WO2016208481A1 - 新規白金（ｉｖ）錯体 - Google Patents

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雅陽 中村
福田　剛
健 山川
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日本化薬株式会社
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    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table

Definitions

  • the present invention relates to a novel platinum (IV) complex and a medicine containing the same as an active ingredient.
  • Cisplatin is a platinum (II) complex that has a broad anticancer spectrum and strong antitumor activity, and is used as a central agent for multi-drug therapy in cancer chemotherapy for the treatment of various cancers. .
  • II platinum
  • side effects it is known that kidney damage, nausea and vomiting occur, and countermeasures are required at the time of use.
  • the appearance of cells resistant to cisplatin has become a problem for clinical use.
  • oxaliplatin As other platinum (II) complexes that are used clinically, oxaliplatin is used for the treatment of colorectal cancer, etc., but it is known that peripheral neuropathy occurs as a side effect, and is regarded as a therapeutic problem. Yes. On the other hand, oxaliplatin is said not to show cross-resistance with cisplatin and has a ligand having an amine structure different from cisplatin, that is, a 1,2-cyclohexanediamine (hereinafter sometimes abbreviated as dach) structure. Is considered important. (See Non-Patent Document 1)
  • a platinum (IV) complex As a platinum complex having anticancer activity, a platinum (IV) complex is known in addition to a platinum (II) complex.
  • the platinum (IV) complex is expected to change its physical properties such as water solubility by converting the ligand at the axial position to various substituents, and to improve the activity by binding the targeting molecule to the target. What can be done. (See Non-Patent Document 2)
  • Examples of platinum (IV) complexes having a dach structure ligand similar to oxaliplatin include a complex having two halogen atoms in the axial position (see Patent Document 1), and a halogen atom and a carboxylate in the axial position.
  • Complexes (see Patent Document 2), complexes having a halogen atom and a substituted alkoxy group at the axial position (see Patent Document 3), complexes having two carboxylates at the axial position (see Patent Document 4), and the like are known.
  • Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4 describe platinum (IV) complexes having a halogen atom and a hydroxyl group in the axial position.
  • a compound having both a dach structure ligand and an oxalate structure or a halogen atom leaving group is not described.
  • Non-Patent Document 2 To date, clinical trials of platinum (IV) complexes such as satraplatin, tetraplatin, iproplatin, etc. (see Non-Patent Document 2) have been attempted, but development has been discontinued and a highly effective new platinum (IV) complex. Is required.
  • the present inventors have selected a halogen atom and a hydroxyl group as an axial ligand of a platinum (IV) complex having a dach structure ligand, thereby achieving excellent antitumor activity.
  • the present inventors have found that a complex having activity, chemically stable and excellent solubility can be obtained, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to the following (1) to (4).
  • a medicament comprising the platinum (IV) complex according to any one of (1) to (3) as an active ingredient.
  • a platinum (IV) complex having excellent antitumor activity, chemically stable and water-soluble, and a pharmaceutical comprising the same as an active ingredient.
  • test example 3 which is a stability test in 37 degreeC aqueous solution of the compound of Example 1 and the comparative example 5 compound.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • X 1 and X 2 the same halogen atom is preferable, and among them, a chlorine atom or a bromine atom is particularly preferable.
  • Y is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the dicarboxylate which is a leaving group is not particularly limited, and examples thereof include a (C1-C6) alkyl group and a (C6-C10) aryl group having two carboxy groups.
  • a (C1-C6) alkyl group and a (C6-C10) aryl group having two carboxy groups.
  • oxalate, malonate, succinate and o-phthalate shown below are preferred.
  • platinum (IV) complex of the present invention include compounds represented by the following general formula (II) or general formula (IV).
  • a 1R or 2R trans configuration is preferable from the viewpoint of physiological activity or the like.
  • the platinum (IV) complex of the present invention is more preferably a compound represented by the following general formula (III) or general formula (V).
  • the platinum (IV) complex of the present invention can be produced by applying a method described in a document such as Non-Patent Document 2. That is, the platinum (II) complex is treated with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or oxidatively halogenated in a solvent to obtain a target platinum (IV) complex, or the platinum (IV) complex is replaced. In this method, the target platinum (IV) complex is obtained by subjecting it to a reaction. Examples of these production methods are given in the examples below.
  • a medicament containing the platinum (IV) complex of the present invention as an active ingredient is also included in the present invention.
  • the platinum (IV) complex of this invention shows the pharmaceutical effect.
  • the use as an anticancer agent is preferable.
  • Use as an anticancer agent alone or as a carrier, excipient, disintegrant, binder, lubricant, fluidizing agent, coating agent, suspending agent, emulsifier, stabilizer, preservative, flavoring agent It can be mixed with pharmaceutically acceptable additives such as fragrances, diluents, solubilizers, powders, granules, tablets, caplets, capsules, injections, suppositories, ointments, etc.
  • the platinum (IV) complex of the present invention in the preparation varies depending on the preparation, but is usually 0.1 to 100% by weight.
  • the dose varies depending on the route of administration, the age of the patient, and the actual symptoms to be prevented or treated. For example, when administered to an adult, the dose is 0.01 mg to 2000 mg, preferably 0.1 mg to 1000 mg per day as an active ingredient. It can be administered once or divided into several times a day.
  • the purity of the compounds in this example was measured using high performance liquid chromatography, using L-column 2 ODS (4.6 mm ID x 250 mm: purchased from the Chemical Substance Evaluation Research Organization), mobile phase (A) as a column.
  • mobile phase (B) a buffer solution prepared by dissolving 2.72 g of potassium dihydrogen phosphate, 1.89 g of sodium 1-pentanesulfonate and 0.5 ml of triethylamine in 2000 ml of distilled water and adjusting the pH to 4.3 with phosphoric acid.
  • Methanol was used under the following analysis conditions 1 or 2.
  • the solution was added and stirred at room temperature for 23 hours in the dark.
  • the reaction solution was filtered to remove unreacted platinum complex, and water was added to the obtained filtrate to precipitate a solid.
  • the solid was collected by filtration and washed with cold ethanol to obtain the title compound (38 mg).
  • Example 1 In Vitro Antitumor Test of Example Compound and Comparative Example Compound Gastric cancer and pancreatic cancer cell lines were seeded in 96-well plates, respectively.
  • Gastric cancer cell KATOIII is 1 ⁇ 10 4 cells / well
  • gastric cancer cell MKN-1 is 5 ⁇ 10 5 cells / well
  • gastric cancer cell MKN-45 is 1 ⁇ 10 4 cells / well
  • gastric cancer cell MKN-74 is 1 in ⁇ 10 4 cells / well
  • pancreatic cancer cells AsPC-1 at 5 ⁇ 10 5 cells / well pancreatic cancer cells BxPC-3 in 5 ⁇ 10 5 cells / well
  • pancreatic cancer cells DAN-G is in 5 ⁇ 10 5 cells / well
  • pancreatic cancer cells SUIT-2 were seeded respectively with 5 ⁇ 10 5 cells / well.
  • each Example compound or each Comparative Example compound was added at a common ratio of 4 from a final concentration of 0.0244 ⁇ mol / L to 100 ⁇ mol / L.
  • Technical replicates were 3 points.
  • As a control a well to which no drug was added and a well to which cells and drugs were not added were provided as blanks.
  • the culture solution was removed, the cells were fixed with methanol, and the cells were stained with a methylene blue staining solution. After washing the excess methylene blue staining solution, 200 ⁇ L of 0.1% hydrochloric acid was added to each well to extract the dye.
  • GI XY % (1- (A XY ⁇ B) / (CB)) ⁇ 100
  • GI XY % is the cell growth inhibitory activity when the concentration of Compound X is Y ⁇ M
  • a XY is the average absorbance of the well with Compound X added to Y ⁇ M
  • B is the absorbance of the blank well
  • C is the absorbance of the control well.
  • GI XY % was determined for each compound concentration, a growth inhibition curve was drawn from the concentration and the cell growth inhibitory activity, and the concentration at which the cell growth inhibitory activity was 50% was defined as the IC 50 value of Compound X. The results are shown in Tables 1, 2 and 3.
  • R represents CH 2 CH 2 C 6 H 5 . n. t. Represents not tested.
  • R represents CH 2 CH 2 C 6 H 5 .
  • the compound of Example 1 showed a high antitumor effect against any cell line as compared with Comparative Examples 1 to 4 having different combinations of axial ligands. From this, it was clarified that the combination of the axial ligand of the platinum (IV) complex having the dach structure is excellent in the combination of the hydroxyl group and the halogen atom which the compound of Example 1 has.
  • the compound of Example 1 showed the same activity as 1-OHP used as an anticancer agent, and was higher in activity than Pt (dach) Cl 2 .
  • Comparative Example 5 Compound and Comparative Example 6 Compound show that even when X 1 and X 2 are converted to cbdc, the axial coordination of the platinum (IV) complex having a dach structure As a result, it was found that a combination of a hydroxyl group and a chlorine atom or a bromine atom was excellent. Furthermore, from the results of the compound of Example 3, it was revealed that high antitumor activity was exhibited even when Y was a chlorine atom and X 1 and X 2 were both chlorine atoms.
  • Example 2 Solubility test of Example 1 compound and Comparative Example 5 compound in water Weigh out the compound of Example 1 and Comparative Example 5 and gradually add distilled water to each to measure the concentration at which crystals are completely dissolved. did. The results are shown in Table 4. The solubility of l-OHP is a reference value calculated from literature values.
  • Example 1 compound which is a platinum (IV) complex having a hydroxyl group and a halogen atom introduced as an axial ligand of the present invention
  • l-OHP which is a corresponding platinum (II) complex
  • solubility was twice or more higher than that of the compound of Comparative Example 5 which is a known platinum (IV) complex.
  • Test Example 3 Solution Stability Test of Compound of Example 1 and Comparative Example 5 in Distilled Water
  • the compound of Example 1 and Comparative Example 5 were weighed in a container and dissolved to 1 mg / ml using distilled water. .
  • Each aqueous solution was filtered using a 0.45 ⁇ m syringe filter, shaken in a water bath at 37 ° C. in the dark, sampled over time, and stability was tested by liquid high performance chromatography. The result is shown in FIG.
  • Example 1 compound of the present invention is stable in an aqueous solution for a long time and is stable even when compared with the compound of Comparative Example 5.
  • Test Example 4 Solution Stability Test of Compound of Example 1 in Physiological Saline
  • the compound of Example 1 was weighed into a container and dissolved in physiological saline to 1 mg / ml. The lysate was allowed to stand at 5 ° C. under light shielding or shaken in a 37 ° C. water bath without light shielding, and the remaining amount was quantified by high performance liquid chromatography.
  • platinum complexes having a leaving group other than a chlorine atom are unstable in physiological saline because they exchange with physiological saline chloride ions.
  • the compound of Example 1 which is a platinum (IV) complex having the dicarboxylate of the present invention as a leaving group is 24 hours at 5 ° C. under shading, even in physiological saline. Later, the decomposition hardly progresses, and even if it is shaken at 37 ° C. without shading, which is a more severe condition, the residual rate is 94.4% and is stable even in physiological saline.
  • the platinum (IV) complex of the present invention has excellent antitumor activity, excellent solubility, and chemical stability even in solution. It became.

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Abstract

本発明によれば、医薬として求められる水溶性、安定性、および抗腫瘍活性などを十分に有し、臨床上で使用可能な新規な白金（ＩＶ）錯体が求められており、下記一般式（Ｉ）［式中、Ｘ１およびＸ２は、共にハロゲン原子、または、共に一緒になってオキサレート、マロネート、スクシネートおよびｏ－フタレートからなる群から選択されるジカルボキシレートを示し、Ｙはハロゲン原子を示す］で表される白金（ＩＶ）錯体が提供される。

Description

新規白金（ＩＶ）錯体
　本発明は、新規白金（ＩＶ）錯体およびそれを有効成分とする医薬に関する。
　シスプラチンは、広い抗がんスペクトルと強い抗腫瘍活性を有する白金（ＩＩ）錯体であり、がん化学療法における多剤併用療法の中心的な薬剤として、種々のがんの治療に用いられている。しかしながら、副作用として、腎臓障害、吐き気・嘔吐が生じることが知られており、使用時には対策が必要とされる。また、臨床使用上、シスプラチンに耐性を有する細胞の出現が問題となっている。
　臨床使用されている他の白金（ＩＩ）錯体としては、オキサリプラチンが大腸がん治療などに用いられるが、副作用として末梢神経障害などが生じることが知られており、治療上の問題とされている。一方、オキサリプラチンはシスプラチンとの交叉耐性を示さないとされており、シスプラチンと異なるアミン構造、即ち、１，２－シクロヘキサンジアミン（以下、ｄａｃｈと略記する場合もある）構造の配位子を有することが重要であると考えられている。（非特許文献１参照）
　抗がん活性を有する白金錯体としては、白金（ＩＩ）錯体の他に白金（ＩＶ）錯体が知られている。白金（ＩＶ）錯体の特徴としては、アキシアル位の配位子を様々な置換基へ変換することによる水溶性などの物性の変化、標的へのターゲッティング分子を結合させることによる活性の向上などが期待できることが挙げられる。（非特許文献２参照）
　オキサリプラチンと同様のｄａｃｈ構造の配位子を有する白金（ＩＶ）錯体としては、例えば、アキシアル位に２つのハロゲン原子を有する錯体（特許文献１参照）、アキシアル位にハロゲン原子およびカルボキシレートを有する錯体（特許文献２参照）、アキシアル位にハロゲン原子および置換アルコキシ基を有する錯体（特許文献３参照）、アキシアル位に２つのカルボキシレートを有する錯体（特許文献４参照）などが知られている。
　また、非特許文献３および非特許文献４には、アキシアル位にハロゲン原子および水酸基を有する白金（ＩＶ）錯体について記載されている。しかしながら、ｄａｃｈ構造の配位子およびオキサレート構造あるいはハロゲン原子の脱離基を共に有する化合物は記載されていない。
　いままでに白金（ＩＶ）錯体であるサトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチンなど（非特許文献２参照）の臨床試験が試みられてきたが、開発が中止されており有効性の高い新規白金（ＩＶ）錯体が求められている。
国際公開第９０／０５７３４号 国際公開第９６／２６９４９号 仏国特許発明第２９５４３２１号明細書 国際公開第２０１４／１００４１７号
Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０００，３５，７５－９３ Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４，１１４，４４７０－４４９５ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５３，９３２６－９３３５ Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１１６８－１１７３
　医薬として求められる水溶性、安定性や抗腫瘍効果を十分に発揮する白金（ＩＶ）錯体はなく、臨床上で使用可能な新規白金（ＩＶ）錯体が望まれている。
　本発明者等は前記課題を解決すべく鋭意研究の結果、ｄａｃｈ構造の配位子を有する白金（ＩＶ）錯体のアキシアル配位子として、ハロゲン原子および水酸基を選択する事により、優れた抗腫瘍活性を有し、化学的に安定で溶解性に優れた錯体が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　即ち、本発明は、下記（１）～（４）に関する。
（１）下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ｘ１およびＸ２は、共にハロゲン原子、または、共に一緒になってオキサレート、マロネート、スクシネートおよびｏ－フタレートからなる群から選択されるジカルボキシレートを示し、Ｙはハロゲン原子を示す］
で表される白金（ＩＶ）錯体。
（２）Ｘ１およびＸ２が、共に塩素原子若しくは臭素原子、または、共に一緒になってオキサレートであり、Ｙが塩素原子若しくは臭素原子である前記（１）に記載の白金（ＩＶ）錯体。
（３）１，２－シクロヘキサンジアミン配位子が（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサンジアミン配位子である前記（１）または（２）に記載の白金（ＩＶ）錯体。
（４）前記（１）～（３）のいずれか一項に記載の白金（ＩＶ）錯体を有効成分とする医薬。
　本発明により、優れた抗腫瘍活性を有し、化学的に安定で水溶性を有する白金（ＩＶ）錯体とそれを有効成分とする医薬の提供が可能となった。
実施例１化合物および比較例５化合物の３７℃における水溶液中での安定性試験である試験例３の結果を示す図である。
　以下に本発明の詳細を述べる。
　本発明においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。Ｘ１およびＸ２としては共に同一なハロゲン原子が好ましく、中でも、共に塩素原子若しくは臭素原子が特に好ましい。Ｙとしては塩素原子若しくは臭素原子が好ましい。
　本発明において脱離基であるジカルボキシレートは特に限定されず、２個のカルボキシ基を有する（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基や（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基が挙げられる。中でも以下に示すオキサレート、マロネート、スクシネート、ｏ－フタレートが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　本発明の白金（ＩＶ）錯体として特に好ましくは、下記一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＶ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｙはハロゲン原子を示す］
　本発明の白金（ＩＶ）錯体の１，２－シクロヘキサンジアミン配位子の立体構造としては、生理活性等の点から１Ｒ、２Ｒのトランス配置が好ましい。
　即ち、本発明の白金（ＩＶ）錯体としては下記一般式（ＩＩＩ）または一般式（Ｖ）で表される化合物が殊更に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｙはハロゲン原子を示す］
　本発明の白金（ＩＶ）錯体は、非特許文献２などの文献記載の方法を応用して製造することができる。即ち、白金（ＩＩ）錯体を溶媒中で、過酸化水素などの酸化剤処理または酸化的にハロゲン処理をすることにより目的とする白金（ＩＶ）錯体とする方法や、白金（ＩＶ）錯体を置換反応に付すことにより目的とする白金（ＩＶ）錯体とする方法である。これらの製造方法の例示を下記の実施例に示す。
　本発明の白金（ＩＶ）錯体を有効成分とする医薬も本発明に含まれる。本発明の白金（ＩＶ）錯体が薬効を示す医薬用途であれば特に限定されないが、抗がん剤としての用途が好ましい。抗がん剤としての使用は、単独または担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着香剤、希釈剤、溶解補助剤などの製薬上許容し得る添加剤と混合しても可能で、粉剤、顆粒剤、錠剤、カブレット剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤などの製剤形態で、経口または非経口的（全身投与、局所投与など）に投与すればよい。製剤中の本発明の白金（ＩＶ）錯体は、製剤により種々異なるが、通常０．１～１００重量％である。投与量は投与経路、患者の年齢並びに予防または治療すべき実際の症状などにより異なるが、例えば成人に投与する場合、有効成分として１日０．０１ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～１０００ｍｇとすることができ、１日１回または数回に分けて投与できる。
　以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
　本発明の実施例では以下の略号を使用する。
ｏｘ：オキサレート
ｃｂｄｃ：１，１－シクロブタンジカルボキシレート
ｌ－ＯＨＰ：オキサリプラチン
　本実施例中の化合物の純度測定は、高速液体クロマトグラフィーを用い、カラムとしてＬ－ｃｏｌｕｍｎ２　ＯＤＳ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ：一般財団法人　化学物質評価研究機構から購入）、移動相（Ａ）としてリン酸二水素カリウム２．７２ｇ、１－ペンタンスルホン酸ナトリウム１．８９ｇおよびトリエチルアミン０．５ｍｌを蒸留水２０００ｍｌに溶解し、リン酸でｐＨ４．３に調製した緩衝液、移動相（Ｂ）としてメタノールを用い、下記の分析条件１または２の条件で実施した。
分析条件１（イソクラティック分析）：
移動相（Ｂ）濃度：１５％（０ｍｉｎ）－１５％（２０ｍｉｎ）、
移動相流速１ｍｌ／ｍｉｎ、検出２１０ｎｍ。
分析条件２（グラジエント分析）：
移動相（Ｂ）濃度：１５％（０ｍｉｎ）－９０％（１０ｍｉｎ）、
移動相流速１ｍｌ／ｍｉｎ、検出２１０ｎｍ。
　実施例１　ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－［ＰｔＣｌ（ＯＨ）（Ｒ，Ｒ－ｄａｃｈ）（ｏｘ）］：一般式（ＩＩＩ）のＹ＝Ｃｌの合成
　Ｎ－クロロスクシンイミド（６６．８ｍｇ）を蒸留水１４ｍｌに溶解し、ｌ－ＯＨＰ（２００ｍｇ）を蒸留水６ｍｌに懸濁した液を加え、遮光下、室温にて４時間撹拌した。反応終了後、反応液中の不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮することにより固体を得た。得られた固体を、エタノール／水で再結晶することで標記化合物（１１４ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２．８９－２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、１．５３－１．４１（４Ｈ、ｍ）、０．９７－０．９０（２Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ；Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）：４５０（Ｍ＋１）、４５１（Ｍ＋２）、純度（ＨＰＬＣ、分析条件２）：９９．４％。
　実施例２　ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－［ＰｔＢｒ（ＯＨ）（Ｒ，Ｒ－ｄａｃｈ）（ｏｘ）］：一般式（ＩＩＩ）のＹ＝Ｂｒの合成
　Ｎ－ブロモスクシンイミド（８９．６ｍｇ）を蒸留水１４ｍｌに溶解し、ｌ－ＯＨＰ（２００ｍｇ）を蒸留水６ｍｌに懸濁した液を加え、遮光下、室温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液中の不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮することにより固体を得た。得られた固体を、水で懸濁させ、再度、ろ取することで標記化合物（２１６ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９１－７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．１４－７．０３（２Ｈ、ｍ）、２．６５－２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．０７－１．９４（２Ｈ、ｍ）、１．５０－１．４６（４Ｈ、ｍ）、１．１５－１．０２（２Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５（Ｍ＋１）、純度（ＨＰＬＣ、分析条件２）：９８．９％。
　実施例３　ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－［ＰｔＣｌ（ＯＨ）（Ｒ，Ｒ－ｄａｃｈ）（Ｃｌ）２］：一般式（Ｉ）のＸ１、Ｘ２、Ｙ＝Ｃｌの合成
　Ｎ－クロロスクシンイミド（１０５．４ｍｇ）を蒸留水７ｍｌに溶解し、Ｐｔ（Ｒ，Ｒ－ｄａｃｈ）Ｃｌ２（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに懸濁した液に加え、遮光下、室温にて４時間撹拌した。反応終了後、反応液中の不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮することにより固体を得た。得られた固体を、エタノールに懸濁させ、再度、ろ取することで標記化合物（３２２ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５３－７．２９（２Ｈ、ｍ）、６．８９－６．７８（２Ｈ、ｍ）、２．７５－２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．１０－２．００（２Ｈ、ｍ）、１．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．１０－０．９３（２Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（Ｍ＋１）、純度（ＨＰＬＣ、分析条件２）：９８．１％。
　比較例１　ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－［Ｐｔ（ＯＨ）（ＯＡｃ）（Ｒ，Ｒ－ｄａｃｈ）（ｏｘ）］の合成
　ｌ－ＯＨＰ（２００ｍｇ）を酢酸９ｍｌに懸濁した液に、３０％過酸化水素水０．１３５ｍｌを加え、遮光下、室温にて１９時間撹拌した。反応終了後、水を加えながら数回減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体を、エタノール／メタノールで再結晶することで標記化合物（５５ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２．７８－２．７３（２Ｈ、ｍ）、２．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、１．５４－１．４４（４Ｈ、ｍ）、１．２０－１．０５（２Ｈ、ｍ）、純度（ＨＰＬＣ、分析条件１）：９４．０％。
　比較例２　ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－［ＰｔＣｌ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）（Ｒ，Ｒ－ｄａｃｈ）（ｏｘ）］の合成
　ｌ－ＯＨＰ（２００ｍｇ）をエチレングリコール２ｍｌに懸濁した液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（６６．８ｍｇ）を加え、遮光下、室温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液にアセトン１０ｍｌおよびジエチルエーテル３０ｍｌを加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を、エタノール／水で再結晶することで標記化合物（１５４ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．５８－３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．２２－３．０８（２Ｈ、ｍ）、２．８５－２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、１．５３－１．４４（４Ｈ、ｍ）、１．１５－１．０７（２Ｈ、ｍ）、純度（ＨＰＬＣ、分析条件１）：９８．０％。
　比較例３　ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－［Ｐｔ（ＯＨ）２（Ｒ，Ｒ－ｄａｃｈ）（ｏｘ）］の合成
　ｌ－ＯＨＰ（９００ｍｇ）を蒸留水１２ｍｌに懸濁した液に、３０％過酸化水素水２．５８ｍｌを加え、遮光下、室温にて２０．５時間撹拌した。反応終了後、水を加えながら数回減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体を、蒸留水で再結晶することで標記化合物（４２２ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２．７４－２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、１．５４－１．４５（４Ｈ、ｍ）、１．１８－１．１２（２Ｈ、ｍ）、純度（ＨＰＬＣ、分析条件１）：＞９８．０％。
　比較例４　ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－［Ｐｔ（ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）２（Ｒ，Ｒ－ｄａｃｈ）（ｏｘ）］の合成
　３－フェニルプロピオン酸（７７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（５．７ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ジイソプロピルカルボジイミド０．０８６ｍｌを加えた後、室温で０．５時間撹拌した。反応液に、比較例３で得られたｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－［Ｐｔ（ＯＨ）２（Ｒ，Ｒ－ｄａｃｈ）（ｏｘ）］（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁させた液を加え、遮光下、室温で２３時間撹拌した。反応液をろ過することで未反応の白金錯体を除き、得られたろ液に水を加えることで、固体を析出させた。固体をろ取し、冷やしたエタノールで洗うことで、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３０（４Ｈ、ｂｒｓ）、７．２７－７．１４（１０Ｈ、ｍ）、２．８０－２．７６（４Ｈ、ｍ）、２．６０－２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．４０－２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．４０－１．２２（２Ｈ，ｍ）、１．１５－１．１４（２Ｈ，ｍ）、純度（ＨＰＬＣ、分析条件２）：９８．０％。
　比較例５　ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－［ＰｔＣｌ（ＯＨ）（Ｒ，Ｒ－ｄａｃｈ）（ｃｂｄｃ）］の合成
　非特許文献３に記載の方法に従い標記化合物を合成した。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７１－７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．００－６．９０（２Ｈ，ｍ）、２．６０－２．２９（６Ｈ，ｍ）、２．０３－１．９３（２Ｈ，ｍ）、１．８４－１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．５０－１．３０（４Ｈ、ｍ）、１．０５－０．９５（２Ｈ，ｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０４（Ｍ＋１）、４８６（Ｍ－ＯＨ）、純度（ＨＰＬＣ、分析条件２）：９５．６％。
　比較例６　ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－［Ｐｔ（ＯＨ）２（Ｒ，Ｒ－ｄａｃｈ）（ｃｂｄｃ）］の合成
　非特許文献３に記載の方法に従い合成したｃｉｓ，ｃｉｓ－［Ｐｔ（Ｒ，Ｒ－ｄａｃｈ）（ｃｂｄｃ）］（１００ｍｇ）を５０％アセトン溶液１４ｍｌに溶解させ、３０％過酸化水素水１４ｍｌを加え、遮光下、室温で４時間撹拌した。反応終了後、水を加えながら数回減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体を、アセトンで懸濁精製することで標記化合物（４１ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、２．７７－２．７２（４Ｈ，ｍ）、２．３６－２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．１４－２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．７４－１．６４（４Ｈ、ｍ）、１．３７－１．３４（２Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６（Ｍ＋１）、４８６（Ｍ－ＯＨ）、純度（ＨＰＬＣ、分析条件２）：９６．８％。
　試験例１　実施例化合物および比較例化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗腫瘍試験
　胃がんおよび膵がん細胞株をそれぞれ９６穴プレートに播種した。胃がん細胞ＫＡＴＯＩＩＩは１×１０４細胞／ｗｅｌｌで、胃がん細胞ＭＫＮ－１は５×１０５細胞／ｗｅｌｌで、胃がん細胞ＭＫＮ－４５は１×１０４細胞／ｗｅｌｌで、胃がん細胞ＭＫＮ－７４は１×１０４細胞／ｗｅｌｌで、膵がん細胞ＡｓＰＣ－１は５×１０５細胞／ｗｅｌｌで、膵がん細胞ＢｘＰＣ－３は５×１０５細胞／ｗｅｌｌで、膵がん細胞ＤＡＮ－Ｇは５×１０５細胞／ｗｅｌｌで、膵がん細胞ＳＵＩＴ－２は５×１０５細胞／ｗｅｌｌでそれぞれ播種した。２４時間培養後、各実施例化合物または各比較例化合物を最終濃度０．０２４４μｍｏｌ／Ｌから１００μｍｏｌ／Ｌまで公比４で添加した。テクニカルリプリケートは３点とした。対照として薬剤を添加しないｗｅｌｌと、ブランクとして細胞および薬剤を添加しないｗｅｌｌを設けた。７２時間培養後、培養液を除去し、メタノールで細胞を固定した後、メチレンブルー染色液を用いて細胞を染色した。過剰なメチレンブルー染色液を洗浄後、各ｗｅｌｌに０．１％塩酸を２００μＬ添加し、色素を抽出した。マイクロプレートリーダーを用いて６６０ｎｍの吸光度を測定し、得られた吸光度から細胞増殖阻害活性（ＧＩ％）を以下の式で算出した。
ＧＩＸＹ％＝（１－（ＡＸＹ－Ｂ）／（Ｃ－Ｂ））×１００
ここで、ＧＩＸＹ％は化合物Ｘの濃度がＹμＭの時の細胞増殖阻害活性、ＡＸＹは化合物ＸをＹμＭ加えたｗｅｌｌの平均吸光度、Ｂはブランクｗｅｌｌの吸光度、Ｃは対照ｗｅｌｌの吸光度を示す。
　各化合物濃度についてＧＩＸＹ％を求め、濃度と細胞増殖阻害活性から増殖阻害曲線を作図し、細胞増殖阻害活性が５０％となる濃度を化合物ＸのＩＣ５０値とした。その結果を表１、２および３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　ＲはＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を表す。
　ｎ．ｔ．はｎｏｔ　ｔｅｓｔｅｄを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 　ＲはＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を表す。
　実施例１化合物は、アキシアル配位子の組み合わせが異なる比較例１～４化合物と比較し、いずれの細胞株に対しても高い抗腫瘍効果を示した。このことから、ｄａｃｈ構造を有する白金（ＩＶ）錯体のアキシアル配位子の組み合わせは、実施例１化合物が有する水酸基およびハロゲン原子の組み合わせが優れていることが明らかとなった。なお、実施例１化合物は、抗がん剤として用いられているｌ－ＯＨＰと同等の活性を示し、Ｐｔ（ｄａｃｈ）Ｃｌ２よりも高活性であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　本発明の化合物より活性は劣るが、比較例５化合物および比較例６化合物の結果から、Ｘ１，Ｘ２をｃｂｄｃに変換した場合においても、ｄａｃｈ構造を有する白金（ＩＶ）錯体のアキシアル配位子の組み合わせは、水酸基および塩素原子あるいは臭素原子の組み合わせが優れていることが解った。更に、実施例３化合物の結果より、Ｙが塩素原子、Ｘ１，Ｘ２が共に塩素原子でも高い抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった。
　試験例２　実施例１化合物および比較例５化合物の水への溶解性試験
　実施例１化合物および比較例５化合物を量りとり、それぞれに蒸留水を徐々に加え、結晶が完全に溶解する濃度を測定した。その結果を表４に示す。なお、ｌ－ＯＨＰの溶解度は文献値から算出した参考値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　その結果、本発明のアキシアル配位子として水酸基およびハロゲン原子を導入した白金（ＩＶ）錯体である実施例１化合物の水に対する溶解度は、対応する白金（ＩＩ）錯体であるｌ－ＯＨＰよりも３倍程度上昇していることが明らかとなった。また、既知の白金（ＩＶ）錯体である比較例５化合物よりも２倍以上溶解度が高かった。
　試験例３　実施例１化合物および比較例５化合物の蒸留水中での溶液安定性試験
　実施例１化合物および比較例５化合物を容器に量りとり、蒸留水を用いて１ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した。それぞれの水溶液を０．４５μｍのシリンジフィルターを用いてろ過し、遮光下、３７℃の水浴中で振とうさせ、経時的にサンプリングを行い、液体高速クロマトグラフィーにより安定性を試験した。その結果を図１に示す。
　試験の結果、７４時間後の実施例１化合物の残存率は、９９．１％であったのに対し、既知の白金（ＩＶ）錯体である比較例５化合物の残存率は、６３．７％であった。本発明の実施例１化合物は、水溶液中で長時間安定であり、比較例５化合物と比較しても安定であることが明らかである。
　試験例４　実施例１化合物の生理食塩水中での溶液安定性試験
　実施例１化合物を容器に量りとり、生理食塩水を用いて１ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した。溶解液を遮光下５℃で静置または遮光せず３７℃の水浴中で振とうし残存量を高速液体クロマトグラフィーにより定量し、残存率を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　一般に塩素原子以外の脱離基を有する白金錯体、例えばｌ－ＯＨＰは、生理食塩水の塩素イオンと交換が起こることから生理食塩水中では不安定である。しかしながら、本試験結果が示すように、本発明のジカルボキシレートを脱離基とする白金（ＩＶ）錯体である実施例１化合物は、生理食塩水中であっても、遮光下５℃で２４時間後においてほとんど分解が進行せず、より過酷な条件である遮光せずに３７℃にて振とうさせても残存率は９４．４％であり、生理食塩水中でも安定である。
　以上の各試験結果より、本発明の白金（ＩＶ）錯体は優れた抗腫瘍活性を有すとともに、溶解性に優れ、溶液にしても化学的に安定であるという優れた性能であることが明らかとなった。
 

Claims (4)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｘ１およびＸ２は、共にハロゲン原子、または、共に一緒になってオキサレート、マロネート、スクシネートおよびｏ－フタレートからなる群から選択されるジカルボキシレートを示し、Ｙはハロゲン原子を示す］
    で表される白金（ＩＶ）錯体。
  2. Ｘ１およびＸ２が、共に塩素原子若しくは臭素原子、または、共に一緒になってオキサレートである請求項１に記載の白金（ＩＶ）錯体。
  3. １，２－シクロヘキサンジアミン配位子が（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサンジアミン配位子である請求項１または２に記載の白金（ＩＶ）錯体。
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の白金（ＩＶ）錯体を有効成分とする医薬。
     
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