CS199680B2 - Method of producing novel bis/3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodanilide/dicarboxylic acids - Google Patents
Method of producing novel bis/3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodanilide/dicarboxylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS199680B2 CS199680B2 CS774059A CS405977A CS199680B2 CS 199680 B2 CS199680 B2 CS 199680B2 CS 774059 A CS774059 A CS 774059A CS 405977 A CS405977 A CS 405977A CS 199680 B2 CS199680 B2 CS 199680B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- bis
- acid
- formula
- triiodanilide
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 title claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- -1 tetracarboxylic acid tetrachloride Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract description 21
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 abstract description 13
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 150000000000 tetracarboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- DKZNSDDIRSGGPD-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(NCCO)=O)I)C(NCCO)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(NCCO)=O)I)I DKZNSDDIRSGGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)(O)NC SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- DPLMHGOPFZLSRR-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-3-oxopropyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)CCOC(Cl)=O DPLMHGOPFZLSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylamino)benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CNC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QDIIYWBIGXHQNO-UHFFFAOYSA-N 3-carboxyoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOC(O)=O QDIIYWBIGXHQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAFJZDDELNWLSD-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis(2-hydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(2-hydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC(CNC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(NCC(C)O)=O)I)C(NCC(C)O)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(NCC(C)O)=O)I)I)C YAFJZDDELNWLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQAAITYDQAWFN-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis(3-hydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(3-hydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCCNC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(NCCCO)=O)I)C(NCCCO)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(NCCCO)=O)I)I MVQAAITYDQAWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(Nc3ncc(Cl)c(n3)-c3c[nH]c4cc(C)ccc34)cc(c2)C2CC2)C[C@@H](C)N1 FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- PLZNJKWRXKJWIF-UHFFFAOYSA-N C1(=C(C(=C(C(=C1I)NC(=O)C(=O)O)I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl Chemical compound C1(=C(C(=C(C(=C1I)NC(=O)C(=O)O)I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl PLZNJKWRXKJWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N Iocarmic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLHUSFYMPUDOEL-WZTVWXICSA-N Iothalamate meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I VLHUSFYMPUDOEL-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GNGKBTNWTYVNJY-UHFFFAOYSA-N OC(CN(C(=O)C=1C(=C(N(C(OCCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO Chemical compound OC(CN(C(=O)C=1C(=C(N(C(OCCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO GNGKBTNWTYVNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001205 effect on erythrocytes Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002611 ionic contrast media Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000001090 spherocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- IPGCWJZKTTZTSB-UHFFFAOYSA-K trisodium;trifluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[Na+].[Na+].[Na+] IPGCWJZKTTZTSB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových _ bis (3,5-dlkarbamoy 1-2,4,6-tríjodanilldů) dikarboxylových kyselin obecného vzorce I
(I) mým nebo rozvětveným řetězcem, který může být přerušen jedním nebo několika atomy kyslíku nebo může být substituován hydroxyskupinou nebo nízkým alkylem.
Zbytek Ri obsahuje jako nízký monohydroxyalkylový nebo polyhydroxyalkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem až 8 atomů uhlíku, výhodně 2 až 5 atomů uhlíku. Zbytky Ri s přímým řetězcem sestávají výhodně ze 2 až 4 atomů uhlíku, s rozve kterém
Ri značí nízký monohydroxyalkylový nebo polyhydroxyalkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
Rž značí atom vodíku, nízký alkylový zbytek nebo Ri,
R3 značí atom vodíku nebo nízký alkylový zbytek,
X značí přímou vazbu nebo alkylen s pří199880 větveným řetězcem ze · 3 až 5 atomů uhlíku., Hydrox-^kupiny ve zbytku Ri mohou být přítomné jako primární a/nebo sekundární hydroxyskupiny. Zbytek Ri může obsahovat 1 až 5 hydroxyskupin, výhodně 1 až 3 hydroxyskupiny, · takže .sloučeniny obecného vzorce I mohou celkem obsahovat 4 až 20 hydroryskupin, výhodně 4 až 12 hydroryskupin. Jako zbytky Ri je možno· příkladně jmenovat:
2-hydroxyethyl-,
2- hydroxypropyl-,
3- hydrorypropyl-,
2- eydrdry-l-meteylpropyl-,
3- hydrdry-l-meteylprdpyl,
1- (hydrorymethy 1) -ethyl-,
2- hydrory-butyl-,
3- hydrorybutyl-,
4- hydrorybutyl-,
2- hydrdry-l-metelyl-butyl-,
3- hydrdry-l-meteyl-butyl-, ,
4- hydrdry-l-meteylbutyl-,
3- hydrory-2-ímethylbutyl-,
4- hydrory-2-meteylbutyl-,
1.3- dihyrrc>ry-isdpropyl-, 3-hydroxy-isoibutyl-,
2- eyrrdry-l,l-dimethylethyl-,
3- eyrroru-l,t-rimethulpropt't-,
2.3- dlhurroxypropyt-,
2.4-
3.4- rihudrorubutyt-, e-hydryχy-2- (hudrdrumethyl ) -i^jtopuI-,
2.3- dlhydrdry-t-meteytpropyl-, ž-hurroxy^- (hydrdrymeιteyt) -butyl-.
2.3.4- trihydroxu-butyl-,
2.4- dlhydroxy-y-Jhydrdxymethylj-butyl-,
3- hydr oxy-Z.Z-bis1 (hydrory methy 1) -propyl-,
4- hyrrdxy-3,3-bis-'ihydroxymethyl)-butyt-, á-hyoruxy-Z.Ž-bisí hurroxymethyl)-butyt-, 2-hydroxy-l,l-b(s( hydro-u-methyl) -ethyl-.
Zvlášť přednostní jsou zbytky Ri s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 3 atomy uhlíku, které jsou substituované 1 až 2 1уГroryskupinami, ’ jako například
2-hydxoxyethyl,
2- hurroxuproput,
3- eurroxuprdput,
1- ( hhdrr χ-πιβ^η® - ethy у,
2.3- rihurrdru-prdpul.
Když R2 a R3, popřípadě ' substituent na alkylenu v definování X, značí nízký alkylový zbytek, myslí se , tím zejména zbytky s přímým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 2 atomy uhlíku, jako například butyl, propyl, ethyl a zejména methyl.
X jako alkylem s přímým nebo· rozvětveným řetězcem, který může být přerušen jedním nebo několika atomy kyslíku, může obsahovat 1 až 6 atomy uhlíku. Přednost má alkylen s přímým řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, který může být přerušen jedním nebo několika, výhodně 1 až 4 atomy kyslíku. ,
Zvlášť výhodný je · alkylen s přímým řetězcem s 1 až 4 atomy · uhlíku, který může být přerušen jedním až dvěma · atomy kyslíku.
jako příklad jsou zde uvedeny
-CH?--,
- (ClH^)J2-, — (CH2)4—, —CH2—O—CH2—, — (CH2—CH2—O—CH2—CH2)—, -4(0Η2—ϋ—ΟΗ2))—,
-(CH2-O-1CH2)3.
Jako zbytky X s rozvětveným řetězcem přicházejí v úvahu
- [O(CH3j2]-,
-[Cto—OJCIH^CH)}—[CH2—CH[CH3j—CH(CH3)—CH2)—, — [CH2-CH(CH3)—CH2] — a podobné.
K rentgenové diagnostice, například močového Ustrojí a angiograficky zobrazitelných cév byly jako kontrastní prostředek vyvinuty dobře snesitelné soli kyselin 2,4,6-tI’l·jddbenzoovýce. Tyto substance se však při vyšším dávkování organismem netolerují bez vedlejších účinků, ačkoli je jejich toxicita často malá. Dostatečné znázornění cévního systému, močových cest, ale i cerebrospinálníce dutin a jiných systémů vyžaduje použití · vyšších dávek kontrastního prostředku · nebo vysoce koncentrovaných roztoků. Tím fuzikátně-cehmické vlastnosti kontrastních prostředků a jejich roztoků získávají silně na významu, poněvadž se na ně musí vztahovat podstatné farmakologické efekty jako bolest, pokles krevního tlaku, · poškození cév a mnohé jiné.
Vyvinutím ·Γlmhrníce ^rajo^^vaných kyselin dikarboxylových se mohla oproti monomerním trijodovaným kyselinám benzoovým mimo jiné zlepšit neurální snášenlivost a snížit vaιsoΓilatach při angiografii. Trochu menším osmotickým. tlakem, například ri-merních kyselin iokarmi^nových (jako· dimegluminová sůl) zvyšuje se jejich koncentrace v moči. : .
Z německého zveřejňovacího spisu DOS 2 031724 jsou již známé nhlonoghnní rentgenové kontrastní prostředky. Zde popsané sloučeniny, jako · například metrizamid, tj. 2-(3-ateta'mieo-5-N-methylatetamieo-2,4,6--rijddbenzamido)-2-deoru-D-gtukosa, nevykazují požadované, stejně· dobré vlastnosti jako sloučeniny podle vynálezu, jak . je možno zjistit z následujících tabulek.
Překvapivě bylo nalezeno, že dokonce vysoce koncentrované roztoky sloučenin podle vynálezu vzorce I nepřekračují osmotický tlak krve. Nové sloučeniny se na · základě své velikosti vyznačují malou difusibilitou. V . tabulce I se · na příkladu sloučenin E—H · ukazuje, že· osmotický · tlak substancí podle vynálezu je proti některým důležitým obchodním preparátům rozdílné struktury značně snížen.
Tabulka 1
Kcmcentrace částic, osmotický tlak a osmolalita v roztocích se stejnou koncentrací jodu (300 mg jod/ml) pro sloučeniny rozdílného· strukturního typu.
| Strukturní typ . | Konc. částic (mM/1 rozt.) | Osmot. tlak (MPa) při 37 °C | Osmolalita (mOsm/kg H2O) při 37 °C | |
| A. meglumlnamido- | ionický | |||
| trizoat | monomer | 1575 | 3,86 | 1520 |
| B. megluminiothalamat | ionický monomer | 1575 | 4,19 | 1650 |
| C. megluminiocarmat | ionický dimer | 1182 | 3,20 | 1260 |
| D. metrizamid | neionický monomer | 788 | 1,23 | 485 |
| E. · příklad 1 | neionický . dimer | 394 , | 0,45 | 175 |
| F. příklad 8 | neionický dimer | 394 | 0,57 | 224 |
| G. příklad 12 | neionický dimer | 394 | 0,55 | . · 216 |
| H. příklad 9 | neionický dimer | 394 | 0,50 | 197 ' |
| sérum | — | — | 0,75 | 290 |
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou proto jako látky vyvolávající zastínění výborně vhodné k výrobě rentgenových kontrastních prostředků nebo k použití · v rentgenových kontrastních prostředcích. Nové sloučeniny mají všechny · vlastnosti, které se vyžadují od rentgenových kontrastních prostředků. Ačkoli jsou mnohé neionlcké, jsou také velmi dobře rozpustné ve vodě. Nové sloučeniny představují výborně snášenlivé rentgenové kontrastní prostředky, které jsou vhodné v angiografii, uijografii, myelografii, lymfografii a k promítání různých tělesných dutin a k jiným radiologickým prohlídkám.
Vzhledem· ke své malé a neutrální chuti se některé · ze sloučenin, · i když · jsou · ve vodě nerozpustné, výborně hodí k orální aplikaci a ke vnášení do plic. Hořkou příchuť vyvolávající nevolnost, kterou mají obvyklé kontrastní · prostředky, je třeba vidět jako závažnou nevýhodu zejména v gastrografii a broinchografii.
Nové sloučeniny .se mimoto· vyznačují· svou malou . toxicitou, jak na příkladech · sloučenin E, F, G a · I a ve · srovnání se ' · známými obchodními· přípravky meglumin-amidotrizoat, · meglumin-iothalamat, imeglumin-iocarmat, popřípadě · metrizamid ukazuje dále uvedená tabulka II.
1998'80
| Tabulka II , | |||
| Zkouška Substance | Snášenlivost po i. v. injekci u myši DLso g jod/kg | Proteinová vazba Humánní plasma n = 6 1,2 mg jod/ml | Vliv kontrastního· prostředku · na morfologii erythrocytů 43 mg jod/ml krev index poškození |
| A. Meglumin-amidotrizoat | 6,5 | 3,2+1,2 | 2,57 |
| B. Meglumin-iothalaiinat | 8,5 | 5,2+0,3 | 2,34 |
| C. Meglumin-iocarmat | 6,!5 | 9,2+3,3 | 1,37 |
| D. Metrizamid | 14 | 6,2+1,4 | 3,86 |
| E. Příklad 1 | 20 | 1,4±2,4 | 0,33 |
| F. Příklad 8 | 10 | 0,09 | |
| G. Příklad 12 | 22 | 0,13 | |
| I. Příklad 10 | 30*) | 0,11 |
*) stanoveno přesyceným roztokem
1. Snášenlivost po· intravenosní injekci
Zkoušené kontrastní prostředky byly jako roztoky — pokud ionické jako· megluminové soli — v koncentraci 300 mg jodu/ml a v dávce 10· g jodu/kg, injekční rychlostí 0,8 ml/min. aplikovány intravenosně vždy 6 až 10 myším o· váze 20 až 22 g. Ukázalo se,· že po injekci ionických kontrastních prostředků všechna zvířata umírala a po· injekcích metrizamidu 1 zvíře. Podání nové sloučeniny E přežily všechny myši.
2. Proteinová vazba
Vazba kontrastních prostředků na proteiny humánní plasmy byla · při konečné koncentraci v plasmě 1,2 mg jodu/ml stanovena pomocí ultrafiltračních metod. Nový neionický dimer E byl · s· 1,4 + 2,4 % vázán jen ve velmi malé míře. Srovnávací substance ukazovaly vesměs vyšší afinitu k proteinům. Vazba na proteiny je pro kontrastní prostředky pro angiografii, urografii a myelografii nežádoucí. · Pouze malou proteinovou vazbu, jaká byla nalezena u nového dimeru E je podle Petera Knoefela (Binding of iodinated radiocontrast agents to the plasma proteins in: International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Radiocontrast Agents, Vol. 1, 1971, Pergamon Press) třeba hodnotit jako úkaz dobré snášenlivosti.
3. Ovlivňování erythrocytů
Roztoky kontrastních prostředků 6 koncentraci 300 mg jodu/ml byly v poměru 1:6 smíchány s heparinisovanou krví. Konečná koncentrace kontrastního· prostředku byla 43 mg jodu/ml. Jako· vyhodnocovací · kritéria sloužila změna přírodní formy erythrocytů přes echinocyty ke sferocytům. Vyhodnocovací počet pro intaktní erythrocyty činil „0“, tentýž pro nejvyšší stupeň škodlivosti „5“. Nový neionický dimer E způsobil s odstupem nejmenší poškození erythrocytů. Toto zjištění má význam ze 'dvou hledisek.
a) Pro rychlé a ve vysoké · dávce intravenosní podávání kontrastních prostředků je žádoucí, · aby měly pokud možno malý vliv na součásti krve.
b) Ze zcela· mimořádně malého· škodlivého účinku nového· kontrastního· prostředku na erythrocyty je možno usuzovat na jejich zcela malý škodlivý účinek na membránu.
Z tabulky II je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu, zejména s přihlédnutím · na proteinovou vazbu a vliv na erythrocyty, značně převyšují známé sloučeniny A—D.
V dalším· testu podle Valzelliho [L. Valzelli (A simple method to lnject drugs intracerebrally Med. exp. · 11, 23 až 26, 1964]] bylo intracerebrálně injektováno vždy 10 krys. (90· až 110 · g) kontrastními prostředky sloučenin A—-E o koncentraci jodu 50 mg/ /ml v dávce 0,4 ml/kg. Jako· toxické účinky byly registrovány těžké poruchy v chování, torsní spasmy, jednoznačně exitační stavy a smrt. Nová sloučenina E u žádného ze zvířat nevyvolala takový účinek a náleží proto· ke skupině substancí s dobrou neutrální snášenlivostí.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrábět tím, že se tetrachlorid tetrakarboxylové kyseliny obecného vzorce II cóci . coct
ve kterém
Cí
R3 a X mají dříve uvedený význam, · nechá reagovat s aminem vzorce
Ri
Z
HN , \ . '
R2 kde
Rl a R2 mají dříve uvedený- význam.
Amldační reakce se výhodně provádí v polárním rozpouštědle .při 0 až 100 °C, zejména při 15 až 75- °C a přednostně při teplotě místnosti-. Jako rozpouštědla přicházejí v - úvahu -voda, dioxan, tetrahydrofuran, me. thylenchlorid, trichlorethylen, dimethyl- 1 formamld, dimethylacetamid a jiná a jejich směsi. Přednostními rozpouštědly jsou . - například voda, dioxan, dimethylformamid, (DMF), tetrahydrofuran (THF), dimethylacetamid (DMA) a jejich směsi- Amin se výhodně používá v přebytku. Vznikajícíchlorovodík se váže odpovídajícím molárním přebytkem aminu. Nejvýhodněji se chlorovodík vznikající při reakci neutralizuje terciárními aminy, jako například - triethylaminem, tributylaminem - nebo pyridinem, nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako- například KOH, NaOH, Na2CO3, Mg?(OH)2.
Oddělování anorganických solí tvořících se při -neutralizaci uvolněného chlorovodíku se může provádět fenolextrakční metodou popsanou v DOSu 2 031 724. Vznikající bazické hydrochloridy se z reakční směsi mohou odstranit - pomocí ionioměničových sloupců obvyklých v preparativní organické chemii.
Výroba nových rentgenových kontrastních prostředků na bázi -sloučenin vzorce I podle vynálezu se vyznačuje tím, že -se substance vyvolávající zastínění s přísadami obvyklými v galeníce uvedou - do formy vhodné pro intravenosní -aplikaci. Pro- nízký osmotický tlak nových sloučenin je ponejprv možné přidávat substance vyskytující se ovšem v séru, jako- zejména Na+, K+, Ca++, Mg++, CO32-, PO43, SO42-, Cl, - glukózu, aminokyseliny jakož - ' i 'v galeníce - používané substance Meglumin EDTA nebo substance k úpravě koloidně osmotického tlaku, - jaké se používají v náhražkách krve (například dextrany, poly-N-vinylpyrrolidon), - aniž - ' 'by se organismus dodatečně osmoticky zatěžoval.
• Koncentrace nových rentgenových kontrastních prostředků ve - vodném ' prostředí se- řídí zcela podle - rentgenodiágnostické metody. Výhodné ' koncentrace a dávkování nových -sloučenin se pohybují v ' rozmezí 30 až 450 mg j/ml pro -koncentraci ' a - 3 až 250 ml pro -dávkování- ' Zvlášť· výhodné jsou koncentrace mezi 250 až 400 mg J/ml.
Tetrachloridy - tetrakar-boxylové -' kyseliny obecného- vzorce 'II - je možno vyrábět tím, že se - dichlorid kyseliny ' - 2,4,6--rijodisoftalové obecného vzorce III
kde
R3 má dříve uvedený význam nechá reagovat -s chloridem kyseliny dikarboxylové ' obecného- vzorce IV
C1CO—X—COC1 , (IV), kde
X má dříve uvedený význam.
Sloučeniny vzorce II se získají ze známých -dichloridů ' kyseliny.- 5Jamino-(' popřípadě 5-alkylaminb-2,4,6-trijodisoftalové kondenzací , s dichloridem dikarboxylové kyseliny vzorce .
Cl—CO—X—CO—Cl , kde
X 'má dříve uvedený ' význam.
19988'0
Jako reakční prostředí Jsou vhodná organická rozpouštědla, například aromatické uhlovodíky, jako chlorbenzen a toluen, zejména však inertní polární rozpouštědla, jako dímethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran aj. Zvlášť výhodná rozpouštědla jsou například dimethylacetamid, dioxan a tetrahydrofuran.
Dimerní tetrachloridy tetrakarboxylové kyseliny obecného vzorce ii buď vykrystalují nebo se izolují zahuštěním roztoku ve vakuu.
Dále uvedené příklady slouží k dalšímu vysvětlení předmětu vynálezu.
P ř íklld l
Bis[3,5-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methylkarbamoyl)-2,4,6-tri jodanihd ] kyseliny oxalové ’
a) K roztoku 103 g dichloridu kyseliny 5-amino-trijodlisoftalové ve · 412 ml dioxanu se v olejové lázni při 80 až 90· °C vnitřní teploty, během 10 minut, za míchání po kapkách přidá 10,3 ml dichloridu kyseliny oxalové. Po 2hodinovém míchání v horku vykrystaluje nová sloučenina; toto lze urychlit naočkováním. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se sraženina odsaje a suší bez přístupu vlhkosti.
Výtěžek dk(3,5-dkchlorkarbonyl-2,4,6-trijodanilidu] kyseliny oxalové (surového) je 88,5 g = 73,6 % teorie s přihlédnutím na 10 hmot. % obsahu dioxanu.
T. t. bez · rozkladu až ' do 320 °C.
b) K roztoku 88,5 g výše uvedeného tetrachloridu kyseliny tetrakarboxylové v 1,77 1 dioxanu se při teplotě místnosti, za dobrého míchání přidá 90 . g N-methylamino-2,3-propandiolu a 177 ml vody a míchá se 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se emulze uvede k suchu. Olejovitý zbytek se 3krát rozmíchá vždy s 900 ml isopropanolu, odsaje · a suší. Potom se rozpustí v 1 litru vody a nechá se projít sloupcem iontoměniče.
Z prvních frakcí se izoluje · 102 g oleje, který rozpuštěn v 1 litru vody se nechá projít měničem anionů. · Z prvních frakcí se po působení aktivním uhlím a zahuštění získá 56 g = 58 % teorie bis[ 3,5-biιs(2,3-dkhydroxypropyl-N-methyl-karbamoyl )-2,4,6-trljodanilidu] kyseliny oxalové.
Teplota tání za rozkladu 307 až 312 °C.
Analýza:
vypočteno: 50,1 % J, 5,5 % N nalezeno: 50,2 % J, 5,7 % N
Rozpustnost ve . vodě > 60 g/100· ml roztoku při teplotě místnosti.
P ř í k 1 a d 2
Bis[ 3,5-bis (2-hydroxyethylkarbamoyl)-2,4,6-tri.jodanilid] kyseliny oxalové
K suspenzi 28 g surového di-.(3,5-dichlorkarbonyl-2,4,6-trijodanilidu) kyseliny oxalové s obsahem 10· % dioxanu (vyrobený podle příkladu · la) 've 400 ml dioxanu se za míchání po kapkách přidá roztok 6,1 g ethanolaminu v 50 ml vody a současně roztok 10 g kyselého uhličitanu draselného· v 50 ml vody. Po míchání přes noc se suspenze zahustí ve vakuu k suchu a vzniklý olej se rozetře se 100 ml ethanolu při zahřívání. Při ochlazení ' krystaluje produkt. Rozmíchá se se 130 ml vody, odsaje a suší se.
Výtěžek bi's[3,5-bis(2-hydroxyethylkarbamoyl)-2,4,6-itrijodanilidu kyseliny oxalové 20,4 g — 76 % teorie.
Analýza:
vypočteno: 56,66 % J, 6,25 % N nalezeno: 56,40 % J, 6,41 % N
Bez rozkladu · áž do 320 °C.
Příklad 3 '
Bis( 3,5-bis [2-hy droxyethyl-N-methyl-karbamoyl)-2,4,6-tri jodanllid] kyseliny oxalové
K roztoku 12,45 g -počítáno bez dioxanu ) di- (3,5-dic,hlorkarbonyl-2,4,6-trijodanilidu) kyseliny oxalové ve 160 ml dioxariu se přidá 10 g N-methylethanolaminu. Po míchání přes noc se dioxan odlije, k mazlavému zbytku se přidá 140 ml vody a kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na
1. Po míchání přes noc se sraženina odsaje.
Výtěžek: 7,4 g = 52,9 % · teorie sloučeniny uvedené v názvu. ,
Rozklad od 290 °C.
Příklad 4
Biis[3,5-bis;(N,N-bis-2-hydroxy&thy llkkabamoyl )-2,4,6-triiodaniiid] kyseliny oxalové
Analogicky příkladu 3 z 10 mM di-(3,5tdicУlorkarbonyl-2,4,6-trijodanШdu) kyseliny oxalové a · 120 mM diethanolaminu. Zpracování analogicky příkladu 3.
Rozklad nad 300'C.
Analýza:
vypočteno: 50,09 °/o J, 5,53 % N nalezeno: · 50,34 °/o J, 5,27 % N
Příklad 5 . ,
Bis[ 3,5-bis( 2-hydroxy-etУyil<karbamoyl) -2,4,6-trijodanilid ] ' kyseliny oxalové
K suspensl 24,9 g [počítáno bez dioxanu dl-[3,5-dichlorkabbonyl-2,4,64rijod199680 anilidu) kyseliny oxalové ve ' 125 ml dimethylformamidu se přidá 15 g ethanolaminu. Za samozahřívání na 55° vzniká roztok. Po několikahodinovém míchání se rozpouštědlo oddestiluje ve - vakuu, ' k olejovitému zbytku ’ se přidá 250 ml vody a kyselinou chlorovodikovou se okyselí na pH 1. Sraženina se odsaje a rozmíchá se s vodou.
Výtěžek: 26,4 g = _ 98,2 % teorie bis[3,5-bis (2-hydroxyethyl-kar bamoyl) -2,4,6-trijodanilidu] kyseliny oxalové.
Bez rozkladu do 320 °C.
Analýza:
vypočteno: 56,66 % J, 6,25 % N nalezeno: 56,48 % J, 6,36 % N 1
Příklad 6
Bis [ 3,5-bis (3-hydroxypropyl-karbamoyl) -2,4,6-trijodanilid ] kyseliny oxalové
Analogicky příkladu 5 - z 10 mM di-(3,5-di-chlorkarbohyl-2,4,6-trijodaniildu) kyseliny - oxalové a 120 mM 3-amino-l-propanolu.
Rozklad nad 300 '°C.
Analýza: i vypočteno: 54,38 % J, 6,00 % N nalezeno: 54,46 % J, 5,87 °/o N
Příklad 7 - ,
Bis[3,5-bis(2-hydroxypropyl-karbamoyl)-2,4,6-trljodanilid ] kyseliny oxalové
Analogicky příkladu 5 z 10 mM di-(3,5-d^chlonkarbonyl-2,4,6-triiodanilidu) kyseliny oxalové a 120 mM ' l-amino-ž-propanolu.
Analýza:
vypočteno: 53,38 °/o J, 6,00 °/o N . nalezeno: 54,57 % J, 5,87 % N
Příklad -8
Bis [3,5-bis (2,3-diihydroxypropyl-N-methyl-karbamoyl] 2,4,6-tri jod-N-methyl-anilid] kyseliny oxaglutarové
a) К roztoku :1:10 g dichloridu kysehny 5 -me^thylamjno-2,4,6-trijodisoftalové ve 110 ml dioxanu se za míchání při 80 °C po kapkách přidá 18,5 g dichloridu kyseliny 2-oxaglutarové. Potom se násada . 5,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, přičemž vypadne sraženina. Tato se po 20hodinovém míchání odsaje.
Výtěžek: 60,5 g = 51 % teorie bis (3,5-bistchlorkarbonyl-2,4,6-rrijod-N-methyl-anilidu) kyseliny oxaglutarové.
Rozklad - cca 300 °C, obsah dioxanu - -< 0,5 procent.
Analýza:
vypočteno: 10,76 % Cl, 57,79 % J nalezeno: li,3 % Cl, 57,7 % J
b) Z- iHného ndchán í s- - rontou--99,— g výše uvedeného rstracélrridu kyseliny tetrakarboxylové ve 317 ml tstraéydrrfuraáu se přikape roztok 31,5 - g N-methylamiárprrpandirlu-(2,3) v 60- ml tsrrahydrrfuraáu. Vzniklá - mazlavá sraženina, od které se po míchání přes noc - odlije - - tstrahydrrfuraá. Sraženina se/rozpustí ve 400 -ml vody a dá se na sloupec s 500- g měniče kationů (například IR 120) Eluaty - zahuštěné na 400 ml se dají na - měnič anionů (například IRA 410). Spojené eluáty se zahustí, působí seuhlím a vysuší se do sucha.
Výtěžek: 37,7 g - = 78 % teorie biš(3,5-bis(2,3-dihydrrxypгrpyl-N-metéyl-karbamoy 1) -2,4,6-tri jod-N-methylanilidu ] kyseliny rxaglurart>vé.
Rozklad od 222 °C:
vypočteno: 47,82 % J nalezeno: 47,5 % J
Rozpustnost ve - vodě- přes 60 g/100 ml roztoku. ,
P říklad 9
Bis[3,5-bi9(2,3-diéydroxýpгrpyl-N- methy 1karbamoyl) -2,4,6·4γϊ jod-2-methyl-anilid] kyseliny malonové
a) K roztoku 30,5 g dichloridu kyseliny 5-méthalamino-2,4,6iiriiod-tst)alrlové ve 45 ml dioxanu -se pod zpětným chladičem - pomalu přidají 4,2 g malrnylcélrгidu a 3 - hodiny se dále zahřívá.
Výtěžek: 25,8 g = 80 % teorie 'bis(3,5-bis-chlorkarbrny 1-2,4,6-trijrd-Ntmetéylt -anilidu) -kyseliny malonové.
Obsah dioxanu 0,8 %, - teplota tání -přes 300 °C.
b) Suspenze - 20 g -výše uvedeného tet-rachloridu kyseliny tetrakarboxylové ve - 260 ml - - terгaéydгrfuгanu se 24 hodin míchá s roztokem 16,3 g N-methylaminrprrp'andirlu ve 40 ml tsrrahydrrfuranu. Potom, -se mazlavý surový produkt jako v příkladu 8b) pomocí irátrměničs izoluje čistý.
Výtěžek: 22- g =' 91 % teorie, teplota tání 233 až 250 °C.
Bis(3,5-bis(2,3-dihydгrxyιpI.’opyl- 4 -N-methy ^этЬ^^ )t2,4,6-tгjjod-2t -methyl-anilid] kyseliny malonové. - Rozpustnost ve vodě přes 60 g/150 ml roztoku.
Příklad 10·
Bis[ 3,5-bis (2,3-dihydгoxypгrpyl·^It
-methyl-karbamoyl) 2,4,6-tri jod-anilid ] kyseliny adipové
a) Do roztoku 221. g dichloridu kyseliny ammino-trijodisoflolové ve 320 ml dioxanu se pod zpětným chladičem· přikape 41 g diohloridu kyseliny adipové. Po třech hodinách zahřívání a po ochlazení přes noc se odsaje sraženina.
Výtěžek: 169 g = 67 % teorie bis(3,5-bis-ohlorkarbonyl-2,4>6-trljodanilidιι) kyseliny adipové se 6 % dioxanu, rozklad od 292· °C.
b) Analogicky příkladu 8b) se k roztoku 133 g výše uvedeného· chloridu kyseliny tetraikarboxyloivé v 1000 ml tetrahydroSuranu přidá roztok 101 g N-methylaminopropandiolu ve 300 ml tetrahydrofuranu a po míchání přes noc se' čistí rozpuštěním mazlavého surového produktu ve vodě a chromatograSií přes sloupec iontoměniče.
Výtěžek: 98,2 g = 64 ·% teorie, teplota tání 233 až 244 °C bi6(3,5-bis(2,3-dihydroxy,propy 1-N-methy 1-karbamoyl) -2,4,6-trijodanilidu] kyseliny adipové. Rozpustnost ve vodě 13 %.
Sloučenina poskytuje přesycené roztoky.
Příklad 11
Bis[3,5~t>is (1,3-dihydroxy-isopropyl-karbamoyl)-2,4,6-trijodanilid kyseliny adipové
Směs 27,6 g biSι(3,5-bϊs-chixr0a-’bxnyl-2,4,6-ίΓΐ]οΰβηίdiuu) kyseliny adipové a 18 g 1,3-dihydroxy-isopropylaminu ve 260 ml tetrahydroSuranu se 48 hodin silně míchá. Potom se sraženina odsaje a rozmíchá se · s vodou. Výtěžek: 21,3 g — 70 % teorie bis(3,5-bis(1,5-dihydroxy-isxprxpy lkarbamoyl) - , -2,4,6--rijod-anilidu] kyseliny adipxrO.
Rozklad nad · 300 °C, rozpustnost ve vodě pod 0,1 θ/ο.
Příklad 12
Bis(3,5-bls!(2,3-dlhydroxysssopyl··N-methyl-karbamoy 1) -2,4,6-tri jodanilid ] kyseliny 3,6-dioxa0oú0ov0
a) Do · roztoku 119 · g dichloridu kyseliny 5mmino-trijocXsoatolévé ve 119 ml dioxanu se pod zpětným chladičem, přikape 25,8 g dichloridu kyseliny dioxakxrkxvé. Po 6· hodinách zahřívání a ochlazení přes noc se odsaje sraženina.
Výtěžek: 75 g = 52 % teorie bis(3,5-bis-iohixrkarbony1-2,4,6-trijodani·lldu) kyseliny 3,6-dioxakxгkxvé se 6,8 '% dioxanu, rozklad 260' až 262 °C.
b) Roztok 71 g · výše uvedeného chloridu kyseliny tetrakarboxylové a 35 g tributylaminu ve 375 ml dimethylacetamidu · se · zahřeje na 50 °C a po kapkách se· přidá roztok 26 g N-meehylaminopropandioiu ve ·200 ml dimethylacetamidu. Po· dalších 4 hodinách míchání a ochlazení přes · noc se rozpouštědlo· oddestiluje ve vakuu a zbytek· se rozmíchá s methylenchloridem. Produkt nerozpustný v methylenchloridu se rozpustí v 750 ml vody a · analogicky · příkladu 8b) se čistí· přes iontoměničový sloupec.
Výtěžek: 45. g = 56 % teorie bis(3,5-bis(2,3-dihydroxyρropy1-N-methyi-karbamoyl) *2,4,64rijodanilidu ] kyseliny 3,6-Xioxakorkové.
Teplota tání 214 až 220°C (rozklad).
Příklad 13
Příprava isotonního roztoku se sloučeninou z příkladu 8
Bis ( 3,5-bis( 2,3-dihydrxxyprxpy1-N-methy1-karbamxy1 j^^B-trijod-N-methylanilid] kyseliny oxeglutarové
62,74 g · NaCl 0,24 g
Ca, Na2-edetat 0,01 g
N NaOH к úpravě pH na hodnotu 7 destilovaná voda ad 150 ml
Roztok se plní do· lahví nebo ampuli · a steriluje se.· Obsah jodu: 300 mg/ml.
při 37 °C 290 m osm odpovídá 0,75 MPa.
Příklad 14
Příprava isotonního · roztoku, jehož obsah katlonů je přizpůsoben obsahu lidského séra.
Bis ( 3,5:-bis (2,3-dihydroxyprxpy1-N-methyl-karbamoyl )-2,4,6-trijodanilid] kyseliny oxalové 59,980g
CaC11.2'H2O 0,022g
KC1 0,032-g
MgC12.6-H2O 0,017g
NaHCOí 0,050g
NaCl 0,170g
Na2-edetat 0,010g
N NaOH k úpravě pH na hodnotu 7
Roztok se plní sterilně, nebo se steriluje po naplnění.
Obsah jodu: 300 mg/ml.
Osmolalita při 37 °C 290 m osm. odpovídá 0,75 MPa.
Claims (1)
- Způsob výroby bis(3,5-dikarbamoyl-2,4,6-trljodanilidů) dikarboxylových kyselin obecného vzorce IV Ύ co co íí) ve kterémRi značí nízký monohydroxyalkylový ne,bo polyhydroxyalkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem,R2 značí atom vodíku, nízký alkylový zbytek nebo Ri,Rs značí atom vodíku nebo nízký alkylový zbytek,X značí přímou vazbu nebo alkylen s přímým nebo- rozvětveným řetězcem, který může být přerušen jedním nebo několika atomy kyslíku nebo může být substituován hydroxyskupinou nebo nízkým alkylem, vyznačený tím, že tetrachlorid kyseliny tetrakarboxylové obecného vzorce II ve kterémR3 а X mají dříve uvedený význam, v polárním rozpouštědle, při teplotě 0 °C až 100 PC, se nechá reagovat s přebytkem aminu vzorceRi a R2 mají dříve uvedený význam.Ri r/ HNI \Rž
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2628517A DE2628517C2 (de) | 1976-06-23 | 1976-06-23 | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199680B2 true CS199680B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=5981407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774059A CS199680B2 (en) | 1976-06-23 | 1977-06-20 | Method of producing novel bis/3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodanilide/dicarboxylic acids |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4239747A (cs) |
| JP (2) | JPS537637A (cs) |
| AT (1) | AT361117B (cs) |
| AU (1) | AU512304B2 (cs) |
| BE (1) | BE856039A (cs) |
| CA (2) | CA1106400A (cs) |
| CH (1) | CH629751A5 (cs) |
| CS (1) | CS199680B2 (cs) |
| DD (1) | DD131014A5 (cs) |
| DE (1) | DE2628517C2 (cs) |
| DK (2) | DK150505C (cs) |
| ES (1) | ES460007A1 (cs) |
| FI (1) | FI67540C (cs) |
| FR (1) | FR2355808A1 (cs) |
| GB (2) | GB1588733A (cs) |
| GR (1) | GR71696B (cs) |
| HU (1) | HU174228B (cs) |
| IE (2) | IE45225B1 (cs) |
| IL (2) | IL52356A (cs) |
| IT (1) | IT1237314B (cs) |
| LU (2) | LU77588A1 (cs) |
| NL (1) | NL189510C (cs) |
| NO (2) | NO147447C (cs) |
| PL (1) | PL108102B1 (cs) |
| PT (1) | PT66690B (cs) |
| SE (1) | SE436871B (cs) |
| SU (1) | SU917696A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA773782B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH626873A5 (cs) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DK273280A (da) * | 1979-06-28 | 1980-12-29 | Schering Ag | Trijoderede 5-aminoisophthalsyrederivater |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| US4341756A (en) * | 1980-01-31 | 1982-07-27 | The Regents Of The University Of California | Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesis of new non-ionic contrast media |
| JPS56127373A (en) * | 1980-01-31 | 1981-10-06 | Univ California | Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| DE3364536D1 (en) * | 1982-11-08 | 1986-08-21 | Nyegaard & Co As | X-ray contrast agents |
| FR2541272A1 (fr) * | 1983-02-23 | 1984-08-24 | Guerbet Sa | Composes bromes et produits opacifiants en contenant |
| US4650903A (en) * | 1984-06-21 | 1987-03-17 | The Bf Goodrich Company | Oligomeric amides as synergists for antioxidants and UV stabilizers |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| DE3739098A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Schering Ag | Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| IT1252180B (it) * | 1991-12-10 | 1995-06-05 | Bracco Ind Chimica Spa | 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
| CN1038725C (zh) * | 1993-12-04 | 1998-06-17 | 吉林省鹊源国际生物工程有限公司 | 复方天然香菇营养液 |
| US6149891A (en) * | 1995-05-31 | 2000-11-21 | Israel Humanitarian Foundation Ltd. | X-ray contrast medium and method for protecting against harmful effects thereof |
| IT1299202B1 (it) * | 1998-05-08 | 2000-02-29 | Dibra Spa | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
| US7790141B2 (en) * | 2003-08-11 | 2010-09-07 | Pathak Holdings, Llc | Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use |
| CN101687051A (zh) | 2007-07-12 | 2010-03-31 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 造影剂 |
| EP2200971B1 (en) | 2007-10-12 | 2013-04-24 | GE Healthcare AS | Contrast agents |
| US8202511B2 (en) | 2007-10-12 | 2012-06-19 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| WO2009047315A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| WO2009047318A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| WO2009056555A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| ES2391002T3 (es) * | 2008-01-14 | 2012-11-20 | Mallinckrodt Llc | Proceso para la preparación de iosimenol |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| EP3220887A1 (en) | 2014-11-21 | 2017-09-27 | Technical University of Denmark | Gel formulations for local drug release |
| KR102358040B1 (ko) | 2016-05-20 | 2022-01-28 | 테크니칼 유니버시티 오브 덴마크 | 촉진가능한 마커 조성물 |
| US20220339285A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-10-27 | Technical University Of Denmark | Dissacharide formulations for controlled drug release |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2853424A (en) * | 1952-08-06 | 1958-09-23 | Schering Ag | X-ray contrast agents comprising symmetrical bifunctional analogs of nu-acyl derivatives of 2, 4, 6 triiodo-3-amino benzoic acid |
| US3178473A (en) * | 1962-03-02 | 1965-04-13 | Nyegaard & Co As | Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus |
| US3290366A (en) * | 1963-03-06 | 1966-12-06 | Mallinckrodt Chemical Works | 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives |
| GB1033776A (en) * | 1963-06-06 | 1966-06-22 | Sterling Drug Inc | Iodinated acid amides and esters and salts thereof |
| US3732293A (en) * | 1968-03-15 | 1973-05-08 | Sterling Drug Inc | Iodinated bis(aminobenzoic acids) and esters thereof |
| CH502104A (de) * | 1968-05-02 | 1971-01-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IL34803A (en) * | 1969-06-27 | 1975-03-13 | Nyegaard & Co As | N-hydroxyalkyl substituted benzamides and iodo methanesulfonamide and radiological compositions containing them |
| US3660464A (en) * | 1970-06-19 | 1972-05-02 | Squibb & Sons Inc | Tri-iodinated diaminobenzoic acid derivatives |
| BE787669A (fr) * | 1971-08-17 | 1973-02-19 | Schering Ag | Anilides d'acide n-methyl-dicarboxylique triiodes, et leur procede de preparation |
| DD104193A5 (cs) * | 1972-12-22 | 1974-03-05 | ||
| DE2629228C2 (de) * | 1976-06-25 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| CH626873A5 (cs) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa |
-
1976
- 1976-06-23 DE DE2628517A patent/DE2628517C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-05-18 NL NLAANVRAGE7705509,A patent/NL189510C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-16 DK DK266177A patent/DK150505C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-16 FI FI771900A patent/FI67540C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-20 GB GB25644/77A patent/GB1588733A/en not_active Expired
- 1977-06-20 IE IE1249/77A patent/IE45225B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-20 CS CS774059A patent/CS199680B2/cs unknown
- 1977-06-20 GB GB7222/80A patent/GB1588734A/en not_active Expired
- 1977-06-20 PL PL1977199019A patent/PL108102B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 DD DD7700199616A patent/DD131014A5/xx unknown
- 1977-06-21 GR GR53760A patent/GR71696B/el unknown
- 1977-06-21 PT PT66690A patent/PT66690B/pt unknown
- 1977-06-21 CH CH761277A patent/CH629751A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 IL IL52356A patent/IL52356A/xx unknown
- 1977-06-21 LU LU77588A patent/LU77588A1/xx unknown
- 1977-06-22 AU AU26325/77A patent/AU512304B2/en not_active Expired
- 1977-06-22 SU SU772498151A patent/SU917696A3/ru active
- 1977-06-22 HU HU77SCHE611A patent/HU174228B/hu unknown
- 1977-06-22 CA CA281,184A patent/CA1106400A/en not_active Expired
- 1977-06-22 ES ES460007A patent/ES460007A1/es not_active Expired
- 1977-06-22 SE SE7707230A patent/SE436871B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 NO NO772202A patent/NO147447C/no unknown
- 1977-06-23 FR FR7719234A patent/FR2355808A1/fr active Granted
- 1977-06-23 ZA ZA00773782A patent/ZA773782B/xx unknown
- 1977-06-23 IT IT7724994A patent/IT1237314B/it active
- 1977-06-23 JP JP7489777A patent/JPS537637A/ja active Granted
- 1977-06-23 AT AT443777A patent/AT361117B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 BE BE178719A patent/BE856039A/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-12 US US06/002,901 patent/US4239747A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-21 CA CA348,166A patent/CA1106401A/en not_active Expired
- 1980-06-18 IL IL60344A patent/IL60344A0/xx unknown
-
1981
- 1981-10-08 IE IE812351A patent/IE45226L/xx not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-08-04 NO NO822674A patent/NO148811C/no unknown
-
1984
- 1984-12-12 DK DK595284A patent/DK165973C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-09 JP JP60149408A patent/JPS61126059A/ja active Granted
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88292C patent/LU88292I2/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS199680B2 (en) | Method of producing novel bis/3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodanilide/dicarboxylic acids | |
| JP3949714B2 (ja) | 肝臓胆管不磁気共鳴コントラスト剤 | |
| EP0230893B1 (en) | Paramagnetic chelates | |
| US5885548A (en) | Multiply substituted DTPA derivatives and their metal complexes, and their metal complexes, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in diagnosis and therapy, as well as process for the production of pharmaceutical agents | |
| JP2569144B2 (ja) | 新規ジカルボン酸ービス（３，５ージカルバモイルー２，４，６ートリヨードーアニリド）、その製法及びこれを含有するレントゲン造影剤 | |
| JPS63119446A (ja) | ポリ−（酸−アルキレン−アミノ）−アルカンの常磁性多価金属塩 | |
| IT9022088A1 (it) | 1, 3-bis(3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil) aminocarbonil-2, 4, 6-triiodo-benzoil-amino)-idrossi- o idrossi-alchilpropani, loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono | |
| JPS6313428B2 (cs) | ||
| JPH09501919A (ja) | ホスホネート部分と非ホスホネート部分との両者を有するｍｒｉ用のポリアミノ常磁性キレート | |
| EP0805815A1 (en) | Bismuth compounds | |
| CS214834B2 (en) | Method of making the bis-amids of the 5-amino-2,4,6-triiodizophtale acid | |
| US5019371A (en) | Novel x-ray contrast agents, compositions and methods | |
| JP3249112B2 (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| IE64759B1 (en) | New substituted dicarboxylic acid-bis (3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides) process for their production as well as x-ray contrast media containing them | |
| US5616312A (en) | Thiol ligands and complexes for X-ray imaging | |
| CA1339666C (en) | Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media | |
| EP0716091B1 (en) | Tris(substituted phenyl)bismuth derivative | |
| US5035877A (en) | Non-ionic contrast media from ionic contrast media | |
| JPH0374211B2 (cs) | ||
| US3781338A (en) | Nitrilotriacyltriimino-tris-(2,4,6-triiodobenzoic acid)compounds | |
| JPH09505833A (ja) | Ｘ線放射線医学における造影剤としてのヨウ素化誘導体、それらの製造および用途 | |
| JP2807852B2 (ja) | 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤 | |
| DE69709700T2 (de) | Kontrastmittel | |
| FI58589B (fi) | Roentgenkontrastmedel innehaollande 3,6,9-trioxiundekan-1,11-dioyl-bis-(3-karboxi-2,4,6-trijod-anilid) eller salt daerav och foerfarande foer framstaellning av detta | |
| US20080267884A1 (en) | Contrast Agents and Diagnostic Compositions Based on Iodine-Containing Cyanuric Acid Derivatives |