其特徵在於：使與具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈之羧基結合之連結基、與於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之該羥基進行酯結合。 (15)一種醫藥，其係將如上述(1)至(11)中任一項所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體作為有效成分。 (16)一種抗腫瘤劑，其係將如上述(1)至(11)中任一項所記載之6配位鉑錯合物之高分子結合體作為有效成分。 [發明之效果] 本發明之於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之高分子結合體於癌細胞內之還原條件下有效率地釋出鉑錯合物，將其作為有效成分之醫藥成為於臨床治療中末梢神經疾病等副作用較少且顯示出有效之抗腫瘤活性之藥劑。
以下，對本發明之詳細情況進行闡述。 本發明之6配位鉑錯合物之高分子結合體之特徵在於：使於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物直接或經由間隔基酯結合於具有聚乙二醇結構部分及聚天冬胺酸部分或聚乙二醇結構部分及聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈羧基。 作為本發明中之聚乙二醇結構部分，包括兩末端或單末端經修飾之聚乙二醇，兩末端之修飾基可相同亦可不同。作為末端之修飾基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、苄基、4-苯基丁基、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基等。其中較佳可列舉可具有取代基之(C1～C3)烷基、胺基乙基、胺基丙基等。 聚乙二醇結構部分之分子量通常為200～500000左右，較佳為300～100000左右，進而較佳為1000～50000左右。 關於該嵌段共聚物之聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之結合數，每1分子平均為1～300個左右，較佳為2～200個左右，更佳為3～100個左右。藉由利用原料之嵌段共聚物之鹼進行之中和滴定而求出該結合數。 本發明中之所謂於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物，只要中心金屬原子為鉑(IV)且軸向位之配位基為鹵素原子與羥基，則並無特別限定。 本發明之6配位鉑錯合物之高分子結合體係該羥基與具有聚乙二醇結構部分及聚天冬胺酸部分或聚乙二醇結構部分及聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈羧基、或與該羧基結合之連結基之羧基進行酯結合的化合物。 本發明中之聚天冬胺酸部分可為α體或β體之聚合物，亦可為α體及β體混合而成之聚合物，較佳為α體及β體混合而成之聚合物。 本發明中之聚麩胺酸部分可為α體或γ體之聚合物，亦可為α體及γ體混合而成之聚合物，較佳為α體之聚合物。 本發明中之聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分可僅為D-胺基酸，亦可僅為L-胺基酸，亦可任意地混合存在D-胺基酸與L-胺基酸。 於本發明之嵌段共聚物中，具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物與6配位鉑錯合物之高分子結合體之結合量只要為顯示出藥效之量，則並無特別限定，通常為聚合物之總羧基數之1～100%，較佳為5～80%。 本發明中之所謂鹵素原子，表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 於本發明中，所謂可具有取代基之(C1～C10)烷基，為直鏈、支鏈或環狀(C1～C10)烷基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、正癸基、異丙基、第二丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、苄基、苯乙基、4-苯基丁基、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、二甲氧基丙基、二乙氧基丙基、胺基乙基、二胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基等。 於本發明中，作為(C6～C10)芳基，例如可列舉苯基、萘基。 本發明之於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物直接或經由間隔基結合於具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈羧基而成的6配位鉑錯合物之高分子結合體例如由上述通式(I)所表示。 作為通式(I)之R1 之可具有取代基之(C1～C10)烷基，可列舉上述所例示之取代基，其中較佳為可具有取代基之(C1～C3)烷基，尤佳為甲基。 作為通式(I)之R1 之(C6～C10)芳基，可列舉上述所例示之取代基。 作為通式(I)之R2 所表示之結合基，例如可列舉直鏈或支鏈之(C2～C6)伸烷基，其中較佳為直鏈(C2～C4)伸烷基，例如可列舉：伸乙基、三亞甲基、四亞甲基等，尤佳為三亞甲基。 作為通式(I)之R3 之(C1～C6)醯基，例如可列舉：甲醯基、乙醯基、丙醯基、特戊醯基等，較佳為(C1～C3)醯基，尤佳為乙醯基。 如上所述，通式(I)之R4 為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基或通式(II)之取代基。 所謂於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，係自上述6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之基。 作為通式(II)之W之可具有取代基之(C1～C10)烷基，可列舉上述所例示之取代基，其中較佳為乙基、第三丁基。 作為通式(II)之W之可具有苯基之(C1～C10)烷氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、苄氧基、苯乙氧基、4-苯基-1-丁氧基等。 作為通式(II)之W之(C6～C10)芳氧基，例如可列舉苯氧基、萘氧基。 作為通式(II)之W之-NR6 CONHR7 之R6 、R7 之(C3～C6)環狀烷基，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基，其中較佳為環己基。又，作為可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丙基、二甲基胺基丙基、2-嗎啉基乙基等，其中較佳為異丙基、二甲基胺基丙基。 作為通式(II)之T之可具有取代基之(C1～C10)烷基，可列舉上述所例示之取代基，較佳為甲基、乙基、正丙基、苄基等。 作為通式(II)之T之(C6～C10)芳基，可列舉上述所例示之取代基。 作為通式(II)之T，尤佳可列舉氫原子、甲基、乙基、苄基。 通式(II)之R8 之可具有取代基之(C1～C10)烷基，可列舉上述所例示之取代基，其中較佳為乙基、苯基、苄基、4-苯基-1-丁基。又，作為羧基被保護之胺基酸殘基，並無特別限定，例如較佳為甘胺酸、丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、苯丙胺酸之(C1～C3)烷基酯或未經取代之醯胺、二甲基醯胺、二乙基醯胺、二苄基醯胺等。 通式(I)之R4 之通式(II)所表示之取代基較佳為通式(IV)[式中，W、T及R8 係指與通式(II)同樣之基]所表示之取代基，尤佳為通式(V)[式中，W為選自由於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基及-NR6 CONHR7 所組成之群中之取代基，R6 、R7 均為環己基或異丙基，T為氫原子、甲基、乙基或苄基，R8 表示羧酸經保護之胺基酸之殘基]所表示之取代基。 通式(I)之R5 表示選自由(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基之(C1～C30)烷基胺基、可具有取代基之二(C1～C30)烷基胺基、上述通式(III)[式中，Q表示α-胺基酸之殘基，T表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，Z表示選自由具有可具有取代基之(C1～C10)烷基或苄基之胺基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基及-NR12 CONHR13 所組成之群中之取代基，R12 、R13 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基]所表示之α-胺基酸衍生物及-NR9 CONHR10 所組成之群中之基，R9 、R10 可相同亦可不同，為(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基。 作為(C1～C30)烷氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、環丙氧基、環己氧基、金剛烷氧基等，其中較佳為乙氧基、第三丁氧基。 作為(C1～C30)芳烷氧基，例如可列舉：苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基等，其中較佳為苄氧基、4-苯基-1-丁氧基。 作為(C6～C10)芳氧基，例如可列舉苯氧基、萘氧基。 作為可具有取代基之(C1～C30)烷基胺基、可具有取代基之二(C1～C30)烷基胺基，例如可列舉：甲基胺基、乙基胺基、丁基胺基、異丙基胺基、環己基胺基、苄基胺基、4-苯基丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丁基胺基、二異丙基胺基、二環己基胺基、二苄基胺基、二苯基丁基胺基、N-乙基甲基胺基、N-甲基苯基胺基、N-甲基-4-苯基丁基胺基等，其中較佳為乙基胺基、苄基胺基、4-苯基丁基胺基。 通式(III)所表示之α-胺基酸衍生物之Q較佳為必需胺基酸之側鏈，例如可列舉氫原子、甲基、苄基、異丁基等，尤佳為作為苯丙胺酸之側鏈之苄基。又，Z之可具有取代基之(C1～C10)烷基可列舉上述所例示之取代基，其中較佳為甲基、乙基、苯基、苄基、4-苯基-1-丁基。 作為T之可具有取代基之(C1～C10)烷基、(C6～C10)芳基，可列舉與上述通式(II)中之T同樣之基，較佳之基亦同樣。 作為Z之可具有苯基之(C1～C10)烷氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、苄氧基、苯乙氧基、4-苯基丁氧基等。 作為Z之(C6～C10)芳氧基，例如可列舉苯氧基、萘氧基。 於Z為-NR12 CONHR13 之情形時，R12 、R13 之(C3～C6)環狀烷基及可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基可列舉與上述通式(II)之W之R6 、R7 同樣之基，較佳之基亦同樣。 其中作為Z尤佳為苄氧基。 通式(I)之R5 之-NR9 CONHR10 之R9 、R10 之(C3～C6)環狀烷基及可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基可列舉與上述通式(II)之W之R6 、R7 同樣之基，較佳之基亦同樣。 通式(I)之R5 之取代基於一分子中可相同亦可不同，又，於6配位鉑錯合物之高分子結合體之分子間可為單一亦可為混合物。 作為通式(I)之R5 之取代基，尤佳可列舉自苯丙胺酸苄酯、N-甲基-苯丙胺酸苄酯、N-乙基-苯丙胺酸苄酯、N-苄基-苯丙胺酸苄酯之胺基除去H而得之殘基、或上述-NR9 CONHR10 。 通式(I)之a表示5～11500之整數，較佳為10～2000。 通式(I)之d、e、f、g、h、i、j分別表示0～200之整數，且d＋e表示1～200之整數，且d＋e＋f＋g＋h＋i＋j表示2～200之整數，較佳為d、e、f、g、h、i、j分別為0～100之整數，且d＋e為1～100之整數，f＋g為0～99之整數，h＋i為0～30之整數，且d＋e＋f＋g＋h＋i＋j為4～100之整數。 於通式(I)所表示之6配位鉑錯合物之高分子結合體中，聚天冬胺酸之各構成單元之結合順序為任意。 本發明之於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物直接或經由間隔基結合於具有聚乙二醇結構部分與聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈羧基而成的6配位鉑錯合物之高分子結合體例如係由上述通式(VI)所表示。 作為通式(VI)之R11 之可具有取代基之(C1～C10)烷基，可列舉上述所例示之取代基，其中較佳為可具有取代基之(C1～C3)烷基，尤佳為甲基。 作為通式(VI)之R11 之(C6～C10)芳基，可列舉上述所例示之取代基。 作為通式(VI)之R19 所表示之結合基，可列舉與上述通式(I)之R2 之結合基同樣之基，較佳之基亦同樣。 作為通式(VI)之R20 之(C1～C6)醯基，可列舉與上述通式(I)之R3 之(C1～C6)醯基同樣之基，較佳之基亦同樣。 如上所述，通式(VI)之R21 為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基或通式(VII)之取代基。 所謂於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，係自上述6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之基。 通式(VII)之W之可具有取代基之(C1～C10)烷基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基、-NR16 CONHR17 之R16 、R17 之(C3～C6)環狀烷基與可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基，可列舉分別與通式(II)之W之可具有取代基之(C1～C10)烷基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基、-NR6 CONHR7 之R6 、R7 之(C3～C6)環狀烷基與可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基同樣之基，較佳之基亦同樣。 作為通式(VII)之T之可具有取代基之(C1～C10)烷基，可列舉上述所例示之取代基，較佳為甲基、乙基、正丙基、苄基等。 作為通式(VII)之T之(C6～C10)芳基，可列舉上述所例示之取代基。 作為通式(VII)之T，尤佳可列舉氫原子、甲基、乙基、苄基。 通式(VII)之R8 之可具有取代基之(C1～C10)烷基與羧基被保護之胺基酸殘基可列舉與通式(II)之R8 之可具有取代基之(C1～C10)烷基及羧基被保護之胺基酸殘基同樣之基，較佳之基亦同樣。 通式(VI)之R21 之通式(VII)所表示之取代基較佳為通式(IX)[式中，W、T及R8 係指與通式(VII)同樣之基]所表示之取代基，尤佳為通式(X)[式中，W為選自由於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基及-NR16 CONHR17 所組成之群中之取代基，R16 、R17 均為環己基或異丙基，T為氫原子、甲基、乙基或苄基，R8 表示羧酸經保護之胺基酸之殘基]所表示之取代基。 通式(VI)之R22 表示選自由(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基之(C1～C30)烷基胺基、可具有取代基之二(C1～C30)烷基胺基、上述通式(VIII)[式中，Q表示α-胺基酸之殘基，T表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，Z表示選自由具有可具有取代基之(C1～C10)烷基或苄基之胺基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基及-NR24 CONHR25 所組成之群中之取代基，R24 、R25 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基]所表示之α-胺基酸衍生物及-NR14 CONHR15 所組成之群中之基，R14 、R15 可相同亦可不同，為(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基。 此處，(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基之(C1～C30)烷基胺基、可具有取代基之二(C1～C30)烷基胺基可列舉分別與上述通式(I)之R5 之(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基之(C1～C30)烷基胺基、可具有取代基之二(C1～C30)烷基胺基同樣之基，較佳之基亦同樣。 通式(VIII)所表示之α-胺基酸衍生物之Q、T可列舉與通式(III)所表示之α-胺基酸衍生物之Q、T同樣之基，較佳之基亦同樣。又，通式(VIII)之Z之可具有取代基之(C1～C10)烷基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基、-NR24 CONHR25 之R24 、R25 之(C3～C6)環狀烷基及可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基可列舉與上述通式(III)之Z之可具有取代基之(C1～C10)烷基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基、-NR12 CONHR13 之R12 、R13 之(C3～C6)環狀烷基及可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基同樣之基，較佳之基亦同樣。 其中作為Z尤佳為苄氧基。 通式(VI)之R22 之-NR14 CONHR15 之R14 、R15 之(C3～C6)環狀烷基及可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基可列舉與上述通式(II)之W之-NR6 CONHR7 之R6 、R7 同樣之基，較佳之基亦同樣。 通式(VI)之R22 之取代基於一分子中可相同亦可不同，又，於6配位鉑錯合物之高分子結合體之分子間可為單一亦可為混合物。 作為通式(VI)之R22 之取代基，尤佳可列舉自苯丙胺酸苄酯、N-甲基-苯丙胺酸苄酯、N-乙基-苯丙胺酸苄酯、N-苄基-苯丙胺酸苄酯之胺基除去H而得之殘基或上述-NR14 CONHR15 。 通式(VI)之b表示5～11500之整數，較佳為10～2000。 通式(VI)之k表示1～200之整數，m、n分別表示0～200之整數，且k＋m＋n表示2～200之整數，較佳為k為1～100之整數，m、n分別為0～100之整數，且k＋m＋n為3～100。進而較佳為m為0～99且n為0～30。 於通式(VI)所表示之6配位鉑錯合物之高分子結合體中，聚麩胺酸之各構成單元之結合順序為任意。 作為本發明中之於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物，較佳可列舉上述通式(XI)[式中，X1 及X2 均表示鹵素原子，或均合起來表示選自由草酸酯基、丙二酸酯基、琥珀酸酯基及鄰苯二甲酸酯基所組成之群中之二羧酸酯基，Y1 表示鹵素原子]所表示之6配位鉑錯合物。 作為通式(XI)之X1 及X2 ，較佳為均為氯原子、溴原子或均合起來為二羧酸酯基，作為Y1 ，較佳為氯原子或溴原子。 作為該二羧酸酯基，並無特別限定，尤佳為2個羧基直接結合之基、具有2個羧基之(C1～C6)烷基或於鄰位具有2個羧基之(C6～C10)芳基，例如可列舉以下所示之草酸酯基(i)、丙二酸酯基(ii)、琥珀酸酯基(iii)、鄰苯二甲酸酯基(iv)等。 [化12]作為本發明之6配位鉑錯合物可較佳地使用之環己-1,2-二胺配位基之立體結構，較佳為1R、2R之反式配置。 作為本發明之於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物，尤佳為下述通式(XII)及(XIII)所表示之化合物。 [化13][式中，Y1 表示氯原子或溴原子] 上述通式(I)或(VI)所表示之6配位鉑錯合物之高分子結合體於水中亦可形成將聚乙二醇結構部分作為外殼、將鉑錯合物結合部分作為內殼之微胞。於該情形時，該微胞之粒徑於利用粒徑/ζ電位測定裝置(Malvern Instruments Ltd ： Zetasizer Nano ZS)進行之測定中為3～100 nm左右。 本發明中所使用之6配位鉑錯合物可應用非專利文獻10等文獻中所記載之方法而製造。即，為如下方法：藉由在溶劑中對4配位鉑錯合物進行過氧化氫等氧化劑處理或氧化鹵化處理而形成6配位鉑錯合物之方法；或藉由對6配位鉑錯合物實施置換反應或縮合反應而製成目標之6配位鉑錯合物之方法。將製造方法之一例示示於下述參考例。 本發明之6配位鉑錯合物之高分子結合體係藉由使用脫水縮合劑等，使具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物之側鏈羧基、與藉由上述製備法而獲得之於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之羥基於有機溶劑中進行酯結合而獲得，本製造方法亦包含於本發明中。即，例如為如下製造方法：使將日本專利第3268913號公報中所記載之方法作為參考而製備之聚乙二醇結構部分-聚天冬胺酸部分之嵌段共聚物、與保護視需要進行反應之基以外之官能基之於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物於溶劑中，較佳為於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等非質子性極性溶劑中，於0～180℃、較佳為5～50℃下實施利用二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二羥基喹啉酮(EEDQ)、六氟磷酸(苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷基鏻(PyBOP)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(HATU)等進行之脫水縮合反應。又，於縮合反應時，可使用N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt・H2 O)、(羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯等反應助劑。於縮合反應後，視需要進行去保護，並藉由通常之分離精製等操作而製造6配位鉑錯合物之高分子結合體。使用將日本專利第4745664號公報中所記載之方法作為參考而製備之聚乙二醇結構部分-聚麩胺酸部分之嵌段共聚物，同樣地製造本發明之6配位鉑錯合物之高分子結合體。 作為向通式(I)或(VI)之化合物中之R4 或R21 導入通式(II)或(VII)所表示之結構之方法，例如可藉由如下方式而製造：使用脫水縮合劑，使具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物之側鏈羧基與羧酸經保護之胺基酸衍生物或其N-單烷基體進行醯胺結合，並進行羧酸之去保護，此後，使用脫水縮合劑導入通式(II)或(VII)之W所表示之取代基。 作為向通式(I)或(VI)之化合物中之R5 或R22 導入所需之取代基之方法，可為如下方法等：使欲藉由通常之酯合成或醯胺合成中所使用之方法將嵌段共聚物之羧基活化後進行結合之量之對應之醇、對應之胺或羧基被保護之胺基酸衍生物等於鹼性條件下進行反應之方法；或於使對應之醇、對應之胺或羧基被保護之胺基酸衍生物等活化後與嵌段共聚物之羧基進行反應之方法。可於將產物精製後以同樣之反應使聚合物中之未反應之羧基再活化，此處可使於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之羥基進行縮合，或亦可使不同之醇、胺等重複進行反應，而合成R5 或R22 之各種取代基之混成體，繼而使於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之羥基進行縮合。又，該等反應順序可不同。本發明之6配位鉑錯合物之高分子結合體之製造方法並不限定於該等方法。亦將製造方法之例示示於下述實施例。 將本發明之6配位鉑錯合物之高分子結合體作為有效成分之醫藥亦包含於本發明中。本發明之6配位鉑錯合物之高分子結合體只要為顯示出藥效之醫藥用途，則並無特別限定，較佳為作為抗腫瘤劑之用途。作為抗腫瘤劑之使用，可單獨或與製劑用載體、賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、塑化劑、塗佈劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑、保存劑、矯味劑、調味劑、稀釋劑、溶解助劑等製藥上可容許之添加劑混合，以粉劑、顆粒劑、錠劑、片劑、膠囊劑、注射劑、栓劑、軟膏劑等製劑形態，以經口或非經口(全身投予、局部投予等)方式投予即可。尤佳為製成注射劑使用，通常，例如使用水、生理鹽水、5%葡萄糖或甘露醇液、水溶性有機溶劑(例如甘油、乙醇、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、聚乙二醇、蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor)等或該等之混合液)或水與該水溶性有機溶劑之混合液等。 本發明之6配位鉑錯合物之高分子結合體之投予量當然可根據患者之性別、年齡、生理狀態、病態等而加以變更，以非經口方式通常成人每1天以活性成分計投予0.01～1500 mg/m2 、較佳為0.1～250 mg/m2 。利用注射進行之投予係利用靜脈、動脈、患部(腫瘤部)等進行。 [實施例] 以下，藉由實施例更詳細地說明本發明。但，本發明並不限定於該等實施例。 於本發明之實施例中使用以下之縮寫。 ox：草酸酯 R,R-dach：(1R,2R)-環己二胺 l-OHP：奧沙利鉑 本實施例中之化合物之藥劑含量係藉由如下方法而求出：使用電感耦合電漿發光分光分析裝置ICP-OES(Agilent Technologies股份有限公司：720-ES型)對鉑含量進行定量，並根據該鉑含量進行計算。 本實施例中之化合物之粒徑及ζ電位係使用粒徑/ζ電位測定裝置(Malvern Instruments Ltd ： Zetasizer Nano ZS)而實施。 本參考例中之低分子化合物之純度測定係使用高效液相層析法，使用作為管柱之L-column 2 ODS(4.6 mm I.D.×250 mm：購自一般財團法人 化學物質評價研究機構)、作為流動相(A)之使磷酸二氫鉀2.72 g、1-戊磺酸鈉1.89 g及三乙基胺0.5 ml溶解於蒸餾水2000 ml中並利用磷酸製備成pH值4.3而成之緩衝液、作為流動相(B)之甲醇，於下述分析條件1或2下實施。 分析條件1(等度分析)： 流動相(B)濃度：15%(0 min)-15%(20 min)、 流動相流速1 ml/min、檢測210 nm。 分析條件2(梯度分析)： 流動相(B)濃度：15%(0 min)-90%(10 min)、 流動相流速1 ml/min、檢測210 nm。 本參考例中之低分子化合物之分子量係使用LC/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，液相色譜/質譜聯用儀)(島津LCMS-2020)，使用作為管柱之Inertsil ODS-3(2.1 mm I.D.×100 mm)，作為流動相(A)之乙腈/甲酸(99.9/0.1)、作為流動相(B)之水/甲酸(99.9/0.1)，於下述分析條件3或4下進行測量。 分析條件3 梯度 流動相流速：0.3 ml/min。 分析條件4 梯度 流動相流速：0.3 ml/min。 參考例1 反式,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]：通式(XII)之Y為氯原子之6配位鉑錯合物之合成 使N-氯代丁二醯亞胺(66.8 mg)溶解於蒸餾水14 ml中，添加使l-OHP(200 mg)懸浮於蒸餾水6 ml中而成之溶液，於遮光下，於室溫下攪拌4小時。反應結束後，將反應液中之不溶物過濾分離，並對濾液進行減壓濃縮，藉此獲得固體。利用乙醇/水使所獲得之固體再結晶，藉此獲得標題化合物(114 mg)。1 H-NMR (D2 O) ： δ 2.89 - 2.72 (2H, m), 2.15 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.53 - 1.41 (4H, m), 0.97 - 0.90 (2H, m), MS (ESI) ： 450 (M+1)、451 (M+2)、純度(HPLC、分析條件2)：99.4%。 實施例1 實施例1化合物(包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約43之聚天冬胺酸部分之嵌段共聚物與trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]及苯丙胺酸苄酯之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基或自苯丙胺酸苄酯(T＝氫原子)之胺基除去H而得之殘基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝43、a＝273)之製造 使藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之甲氧基聚乙二醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物(天冬胺酸之聚合數為約43；1.98 g)及參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(899 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(70 ml)中後，添加二甲基胺基吡啶(61 mg)。於使反應液成為25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.38 ml)，經過4小時後，添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(875 mg)、二異丙基乙基胺(0.52 ml)及二異丙基碳化二亞胺(0.38 ml)，進而攪拌18.5小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(70 ml)、乙醇(70 ml)及二異丙醚(700 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。將所獲得之沈澱析出物進而利用乙醇/二異丙醚(1/4(v/v)；100 ml)進行洗淨，濾取粗體(3.1 g)。使所獲得之粗體(1.4 g)溶解於冷水(28 ml)中後，對離子交換樹脂(Dow Chemical公司製造之Dowex 50(H+ )；14 ml)進行通塔，並利用冷水(40 ml)進行溶出。將所獲得之溶出組分冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(1.04 g)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為21.5%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為33 nm，而形成微胞。 實施例2 實施例2化合物(包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約43之聚天冬胺酸部分之嵌段共聚物與trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝43、a＝273)之製造 使藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之甲氧基聚乙二醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物(天冬胺酸之聚合數為約43；0.93 g)及參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(633 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(40 ml)中後，添加二甲基胺基吡啶(29 mg)。於使反應液成為25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.43 ml)，並攪拌5.5小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(40 ml)、乙醇(40 ml)及二異丙醚(400 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。將所獲得之沈澱析出物進而利用乙醇/二異丙醚(1/4(v/v)；40 ml)進行洗淨，濾取粗體(1.5 g)。使所獲得之粗體(1.45 g)溶解於冷水(29 ml)中後，對離子交換樹脂(Dow Chemical公司製造之Dowex 50(H+ )；14.5 ml)進行通塔，並利用冷水(40 ml)進行溶出。將所獲得之溶出組分冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(1.25 g)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為31.1%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果散射強度較弱，而暗示未形成微胞。 實施例3 實施例3化合物(包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約22之聚麩胺酸部分之嵌段共聚物與trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]及苯丙胺酸苄酯之結合體：通式(VI)之R11 ＝Me(甲基)、R19 ＝三亞甲基、R20 ＝Ac(乙醯基)、R21 ＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、R22 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基或自苯丙胺酸苄酯(T＝氫原子)之胺基除去H而得之殘基、k＋m＋n＝22、b＝273)之製造 使用藉由日本專利第4745664號公報記載之方法製造之包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約22之聚麩胺酸部分的嵌段共聚物(1.18 g)、苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(0.31 g)、參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(0.32 g)、二異丙基乙基胺(0.18 ml)、二甲基胺基吡啶(21 mg)及二異丙基碳化二亞胺(0.27 ml)，藉由與實施例1同樣之方法獲得標題化合物。所獲得之標題化合物之藥劑含量為9.9%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為17 nm，而形成微胞。 實施例4 實施例4化合物(包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約11之聚天冬胺酸部分之嵌段共聚物與trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]及苯丙胺酸苄酯之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基或自苯丙胺酸苄酯(T＝氫原子)之胺基除去H而得之殘基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝11、a＝46)之製造 使用藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約11之聚天冬胺酸部分的嵌段共聚物(0.61 g)、參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(0.38 g)、苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(0.35 g)、二異丙基乙基胺(0.21 ml)、二甲基胺基吡啶(24 mg)及二異丙基碳化二亞胺(0.29 ml)，藉由與實施例1同樣之方法獲得標題化合物。所獲得之標題化合物之藥劑含量為14.8%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為未達10 nm，而形成微胞。 實施例5 實施例5化合物(包含分子量40000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約41之聚天冬胺酸部分之嵌段共聚物與trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]及苯丙胺酸苄酯之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基或自苯丙胺酸苄酯(T＝氫原子)之胺基除去H而得之殘基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝41、a＝909)之製造 使用藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之包含分子量40000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約41之聚天冬胺酸部分的嵌段共聚物(1.00 g)、參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(0.17 g)、苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(0.19 g)、二異丙基乙基胺(0.12 ml)、二甲基胺基吡啶(11 mg)及二異丙基碳化二亞胺(0.15 ml)，藉由與實施例1同樣之方法獲得標題化合物。所獲得之標題化合物之藥劑含量為7.0%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為80 nm，而形成微胞。 參考例2 包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約43之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物 使藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之甲氧基聚乙二醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物(天冬胺酸之聚合數為約43；3.03 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(25 ml)中，並添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(2.33 g)、二異丙基乙基胺(1.42 ml)、二甲基胺基吡啶(93 mg)及二甲基甲醯胺(5 ml)。於將液溫冷卻至25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(2.34 ml)，於相同溫度下攪拌18小時後，升溫至30℃攪拌5小時，繼而進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.23 ml)並攪拌2小時。反應結束後，緩慢添加至乙醇(60 ml)及二異丙醚(240 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。對所獲得之沈澱析出物進行濾取，進行減壓乾燥而獲得粗體(4.6 g)。使所獲得之粗體(4.6 g)溶解於乙腈(60 ml)及水(20 ml)之混合液中，對離子交換樹脂(Dow Chemical公司製造之Dowex 50(H+ )；40 ml)進行通塔，並利用20%乙腈水溶液(110 ml)進行溶出。藉由將所獲得之溶出組分減壓濃縮而去除乙腈，並進行冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物之苄基保護體(4.52 g)。使所獲得之苄基保護體(3.14 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(63 ml)中，添加含水Pd/C(10%)(688 mg)，並於氫氣氣氛下於33℃下攪拌22小時。反應結束後，利用金屬清除劑(SiliaMetS TAAcOH)進行處理，使用矽藻土進行過濾，將濾液緩慢滴加至庚烷(570 ml)及乙酸乙酯(114 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。進而將向所獲得之沈澱析出物中添加庚烷及乙酸乙酯之混合液並去除上清液之操作重複2次，對沈澱析出物進行濾取，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(1.8 g)。 實施例6 實施例6化合物(包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約43之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物和trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝通式(II)之(i)之結構(W＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基或異丙基胺基羰基異丙基胺基、T＝氫原子)、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝43、a＝273)之製造 使參考例2中所製造之包含甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約43之聚天冬胺酸之側鏈之結構之部分的嵌段共聚物(0.6 g)及參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(460 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(30 ml)中後，添加二甲基胺基吡啶(12 mg)。於使反應液成為30℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.31 ml)，經過21小時後，進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.31 ml)。3小時後，將溶液之溫度升溫至35℃，並攪拌2小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙醇(43 ml)及二異丙醚(257 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙醇/二異丙醚(1/6(v/v)；150 ml)，濾取粗體(807 mg)。使所獲得之粗體(785 mg)溶解於冷水(80 ml)中後，使用Vivaspin 20(MWCO(Molecular Weight Cut Off，截留分子量)：3 kDa)(Sartorius公司)進行離心超過濾，而去除低分子化合物。將精製後之溶液冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(424 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為14.1%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為68 nm，而形成微胞。 實施例7 實施例7化合物(包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約10之聚麩胺酸部分之嵌段共聚物與trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]及苯丙胺酸苄酯之結合體：通式(VI)之R11 ＝Me(甲基)、R19 ＝三亞甲基、R20 ＝Ac(乙醯基)、R21 ＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、R22 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基或自苯丙胺酸苄酯(T＝氫原子)之胺基除去H而得之殘基、k＋m＋n＝10、b＝46)之製造 使藉由日本專利第4745664號公報記載之方法製造之包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約10之聚麩胺酸部分的嵌段共聚物(麩胺酸之聚合數為約10；750 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(29 ml)中後，添加參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(400 mg)及二甲基胺基吡啶(27.6 mg)。於使反應液成為25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.17 ml)，經過5小時後，添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(390 mg)、二異丙基乙基胺(0.38 ml)及二異丙基碳化二亞胺(0.34 ml)，進而攪拌17.5小時。其後，添加異丙基碳化二亞胺(0.17 ml)，進而攪拌5小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(31 ml)及二異丙醚(589 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。其後，添加乙酸乙酯(31 ml)及二異丙醚(589 ml)之混合液，徹夜攪拌後，去除上清液，於減壓乾燥後，獲得粗體(1.52 g)。使所獲得之粗體溶解於冷水(72 ml)中後，使用Vivaspin Turbo 15(MWCO：10 kDa)(Sartorius公司)進行精製。對所獲得之溶液進行冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(994 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為14.5%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為5 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為9.9 nm，而形成微胞。 實施例8 實施例8化合物(包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約8之聚麩胺酸部分之嵌段共聚物與trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]及苯丙胺酸苄酯之結合體：通式(VI)之R11 ＝Me(甲基)、R19 ＝三亞甲基、R20 ＝Ac(乙醯基)、R21 ＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、R22 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基或自苯丙胺酸苄酯(T＝氫原子)之胺基除去H而得之殘基、k＋m＋n＝8、b＝46)之製造 使藉由日本專利第4745664號公報記載之方法製造之包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約8之聚麩胺酸部分的嵌段共聚物(麩胺酸之聚合數為約8；1001 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(36 ml)中後，添加參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(461 mg)及二甲基胺基吡啶(31.5 mg)。於使反應液成為25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.20 ml)，經過4.5小時後，添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(450 mg)、二異丙基乙基胺(0.44 ml)及二異丙基碳化二亞胺(0.40 ml)，進而攪拌16小時。其後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.20 ml)，進而攪拌4小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(38 ml)及二異丙醚(722 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。其後，添加乙酸乙酯(38 ml)及二異丙醚(722 ml)之混合液，徹夜攪拌後，去除上清液，於減壓乾燥後，獲得粗體(1.77 g)。使所獲得之粗體(1.68 g)溶解於冷水(72 ml)中後，使用Vivaspin Turbo 15(MWCO：10 kDa)(Sartorius公司)進行精製。對所獲得之溶液進行冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(1270 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為14.3%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為5 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為9.6 nm，而形成微胞。 參考例3 trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)Cl2 ]：通式(XIII)之Y為氯原子之6配位鉑錯合物之合成 使N-氯代丁二醯亞胺(534 mg)溶解於蒸餾水50 ml中，添加使依據J. Med. Chem., 52, 5474 - 5484 (2009)之記載而製備之Pt(R,R-dach)Cl2 (1.52 g)懸浮於四氫呋喃500 ml中而成之溶液，於遮光下，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，將反應液中之不溶物過濾分離，並對濾液進行減壓濃縮，藉此獲得固體。使所獲得之固體懸浮於乙醇中，並再次進行濾取，藉此獲得目標物(1.55 g)。1 H-NMR (DMSO - d6 ) ： δ 7.53 - 7.29 (2H, m), 6.89 - 6.78 (2H, m), 2.75 - 2.60 (2H, m), 2.10 - 2.00 (2H, m), 1.47 (2H, d, J = 8.0 Hz), 1.10 - 0.93 (2H, m), MS (ESI)： 433(M+1)、純度(HPLC、分析條件2)：98.1%。 實施例9 實施例9化合物(包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約43之聚天冬胺酸部分之嵌段共聚物與trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)Cl2 ]及苯丙胺酸苄酯之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基或自苯丙胺酸苄酯(T＝氫原子)之胺基除去H而得之殘基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝43、a＝273)之製造 使藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之甲氧基聚乙二醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物(天冬胺酸之聚合數為約43；0.577 g)及參考例3中所獲得之6配位鉑錯合物(251 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(20 ml)中後，添加二甲基胺基吡啶(17.8 mg)。於使反應液成為25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.112 ml)，經過4.5小時後，添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(254.8 mg)、二異丙基乙基胺(0.112 ml)及二異丙基碳化二亞胺(0.152 ml)，進而攪拌18.5小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(20 ml)、乙醇(20 ml)及二異丙醚(160 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。將所獲得之沈澱析出物進而利用乙醇/二異丙醚(1/4(v/v)；50 ml)進行洗淨，濾取粗體(0.791 g)。使所獲得之粗體(0.7 g)溶解於10%乙腈水溶液(30 ml)中後，使用Vivaspin Turbo 15(MWCO：10 kDa)(Sartorius公司)進行精製。對所獲得之溶液進行冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(0.68 g)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為6.4%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為87 nm，而形成微胞。 實施例10 實施例10化合物(包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約43之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物和trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)Cl2 ]之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝通式(II)之(i)之結構(W＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基或異丙基胺基羰基異丙基胺基、T＝氫原子)、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝43、a＝273)之製造 使參考例2中所製造之包含甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約43之聚天冬胺酸之側鏈之結構之部分的嵌段共聚物(390 mg)及參考例3中所獲得之6配位鉑錯合物(225 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(5 ml)中後，添加二甲基胺基吡啶(8 mg)。於使反應液成為30℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.20 ml)，經過23小時後，進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.10 ml)。1小時後，將溶液之溫度升溫至35℃，並攪拌2小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(6 ml)、乙醇(6 ml)及二異丙醚(48 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙酸乙酯(1 ml)、乙醇(1 ml)及二異丙醚(8 ml)之混合液，濾取粗體(408 mg)。使所獲得之粗體(399 mg)溶解於10%乙腈水溶液(16 ml)中後，使用Vivaspin Turbo 15(MWCO：10 kDa)(Sartorius公司)進行離心超過濾，而去除低分子化合物。將精製後之溶液冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(241 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為8.2%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為17 nm，而形成微胞。 參考例4 包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約12之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物 使藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之甲氧基聚乙二醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物(天冬胺酸之聚合數為約12；2.04 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(20 ml)中。於將液溫冷卻至25℃後，添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(2.17 g：相對於羧基為1.05當量)、二異丙基乙基胺(1.33 ml)、二甲基胺基吡啶(86 mg)及二異丙基碳化二亞胺(2.19 ml)，於相同溫度下攪拌15小時後，升溫至30℃，進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.22 ml)並攪拌2小時。反應結束後，緩慢添加至乙酸乙酯(20 ml)及二異丙醚(380 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙酸乙酯/二異丙醚(19/1(v/v)；400 ml)，濾取粗體(5.4 g)。使所獲得之粗體(5.4 g)溶解於乙腈(18 ml)及水(12 ml)之混合液中，對離子交換樹脂(Dow Chemical公司製造之Dowex 50(H+ )；70 ml)進行通塔，利用60%乙腈水溶液(225 ml)進行溶出。藉由將所獲得之溶出組分減壓濃縮而去除乙腈，並進行冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物之苄基保護體(3.8 g)。使所獲得之苄基保護體(3.75 g)溶解於二甲基甲醯胺(67 ml)中，添加含水Pd/C(5%)(375 mg)，並於氫氣氣氛下，於室溫下攪拌20小時。反應結束後，利用金屬清除劑(SiliaMetS TAAcOH)進行處理，使用親水性聚四氟乙烯製過濾器進行過濾後，將濾液緩慢滴加至二異丙醚(1340 ml)中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中添加二異丙醚(1005 ml)，對沈澱析出物進行濾取，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(2.5 g)。 實施例11 實施例11化合物(包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約12之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物和trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)Cl2 ]之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝通式(II)之(i)之結構(W＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基或異丙基胺基羰基異丙基胺基、T＝氫原子)、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝12、a＝46)之製造 使藉由參考例4之方法製造之包含甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約12之聚天冬胺酸之側鏈之結構之部分的嵌段共聚物(0.3 g)及參考例3中所獲得之6配位鉑錯合物(303 mg)於25℃下溶解於二甲基甲醯胺(15 ml)中後，添加二甲基胺基吡啶(17 mg)、二異丙基碳化二亞胺(0.22 ml)，並攪拌15小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(15 ml)及二異丙醚(135 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙酸乙酯/二異丙醚(1/9(v/v)；150 ml)，濾取粗體(550 mg)。使所獲得之粗體(550 mg)溶解於冷水(35 ml)中後，使用Vivaspin Turbo 15(MWCO：3 kDa)(Sartorius公司)進行離心超過濾，而去除低分子化合物。將精製後之溶液冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(173 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為19.3%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為21 nm，而形成微胞。 參考例5 包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約12之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物 使藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之甲氧基聚乙二醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物(天冬胺酸之聚合數為約12；2.05 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(21 ml)中，並添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(2.25 g：相對於羧基為1.05當量)、二異丙基乙基胺(1.35 ml)及二甲基胺基吡啶(90 mg)。於將液溫冷卻至25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(2.26 ml)，於相同溫度下攪拌19小時後，升溫至30℃，繼而進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.23 ml)並攪拌5.5小時。反應結束後，緩慢添加至乙醇(20 ml)及二異丙醚(380 ml)之混合液中，並於室溫下進行攪拌。去除上清液，進行減壓乾燥而獲得粗體(4.6 g)。使所獲得之粗體(4.6 g)溶解於乙腈(18 ml)及水(12 ml)之混合液中，對離子交換樹脂(Dow Chemical公司製造之Dowex 50(H+ )；69 ml)進行通塔，利用60%乙腈水溶液(375 ml)進行溶出。藉由將所獲得之溶出組分減壓濃縮而去除乙腈，並進行冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物之苄基保護體(4.5 g)。使所獲得之苄基保護體(4.5 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(89 ml)及乙酸(4.5 ml)之混合液中，添加含水Pd/C(10%)(450 mg)，並於氫氣氣氛下，於30℃下攪拌67小時。反應結束後，利用金屬清除劑(SiliaMetS TAAcOH)進行處理，使用矽藻土進行過濾，將濾液緩慢滴加至二異丙醚(1800 ml)中，並於室溫下進行攪拌。將去除上清液，向所獲得之沈澱析出物中添加二異丙醚，並去除上清液之操作重複2次，進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(1.7 g)。 實施例12 實施例12化合物(包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約12之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物和trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝通式(II)之(i)之結構(W＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基或異丙基胺基羰基異丙基胺基、T＝氫原子)、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝12、a＝46)之製造 使參考例5中所製造之包含甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約12之聚天冬胺酸之側鏈之結構之部分的嵌段共聚物(733 mg)及參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(756 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(78 ml)中後，添加二甲基胺基吡啶(21 mg)。於使反應液成為30℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.52 ml)並進行攪拌。經過20小時後，進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.52 ml)，將溶液之溫度升溫至35℃，並攪拌2小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(78 ml)及二異丙醚(1482 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙酸乙酯/二異丙醚(1/19(v/v)；780 ml)，濾取粗體(1.30 g)。使所獲得之粗體(642 mg)溶解於5%乙腈水溶液(36 ml)中後，使用Vivaspin Turbo 15(MWCO：10 kDa)(Sartorius公司)進行離心超過濾，而去除低分子化合物。將精製後之溶液冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(389 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為18.1%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為10 nm，而形成微胞。 實施例13 實施例13化合物(包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約12之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物和trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝通式(II)之(i)之結構(W＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基或異丙基胺基羰基異丙基胺基、T＝氫原子)、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝12、a＝46)之製造 使參考例4中所製造之包含甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約12之聚天冬胺酸之側鏈之結構之部分的嵌段共聚物(0.9 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(39 ml)中。於使反應液成為30℃後，添加參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(532 mg)、二甲基胺基吡啶(24 mg)及二異丙基碳化二亞胺(0.61 ml)並進行攪拌。經過45小時後，進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.61 ml)，將溶液之溫度升溫至35℃，並攪拌3小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(39 ml)及二異丙醚(351 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙酸乙酯/二異丙醚(1/9(v/v)；390 ml)，濾取粗體(1.27 g)。使所獲得之粗體(1.2 g)溶解於5%乙腈水溶液(36 ml)中後，使用Vivaspin Turbo 15(MWCO：10 kDa)(Sartorius公司)進行離心超過濾，而去除低分子化合物。將精製後之溶液冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(863 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為14.4%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為5 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為13 nm，而形成微胞。 參考例6 包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約7之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物 使藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之甲氧基聚乙二醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物(天冬胺酸之聚合數為約7；1.0 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(10 ml)中，並添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(770 mg)、二異丙基乙基胺(0.47 ml)及二甲基胺基吡啶(31 mg)。於將液溫冷卻至25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.77 ml)，於相同溫度下攪拌19小時後，升溫至30℃，繼而進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.08 ml)並攪拌4小時。反應結束後，緩慢添加至乙酸乙酯(10 ml)及二異丙醚(190 ml)之混合液中，並於室溫下進行攪拌。去除上清液，添加乙酸乙酯/二異丙醚(1/19(v/v)；100 ml)，於室溫下進行攪拌後去除上清液，進行減壓乾燥而獲得粗體(2.0 g)。使所獲得之粗體(2.0 g)溶解於乙腈(7.5 ml)及水(7.5 ml)之混合液中，對離子交換樹脂(Dow Chemical公司製造之Dowex 50(H+ )；30 ml)進行通塔，利用50%乙腈水溶液(120 ml)進行溶出。藉由將所獲得之溶出組分減壓濃縮而去除乙腈，並進行冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物之苄基保護體(1.56 g)。使所獲得之苄基保護體(1.54 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(30 ml)中，添加含水Pd/C(5%)(159 mg)，並於氫氣氣氛下，於30℃下攪拌19小時。其後，利用活性碳進行處理，使用濾紙進行過濾，並對濾液進行減壓濃縮而去除溶劑。繼而於30℃下溶解於N-甲基吡咯啶酮中，添加含水Pd/C(5%)(159 mg)，並於氫氣氣氛下，於30℃下攪拌14小時。反應結束後，利用活性碳進行處理，使用濾紙進行過濾，將濾液緩慢滴加至二異丙醚(500 ml)中，並於室溫下進行攪拌。去除上清液，向所獲得之沈澱析出物中添加二異丙醚，去除上清液，進行減壓乾燥。使所獲得之殘渣溶解於水中，進行冷凍乾燥而獲得標題化合物(1.0 g)。 實施例14 實施例14化合物(包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約7之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物和trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝通式(II)之(i)之結構(W＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基或異丙基胺基羰基異丙基胺基、T＝氫原子)、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝7、a＝46)之製造 使參考例6中所製造之包含甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約7之聚天冬胺酸之側鏈之結構之部分的嵌段共聚物(838 mg)及參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(416 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(31 ml)中後，添加二甲基胺基吡啶(19 mg)。於使反應液成為30℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.47 ml)並進行攪拌。經過45小時後，進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.47 ml)，將溶液之溫度升溫至35℃，並攪拌3小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(31 ml)及二異丙醚(585 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙酸乙酯/二異丙醚(1/19(v/v)；308 ml)，於室溫下進行攪拌後，去除上清液，進行減壓乾燥，藉此獲得粗體(1.15 g)。使所獲得之粗體(1.15 g)溶解於冷水(36 ml)中後，使用Vivaspin Turbo 15(MWCO：10 kDa)(Sartorius公司)進行離心超過濾，而去除低分子化合物。將精製後之溶液冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(774 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為9.3%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為5 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為8.8 nm，而形成微胞。 參考例7 包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約16之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物 使藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之甲氧基聚乙二醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物(天冬胺酸之聚合數為約16；998 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(12 ml)中，並添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(1.27 g：相對於羧基為1.05當量)、二異丙基乙基胺(0.77 ml)及二甲基胺基吡啶(51 mg)。於將液溫冷卻至25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(1.27 ml)，於相同溫度下進行攪拌。經過21小時後進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.64 ml)，並攪拌2小時。反應結束後，緩慢添加至乙酸乙酯(23 ml)及二異丙醚(207 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙酸乙酯/二異丙醚(1/19(v/v)；230 ml)，對沈澱析出物進行濾取後，進行減壓乾燥而獲得粗體(2.7 g)。使所獲得之粗體(2.7 g)溶解於乙腈(20 ml)及水(20 ml)之混合液中，於冰浴冷卻下利用離子交換樹脂(Dow Chemical公司製造之Dowex 50(H+ )；25 ml)處理5小時，對離子交換樹脂進行過濾後，對濾液進行減壓濃縮而去除乙腈。繼而，進行冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物之苄基保護體(1.94 g)。使所獲得之苄基保護體(1.88 g)於35℃下溶解於N-甲基吡咯啶酮(34 ml)中。於使反應液成為30℃後，添加含水Pd/C(10%)(188 mg)，並於氫氣氣氛下，於相同溫度下攪拌25小時。反應結束後，利用活性碳進行處理，將進行了過濾器過濾之濾液緩慢滴加至二異丙醚(646 ml)中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中添加乙酸乙酯及二異丙醚之混合液，使沈澱析出物溶解於水中，並進行冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(1.5 g)。 實施例15 實施例15化合物(包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約16之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物和trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝通式(II)之(i)之結構(W＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基或異丙基胺基羰基異丙基胺基、T＝氫原子)、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝16、a＝46)之製造 使參考例7中所製造之包含甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約16之聚天冬胺酸之側鏈之結構之部分的嵌段共聚物(0.8 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(40 ml)中。於使反應液成為30℃後，添加參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(532 mg)、二甲基胺基吡啶(24 mg)及二異丙基碳化二亞胺(0.61 ml)並進行攪拌。經過45小時後，進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.61 ml)，將溶液之溫度升溫至35℃，並攪拌3小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(40 ml)及二異丙醚(360 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙酸乙酯/二異丙醚(1/9(v/v)；400 ml)，濾取粗體(1.2 g)。使所獲得之粗體(1.1 g)溶解於5%乙腈水溶液(60 ml)中後，使用Vivaspin Turbo 15(MWCO：10 kDa)(Sartorius公司)進行離心超過濾，而去除低分子化合物。將精製後之溶液冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(719 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為13.3%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為5 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為32 nm，而形成微胞。 參考例8 包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約12之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物 使藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之甲氧基聚乙二醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物(天冬胺酸之聚合數為約12；1.54 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(97 ml)中，並添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(1.04 g：相對於羧基為0.66當量)、二異丙基乙基胺(0.70 ml)、二甲基胺基吡啶(66 mg)及二甲基甲醯胺(11 ml)。於將液溫冷卻至25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(1.67 ml)，於相同溫度下攪拌22小時後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.23 ml)，升溫至35℃，並攪拌3小時。反應結束後，緩慢添加至乙酸乙酯(87 ml)及二異丙醚(1.65 l)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，進而添加二異丙醚(200 ml)後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。將向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙酸乙酯/二異丙醚(1/19(v/v)；1.08 l)並去除上清液之操作重複2次，對沈澱析出物進行濾取，並進行減壓乾燥，藉此獲得粗體(2.5 g)。使所獲得之粗體(2.5 g)溶解於乙腈(50 ml)及水(50 ml)之混合液中，添加離子交換樹脂(Dow Chemical公司製造之Dowex 50(H+ )；78 ml)並攪拌1小時，以減壓過濾去除離子交換樹脂後，利用50%乙腈水溶液(30 ml)進行洗淨。藉由對濾液進行減壓濃縮而去除乙腈，繼而進行冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物之苄基保護體(2.23 g)。使所獲得之苄基保護體(2.19 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(44 ml)中，添加含水Pd/C(5%)(219 mg)，並於氫氣氣氛下，於30℃下攪拌25小時。反應結束後，利用活性碳進行處理，使用矽藻土進行過濾，將濾液緩慢滴加至乙酸乙酯(44 ml)及二異丙醚(836 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。進而將向所獲得之沈澱析出物中添加乙酸乙酯/二異丙醚(1/19(v/v)；440 ml)並去除上清液之操作重複2次，對沈澱析出物進行濾取，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(1.27 g)。 實施例16 實施例16化合物(包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約12之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物和trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝通式(II)之(i)之結構(W＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基或異丙基胺基羰基異丙基胺基、T＝氫原子)、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基及自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝12、a＝46)之製造 使參考例8中所製造之包含甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約12之聚天冬胺酸之側鏈之結構之部分的嵌段共聚物(1.27 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(29 ml)中後，添加二甲基胺基吡啶(27 mg)、參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(986 mg)及二甲基甲醯胺(44 ml)。於使反應液成為30℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.68 ml)，經過22小時後，進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.68 ml)，將溶液之溫度升溫至35℃，並攪拌3小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(73 ml)及二異丙醚(1.39 l)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。進而將向所獲得之沈澱析出物中添加乙酸乙酯/二異丙醚(1/19(v/v)；731 ml)並去除上清液之操作重複2次，濾取粗體(2.23 g)。使所獲得之粗體(2.20 g)溶解於冷水(80 ml)中後，使用Vivaspin 20(MWCO：10 kDa)(Sartorius公司)進行離心超過濾，而去除低分子化合物。將精製後之溶液冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(893 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為13.2%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為5 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為10 nm，而形成微胞。 參考例9 包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約16之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物 使藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之甲氧基聚乙二醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物(天冬胺酸之聚合數為約16；1.18 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(24 ml)中，並添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(942 mg：相對於羧基為0.66當量)。於將液溫冷卻至25℃後，添加二異丙基乙基胺(0.64 ml)、二甲基胺基吡啶(60 mg)及二異丙基碳化二亞胺(1.51 ml)，於相同溫度下進行攪拌。經過21小時後進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.61 ml)，將溶液之溫度升溫至35℃，並攪拌4小時。反應結束後，緩慢添加至乙酸乙酯(12 ml)及二異丙醚(228 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。對所獲得之沈澱析出物進行濾取，進行減壓乾燥而獲得粗體(2.9 g)。使所獲得之粗體(2.9 g)溶解於乙腈(9 ml)及水(6 ml)之混合液中，對離子交換樹脂(Dow Chemical公司製造之Dowex 50(H+ )；40 ml)進行通塔，利用20%乙腈水溶液(120 ml)進行溶出。藉由將所獲得之溶出組分減壓濃縮而去除乙腈，繼而進行冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物之苄基保護體(2.09 g)。使所獲得之苄基保護體(2.0 g)於30℃下溶解於二甲基甲醯胺(36 ml)中，添加含水Pd/C(5%)(300 mg)，並於氫氣氣氛下，於相同溫度下攪拌24小時。反應結束後，利用活性碳進行處理，將進行了過濾器過濾之濾液緩慢滴加至乙酸乙酯(36 ml)及二異丙醚(684 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中添加乙酸乙酯及二異丙醚之混合液，對沈澱析出物進行濾取，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(1.5 g)。 實施例17 實施例17化合物(包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約16之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物和trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝通式(II)之(i)之結構(W＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基或異丙基胺基羰基異丙基胺基、T＝氫原子)、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基及自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝16、a＝46)之製造 使參考例9中所製造之包含甲氧基聚乙二醇部分與具有苯丙胺酸結合於聚合數為約16之聚天冬胺酸之側鏈之結構之部分的嵌段共聚物(0.9 g)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(34 ml)中。於使反應液成為30℃後，添加參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(765 mg)、二甲基胺基吡啶(21 mg)及二異丙基碳化二亞胺(0.53 ml)並進行攪拌。經過45小時後，進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.61 ml)，將溶液之溫度升溫至35℃，並攪拌3小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(34 ml)及二異丙醚(306 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙酸乙酯/二異丙醚(1/9(v/v)；390 ml)，濾取粗體(1.61 g)。使所獲得之粗體(1.5 g)溶解於5%乙腈水溶液(60 ml)中後，使用Vivaspin Turbo 15(MWCO：10 kDa)(Sartorius公司)進行離心超過濾，而去除低分子化合物。將精製後之溶液冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(882 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為15.2%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為5 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為11 nm，而形成微胞。 實施例18 實施例18化合物(包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與具有天冬胺酸-丙胺酸(4-苯基-1-丁醇)酯結合於聚合數為約43之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物和trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝通式(II)之(vii)之結構(W＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基或異丙基胺基羰基異丙基胺基、T＝氫原子、R8 ＝自丙胺酸(4-苯基-1-丁醇)酯之胺基除去H而得之殘基)、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝43、a＝273)之製造 使藉由國際公開2010/131675公報中所記載之方法製造之包含甲氧基聚乙二醇部分與具有丙胺酸(4-苯基-1-丁醇)酯結合於聚合數為約43之聚天冬胺酸之側鏈之結構之部分的嵌段共聚物(364 mg)及參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(135 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(10 ml)中後，添加二甲基胺基吡啶(6 mg)。於使反應液成為25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.07 ml)，經過22小時後，進而添加二異丙基碳化二亞胺(0.07 ml)，並攪拌4小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙醇(20 ml)、乙酸乙酯(20 ml)及二異丙醚(160 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙醇/乙酸乙酯/二異丙醚(1/1/8(v/v/v)；100 ml)，濾取粗體(441 mg)。使所獲得之粗體(420 mg)溶解於30%乙腈水溶液(30 ml)中後，使用Spectra/Por 6(MWCO：3.5 kDa)(Spectrum公司)進行透析，而去除低分子化合物。將精製後之溶液冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(399 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為21.9%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為75 nm，而形成微胞。 實施例19 實施例19化合物(包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與具有天冬胺酸-甘胺酸乙酯結合於聚合數為約43之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物與trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]及苯丙胺酸苄酯之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝通式(II)之(vii)之結構(W＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基或自苯丙胺酸苄酯(T＝氫原子)之胺基除去H而得之殘基或異丙基胺基羰基異丙基胺基、T＝氫原子、R8 ＝自甘胺酸乙酯之胺基除去H而得之殘基)、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基或自苯丙胺酸苄酯(T＝氫原子)之胺基除去H而得之殘基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝43、a＝273)之製造 使依據國際公開2010/131675公報中所記載之方法製造之包含甲氧基聚乙二醇部分與具有天冬胺酸-甘胺酸乙酯結合於聚合數為約43之聚天冬胺酸之側鏈之結構之部分的嵌段共聚物(510 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(4.8 ml)中後，添加參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(158 mg)及二甲基胺基吡啶(11 mg)、二甲基甲醯胺(4.0 ml)。於使反應液成為25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.067 ml)，經過4小時後，添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(153 mg)、二異丙基乙基胺(0.089 ml)及二異丙基碳化二亞胺(0.067 ml)，進而攪拌20小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙醇(13 ml)及二異丙醚(75 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。向所獲得之沈澱析出物中進而添加乙醇/二異丙醚(1/6(v/v)；88 ml)，濾取粗體(643 mg)。使所獲得之粗體(501 mg)溶解於冷水(50 ml)中後，使用Spectra/Por 6(MWCO：3.5 kDa)(Spectrum公司)進行透析，而去除低分子化合物。將精製後之溶液冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(440 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為18.1%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為33 nm，而形成微胞。 實施例20 實施例20化合物(包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約7之聚天冬胺酸部分之嵌段共聚物與trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]及苯丙胺酸苄酯之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基或自苯丙胺酸苄酯(T＝氫原子)之胺基除去H而得之殘基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝7、a＝46)之製造 使藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約7之聚天冬胺酸部分的嵌段共聚物(天冬胺酸之聚合數為約7；50 mg)及參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(22.5 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(2.15 ml)中後，添加二甲基胺基吡啶(1.53 mg)。於使反應液成為25℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.009 ml)，經過5小時後，添加苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(22 mg)、二異丙基乙基胺(0.013 ml)及二異丙基碳化二亞胺(0.009 ml)，進而攪拌21小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙酸乙酯(4.3 ml)及二異丙醚(48.7 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。將所獲得之沈澱析出物進而利用乙酸乙酯/二異丙醚(1/9(v/v)；20 ml)進行洗淨，並去除上清液。使所獲得之粗體(79 mg)溶解於冷水(12 ml)中後，使用Vivaspin 6(MWCO：3 kDa)(Sartorius公司)進行離心超過濾，而去除低分子化合物。將精製後之溶液冷凍乾燥，藉此獲得標題化合物(48.8 mg)。所獲得之標題化合物之藥劑含量為12.1%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為5 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為10.4 nm，而形成微胞。 參考例10 trans,cis,cis-[Pt(OH)(OAc)(R,R-dach)(ox)]之合成 向使l-OHP(200 mg)懸浮於乙酸9 ml中而成之溶液中，添加30%過氧化氫水0.135 ml，於遮光下，於室溫下攪拌19小時。反應結束後，一面添加水一面進行數次減壓濃縮，而獲得固體。利用乙醇/甲醇使所獲得之固體再結晶，藉此獲得標題化合物(55 mg)。1 H-NMR (D2 O) ： δ 2.78 - 2.73 (2H, m), 2.17 (2H, d, J = 9.2 Hz), 1.94 (3H, s), 1.54 - 1.44 (4H, m), 1.20 - 1.05 (2H, m)、純度(HPLC、分析條件1)：94.0%。 參考例11 trans,cis,cis-[Pt(OCOCH(CH2 Ph)N(CH3 )-Boc)(Cl)(R,R-dach)(ox)]之合成 使參考例1中所獲得之6配位鉑錯合物(300 mg)、N-α-Boc-N-α-甲基-苯丙胺酸(223.6 mg、渡邊化學工業(股))及HOBt・H2 O(10.2 mg)懸浮於二甲基甲醯胺(3 ml)中，冷卻至0℃後，添加二異丙基碳化二亞胺(0.155 ml)，並攪拌1小時。其後，恢復至室溫，進而進行反應6小時。反應結束後，添加乙酸乙酯及水進行分液，使用水、碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層，添加硫酸鈉進行乾燥。將硫酸鈉過濾分離，並對濾液進行減壓濃縮。向所獲得之殘渣中添加二乙醚使固體析出，並對固體進行濾取，藉此獲得標題化合物(178 mg)。LC/MS(分析條件3)；保持時間5.5分鐘、m/z 711(M+1)。 參考例12 trans,cis,cis-[Pt(OCOCH(CH2 Ph)NH(CH3 ))(Cl)(R,R-dach)(ox)]三氟乙酸鹽之合成 使參考例11中所獲得之6配位鉑錯合物(96 mg)溶解於二氯甲烷(3 ml)中，冷卻至0℃後，添加三氟乙酸(1 ml)。於相同溫度下攪拌15分鐘後，將溶劑減壓去除。向所獲得之殘渣中添加二乙醚使固體析出，並對固體進行濾取，藉此獲得標題化合物(76 mg)。LC/MS(分析條件4)；保持時間4.1分鐘、m/z 611(M+1)。 實施例21 實施例21化合物(包含分子量2000之甲氧基聚乙二醇部分與具有N-甲基-苯丙胺酸結合於聚合數為約12之聚天冬胺酸側鏈之結構之部分的嵌段共聚物與trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝通式(II)之(i)之結構(W＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基或異丙基胺基羰基異丙基胺基、T＝甲基)、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝12、a＝46)之製造 使用藉由日本專利第3268913號公報中所記載之方法製造之分子量2000之甲氧基聚乙二醇-聚天冬胺酸嵌段部分共聚物(天冬胺酸之聚合數為約12；22 mg)、參考例12中所獲得之6配位鉑錯合物(23 mg)、HOBt・H2 O(2.4 mg)、二異丙基乙基胺(0.016 ml)、二甲基甲醯胺(0.5 ml)及二異丙基碳化二亞胺(0.048 ml)，藉由與實施例12同樣之操作而獲得標題化合物。所獲得之標題化合物之藥劑含量為19.0%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為10.5 nm，而形成微胞。 比較例1 比較例1化合物(包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約43之聚天冬胺酸部分之嵌段共聚物與trans,cis,cis-[Pt(OH)(OAc)(R,R-dach)(ox)]及苯丙胺酸苄酯之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基或自苯丙胺酸苄酯(T＝氫原子)之胺基除去H而得之殘基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝43、a＝273)之製造 使用參考例10中所製造之作為於軸向位具有乙醯氧基及羥基之6配位鉑錯合物之trans,cis,cis-[Pt(OH)(OAc)(R,R-dach)(ox)]代替實施例1之trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]，藉由與實施例1同樣之方法獲得標題化合物。所獲得之標題化合物之藥劑含量為20.2%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為15 nm，而形成微胞。 參考例13 trans,cis,cis-[Pt(OH)2 (R,R-dach)(ox)]之合成 向使l-OHP(900 mg)懸浮於蒸餾水12 ml中而成之溶液中，添加30%過氧化氫水2.58 ml，於遮光下，於室溫下攪拌20.5小時。反應結束後，一面添加水一面進行數次減壓濃縮，而獲得固體。利用蒸餾水使所獲得之固體再結晶，藉此獲得標題化合物(422 mg)。1 H-NMR (D2 O) ： δ 2.74 - 2.72 (2H, m), 2.17 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.54 - 1.45 (4H, m), 1.18 - 1.12 (2H, m)、純度(HPLC、分析條件1)：＞98.0%。 比較例2 比較例2化合物(包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約43之聚天冬胺酸部分之嵌段共聚物與trans,cis,cis-[Pt(OH)2 (R,R-dach)(ox)]及苯丙胺酸苄酯之結合體：通式(I)之R1 ＝Me(甲基)、R2 ＝三亞甲基、R3 ＝Ac(乙醯基)、R4 ＝自6配位鉑錯合物之羥基除去H而得之殘基、R5 ＝異丙基胺基羰基異丙基胺基或自苯丙胺酸苄酯(T＝氫原子)之胺基除去H而得之殘基、d＋e＋f＋g＋h＋i＋j＝43、a＝273)之製造 使用參考例13中所製造之軸向位之配位基均為羥基之6配位鉑錯合物trans,cis,cis-[Pt(OH)2 (R,R-dach)(ox)]代替實施例1之trans,cis,cis-[PtCl(OH)(R,R-dach)(ox)]，藉由與實施例1同樣之方法獲得標題化合物。所獲得之標題化合物之藥劑含量為12.5%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為44 nm，而形成微胞。 比較例3 比較例3化合物(作為4配位鉑錯合物之DACH-Pt(Pt(R,R-dach)Cl2 )配位結合於包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約37之聚麩胺酸部分之嵌段共聚物的高分子結合體之製造 使藉由日本專利第4745664號公報記載之方法製造之包含分子量12000之甲氧基聚乙二醇部分與聚合數為約37之聚麩胺酸部分的嵌段共聚物(0.7 g)及苯丙胺酸苄酯鹽酸鹽(243 mg)於35℃下溶解於二甲基甲醯胺(18 ml)中後，依序添加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三　-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽(260 mg)及二異丙基乙基胺(0.15 ml)，並於相同溫度下攪拌17小時。反應結束後，將反應液緩慢添加至乙醇(36 ml)及二異丙醚(144 ml)之混合液中，於室溫下進行攪拌後，靜置直至目標物發生沈澱析出，並去除上清液。對所獲得之沈澱析出物進行濾取，並進行減壓乾燥，而獲得成為載體之高分子之粗體(0.8 g)。使所獲得之粗體(0.8 g)溶解於50%乙腈水溶液(25 ml)中後，對離子交換樹脂(Dow Chemical公司製造之Dowex 50(H+ )；35 ml)進行通塔，利用50%乙腈水溶液(17 ml)及50%異丙醇水溶液進行溶出。將所獲得之溶出組分減壓濃縮，去除有機溶劑後，進行冷凍乾燥，藉此獲得高分子載體(0.6 g)。使所獲得之高分子載體(0.5 g)溶解於50%異丙醇水溶液(22 ml)中，繼而添加0.56當量之氫氧化鈉水溶液(0.9 ml)，並於40℃下攪拌1.5小時。其後，添加藉由日本專利特開平1-313488號公報中所記載之方法由K2 PtCl4 製備之[Pt(R,R-dach)(OH2 )2 ](NO3 )2 之水溶液(10.75 mM；24 ml)，並攪拌19.5小時。反應結束後，使用透析膜(MWCO＝14 kDa)去除低分子成分後，添加麥芽糖(2.0 g)，並進行冷凍乾燥。所獲得之標題化合物之藥劑含量為2.9%(質量分率)。又，利用水使標題化合物以成為1 mg/ml之濃度之方式溶解，並對粒徑進行測定，結果為44 nm，而形成微胞。 試驗例1 實施例1化合物、比較例1化合物及比較例2化合物於還原條件下之鉑錯合物釋出性試驗 使實施例1化合物、比較例1化合物、比較例2化合物以按化合物濃度計成為1 mg/ml之方式溶解於以600 μM之濃度含有抗壞血酸之10 mM磷酸緩衝液中，於遮光下，於37℃下進行振盪，經過一段時間採集溶液，使用Vivaspin 500(MWCO：5 kDa)(Sartorius公司)進行離心超過濾，定量濾液之鉑含量，對鉑錯合物自高分子結合體之釋出性進行試驗。為了進行比較，對於實施例1化合物，亦對在溶解於未添加抗壞血酸之10 mM磷酸緩衝液中之情形之釋出性進行試驗。再者，濾液之鉑含量係使用ICP-OES進行定量，將以最初溶液之鉑含量作為100%之釋出鉑量之比率示於表1。 [表1] 實施例1化合物於由添加抗壞血酸所形成之還原條件下，於試驗開始2小時後確認到與高分子結合之76.4%之鉑錯合物之釋出。另一方面，於比較例1化合物及比較例2化合物，於試驗開始6小時後，幾乎未確認到與高分子結合之鉑錯合物之釋出，表明即便於還原條件下亦不會釋出鉑錯合物。又，於實施例1化合物，未添加抗壞血酸之情形之試驗開始後2小時之鉑錯合物釋出率為17.8%，上述添加抗壞血酸條件下之釋出率為76.4%，故而確認到於還原性條件下鉑錯合物之釋出加速。根據以上情況發現，藉由選擇與具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物結合之6配位鉑錯合物，可獲得於還原條件下釋出鉑錯合物之6配位鉑錯合物之高分子結合體。 試驗例2 實施例1化合物及比較例3化合物於還原條件下之鉑錯合物釋出性試驗 與試驗例1之方法同樣地實施6配位鉑錯合物之實施例1化合物與結合方式不同之4配位鉑錯合物之比較例3化合物的釋出試驗。將結果示於表2。 [表2] 比較例3化合物於由添加抗壞血酸所形成之還原條件下即便於試驗開始24小時後亦幾乎未確認到鉑錯合物之釋出。未添加抗壞血酸之條件雖然亦進行了試驗，但釋出率與添加抗壞血酸時大致相同，幾乎未觀察到由添加抗壞血酸所產生之影響。因此，表明於藉由配位基交換使專利文獻1等中所使用之4配位鉑錯合物與高分子結合之情形時，釋出性較低。 試驗例3 對人類胃癌4-1ST移植小鼠之抗腫瘤效果 ＜動物與移植腫瘤＞ 於BALB/cA-nu/nu小鼠(以下稱為裸小鼠)之皮下繼代維持人類胃癌4-1ST。人類胃癌4-1ST係自公益財團法人實驗動物中央研究所獲取。 ＜抗腫瘤試驗1＞ 自裸小鼠皮下採集人類胃癌4-1ST，細切成約3 mm見方之塊。使用套管針將所獲得之腫瘤塊移植至裸小鼠背側部皮下。於平均腫瘤體積成為約100～200 mm3 之移植後第15天自尾靜脈投予各藥劑。關於所投予之各藥劑之用法及劑量(藥劑換算)，對於實施例1化合物，使之溶解於5%葡萄糖注射液中，並單次投予25 mg/kg及12.5 mg/kg之劑量。對於實施例2化合物，使之溶解於5%葡萄糖注射液中，並單次投予25 mg/kg及12.5 mg/kg之劑量。對於實施例3化合物，使之溶解於5%葡萄糖注射液中，並單次投予20 mg/kg及10 mg/kg之劑量。對於實施例4化合物，使之溶解於5%葡萄糖注射液中，並單次投予20 mg/kg及10 mg/kg之劑量。對於實施例5化合物，使之溶解於5%葡萄糖注射液中，並單次投予20 mg/kg及10 mg/kg之劑量。作為對照藥劑，均以20 mg/kg之劑量單次投予l-OHP，以10 mg/kg之劑量單次投予順鉑。l-OHP、順鉑之投予量及各實施例化合物之高投予量均採用最大耐受量(MTD劑量)。投予後，經過一段時間使用游標卡尺測量腫瘤之長徑(L)及短徑(W)，並算出腫瘤體積(L×W×W×0.5)。未投予群及各藥劑投予群均以4隻/群實施試驗。關於自投予開始至投予後第21天，將以藥劑未投予群之相對腫瘤體積作為100之藥劑投予群相對腫瘤體積(T/C(%))設為抗腫瘤效果之指標並藉由以下之式算出。將各藥劑投予群之T/C(%)示於表3。 式：T/C(%)＝投予群相對腫瘤體積/未投予群相對腫瘤體積×100 [表3] 除實施例2化合物以外之所有實施例化合物顯示出高於l-OHP之抗腫瘤效果。尤其關於實施例4化合物，於低劑量下亦維持與l-OHP相同程度之抗腫瘤效果。實施例2化合物發揮出與l-OHP相同程度之抗腫瘤效果。根據以上之結果表明，本發明之6配位鉑錯合物之高分子結合體具有與l-OHP之抗腫瘤效果同等以上之抗腫瘤效果。 ＜抗腫瘤試驗2＞ 自裸小鼠皮下採集人類胃癌4-1ST，細切成約3 mm見方之塊。使用套管針將所獲得之腫瘤塊移植至裸小鼠背側部皮下。於平均腫瘤體積成為約100～200 mm3 之移植後第17天自尾靜脈投予各藥劑。關於所投予之各藥劑之用法及劑量(藥劑換算)，對於實施例11化合物，使之溶解於5%葡萄糖注射液中，並單次投予15 mg/kg及7.5 mg/kg之劑量。對於實施例12化合物，使之溶解於5%葡萄糖注射液中，並單次投予30 mg/kg及15 mg/kg之劑量。作為對照藥劑，均以18 mg/kg之劑量單次投予l-OHP，以10 mg/kg之劑量單次投予順鉑。l-OHP、順鉑之投予量及各實施例化合物之高投予量均採用最大耐受量(MTD劑量)。投予後，經過一段時間使用游標卡尺測量腫瘤之長徑(L)及短徑(W)，並算出腫瘤體積(L×W×W×0.5)。未投予群及各藥劑投予群均以4隻/群實施試驗。關於自投予開始至投予後第21天，將以藥劑未投予群之相對腫瘤體積作為100之藥劑投予群相對腫瘤體積(T/C(%))設為抗腫瘤效果之指標並藉由以下之式算出。將各藥劑投予群之T/C(%)示於表4。 式：T/C(%)＝投予群相對腫瘤體積/未投予群相對腫瘤體積×100 投予後，經過一段時間測量小鼠之體重。關於自投予開始至投予後第21天，將以投予開始日之體重作為1之相對體重之變化示於表5。 [表4] [表5] 實施例11化合物及實施例12化合物顯示出強於l-OHP及順鉑之抗腫瘤效果。另一方面，實施例11化合物及實施例12化合物之體重減少於投予第4天較l-OHP及順鉑輕微。 ＜抗腫瘤試驗3＞ 自裸小鼠皮下採集人類胃癌4-1ST，細切成約3 mm見方之塊。使用套管針將所獲得之腫瘤塊移植至裸小鼠背側部皮下。於平均腫瘤體積成為約100～200 mm3 之移植後第20天自尾靜脈投予各藥劑。關於所投予之各藥劑之用法及劑量(藥劑換算)，對於實施例7化合物，使之溶解於5%葡萄糖注射液中，並單次投予15 mg/kg及7.5 mg/kg之劑量。對於實施例16化合物，使之溶解於5%葡萄糖注射液中，並單次投予30 mg/kg及15 mg/kg之劑量。作為對照藥劑，均以18 mg/kg及9 mg/kg之劑量單次投予l-OHP，以10 mg/kg之劑量單次投予順鉑。l-OHP、順鉑之投予量及各實施例化合物之高投予量均採用最大耐受量(MTD劑量)。投予後，經過一段時間使用游標卡尺測量腫瘤之長徑(L)及短徑(W)，並算出腫瘤體積(L×W×W×0.5)。未投予群及各藥劑投予群均以4隻/群實施試驗。關於自投予開始至投予後第21天，將以藥劑未投予群之相對腫瘤體積作為100之藥劑投予群相對腫瘤體積(T/C(%))設為抗腫瘤效果之指標並藉由以下之式算出。將各藥劑投予群之T/C(%)示於表6。 式：T/C(%)＝投予群相對腫瘤體積/未投予群相對腫瘤體積×100 投予後，經過一段時間測量小鼠之體重。關於自投予開始至投予後第21天，將以投予開始日之體重作為1之相對體重之變化示於表7。 [表6] [表7] 實施例7化合物及實施例16化合物於MTD劑量下顯示出強於l-OHP之抗腫瘤效果。另一方面，實施例7化合物及實施例16化合物之體重減少於投予第4天較l-OHP及順鉑輕微。
無

Claims (16)

  1. 一種6配位鉑錯合物之高分子結合體，其係使於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物直接或經由間隔基結合於具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈羧基而成。
  2. 如請求項1之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其係由下述通式(I)所表示， [化1][式中，R1 表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，R2 表示結合基，R3 表示氫原子或(C1～C6)醯基，R4 表示於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基或選自由下述通式(II) [化2][式中，W表示選自由於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基、羥基、具有可具有取代基之(C1～C10)烷基或苄基之胺基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基及-NR6 CONHR7 所組成之群中之取代基，R6 、R7 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基，T表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，R8 表示可具有取代基之(C1～C10)烷基、苄基或羧酸經保護之胺基酸之殘基] 所表示之群中之取代基，其中該取代基之至少1個W表示於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，R5 表示選自由(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基之(C1～C30)烷基胺基、可具有取代基之二(C1～C30)烷基胺基、自α-胺基酸衍生物之α-胺基除去H而得之下述式(III) [化3][式中，Q表示α-胺基酸之殘基，T表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，Z表示選自由具有可具有取代基之(C1～C10)烷基或苄基之胺基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基及-NR12 CONHR13 所組成之群中之取代基，R12 、R13 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基] 所表示之取代基及-NR9 CONHR10 所組成之群中之取代基，R9 、R10 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基，a表示5～11500之整數，d、e、f、g、h、i、j分別表示0～200之整數，且d＋e表示1～200之整數，且d＋e＋f＋g＋h＋i＋j表示2～200之整數，聚天冬胺酸之各構成單元之結合順序為任意]。
  3. 如請求項2之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中R1 為可具有取代基之(C1～C3)烷基，R2 為(C2～C6)伸烷基，R3 為(C1～C3)醯基，R4 為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基或選自由下述通式(IV) [化4][式中，W、T及R8 係指與通式(II)同樣之基] 所表示之群中之取代基，其中該取代基之至少1個W為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，a為10～2000之整數，d、e、f、g、h、i、j分別為0～100之整數，且d＋e為1～100之整數，且d＋e＋f＋g＋h＋i＋j為4～100之整數。
  4. 如請求項3之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中R1 為甲基，R2 為三亞甲基，R3 為乙醯基，R4 為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，R5 為選自由自苯丙胺酸苄酯之胺基除去H而得之殘基及-NR9 CONHR10 所組成之群中之取代基，R9 、R10 均為環己基或異丙基。
  5. 如請求項3之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中R1 為甲基，R2 為三亞甲基，R3 為乙醯基，R4 為選自由下述通式(V) [化5][式中，W為選自由於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基及-NR6 CONHR7 所組成之群中之取代基，R6 、R7 均為環己基或異丙基，T為氫原子、甲基、乙基或苄基，R8 表示羧酸經保護之胺基酸之殘基] 所表示之群中之取代基，其中該取代基之至少1個W為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，R5 為-NR9 CONHR10 ，R9 、R10 均為環己基或異丙基。
  6. 如請求項1之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其係由下述通式(VI)所表示， [化6][式中，R11 表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，R19 表示結合基，R20 表示氫原子或(C1～C6)醯基，R21 表示於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基或選自下述通式(VII) [化7][式中，W表示選自由於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基、羥基、具有可具有取代基之(C1～C10)烷基或苄基之胺基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基及-NR16 CONHR17 所組成之群中之取代基，R16 、R17 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基，T表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，R8 表示可具有取代基之(C1～C10)烷基、苄基或羧酸經保護之α-胺基酸之殘基] 所表示之群中之取代基，其中該取代基之至少1個W表示於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，R22 表示選自由(C1～C30)烷氧基、(C1～C30)芳烷氧基、(C6～C10)芳氧基、可具有取代基之(C1～C30)烷基胺基、可具有取代基之二(C1～C30)烷基胺基、自α-胺基酸衍生物之α-胺基除去H而得之下述通式(VIII) [化8][式中，Q表示α-胺基酸之殘基，T表示氫原子、可具有取代基之(C1～C10)烷基或(C6～C10)芳基，Z表示選自由具有可具有取代基之(C1～C10)烷基或苄基之胺基、可具有苯基之(C1～C10)烷氧基、(C6～C10)芳氧基及-NR24 CONHR25 所組成之群中之取代基，R24 、R25 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基] 所表示之殘基及-NR14 CONHR15 所組成之群中之取代基，R14 、R15 可相同亦可不同，表示(C3～C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1～C5)烷基，b表示5～11500之整數，k表示1～200之整數，m、n分別表示0～200之整數，且k＋m＋n表示2～200之整數，聚麩胺酸之各構成單元之結合順序為任意]。
  7. 如請求項6之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中R11 為可具有取代基之(C1～C3)烷基，R19 為(C2～C6)伸烷基，R20 為(C1～C3)醯基，R21 為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位錯合物之殘基或選自由下述通式(IX) [化9][式中，W、T及R8 係指與通式(VII)同樣之基] 所表示之群中之取代基，其中該取代基之至少1個W為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，b為10～2000之整數，k為1～100之整數，m、n分別為0～100之整數，且k＋m＋n為3～100之整數。
  8. 如請求項7之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中R11 為甲基，R19 為三亞甲基，R20 為乙醯基，R21 為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，R22 為選自由自苯丙胺酸苄酯之胺基除去H而得之殘基及-NR14 CONHR15 所組成之群中之取代基，R14 、R15 均為環己基或異丙基。
  9. 如請求項7之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中R11 為甲基，R19 為三亞甲基，R20 為乙醯基，R21 為選自由下述通式(X) [化10][式中，W為選自由於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基及-NR16 CONHR17 所組成之群中之取代基，R16 、R17 均為環己基或異丙基，T為氫原子、甲基、乙基或苄基，R8 表示羧酸經保護之胺基酸之殘基] 所表示之群中之取代基，其中該取代基之至少1個W為於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之殘基，R22 為-NR14 CONHR15 ，R14 、R15 均為環己基或異丙基。
  10. 如請求項1至9中任一項之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物為由下述通式(XI)所表示之6配位鉑錯合物， [化11][式中，X1 及X2 均表示鹵素原子，或均合起來表示選自由草酸酯基、丙二酸酯基、琥珀酸酯基及鄰苯二甲酸酯基所組成之群中之二羧酸酯基，Y1 表示鹵素原子]。
  11. 如請求項10之6配位鉑錯合物之高分子結合體，其中6配位鉑錯合物之Y1 為氯原子或溴原子，X1 及X2 均為氯原子或溴原子，或均合起來為草酸酯基。
  12. 一種如請求項1之6配位鉑錯合物之高分子結合體之製造方法，其特徵在於：使用脫水縮合劑，使具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈之羧基、與於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之羥基進行酯結合。
  13. 一種如請求項1之6配位鉑錯合物之高分子結合體之製造方法，其特徵在於：使於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之該羥基所酯結合之連結基結合於具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈之羧基。
  14. 一種如請求項1之6配位鉑錯合物之高分子結合體之製造方法，其特徵在於：使與具有聚乙二醇結構部分與聚天冬胺酸部分或聚麩胺酸部分之嵌段共聚物中之側鏈之羧基結合之連結基、與於軸向位具有鹵素原子及羥基之6配位鉑錯合物之該羥基進行酯結合。
  15. 一種醫藥，其係將如請求項1至11中任一項之6配位鉑錯合物之高分子結合體作為有效成分。
  16. 一種抗腫瘤劑，其係將如請求項1至11中任一項之6配位鉑錯合物之高分子結合體作為有效成分。
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