CS199680B2

CS199680B2 - Method of producing novel bis/3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodanilide/dicarboxylic acids

Info

Publication number: CS199680B2
Application number: CS774059A
Authority: CS
Inventors: Heinrich Pfeifer; Ulrich Speck
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1976-06-23
Filing date: 1977-06-20
Publication date: 1980-07-31
Also published as: NL7705509A; JPS6111220B2; LU77588A1; DK595284D0; PL199019A1; NO147447B; ES460007A1; DK150505B; NL189510B; SE7707230L; DD131014A5; DK165973B; JPS6232185B2; IE45226L; AU512304B2; PL108102B1; US4239747A; SE436871B; NO772202L; IL52356A

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových _ bis (3,5-dlkarbamoy 1-2,4,6-tríjodanilldů) dikarboxylových kyselin obecného vzorce I

(I) mým nebo rozvětveným řetězcem, který může být přerušen jedním nebo několika atomy kyslíku nebo může být substituován hydroxyskupinou nebo nízkým alkylem.

Zbytek Ri obsahuje jako nízký monohydroxyalkylový nebo polyhydroxyalkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem až 8 atomů uhlíku, výhodně 2 až 5 atomů uhlíku. Zbytky Ri s přímým řetězcem sestávají výhodně ze 2 až 4 atomů uhlíku, s rozve kterém

Ri značí nízký monohydroxyalkylový nebo polyhydroxyalkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

Rž značí atom vodíku, nízký alkylový zbytek nebo Ri,

R3 značí atom vodíku nebo nízký alkylový zbytek,

X značí přímou vazbu nebo alkylen s pří199880 větveným řetězcem ze · 3 až 5 atomů uhlíku., Hydrox-^kupiny ve zbytku Ri mohou být přítomné jako primární a/nebo sekundární hydroxyskupiny. Zbytek Ri může obsahovat 1 až 5 hydroxyskupin, výhodně 1 až 3 hydroxyskupiny, · takže .sloučeniny obecného vzorce I mohou celkem obsahovat 4 až 20 hydroryskupin, výhodně 4 až 12 hydroryskupin. Jako zbytky Ri je možno· příkladně jmenovat:

2-hydroxyethyl-,

2- hydroxypropyl-,

3- hydrorypropyl-,

2- eydrdry-l-meteylpropyl-,

3- hydrdry-l-meteylprdpyl,

1- (hydrorymethy 1) -ethyl-,

2- hydrory-butyl-,

3- hydrorybutyl-,

4- hydrorybutyl-,

2- hydrdry-l-metelyl-butyl-,

3- hydrdry-l-meteyl-butyl-, ,

4- hydrdry-l-meteylbutyl-,

3- hydrory-2-ímethylbutyl-,

4- hydrory-2-meteylbutyl-,

1.3- dihyrrc>ry-isdpropyl-, 3-hydroxy-isoibutyl-,

2- eyrrdry-l,l-dimethylethyl-,

3- eyrroru-l,t-rimethulpropt't-,

2.3- dlhurroxypropyt-,

2.4-

3.4- rihudrorubutyt-, e-hydryχy-2- (hudrdrumethyl ) -i^jtopuI-,

2.3- dlhydrdry-t-meteytpropyl-, ž-hurroxy^- (hydrdrymeιteyt) -butyl-.

2.3.4- trihydroxu-butyl-,

2.4- dlhydroxy-y-Jhydrdxymethylj-butyl-,

3- hydr oxy-Z.Z-bis¹ (hydrory methy 1) -propyl-,

4- hyrrdxy-3,3-bis-'ihydroxymethyl)-butyt-, á-hyoruxy-Z.Ž-bisí hurroxymethyl)-butyt-, 2-hydroxy-l,l-b(s( hydro-u-methyl) -ethyl-.

Zvlášť přednostní jsou zbytky Ri s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 3 atomy uhlíku, které jsou substituované 1 až 2 1уГroryskupinami, ’ jako například

2-hydxoxyethyl,

2- hurroxuproput,

3- eurroxuprdput,

1- ( hhdrr χ-πιβ^η® - ethy у,

2.3- rihurrdru-prdpul.

Když R2 a R3, popřípadě ' substituent na alkylenu v definování X, značí nízký alkylový zbytek, myslí se , tím zejména zbytky s přímým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 2 atomy uhlíku, jako například butyl, propyl, ethyl a zejména methyl.

X jako alkylem s přímým nebo· rozvětveným řetězcem, který může být přerušen jedním nebo několika atomy kyslíku, může obsahovat 1 až 6 atomy uhlíku. Přednost má alkylen s přímým řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, který může být přerušen jedním nebo několika, výhodně 1 až 4 atomy kyslíku. ,

Zvlášť výhodný je · alkylen s přímým řetězcem s 1 až 4 atomy · uhlíku, který může být přerušen jedním až dvěma · atomy kyslíku.

jako příklad jsou zde uvedeny

-CH?--,

- (ClH^)J2-, — (CH2)4—, —CH2—O—CH2—, — (CH2—CH2—O—CH2—CH2)—, -4(0Η2—ϋ—ΟΗ2))—,

-(CH2-O-1CH2)3.

Jako zbytky X s rozvětveným řetězcem přicházejí v úvahu

- [O(CH₃j2]-,

-[Cto—OJCIH^CH)}—[CH2—CH[CH3j—CH(CH3)—CH2)—, — [CH2-CH(CH3)—CH2] — a podobné.

K rentgenové diagnostice, například močového Ustrojí a angiograficky zobrazitelných cév byly jako kontrastní prostředek vyvinuty dobře snesitelné soli kyselin 2,4,6-tI’l·jddbenzoovýce. Tyto substance se však při vyšším dávkování organismem netolerují bez vedlejších účinků, ačkoli je jejich toxicita často malá. Dostatečné znázornění cévního systému, močových cest, ale i cerebrospinálníce dutin a jiných systémů vyžaduje použití · vyšších dávek kontrastního prostředku · nebo vysoce koncentrovaných roztoků. Tím fuzikátně-cehmické vlastnosti kontrastních prostředků a jejich roztoků získávají silně na významu, poněvadž se na ně musí vztahovat podstatné farmakologické efekty jako bolest, pokles krevního tlaku, · poškození cév a mnohé jiné.

Vyvinutím ·Γlmhrníce ^rajo^^vaných kyselin dikarboxylových se mohla oproti monomerním trijodovaným kyselinám benzoovým mimo jiné zlepšit neurální snášenlivost a snížit vaιsoΓilatach při angiografii. Trochu menším osmotickým. tlakem, například ri-merních kyselin iokarmi^nových (jako· dimegluminová sůl) zvyšuje se jejich koncentrace v moči. ^: .

Z německého zveřejňovacího spisu DOS 2 031724 jsou již známé nhlonoghnní rentgenové kontrastní prostředky. Zde popsané sloučeniny, jako · například metrizamid, tj. 2-(3-ateta'mieo-5-N-methylatetamieo-2,4,6--rijddbenzamido)-2-deoru-D-gtukosa, nevykazují požadované, stejně· dobré vlastnosti jako sloučeniny podle vynálezu, jak . je možno zjistit z následujících tabulek.

Překvapivě bylo nalezeno, že dokonce vysoce koncentrované roztoky sloučenin podle vynálezu vzorce I nepřekračují osmotický tlak krve. Nové sloučeniny se na · základě své velikosti vyznačují malou difusibilitou. V . tabulce I se · na příkladu sloučenin E—H · ukazuje, že· osmotický · tlak substancí podle vynálezu je proti některým důležitým obchodním preparátům rozdílné struktury značně snížen.

Tabulka 1

Kcmcentrace částic, osmotický tlak a osmolalita v roztocích se stejnou koncentrací jodu (300 mg jod/ml) pro sloučeniny rozdílného· strukturního typu.

	Strukturní typ .	Konc. částic (mM/1 rozt.)	Osmot. tlak (MPa) při 37 °C	Osmolalita (mOsm/kg H₂O) při 37 °C
A. meglumlnamido-	ionický
trizoat	monomer	1575	3,86	1520
B. megluminiothalamat	ionický monomer	1575	4,19	1650
C. megluminiocarmat	ionický dimer	1182	3,20	1260
D. metrizamid	neionický monomer	788	1,23	485
E. · příklad 1	neionický . dimer	394 ,	0,45	175
F. příklad 8	neionický dimer	394	0,57	224
G. příklad 12	neionický dimer	394	0,55	. · 216
H. příklad 9	neionický dimer	394	0,50	197 '
sérum	—	—	0,75	290

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou proto jako látky vyvolávající zastínění výborně vhodné k výrobě rentgenových kontrastních prostředků nebo k použití · v rentgenových kontrastních prostředcích. Nové sloučeniny mají všechny · vlastnosti, které se vyžadují od rentgenových kontrastních prostředků. Ačkoli jsou mnohé neionlcké, jsou také velmi dobře rozpustné ve vodě. Nové sloučeniny představují výborně snášenlivé rentgenové kontrastní prostředky, které jsou vhodné v angiografii, uijografii, myelografii, lymfografii a k promítání různých tělesných dutin a k jiným radiologickým prohlídkám.

Vzhledem· ke své malé a neutrální chuti se některé · ze sloučenin, · i když · jsou · ve vodě nerozpustné, výborně hodí k orální aplikaci a ke vnášení do plic. Hořkou příchuť vyvolávající nevolnost, kterou mají obvyklé kontrastní · prostředky, je třeba vidět jako závažnou nevýhodu zejména v gastrografii a broinchografii.

Nové sloučeniny .se mimoto· vyznačují· svou malou . toxicitou, jak na příkladech · sloučenin E, F, G a · I a ve · srovnání se ' · známými obchodními· přípravky meglumin-amidotrizoat, · meglumin-iothalamat, imeglumin-iocarmat, popřípadě · metrizamid ukazuje dále uvedená tabulka II.

1998'80

Tabulka II ,
Zkouška Substance	Snášenlivost po i. v. injekci u myši DLso g jod/kg	Proteinová vazba Humánní plasma n = 6 1,2 mg jod/ml	Vliv kontrastního· prostředku · na morfologii erythrocytů 43 mg jod/ml krev index poškození
A. Meglumin-amidotrizoat	6,5	3,2+1,2	2,57
B. Meglumin-iothalaiinat	8,5	5,2+0,3	2,34
C. Meglumin-iocarmat	6,!5	9,2+3,3	1,37
D. Metrizamid	14	6,2+1,4	3,86
E. Příklad 1	20	1,4±2,4	0,33
F. Příklad 8	10		0,09
G. Příklad 12	22		0,13
I. Příklad 10	30*)		0,11

*) stanoveno přesyceným roztokem

1. Snášenlivost po· intravenosní injekci

Zkoušené kontrastní prostředky byly jako roztoky — pokud ionické jako· megluminové soli — v koncentraci 300 mg jodu/ml a v dávce 10· g jodu/kg, injekční rychlostí 0,8 ml/min. aplikovány intravenosně vždy 6 až 10 myším o· váze 20 až 22 g. Ukázalo se,· že po injekci ionických kontrastních prostředků všechna zvířata umírala a po· injekcích metrizamidu 1 zvíře. Podání nové sloučeniny E přežily všechny myši.

2. Proteinová vazba

Vazba kontrastních prostředků na proteiny humánní plasmy byla · při konečné koncentraci v plasmě 1,2 mg jodu/ml stanovena pomocí ultrafiltračních metod. Nový neionický dimer E byl · s· 1,4 + 2,4 % vázán jen ve velmi malé míře. Srovnávací substance ukazovaly vesměs vyšší afinitu k proteinům. Vazba na proteiny je pro kontrastní prostředky pro angiografii, urografii a myelografii nežádoucí. · Pouze malou proteinovou vazbu, jaká byla nalezena u nového dimeru E je podle Petera Knoefela (Binding of iodinated radiocontrast agents to the plasma proteins in: International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Radiocontrast Agents, Vol. 1, 1971, Pergamon Press) třeba hodnotit jako úkaz dobré snášenlivosti.

3. Ovlivňování erythrocytů

Roztoky kontrastních prostředků 6 koncentraci 300 mg jodu/ml byly v poměru 1:6 smíchány s heparinisovanou krví. Konečná koncentrace kontrastního· prostředku byla 43 mg jodu/ml. Jako· vyhodnocovací · kritéria sloužila změna přírodní formy erythrocytů přes echinocyty ke sferocytům. Vyhodnocovací počet pro intaktní erythrocyty činil „0“, tentýž pro nejvyšší stupeň škodlivosti „5“. Nový neionický dimer E způsobil s odstupem nejmenší poškození erythrocytů. Toto zjištění má význam ze 'dvou hledisek.

a) Pro rychlé a ve vysoké · dávce intravenosní podávání kontrastních prostředků je žádoucí, · aby měly pokud možno malý vliv na součásti krve.

b) Ze zcela· mimořádně malého· škodlivého účinku nového· kontrastního· prostředku na erythrocyty je možno usuzovat na jejich zcela malý škodlivý účinek na membránu.

Z tabulky II je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu, zejména s přihlédnutím · na proteinovou vazbu a vliv na erythrocyty, značně převyšují známé sloučeniny A—D.

V dalším· testu podle Valzelliho [L. Valzelli (A simple method to lnject drugs intracerebrally Med. exp. · 11, 23 až 26, 1964]] bylo intracerebrálně injektováno vždy 10 krys. (90· až 110 · g) kontrastními prostředky sloučenin A—-E o koncentraci jodu 50 mg/ /ml v dávce 0,4 ml/kg. Jako· toxické účinky byly registrovány těžké poruchy v chování, torsní spasmy, jednoznačně exitační stavy a smrt. Nová sloučenina E u žádného ze zvířat nevyvolala takový účinek a náleží proto· ke skupině substancí s dobrou neutrální snášenlivostí.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrábět tím, že se tetrachlorid tetrakarboxylové kyseliny obecného vzorce II cóci . coct

ve kterém

Cí

R3 a X mají dříve uvedený význam, · nechá reagovat s aminem vzorce

Ri

Z

HN , \ . '

R2 kde

Rl a R2 mají dříve uvedený- význam.

Amldační reakce se výhodně provádí v polárním rozpouštědle .při 0 až 100 °C, zejména při 15 až 75- °C a přednostně při teplotě místnosti-. Jako rozpouštědla přicházejí v - úvahu -voda, dioxan, tetrahydrofuran, me. thylenchlorid, trichlorethylen, dimethyl- 1 formamld, dimethylacetamid a jiná a jejich směsi. Přednostními rozpouštědly jsou . - například voda, dioxan, dimethylformamid, (DMF), tetrahydrofuran (THF), dimethylacetamid (DMA) a jejich směsi- Amin se výhodně používá v přebytku. Vznikajícíchlorovodík se váže odpovídajícím molárním přebytkem aminu. Nejvýhodněji se chlorovodík vznikající při reakci neutralizuje terciárními aminy, jako například - triethylaminem, tributylaminem - nebo pyridinem, nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako- například KOH, NaOH, Na2CO3, Mg?(OH)2.

Oddělování anorganických solí tvořících se při -neutralizaci uvolněného chlorovodíku se může provádět fenolextrakční metodou popsanou v DOSu 2 031 724. Vznikající bazické hydrochloridy se z reakční směsi mohou odstranit - pomocí ionioměničových sloupců obvyklých v preparativní organické chemii.

Výroba nových rentgenových kontrastních prostředků na bázi -sloučenin vzorce I podle vynálezu se vyznačuje tím, že -se substance vyvolávající zastínění s přísadami obvyklými v galeníce uvedou - do formy vhodné pro intravenosní -aplikaci. Pro- nízký osmotický tlak nových sloučenin je ponejprv možné přidávat substance vyskytující se ovšem v séru, jako- zejména Na+, K+, Ca⁺⁺, Mg++, CO32-, PO43, SO42-, Cl, - glukózu, aminokyseliny jakož - ' i 'v galeníce - používané substance Meglumin EDTA nebo substance k úpravě koloidně osmotického tlaku, - jaké se používají v náhražkách krve (například dextrany, poly-N-vinylpyrrolidon), - aniž - ' 'by se organismus dodatečně osmoticky zatěžoval.

• Koncentrace nových rentgenových kontrastních prostředků ve - vodném ' prostředí se- řídí zcela podle - rentgenodiágnostické metody. Výhodné ' koncentrace a dávkování nových -sloučenin se pohybují v ' rozmezí 30 až 450 mg j/ml pro -koncentraci ' a - 3 až 250 ml pro -dávkování- ' Zvlášť· výhodné jsou koncentrace mezi 250 až 400 mg J/ml.

Tetrachloridy - tetrakar-boxylové -' kyseliny obecného- vzorce 'II - je možno vyrábět tím, že se - dichlorid kyseliny ' - 2,4,6--rijodisoftalové obecného vzorce III

kde

R3 má dříve uvedený význam nechá reagovat -s chloridem kyseliny dikarboxylové ' obecného- vzorce IV

C1CO—X—COC1 , (IV), kde

X má dříve uvedený význam.

Sloučeniny vzorce II se získají ze známých -dichloridů ' kyseliny.- 5Jamino-(' popřípadě 5-alkylaminb-2,4,6-trijodisoftalové kondenzací , s dichloridem dikarboxylové kyseliny vzorce .

Cl—CO—X—CO—Cl , kde

X 'má dříve uvedený ' význam.

19988'0

Jako reakční prostředí Jsou vhodná organická rozpouštědla, například aromatické uhlovodíky, jako chlorbenzen a toluen, zejména však inertní polární rozpouštědla, jako dímethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran aj. Zvlášť výhodná rozpouštědla jsou například dimethylacetamid, dioxan a tetrahydrofuran.

Dimerní tetrachloridy tetrakarboxylové kyseliny obecného vzorce ii buď vykrystalují nebo se izolují zahuštěním roztoku ve vakuu.

Dále uvedené příklady slouží k dalšímu vysvětlení předmětu vynálezu.

P ř íklld l

Bis[3,5-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methylkarbamoyl)-2,4,6-tri jodanihd ] kyseliny oxalové ’

a) K roztoku 103 g dichloridu kyseliny 5-amino-trijodlisoftalové ve · 412 ml dioxanu se v olejové lázni při 80 až 90· °C vnitřní teploty, během 10 minut, za míchání po kapkách přidá 10,3 ml dichloridu kyseliny oxalové. Po 2hodinovém míchání v horku vykrystaluje nová sloučenina; toto lze urychlit naočkováním. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se sraženina odsaje a suší bez přístupu vlhkosti.

Výtěžek dk(3,5-dkchlorkarbonyl-2,4,6-trijodanilidu] kyseliny oxalové (surového) je 88,5 g = 73,6 % teorie s přihlédnutím na 10 hmot. % obsahu dioxanu.

T. t. bez · rozkladu až ' do 320 °C.

b) K roztoku 88,5 g výše uvedeného tetrachloridu kyseliny tetrakarboxylové v 1,77 1 dioxanu se při teplotě místnosti, za dobrého míchání přidá 90 . g N-methylamino-2,3-propandiolu a 177 ml vody a míchá se 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se emulze uvede k suchu. Olejovitý zbytek se 3krát rozmíchá vždy s 900 ml isopropanolu, odsaje · a suší. Potom se rozpustí v 1 litru vody a nechá se projít sloupcem iontoměniče.

Z prvních frakcí se izoluje · 102 g oleje, který rozpuštěn v 1 litru vody se nechá projít měničem anionů. · Z prvních frakcí se po působení aktivním uhlím a zahuštění získá 56 g = 58 % teorie bis[ 3,5-biιs(2,3-dkhydroxypropyl-N-methyl-karbamoyl )-2,4,6-trljodanilidu] kyseliny oxalové.

Teplota tání za rozkladu 307 až 312 °C.

Analýza:

vypočteno: 50,1 % J, 5,5 % N nalezeno: 50,2 % J, 5,7 % N

Rozpustnost ve . vodě > 60 g/100· ml roztoku při teplotě místnosti.

P ř í k 1 a d 2

Bis[ 3,5-bis (2-hydroxyethylkarbamoyl)-2,4,6-tri.jodanilid] kyseliny oxalové

K suspenzi 28 g surového di-.(3,5-dichlorkarbonyl-2,4,6-trijodanilidu) kyseliny oxalové s obsahem 10· % dioxanu (vyrobený podle příkladu · la) 've 400 ml dioxanu se za míchání po kapkách přidá roztok 6,1 g ethanolaminu v 50 ml vody a současně roztok 10 g kyselého uhličitanu draselného· v 50 ml vody. Po míchání přes noc se suspenze zahustí ve vakuu k suchu a vzniklý olej se rozetře se 100 ml ethanolu při zahřívání. Při ochlazení ' krystaluje produkt. Rozmíchá se se 130 ml vody, odsaje a suší se.

Výtěžek bi's[3,5-bis(2-hydroxyethylkarbamoyl)-2,4,6-itrijodanilidu kyseliny oxalové 20,4 g — 76 % teorie.

Analýza:

vypočteno: 56,66 % J, 6,25 % N nalezeno: 56,40 % J, 6,41 % N

Bez rozkladu · áž do 320 °C.

Příklad 3 '

Bis( 3,5-bis [2-hy droxyethyl-N-methyl-karbamoyl)-2,4,6-tri jodanllid] kyseliny oxalové

K roztoku 12,45 g -počítáno bez dioxanu ) di- (3,5-dic^,hlorkarbonyl-2,4,6-trijodanilidu) kyseliny oxalové ve 160 ml dioxariu se přidá 10 g N-methylethanolaminu. Po míchání přes noc se dioxan odlije, k mazlavému zbytku se přidá 140 ml vody a kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na

1. Po míchání přes noc se sraženina odsaje.

Výtěžek: 7,4 g = 52,9 % · teorie sloučeniny uvedené v názvu. ,

Rozklad od 290 °C.

Příklad 4

Biis[3,5-bis;(N,N-bis-2-hydroxy&thy llkkabamoyl )-2,4,6-triiodaniiid] kyseliny oxalové

Analogicky příkladu 3 z 10 mM di-(3,5tdicУlorkarbonyl-2,4,6-trijodanШdu) kyseliny oxalové a · 120 mM diethanolaminu. Zpracování analogicky příkladu 3.

Rozklad nad 300'C.

Analýza:

vypočteno: 50,09 °/o J, 5,53 % N nalezeno: · 50,34 °/o J, 5,27 % N

Příklad 5 . ,

Bis[ 3,5-bis( 2-hydroxy-etУyil<karbamoyl) -2,4,6-trijodanilid ] ' kyseliny oxalové

K suspensl 24,9 g [počítáno bez dioxanu dl-[3,5-dichlorkabbonyl-2,4,64rijod199680 anilidu) kyseliny oxalové ve ' 125 ml dimethylformamidu se přidá 15 g ethanolaminu. Za samozahřívání na 55° vzniká roztok. Po několikahodinovém míchání se rozpouštědlo oddestiluje ve - vakuu, ' k olejovitému zbytku ’ se přidá 250 ml vody a kyselinou chlorovodikovou se okyselí na pH 1. Sraženina se odsaje a rozmíchá se s vodou.

Výtěžek: 26,4 g = _ 98,2 % teorie bis[3,5-bis (2-hydroxyethyl-kar bamoyl) -2,4,6-trijodanilidu] kyseliny oxalové.

Bez rozkladu do 320 °C.

Analýza:

vypočteno: 56,66 % J, 6,25 % N nalezeno: 56,48 % J, 6,36 % N ¹

Příklad 6

Bis [ 3,5-bis (3-hydroxypropyl-karbamoyl) -2,4,6-trijodanilid ] kyseliny oxalové

Analogicky příkladu 5 - z 10 mM di-(3,5-di-chlorkarbohyl-2,4,6-trijodaniildu) kyseliny - oxalové a 120 mM 3-amino-l-propanolu.

Rozklad nad 300 '°C.

Analýza: i vypočteno: 54,38 % J, 6,00 % N nalezeno: 54,46 % J, 5,87 °/o N

Příklad 7 - ,

Bis[3,5-bis(2-hydroxypropyl-karbamoyl)-2,4,6-trljodanilid ] kyseliny oxalové

Analogicky příkladu 5 z 10 mM di-(3,5-d^chlonkarbonyl-2,4,6-triiodanilidu) kyseliny oxalové a 120 mM ' l-amino-ž-propanolu.

Analýza:

vypočteno: 53,38 °/o J, 6,00 °/o N . nalezeno: 54,57 % J, 5,87 % N

Příklad -8

Bis [3,5-bis (2,3-diihydroxypropyl-N-methyl-karbamoyl] 2,4,6-tri jod-N-methyl-anilid] kyseliny oxaglutarové

a) К roztoku :1:10 g dichloridu kysehny 5 -me^thylamjno-2,4,6-trijodisoftalové ve 110 ml dioxanu se za míchání při 80 °C po kapkách přidá 18,5 g dichloridu kyseliny 2-oxaglutarové. Potom se násada . 5,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, přičemž vypadne sraženina. Tato se po 20hodinovém míchání odsaje.

Výtěžek: 60,5 g = 51 % teorie bis (3,5-bistchlorkarbonyl-2,4,6-rrijod-N-methyl-anilidu) kyseliny oxaglutarové.

Rozklad - cca 300 °C, obsah dioxanu - -< 0,5 procent.

Analýza:

vypočteno: 10,76 % Cl, 57,79 % J nalezeno: li,3 % Cl, 57,7 % J

b) Z- iHného ndchán í s- - rontou--99,— g výše uvedeného rstracélrridu kyseliny tetrakarboxylové ve 317 ml tstraéydrrfuraáu se přikape roztok 31,5 - g N-methylamiárprrpandirlu-(2,3) v 60- ml tsrrahydrrfuraáu. Vzniklá - mazlavá sraženina, od které se po míchání přes noc - odlije - - tstrahydrrfuraá. Sraženina se/rozpustí ve 400 -ml vody a dá se na sloupec s 500- g měniče kationů (například IR 120) Eluaty - zahuštěné na 400 ml se dají na - měnič anionů (například IRA 410). Spojené eluáty se zahustí, působí seuhlím a vysuší se do sucha.

Výtěžek: 37,7 g - = 78 % teorie biš(3,5-bis(2,3-dihydrrxypгrpyl-N-metéyl-karbamoy 1) -2,4,6-tri jod-N-methylanilidu ] kyseliny rxaglurart>vé.

Rozklad od 222 °C:

vypočteno: 47,82 % J nalezeno: 47,5 % J

Rozpustnost ve - vodě- přes 60 g/100 ml roztoku. ,

P říklad 9

Bis[3,5-bi9(2,3-diéydroxýpгrpyl-N- methy 1karbamoyl) -2,4,6·4γϊ jod-2-methyl-anilid] kyseliny malonové

a) K roztoku 30,5 g dichloridu kyseliny 5-méthalamino-2,4,6iiriiod-tst)alrlové ve 45 ml dioxanu -se pod zpětným chladičem - pomalu přidají 4,2 g malrnylcélrгidu a 3 - hodiny se dále zahřívá.

Výtěžek: 25,8 g = 80 % teorie 'bis(3,5-bis-chlorkarbrny 1-2,4,6-trijrd-Ntmetéylt -anilidu) -kyseliny malonové.

Obsah dioxanu 0,8 %, - teplota tání -přes 300 °C.

b) Suspenze - 20 g -výše uvedeného tet-rachloridu kyseliny tetrakarboxylové ve - 260 ml - - terгaéydгrfuгanu se 24 hodin míchá s roztokem 16,3 g N-methylaminrprrp'andirlu ve 40 ml tsrrahydrrfuranu. Potom, -se mazlavý surový produkt jako v příkladu 8b) pomocí irátrměničs izoluje čistý.

Výtěžek: 22- g =' 91 % teorie, teplota tání 233 až 250 °C.

Bis(3,5-bis(2,3-dihydгrxyιpI.’opyl- 4 -N-methy ^этЬ^^ )t2,4,6-tгjjod-2t -methyl-anilid] kyseliny malonové. - Rozpustnost ve vodě přes 60 g/150 ml roztoku.

Příklad 10·

Bis[ 3,5-bis (2,3-dihydгoxypгrpyl·^It

-methyl-karbamoyl) 2,4,6-tri jod-anilid ] kyseliny adipové

a) Do roztoku 221. g dichloridu kyseliny ammino-trijodisoflolové ve 320 ml dioxanu se pod zpětným chladičem· přikape 41 g diohloridu kyseliny adipové. Po třech hodinách zahřívání a po ochlazení přes noc se odsaje sraženina.

Výtěžek: 169 g = 67 % teorie bis(3,5-bis-ohlorkarbonyl-2,4_>6-trljodanilidιι) kyseliny adipové se 6 % dioxanu, rozklad od 292· °C.

b) Analogicky příkladu 8b) se k roztoku 133 g výše uvedeného· chloridu kyseliny tetraikarboxyloivé v 1000 ml tetrahydroSuranu přidá roztok 101 g N-methylaminopropandiolu ve 300 ml tetrahydrofuranu a po míchání přes noc se' čistí rozpuštěním mazlavého surového produktu ve vodě a chromatograSií přes sloupec iontoměniče.

Výtěžek: 98,2 g = 64 ·% teorie, teplota tání 233 až 244 °C bi6(3,5-bis(2,3-dihydroxy,propy 1-N-methy 1-karbamoyl) -2,4,6-trijodanilidu] kyseliny adipové. Rozpustnost ve vodě 13 %.

Sloučenina poskytuje přesycené roztoky.

Příklad 11

Bis[3,5~t>is (1,3-dihydroxy-isopropyl-karbamoyl)-2,4,6-trijodanilid kyseliny adipové

Směs 27,6 g biSι(3,5-bϊs-chixr0a-’bxnyl-2,4,6-ίΓΐ]οΰβηίdiuu) kyseliny adipové a 18 g 1,3-dihydroxy-isopropylaminu ve 260 ml tetrahydroSuranu se 48 hodin silně míchá. Potom se sraženina odsaje a rozmíchá se · s vodou. Výtěžek: 21,3 g — 70 % teorie bis(3,5-bis(1,5-dihydroxy-isxprxpy lkarbamoyl) - , -2,4,6--rijod-anilidu] kyseliny adipxrO.

Rozklad nad · 300 °C, rozpustnost ve vodě pod 0,1 θ/ο.

Příklad 12

Bis(3,5-bls!(2,3-dlhydroxysssopyl··N-methyl-karbamoy 1) -2,4,6-tri jodanilid ] kyseliny 3,6-dioxa0oú0ov0

a) Do · roztoku 119 · g dichloridu kyseliny 5mmino-trijocXsoatolévé ve 119 ml dioxanu se pod zpětným chladičem, přikape 25,8 g dichloridu kyseliny dioxakxrkxvé. Po 6· hodinách zahřívání a ochlazení přes noc se odsaje sraženina.

Výtěžek: 75 g = 52 % teorie bis(3,5-bis-iohixrkarbony1-2,4,6-trijodani·lldu) kyseliny 3,6-dioxakxгkxvé se 6,8 '% dioxanu, rozklad 260' až 262 °C.

b) Roztok 71 g · výše uvedeného chloridu kyseliny tetrakarboxylové a 35 g tributylaminu ve 375 ml dimethylacetamidu · se · zahřeje na 50 °C a po kapkách se· přidá roztok 26 g N-meehylaminopropandioiu ve ·200 ml dimethylacetamidu. Po· dalších 4 hodinách míchání a ochlazení přes · noc se rozpouštědlo· oddestiluje ve vakuu a zbytek· se rozmíchá s methylenchloridem. Produkt nerozpustný v methylenchloridu se rozpustí v 750 ml vody a · analogicky · příkladu 8b) se čistí· přes iontoměničový sloupec.

Výtěžek: 45. g = 56 % teorie bis(3,5-bis(2,3-dihydroxyρropy1-N-methyi-karbamoyl) *2,4,64rijodanilidu ] kyseliny 3,6-Xioxakorkové.

Teplota tání 214 až 220°C (rozklad).

Příklad 13

Příprava isotonního roztoku se sloučeninou z příkladu 8

Bis ( 3,5-bis( 2,3-dihydrxxyprxpy1-N-methy1-karbamxy1 j^^B-trijod-N-methylanilid] kyseliny oxeglutarové

62,74 g · NaCl 0,24 g

Ca, Na2-edetat 0,01 g

N NaOH к úpravě pH na hodnotu 7 destilovaná voda ad 150 ml

Roztok se plní do· lahví nebo ampuli · a steriluje se.· Obsah jodu: 300 mg/ml.

při 37 °C 290 m osm odpovídá 0,75 MPa.

Příklad 14

Příprava isotonního · roztoku, jehož obsah katlonů je přizpůsoben obsahu lidského séra.

Bis ( 3,5^:-bis (2,3-dihydroxyprxpy1-N-methyl-karbamoyl )-2,4,6-trijodanilid] kyseliny oxalové 59,980g

CaC11.2'H2O 0,022g

KC1 0,032-g

MgC12.6-H2O 0,017g

NaHCOí 0,050g

NaCl 0,170g

Na2-edetat 0,010g

N NaOH k úpravě pH na hodnotu 7

Roztok se plní sterilně, nebo se steriluje po naplnění.

Obsah jodu: 300 mg/ml.

Osmolalita při 37 °C 290 m osm. odpovídá 0,75 MPa.

Claims

Způsob výroby bis(3,5-dikarbamoyl-2,4,6-trljodanilidů) dikarboxylových kyselin obecného vzorce I

V Ύ co co íí) ve kterém

Ri značí nízký monohydroxyalkylový ne,bo polyhydroxyalkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R2 značí atom vodíku, nízký alkylový zbytek nebo Ri,

Rs značí atom vodíku nebo nízký alkylový zbytek,

X značí přímou vazbu nebo alkylen s přímým nebo- rozvětveným řetězcem, který může být přerušen jedním nebo několika atomy kyslíku nebo může být substituován hydroxyskupinou nebo nízkým alkylem, vyznačený tím, že tetrachlorid kyseliny tetrakarboxylové obecného vzorce II ve kterém

R3 а X mají dříve uvedený význam, v polárním rozpouštědle, při teplotě 0 °C až 100 ^PC, se nechá reagovat s přebytkem aminu vzorce

Ri a R2 mají dříve uvedený význam.

Ri ^r/ HNI \

Rž