IT9022088A1 - 1, 3-bis(3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil) aminocarbonil-2, 4, 6-triiodo-benzoil-amino)-idrossi- o idrossi-alchilpropani, loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono - Google Patents

1, 3-bis(3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil) aminocarbonil-2, 4, 6-triiodo-benzoil-amino)-idrossi- o idrossi-alchilpropani, loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono Download PDF

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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "1,3—BIS-[3—(MONO O POLIIDROSSI)ACILAMINO-5-(MONO 0 POLI-IDROSSI-ALCHIL)AMINOCARBONIL—2,4,6-TRIIODO-BENZOIL-AMINO]-IDROSSI- O IDROSSIALCHIL—PROPANI, LORO METODO DI PREPARA-ZIONE E MEZZI DI CONTRASTO ROENTGENOGRAFICI CHE LI CONTEN-CONO-
La presente invenzione ha per argomento gli l,3-bis-[3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil)aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino]-idrossio idrossialchil-propani simmetrici e asimmetrici, adatti a costituire il componente opacizzante di mezzi di contrasto roentgenografici, di formula generale (I)
A e B possono essere uguali o diversi tra loro e intendendosi che fra i composti di formula (I) sono compresi anche i possibili enantiomeri, diastereoisomeri e/o rotameri.
L'invenzione tratta sinché il procedimento di preparazione di questi nuovi composti non ionici, come pure i mezzi di contrasto roentgenagrafici che li contengono come componenti opacizzanti .
Composti preferiti di formula (I) sono quelli in cui R2, R2 ', R3, R3 ' rappresentano H. Particolarmente preferiti sono quelli in cui X rappresenta il gruppo -CH(OH)-. I mezzi di contrasto roentgenograf ici non ionici noti più simili dal punto di vista strutturale a quelli della presente invenzione sono gli a,u-bis- [3-idrossiacilamino-5-(diidrossi-alchil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino ]-ossaalcani descritti nei brevetti DE 2805928 e US 4,139,605. Questi composti hanno come giunzione dei due residui triiodo-benzoil-amino un residuo ossaalchilenico di formula -CnH2 n-(0-CnH2 „)0 -4-0-CnH2 „ contenente da 4 a 12 atomi di C e da 1 a 5 atomi di 0 al posto del ponte idrossialchilenico . Essi tendono a dare origine a soluzioni sovrassature dalle quali, col passare del tempo, possono cristallizzare spontanemente . Questa caratteristica tende quindi a limitarne l'impiego. Nel brevetto US 4,062,934 sono descritti Ν,Ν'-bis- (3-N-metil-N-acetilamino-5-N-gluconilamino-2 ,4,6-triiodo-benzoil)-diaminoalcani . Essi hanno un contenuto in iodio comparativamente basso, quindi anche la loro capacità opacizzante risulta ridotta. Le loro soluzioni sono piuttosto viscose. Queste caratteristiche rendono problematico il loro impiego nelle procedure in cui la somministrazione è praticata attraverso catetere.
N ,N'-bis-(3-acilamino-5-N-metil-carbamoil-2 ,4,6-triiodobenzoil-amino )-carbossialcani sono descritti nella domanda di brevetto GB 1,488,904. La preparazione di soluzioni utilizzabili dal punto di vista farmacologico richiede che nei composti ionici i gruppi carbossilici liberi siano neutralizzati: ciò fa sì che, paragonate a quelle dei mezzi di contrasto non ionici, le soluzioni dei composti descritti nella predetta domanda di brevetto presentino un' alta osmolalità. Allo stesso modo la loro neurotossicità risulta ben più alta di quella dei mezzi di contrasto non ionici.
Sovak e altri hanno descritto nella domanda WO 8501727, tra gli altri, anche N,N'-bis-[3,5-bis-(N-2,3-diidrossipropil-N-acetilamino )-2 ,4,6-triiodo-benzoil ]-etilendiamine e i corrispondenti N'-idxossialchilderivati . La sintesi di questi prodotti è notevolmente ardua. I quattro gruppi 2,3-diidrossi-propile sono ottenuti per trattamento dei corrispondenti tetraalchilderivati con 1-butil-idroperossido in presenza di tetrossida di osmio. Questa reazione decorre in modo non unitario e incompleto. Nessuno dei composti descritti, menzionati o rivendicati da Sovak presenta come ponte di collegamento dei due residui 2,4 ,6-triiodo-benzoil-amino sostituiti la catena idrossialchilenica di formula -CH2-X-CH2-, con X equivalente a -CH(OH)-, -CH(CH20H)-, -C (OH)(CH,OH)- o -C (CH2OH)2~ caratteristica della presente invenzione. Un ultimo riferimento riguarda le domande di brevetto europeo EP 74307 e EP 74309 abbandonate nel 1985.
Di esse la prima descrive solamente composti aromatici bi- o triciclici in cui i nuclei benzenici contengono contemporaneamente atomi di iodio e atomi di bromo nella stessa molecola.
La seconda non descrive nuovi composti, bensì un processo per aumentare la tollerabilità di composizioni opacizzanti utilizzando una miscela di composti iadobenzenici e bromobenzenici . Le formule generali che illustrano questi composti sono estremamente ampie, non chiare e indefinite e comprendono miliardi di composti sostanzialmente diversi fra loro.
X composti di formula (X) appartengono alla classe dei mezzi di contrasto di tipo non ionico per diagnosi roentgenograf iche, i quali ormai stanno sempre più sostituendo i sali dei derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-benzoico fino ad ora impiegati, perchè si distinguono da questi per la loro tollerabilità nettamente migliore e la minima tendenza a dare effetti collaterali. Grazie all'eliminazione delle speci ioniche le loro soluzioni, paragonate a quelle degli agenti ionici, si caratterizzano per avere lo stesso contenuto in iodio, ma una pressione osmotica inferiore, cioè una più bassa osmolalità. Perciò, ad esempio in angiografia, essi causano minor dolore e un danno endoteliale inferiore. Nel caso di somministrazione subaracnoidea per mielografia o cisternografia assai raramente si verificano casi di aracnoidite o manifestazioni di tipo epilettico frequenti invece con i mezzi di contrasto precedentemente usati. Purtroppo i mezzi di contrasta non ionici, che consistono di nuclei aromatici monociclici iodurati, nonostante le loro notevoli proprietà fisiche e farmacologiche, hanno lo svantaggio di risultare ancora troppo ipertonie! rispetto al sangue ai dosaggi elevati e alle alte concentrazioni richieste per molti tipi di diagnosi. Questo fatto ha condotto allo sviluppo di mezzi di contrasto biciclici esaiodurati, con i quali la osmolalità, relativamente alla concentrazione in iodio, viene ulteriormente ridotta. Tuttavia le soluzioni concentrate di esaiododerivati non ionici sono spesso molto viscose. Inoltre un gran numero di prodotti pur promettenti dal punto di vista teorico, non sono sufficientemente solubili.
Perciò sono stati cercati nuovi mezzi di contrasto biciclici esaiodurati caratterizzati da elevata solubilità, bassa viscosità e osmolalità come pure da elevata tollerabilità intravenosa, intracisternale e intracerebrale e minima tendenza a dare effetti collaterali (dolore, innalzamento di temperatura, nausea, abbassamento di pressione e danni vasali).
In particolare la classe medica richiede nuovi mezzi di contrasto caratterizzati da un ampio spettro di impiego, utilizzabili ad esempio in urografia, angiografia, cardioangiografia, flebografia, mielografia, cistem ografia, linfografia, come pure per evidenziare le cavità articolari, e analogamente impiegabili per l'isterosalpingografia, la broncografia, la gastrografia.
I prodotti della presente invenzione sono generalmente caratterizzati da una buona solubilità in acqua, che arriva anche a 100 g per 100 mi di soluzione a 20 C, e da una bassa tossicità.
Se paragonati ai dimeri esaiodurati noti risultano inoltre caratterizzati da una sorprendentemente bassa osmolalità senza che ad essa venga ancor più sorprendentemente a corrispondere un pur preventivabile aumento della viscosità.
Uno dei composti preferiti dell'invenzione e cioè il 1,3-bis- [3-(L-2-idrossi-propionil )amino-5- (1,3-diidrossi isopropil )arainocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino ]-2-idrossi-propano (composto A di Tabella 2) è ad esempio in grado di dare origine a 20 C a soluzioni acquose stabili contenenti più di 100 g di prodotto in 100 mi di soluzione.
Per quanto riguarda le sue caratteristiche fisiologiche, lo studio della cinetica piasmatica dopo somministrazione per via endovenosa nel ratto (200 mgl/kg) ha rivelato tempi di emivita delle fasi di distribuzione e di eliminazione rispettivamente di 2,9 e 22,9 minuti.
Il volume apparente di distribuzione ammonta a 123,5 ml/kg, il che significa che il prodotto si ripartisce nel compartimento plasmatico e in parte anche negli spazi extracellulari. La clearance totale è risultata di 7,9 mi · min'<1 >· kg'<1 >.
L'eliminazione avviene principalmente tramite le vie urinarie. Dopo 7 ore il 76,7% della dose somministrata è stato ritrovato nell'urina e il 3,5% nella bile.
La sua tollerabilità è inoltre straordinariamente alta come riportato nella Tabella 1 a pagina 12.
Nella successiva Tabella 2 a pagina 13 vengono inoltre riportati anche i valori di alcune proprietà, determinanti per l'impiego come mezzi di contrasto roentgenografici, di alcuni dei prodotti preferiti della presente invenzione in confronto con IODIXANOL (Nycomed), dimero esaiodurato non ionico attualmente in fase avanzata di sviluppo ( EP 108638 ; CLINICA 413, p 7, 8.08.90 }.
Il procedimento per la preparazione degli l,3-bis-[3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil)aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoi1-amino ]-idrossio idrossialchil-propani di formula generale (I), impiegabili come agenti opacizzanti in mezzi di contrasto roentgenografici, è caratterizzato dal fatto che un 1,3-diami
in cui R3 e R3' sono H o CH3/ X rappresenta i gruppi -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH) (CH3OH) - o -C(CH2OH)2-uno dei gruppi aminici può essere protetto da un adatto gruppo protettivo, viene fatto reagire, direttamente o in un processo a più stadi, con un derivato reattivo di un acido 3-{mono o poliacilossi )acilamino-5- (mono o poliidrossi-alchil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodobenzoico di formula generale (III)
lossialchil lineare o ramificato contenente da 3 a 13 atomi di C e da 1 a 2 gruppi acilossi inferiori C2 - C5,
ove i gruppi idrossilici possono essere protetti preferibilmente per mezzo di gruppi acetalici o chetalici,
CO-Y è il residuo di un'anidride mista o, preferibilmente, un gruppo alogenocarbonile, a dare il composto di formula generale (IV)
a) si fa reagire un composto di formula (II) con un composto di formula (III) in un rapporto molare di 1 a 2 in un solvente e in presenza di un agente di condensazione basico a dare direttamente il corrispondente composto di formula (IV) in cui R5 corrisponde a R4 oppure
b) si fa reagire un composto di formula (II)/ in cui uno dei due gruppi aminici è protetto da un opportuno gruppo protettivo, con un composto di formula (III) in un rapporto molare di 1 a 1 in un solvente e in presenza di un agente di condensazione basico a dare, dopo idrolisi dei gruppi protettivi, il corrispondente l-[3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil)aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino]-3-amino-idrossialchil derivato di formula generale (V)
in cui R,Ri,R2 ,R3 ,R3 ', Alchil(OH)1 -5 e X hanno i significati già definiti precedentemente, e questo composto (V) viene successivamente fatto reagire con un derivato di formula (III) in presenza di un agente di condensazione basico a dare il desiderato composto (IV) in cui R5 corrisponde a R,
dopo di che il composto (IV) ottenuto con una delle vie di sintesi a) o b) viene trasformato, tramite idrolisi dei gruppi protettivi, nel corrispondente composto di formula (I) e questo infine, nel caso in cui i due gruppi Rxe Ri' rappresentano H, può essere eventualmente metilato in mezzo alcalino.
La metilazione avviene per reazione con adatti agenti metilanti quali ad esempio alogenuri di metile, dimetilsolfato, metilsolfonato, dimetilcarbonato. Ad esempio si prepara il di-sodio derivato di formula generale (VI)
in ambiente basico, particolarmente in presenza di alcoolato o idrossido alcalino, per sostituzione dei relativi idrogeni acidi e lo si trasforma nel corrispondente di-metil derivato di formula generale (VII)
tramite trattamento con alogenuri di metile, dimetilsolfato, dimetilcarbonato, metansolfonato di metile, benzensolfonato di metile, toluensolfonato di metile. Nel caso di reazione diretta del prodotto di formula generale (II) con un composto di formula generale (III) secondo la via di sintesi a), si ottengono prodotti simmetrici in cui entrambi i residui A e B della formula generale (I) sono identici.
Nel corso della reazione a più stadi secondo la via di sintesi b), si possono realizzare anche composti asimmetrici in cui i residui A e B della formula generale (I) sono diversi. Infatti nel corso del secondo passaggio della reazione si può usare un composto di formula (III) differente da quello usato nel corso del primo passaggio della reazione.
Come agenti di condensazione basici possono essere utilizzati amine terziarie, potassio idrossido, sodio idrossido, sodio bicarbonato, calcio carbonato, magnesio carbonato anidri.
Per entrambe le vie di sintesi a) e b) sono utilizzabili come opportuni composti di formula (III), anidridi con acidi organici o inorganici, ad esempio con alogenuri di acidi, con azidi, con derivati di acidi fosforici, con acidi alchi1carbonici.
Il residuo reattivo Y nei composti di formula (III) rappresenta perciò il residuo di un acido inorganico o organico come cloro, bromo, iodio, fosfito, azide, acilossi o alcossicarbonilossi.
Il gruppo CO-Y preferito è il residuo C0-C1.
Le funzioni idrossiliche nel gruppo Alchil(OH)x.5 di formula (III) possono essere protette preferibilmente per trasformazione nei rispettivi acetali o chetali. Esempi non limitativi di tali gruppi protettivi possono essere ad esempio i residui metilidene, etilidene, 1-metil-etilidene, 1-etil-etilidene, 1-t-butil-etilidene, 1-fenil-etilidene, 2,2,2-tricloro-etilidene, 1-etilpropilidene. Questi gruppi possono essere idrolizzati facilmente e completamente per mezzo di un breve trattamento con un acido forte, per esempio acido cloridrico diluito, acido trifluoroacetico acquoso o tramite resina a scambio ionico fortemente acida, liberando i corrispondenti composti chetonici, di norma acetone, metiletilchetone o dietilchetone.
I gruppi protettivi acilossi inferiori C2“C5 compresi nel residuo R4 di formula (III), possono ad esempio essere i residui acetossi, propionilossi, butirroilossi e possono essere idrolizzati facilmente per trattamento con soluzioni alcaline acquose a dare i desiderati gruppi mono o poliidrossi-alchile R di formula (I).
La reazione di un composto di formula generale (II) con uno di formula (III) a dare un composto (IV) avviene preferibilmente in un solvente aprotico come ad es. dimetilacetamide (DMAC), dimetilformamide (DMF), esametilfosforamide (HMPT) o diossano, ma anche in acetone come pure in alcool etilico e alcool isopropilico. La temperatura di reazione non è critica. La reazione infatti avviene in un intervallo di temperatura tra circa -10 C fino a circa 150°C, preferibilmente tra O'C e 100-C.
1,3-Diamino-idrossi- o idrossialchil-propani di formula generale (II) sono descritti in letteratura, ad esempio nel "Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie":
1.3-diamino-2-idrossi-propano, Beil. 4 H 290, E II
739, E III 766, E IV 1694;
1.3-bis-metilamino-2-idrossi- propano, Beil. 4 E IV 1695;
1.3-diamino-2,2-bis-idrossimetil-propano , Beil. 4 E III 850;
1.3-bis-metilamino-2,2-bis-idrossimetil-propano, Beil. 4 E III 851.
Quando si fa reagire un composto di formula (II) con uno di formula (III) in un rapporto molare l a i seguendo la via di sintesi b), allora 1' 1,3-diaminoderivato di formula (II) utilizzato viene monoprotetto su uno dei due gruppi aminici onde evitare reazioni collaterali. Gruppi protettivi adatti a questo scopo possono ad esempio essere residui acetile, dicloroacetile, trifluoroacetile. Particolarmente preferito è il gruppo trifluoroacetile. Successivamente questi gruppi possono essere idrolizzati facilmente e completamente per trattamento con soluzioni alcaline acquose.
I derivati reattivi dell'acido 3-(mono o poliacilossi) acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil)amino-2,4,6-trilodo-benzoico di formula generale (IH ) sono ottenuti per reazione di un derivato reattivo di un acido 3-(mono o poliacilossi)acilamino-2,4,6-triiodo-isoftalico di formula generale (VII!)
in cui R1 R4 e Y sono definiti come in precedenza, oppure di uno di quelli già descritti nei brevetti US 4,001,323 e EP 26281, con le idrossialchilamine 2-idrossi-eti lamina, 1,3-diidrossi-isopropilamina (serinolo), 2,3-diidrossi-propilamina (isoserinolo ), 3-amino-1,2,4-butantriolo, con le corrispondenti N-metilamine o con la N-metil-glucamina oppure con un derivato corrispondente in cui le funzioni idrossiliche sono state protette preferibilmente tramite chetalizzazione, cioè ad esempio con 5-amino-2,2-dimetil-l ,3-diossano, 5-amino-2-metil-2-etil- 1,3-diossano , 5-amino- 1,3-diossano , 5-amino-2 ,2-dietil-l ,3-diossano, 4-arainometil-2 ,2-dimetil-1 ,3-diossolano , 4-aminometil-2 ,2-dietil-l ,3-diossolane, 5-amino-6-idrossi-2,2-dimetil-l,3-diossepano o 5-amino-6-idrossi-2-etil-2-metil-l ,3-diossepano.
A questo scopo, di norma, i derivati reattivi dell'acido 3-(mono o poliacilossi)acilamino-2,4,6-triiodo-isoftalico (VII!) vengono fatti reagire con una delle amine citate in rapporto molare di circa 1 a 2 senza l'impiego di un particolare agente di condensazione basico, oppure in rapporto l a i con l'impiego di un agente di condensazione basico in un solvente organico inerte. Solventi adatti sono ad.esempio diossano o tetraidrofurano (THF). L'acido HY liberato nel corso della reazione di (Vili) con 1'amina viene neutralizzato dalla seconda mole di amina, tramite formazione del corrispondente sale ammonico, o dall'agente di condensazione basico impiegato.
Alcuni dei derivati reattivi preferiti dell'acido 3-(mono o poliacilossi)acilamino-5-(mono o poliidrossialchil)aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoico di formula (III) sono già stati descritti nei brevetti DE 2805928 o US 4,139,605.
I composti della presente invenzione possono essere usati come agenti opacizzanti in mezzi di contrasto non ionici per analisi roentgenografiche.
A questo proposito possono essere formulati in un opportuno mezzo veicolante che sia farmacologicamente accettabile. Mezzi veicolanti adatti allo scopo comprendono, ad esempio, quelli utili alla somministrazione enterale o parenterale. Esempi non limitativi possono essere rappresentati da soluzioni acquose sterili tamponate contenenti trometamina , ioni fosfato, citrato, bicarbonato, soluzioni ionicamente bilanciate contenenti anioni e cationi fisiologicamente accettabili quali Cl(-}, HC03(-), Ca (2+), Na'+', K(+> e Mg<2+>. Le soluzioni dei mezzi di contrasto della presente invenzione possono anche contenere un piccolo quantitativo di un agente chelante fisiologicamente tollerabile quale ad esempio il sale di sodio e di calcio dell'EDTA, in concentrazioni tra 0,05 a 2 mM/1, o anche eparina, ad un dosaggio variabile tra 5 a 500 unità per 100 mi di soluzione, o un altro opportuno agente anticoagulante. Soluzioni ipotoniche dei mezzi di contrasto della presente invenzione possono essere rese isotoniche con l'aggiunta di una adatta quantità di liquido di Merlis (The Am. J. of Phis. Voi. 131, 1940 p 67-72). Utili concentrazioni in iodio di detti mezzi di contrasto possono variare, a seconda del tipo di impiego, tra 140 e 500 mgl/ml ad un dosaggio di 10-300 mi.
I seguenti esempi sperimentali illustrano in modo assolutamente non limitativo gli aspetti salienti dell' in— venzione .
ESEMPIO 1
1,3-bis- [3-(L-2-idrossi-propionil )amino-5- (1 ,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-ajnino ]-2-idrossi-propano .
a) 124 g di 3-(L-2-acetossi-propionil)araino-5-(l,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoilcloruro (0,162 moli), ottenuto secondo la procedura descritta in DE 2805928/Esempio 1, sono solubilizzati in 490 mi di dimetilformammide (DMF) . La soluzione risultante viene raffreddata tra 0 e 5 C, addizionata di 32,4 g di tributilamina anidra (0,175 moli) e poi mescolata goccia a goccia sotto agitazione con una soluzione di 7,66 g di 1,3-diamino-2-idrossi-propano (0,085 moli) in 200 mi di DMF. La miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione a 0-5 *C per un'altra ora, poi a temperatura ambiente per circa 20 ore, quindi il solvente viene distillato sotto vuoto. Il residuo viene ripreso e cristallizzato con etile acetato. Il precipitato cristallino filtrato ed essiccato, viene ripreso con 600 mi di acqua a 50°C, il pH viene portato a 10,3 con NaOH 2N-e la miscela viene tenuta sotto agitazione fino a pH costante, cioè finché i gruppi acetossi dei residui propionil sono completamente idrolizzati. La soluzione risultante viene poi liberata dai sali tramite passaggi successivi su resine a scambio ionico (360 mi di Amberlite® IR 120, e 400 mi di Duolite® A 30B). Infine l'eluato viene portato a secco e cristallizzato con 600 mi di alcool etilico. Dopo filtrazione ed essiccamento si ottengono 75,8 g di l,3-bis-[3-(L-2-idrossi-propionil)amino-5- (1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4, 6-triiodo-benzoil-amino ]-2-idrossi-propano .
b) il prodotto in oggetto può anche essere ottenuto facendo reagire, secondo la procedura dell'Esempio la) precedente, 65,2 g di 3-(L-2-acetossi-propionil)amino-5- (4,4-dimetil-3,5-diossa-cicloesil)aminocarboni1-2,4,6-triiodo-benzoil-cloruro (0,081 moli), descritto in DE 2805928/Esempio IB(b), con 3,83 g di 1,3-diamino-2-idrossipropano (0,042 moli) in 350 mi di DMF in presenza di 16,2 g di tributilamina (0,087 moli). Il prodotto ottenuto viene trasformato nel l,3-bis-[3-(L-2-acetossipropionil )amino-5-(1,3-diidrossi-isopropil)aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino]-2-idrossi-propano tramite trattamento con HC1 2N con eliminazione di acetone. Questo prodotto viene sospeso in acqua a 50’C, il pK viene portato a 10,3 con NaOH 2N e il trattamento basico prosegue finché i gruppi acetossi sono completamente idrolizzati. Dopo eliminazione delle speci ioniche per passaggio su resine a scambio ionico si ottengono 41,4 g di 1 ,3-bis-[3-(L-2-idrossi-propionil)amino-5-(1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoilamino]-2-idrossi-propano con una resa del 70%.
c) La reazione può anche essere effettuata in alcool etilico (EtOH) invece che in DMF: 588 g di 3-(L-2-acetossi-propionil)-amino-5-(1 ,3-diidrossi-isopropil)aminoocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-cloruro (0,67 moli) in 5,8 1 di EtOH sono fatti reagire a temperatura ambiente con 36,4 g di l,3-diamino-2-idrossi-propano (0,404 moli) sciolti in 2,91 di EtOH, in presenza di 144 g di tributilamina (0,777 moli). Il precipitato ottenuto viene filtrato, ripreso con acqua e trattato con NaOH 2N fino a pH 10,3 come già descritto in a). Si ottengono 350 g di 1,3-bis-[3- (L-2-idrossi-propionil)-amino-5-(1,3-diidrossi-isopropil)aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoilamino]-2-idrossi-propano con una resa del 62,2%.
ESEMPIO 2
1,3-bis-[3-idrossiacetilamino-5- (1,3-diidrossi-isopropil)aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoilamino ]-2,2,-bisidrossimetil-propano .
a) 144 g di 3-acetossiacetilamino-5-(1,3-diidrossi-isopropil)aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-cloruro (0,192 moli), descritto in DE 2805928/Esempio 10, in 600 mi di DMF vengono gocciolati sotto agitazione e tra 5 e 10 C in una soluzione di 13,4 g di 1,3-diamino-2,2-bisidrossimetil-propano (0,10 moli) e 39 g di tributilamina (0,21 moli) in 80 mi di DMF. La miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione per alcune ore a 10-20<*>C, quindi viene versata sotto forte agitazione in 5,51 di acetato di etile da cui cristallizza il prodotto finale. Dopo filtrazione ed essiccamento si ottengono 140 g di 1,3-bis-[3-acetossiacetilamino-5-(1,3-diidrossi-isopropil)aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino]-2,2-bisidrossimetil-propano grezzo.
Un campione cristallizzato da alcool metilico ha le seguenti caratteristiche:
b) 105 g di 1,3-bis-[3-acetossiacetilamino-5-(1,3-diidrossi-isopropil)aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoilanvino]-2,2-bis-idrossimetil-propano grezzo vengono sciolti in 1,9 1 di acqua e 0,8 1 di alcool metilico (CH3OH) e mescolati lentamente con 170 mi di NaOH acquosa IN fino ad ottenere un valore costante di pH 10,3. Si mantiene la miscela sotto agitazione per circa 10 ore a 20'C quindi si allontana l'alcool metilico sotto vuoto. La soluzione acquosa risultante viene liberata dai sali tramite passaggi successivi su resine a scambio ionico (160 mi di Amberlite® IR 120 e 150 mi di Duolite® A 30B) . L'eluato viene tirato a secco sotto vuoto, ridissolto in 1,2 1 di acqua, decolorato su carbone attivo, e percolato su 1200 mi di Amberlite® XAD-2. Le frazioni dell'eluato contenenti il prodotto vengono riunite e tirate a secco. Si ottengono 66 g di 1,3-bis-[3-idrossiacetilamino-5- (1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino ]-2,2-bis-idrossimetil-propano .
Le ultime tracce di impurezza possono essere allontanate riprendendo il prodotto in alcool etilico acquoso al 80% e filtrando la soluzione torbida ottenuta.
ESEMPIO 3
l,3-bis-[3-( L-2-idrossi-propionil )amino- 5- (2 ,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino] -2-idrossi-propano .
197 g di 3-(L-2-acetossi-propionil)araino-5-(2,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-cloruro (0,25 moli), descritto in DE 2805928/Esempio 6, vengono fatti reagire in 500 mi di DMF ed in presenza di 55,6 g di tributilamina (0,30 moli) con 11,3 g di 1,3-diamino-2-idrossi-propano (0,125 moli) seguendo la procedura descritta nell'Esempio 2a). Il prodotto di condensazione ottenuto viene idrolizzato come descritto nell'Esempio 2b). Analogamente sono condotti l'isolamento e la purificazione del prodotto finale.
Si ottengono 94,2 g di 1,3-bis-[3-(L-2-idrossi-propionil) amino-5- (2,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino] -2-idrossi-propano .
In modo analogo sono stati ottenuti i seguenti composti: - l,3-bis-[3-( L-2-idros si-propioni 1)amino- 5-(1,3,4-triidrossi-2-butil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil]amino-2-idrossi-propano .
1.3-bis-{3-{L-2-idrossi-propionil )amino-5- [N-metil-N- {1,3-diidrossi-isopropil )Jaminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil}amino-2-idr ossi -propano .
1.3-bis-{3- (L-2-idross i-propionil) amino-5- [N-metil-N- (2,3- diidrossi-propil )]aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil}amino-2-idrossipropano .
1.3-bis-{N-metil-N- [3-(L-2-idr ossi-propioni 1)amino-5-(1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil ]}amino-2-idrossi-propano .
1.3-bis-{N-metil-N- [3-(L-2-idrossi-propionil )amino-5-(2,3-diidrossi-propil) aminocarbonil-2 ,4,6-triiodobenzoil] }amino-2-idrossi-propano .
ESEMPIO 4
1-[3- (L-2-idrossi-propionil )amino-5- (1,3-diidrossi-isopropil) aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino]-3-[3-idrossiacetilamino-5- (2 ,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino] -2 -idrossi-propano .
a) 125 g di 3-(L-2-acetossi-propionil) amino-5- (1,3-diidrossi-isopropil)aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoilcloruro {0,163 moli) sciolti in ISO mi di DMF sono gocciolati molto lentamente e mantenendo la temperatura fra 0 e 10’C in una soluzione di 45,6 g di 1-trifluoroacetilamino-2-idrossi-3-amino-propano trifluoroacetato (0,152 moli) e 35,8 g di trietilamina (0,35 moli) in 280 mi di DMF. La miscela risultante viene tenuta sotto agitazione a 10*C per altre 8 ore. Dopo filtrazione la soluzione viene tirata a secco e ripresa con 3 1 di cloruro di metilene (CH2C12). Precipita il prodotto di condensazione che viene filtrato e successivamente liberato dai gruppi protettivi tramite idrolisi secondo la procedura descritta nell'Esempio 2b). Il prodotto desiderato viene quindi purificato per fissazione su resina acida forte (950 mi di Amberlite® IR 120) e successiva eluizione con circa 61 di NH4OH 2M. Dopo evaporazione del solvente si ottengono 76,5 g di 1-[3-(L-2-idrossi-propionil)amino-5-(1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino]-2-idrossi-3-amino-propano con una resa del 65%.
Titolo acidimetrico = 99,4% p.f.: 211C
b) 73,5 g di 3-acetossiacetilamino-5-(2,3-diidrossi-propil)aminocarboni1-2,4,6-triiodo-benzoil-cloruro (0,098 moli) in 500 mi di DMF sono gocciolati lentamente ad una temperatura tra 5 e 10 C in una soluzione di 76 g del prodotto ottenuto in a) (0,098 moli) di 3-acetossiacetilamino-5- (2,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-cloruro (0,098 moli) e 11,1 g di trieti-1amina (0,11 moli) in 500 mi di DMF. La miscela viene lasciata sotto agitazione per 20 ore dopo di che viene filtrata e tirata a secco. Il residuo viene ripreso con 1,9 1 di acqua e 0,8 1 di alcool metilico e successivamente idrolizzato e purificato secondo la procedura descritta nell'Esempio 2b). si ottengono 92 g di l-[3-(L-2-idrossi-propionil )amino-5- (1,3-diidrossi-isopropil ) aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino ]-3- [3-idrossiacetilamino-5- (2,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4 ,fitriiodo-benzo i1 -amino]-2-idrossi -propano .
ESEMPIO 5
1 ,3-bis-[3-idrossiacetilamino-5- (1,3-diidrossi-isopropll )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzail-amino ]-2-idrossi-propano.
112,5 g di 3-acetossiacetilamino-5- (1,3-diidrossi-iso propil)aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-cloruro (0,15 moli), descritto in DE 2805928/Esempio 10, in 400 mi di DMF vengono fatti reagire con 16,7 g di trietilamina (0,165 moli) e con 7,13 g di 1,3-diamino-2-idrossi-propano (0,075 moli) secondo la procedura descritta nell' Esempio 2.
Si ottengono 63 g di 1,3-bis- [3-idrossiacetilamino-5-(1 ,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodobenzoil-amino ]-2-idrossi-propano .
Resa: 56% p.f.: >280*C
ESEMPIO 6
1,3-bis- [3-(N-metil-N-idrossiacetil )amino-5- (1 ,3-di idrossi-isopropil)aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-’ amino ]-2-idrossi-propano .
a) 46 g di 3-{N-metil-N-acetossiacetil)amino-2 ,4,6-triiodo-isoftaloil-dicloruro (0,065 moli), descritto in EP 26281/Esempio 11, in 250 mi di tetraidrofurano (THF) anidro sono aggiunti goccia a goccia a 12,6 g di 1,3-diidrossi-isopropi lamina (0,138 moli) in 100 mi di THF. La miscela viene tenuta per circa 3 ore a temperatura ambiente sotto agitazione, poi viene filtrata e portata a secco sotto vuoto. Il residuo è costituito da 50,4 g di 3-(N-metil-N-acetossiacetil )amino-5- (1,3-diidrossi-isopropil)aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-cloruro.
b) 50 g di 3-(N-metil-N-acetossiacetil)amino-5-(l,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoilcloruro (circa 0,065 moli) ottenuto secondo a) sciolti in 200 mi di DMF vengono fatti reagire con 3 g di 1,3-diamino-2-idrossi-propano (0,034 moli) in 100 mi di DMF seguendo la procedura descritta nell'Esempio 1.
Si ottengono 21 g di l,3-bis-[3-(N-metil-N-idrossiacetil )amino-5- (1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4, 6-triiodo-benzoil-amino] -2-idrossi-propano -
c) Questo prodotto può anche essere ottenuto tramite N-metilazione del composto già descritto nell'Esempio 5.
14,3 g di l,3-bis-[3-idrossiacetilamino-5-(l, 3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino ]-2-idrossi-propano (0,01 moli) in 500 mi di DMF anidra sono mescolati sotto agitazione con una soluzione di 1,08 g di metilato di sodio (0,02 moli) in 30 mi di alcool metilico. Dopo tre ore l'alcool metilico viene allontanato per distillazione poi si aggiunge un eccesso di ioduro di metile e si lascia sotto agitazione per un giorno a temperatura ambiente La miscela di reazione viene poi versata sotto agitazione in 600 mi di acetato di etile da cui precipita il prodotto grezzo. Questo viene filtrato, sciolto in acqua e liberato dai sali per percolamento su resine a scambio ionico (Amberlite® IR 120 e IRA 400). L'eluato viene trattato con carbone attivo e portato a secco.
Si ottengono 7 g di 1,3-bis-[3- (N-metil-N-idrossiacetil )amino-5- (1,3-diidrossi-isopropil )aminocar borrii-2,4, 6-triiodo-benzoil-amino] -2-idrossi-propano , che è uguale a quello ottenuto secondo il processo b), con una resa del 47,9%.
In modo analogo è stato ottenuto il seguente composto: - 1,3—bis—{3—[N—metil—N—(L-2-idrossi—propionil)]amino-5-(1,3,4-triidrossi-2-butil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoi 1}amino-2- idrossi-propano .
ESEMPIO 7
1,3-bis-{3-[N-metil-N- (L-2-idrossi-propionil) ]amino-5-(1 ,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodobenzoil-amino} -2-idrossi-propano .
80,4 g di l,3-bis-[3-(L-2-idrossi-propionil)amino-5-( 1, 3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino] -2-idrossi-propano {0,055 moli), descritto nell' Esempio 1, vengono sciolti in 900 mi di DMF e mescolati sotto agitazione con 132 mi di inetilato di sodio 1 M in alcool metilico (0,132 moli). L' alcool metilico viene eliminato per distillazione frazionata, quindi vengono gocciolati alla temperatura di 5‘C nella soluzione rimanente 23,7 g di dimetilsolfato (0,188 moli). Si lascia sotto agitazione per circa 1 ora, poi si allontana il solvente per distillazione sotto vuoto. Il grezzo viene ripreso con etile acetato, con formazione di un prodotto solido pulverulento, il quale viene filtrato, sciolto in acqua e liberato dai sali per perco-1amento su resine a scambio ionico (Amberlite® IR 120 e Duolite® A 30B) . La soluzione viene portata a secco e poi ripresa con alcool etilico bollente. Dopo alcuni giorni cristallizzano 62 g di 1,3-bis-{3-[N-metil-N-(L-2-idrossi-propionil )] amino- 5- {1,3-diidrossi-isopropil ) aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino}-2-idrossipropano .
Resa: 75,6% p.f.: > 300‘C dee.
ESEMPIO 8
1,3-bis-{3-[N-metil-N-(L-2-idrossi-propionil )]amino-5-(2,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino} -2-idrossi-propano .
102 g del prodotto descritto nell'Esempio 3 (0,07 moli) in 250 mi DMF vengono fatti reagire con 150 mi di metilato di sodio 1 M in alcool metilico (0,15 moli) e con 30 g di metansolfonato metil estere (0,27 moli) seguendo la procedura descritta nell'Esempio 7.
Si ottengono 42,6 g di l,3-bis-{3-[N-metil-N-(L-2-idrossi-propionil )]amino-5- (2,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino} -2-idrossi-propano .
Resa: 41% p.f.: 284"C
Analisi elementare (%)
ESEMPIO 9
1.3-bis-[3-(N-raetil-N-idrossiacetil)amino-5-(2,3-diidros si-propil)aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino]-2-idrossi-propano.
23 g di 3-(N-metil-N-acetossiacetil)amino-2,4,6-triiodoisoftaloil-dicloruro (0,032 moli), descritto in EP 26281/Esempio 11, vengono fatti reagire con 5,8 g 2,3-diidrossi-propilamina (0,064 moli) in THF secondo la procedura descritta nell' Esempio 6a). Si ottiene il desiderato 3-(N-metil-N-acetossi-acetil)amino-5-(2,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoilcloruro, che viene fatto reagire in DMF con 1,5 g di 1.3-diamino-2-idrossi-propano (0,016 moli). Il prodotto ottenuto viene isolato e purificato seguendo la procedura descritta nell'Esempio 1. Si ottengono 11 g di 1,3-bis- [3-(N-metil-N-idrossiacetil)amino-5-(2,3-diidrossipropil )aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-aminoJ-2-idrossi-propano.
Resa: 47% p.f.: 295‘C dee.
ESEMPIO 10
1,3-bis- [3- (L-2-idrossi-propionil )araino-5-(1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino ]-2 ,2-bis-idrossimetil-propano .
Seguendo la procedura descritta nell'Esempio 2, il 3-(L-2-acetossi-propionil )amino-5- (1 ,3-diidrossi-isopropil ) aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-cloruro viene fatto reagire in DMF con 1,3-diamino-2 ,2-bis-idrossimetil-propano a dare il prodotto desiderato.
Cromatografia su strato sottile:
zoil]amino 2,2 bis idrossimetil propano.
ESEMPIO 11
Il prodotto descritto nell'Esempio 10 viene sottoposto a N metilazione con metilato di sodio e CH3I seguendo la procedura dell'Esempio 6 c).
ESEMPIO 12
1,3-bis- [3- (N-metil-N- idrossiacetil )amino-5- (1 ,3-di idrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoilamino] -2 ,2-bis-idrossimetil-propano .
Il prodotto descritto nell'Esempio 2 viene fatto reagire con 2 equivalenti di NaOH quindi con un eccesso di CH3Br in DMF per un giorno sotto agitazione in un sistema chiuso. La lavorazione successiva segue la procedura descritta nell'Esempio 6 c).
Condizioni cromatografiche: come in Esempio 2.
In modo analogo sono stati ottenuti i seguenti composti:

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. l,3-bis-[3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidxossi-alchil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino ]-idrossi- o idrossialchil-propani simmetrici e asimmetrici, di formula generale (I)
    A e B possono essere uguali o diversi fra loro e inrendendosi che fra i composti di formula (I) sono compresi anche i possibili enantiomeri/ diastereo isomeri e/o rotameri.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che R2 R2', R3 R3' in formula (I) rappresentano idrogeno e i due residui A e B sono uguali fra loro.
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che R1 Ri', R:, R2', R3, R3' in formula (I) rappresentano idrogeno e i due residui A e B sono uguali fra loro.
  4. 4. Composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che R2, R2', R3/ R3' in formula (I) rappresentano idrogeno, Alchil (OH)1-5 rappresenta i gruppi 1,3-diidrossi-isopropil o 2,3-diidrossi-propil, X rappresenta il gruppo -CH(OH)- e i due resìdui A e B sono uguali fra loro.
  5. 5. Un composto secondo le rivendicazioni 1- 4 scelto nel gruppo costituito da: 1.3-bis- [3- (2-idrossi-propionil )amino-5- (1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino]-2-idrossi-propano, 1.3-bis- [3- (L-2-idrossi-propionil) amino-5 (1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino]-2-idrossi-propano, 1.3-bis- [3-idrossiaceti lamino- 5- (1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino] -2 , 2-bis-idrossimetil-propano . 1.3-bis- [3- (L-2-idrossi -propioni 1)amino-5- (2 ,3-diidros si-propi 1)aminocarbonil-2 /4 #6-triiodo-benzoilamino]-2-idrossi-propano . 1.3-bis- [3- (L-2-idrossi-propionil )amino-5- (1,3,4-triidrossi-2-butil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino]-2-idrossi-propano . 1- [3- (L-2-idrossi -propi oni1 )amino-5- (1,3-di idrossi -isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino ]-3- [3-idros siace triamino- 5- (2,3-diidross i-propi 1 ) aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino ]-2-idr ossi-propano . 1.3-bis- [3-idrossiacetilamino-5-{2 ,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil-amino] -2 ,2-bis-idrossimetil-propano . 1 .3-bis- [3-idrossiacetilamino-5- ( 1,3 ,4-triidr ossi -2-butil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino ]-2, 2-bis-idrossimetil-propano . 1 .3-bis- {3- (L-2-idrossi-propionil) amino-5- [N-metil-N- (1,3-diidrossi-isopropil )]aminocarbonil-2 ,4,fitri iodo-benzoil}amino-2 -idr ossi -propano . 1 .3-bis- {3- (L-2-idrossi-propionil )cunino-5- [N-metil-N- (2 ,3- di idros si-propi 1)]aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil}amino-2-idrossipropano . 1.3-bis-{N-metil-N-[3- (L-2-idros si -propioni 1)amino-5- {1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 , 4,6-triiodo-benzoil ]}amino-2-idrossi-prpano . 1 .3-bis- {N-metil-N- [3- (L-2-idrossi-propionil )amino-5- (2 ,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodobenzoil ]}amino-2-idrossi-propano . 1 .3-bis- [3-idrossiacetilamino-5- (1 ,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino ]-2-idrossi-propano . 1 .3-bis- [3-idrossiacetilamino-5- (2 ,3-diidr ossi -propri )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil ]amino- 2-idrossi-propano . 1.3 -bis- [3-idrossiace tilamino-5- (1, 3,4-triidrossi-2-butil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil ]amino-2-idrossi-propano . 1.3-bis- {3-idrossiace tilamino-5- [N-metil-N- (1,3-diidrossi) ]aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil }amino-2-idrossi-propano . 1.3-bis-{3-idrossiacetilamino-5- [N-metil-N- (2 ,3-diidrossi-propil) ]aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil} amino-2-idrossi-propano . 1.3-bis- {N-metil-N- [3-idrossiace tilamino-5- (1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil ]}amino-2-idrossipropano . 1.3-bis- {N-metil-N- [3-idrossiace tilamino-5- (2 ,3-diidrossi-propil) aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil ]} amino-2-idrossi-propano . 1/3-bis- [3- (N-metil-N-idrossiacetil )amino-5- (1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil -amino ]-2-idross i -propano . 1.3-bis- {3- [N-metil-N- (L-2-idrossi-propionil) ]amino-5- (1,3 /4-triidrossi-2-butil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil} amino- 2-idrossi -propano . 1.3 -bis- {3- [N-metil-N- (L-2-idrossi -propioni 1 )]amino-5- (1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino} -2-idrossi-propano . 1. 3-bis- {3- [N-metil-N- (L-2-idrossi-propionil) ]amino-5- (2 ,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodobenzoi 1 -amino }-2- idros si-propano . 1 .3-bis- [3- (N-metil-N-idrossiacetil) amino-5- (2 ,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoilamino]-2-idrossi-propano . 1. 3-bis -[3- (N-metil-N-idrossiacetil )amino-5- (1,3,4-triidrossi-2-butil ]aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil ]amino-2-idrossi-propano . 1/ 3-bis- [3- (L-2-idrossi-propionil )amino-5-( 1, 3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino]- 2 ,2-bis-idrossimetil-propano . 1 .3-bis- [3- (L-2-idrossi-propionil )amino-5- (2 ,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil ] amino-2 /2-bis-idrossimetil-propano . 1 .3-bis- [3- (L-2-idros si-propioni 1)amino-5- ( 1,3,4-triidrossi-2-butil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil ]amino-2 ,2-bis-idrossimetil-propano . 1 .3-bis- {3- [N-metil-N- (L-2-idros si -propioni 1)]amino-5- (1,3-diidrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoil -amino} -2 ,2-bis-idrossimetil-propano . 1 ,3-bis- {3- [N-metil-N- (L-2-idr ossi -propioni 1)]amino-5- (2 ,3-diidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodobenzoil} amino-2 ,2-bis-idrossimetil-propano . 1.3-bis-{3- [N-metil-N- (L-2-idr ossi -propioni 1 )]amino-5- (1,3,4-triidrossi-propil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil} amino-2 ,2-bis-idrossimetil-propano. 1.3-bis-[3- (N-metil-N-idrossiacetil )amino-5- (1,3-di idrossi-isopropil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil-amino ]-2 ,2-bis- idrossimetil -propano . 1.3 -bis- [3- (N-metil-N-idrossiacetil )amino-5- (2 ,3-diidross i-propil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil ] amino-2 ,2-bis-idrossimetil-propano . 1.3-bis- [3- (N-metil-N-idrossiacetil )amino-5- (1,3,4-triidrossi-2-butil )aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil ]amino-2 ,2-bis-idrossimetil-propano.
  6. 6. Procedimento per la preparazione degli 1,3-bis- [3-(mono o poliidrossi) acilamino-5- (mono o poliidrossialchil) aminocarbonil-2 ,4 ,6-triiodo-benzoil -amino ]-idrossi- o idrossialchil-propani di formula generale (I), caratterizzato dal fatto che un 1,3-diaminoidrossi- o idross ialchil propano di formula generale (II)
    in cui R 3 e R3 ’ sono H o CH3, X rappresenta i gruppi
    e uno dei gruppi aminici può essere protetto da un adatto gruppo protettivo, viene fatto reagire, direttamente o in un processo a più stadi, con un derivato reattivo di un acido 3-(mono o poliacilossi)acilamino-5- (mono o poliidrossi-alchil)aminocarbonil-2, 4,6-triiodobenzoico di formula generale (111)
    ci possono essere protetti preferibilmente per mezzo di gruppi acetalici o chetalici, CO-Y è il residuo di un'anidride mista o, preferibilmente, un gruppo alogenocarbonile , a dare il prodotto di formula generale (IV)
    p re: a) si fa reagire un composto di formula (II) con un composto di formula (III) in un rapporto molare di 1 a 2 in un solvente e in presenza di un agente di condensazione basico a dare direttamente il corrispondente composto di formula (IV) in cui Rs corrisponde a R4, o b) si fa reagire un composto di formula (II), in cui uno dei due gruppi aminici è protetto da un opportuno gruppo protettivo, con un composto di formula (III) in un rapporto molare di 1 a 1 in un solvente e in presenza di un agente di condensazione basico a dare, dopo idrolisi dei gruppi protettivi, il corrispondente l-[3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil )aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino]-3-amino-idrossialchil derivato di formula generale (V)
    i significati già definiti precedentemente, e questo composto (V) viene successivamente fatto reagire con un derivato di formula (III) in presenza di un agente di condensazione basico a dare il desiderato composto (IV) in cui R5 corrisponde a R, dopo di che il composto (IV) ottenuto con una delle vie di sintesi a) o b) viene trasformato, tramite idrolisi dei gruppi protettivi, nel corrispondente composto di formula (I) e questo infine, nel caso in cui i due gruppi Rx e Ri' rappresentano H, può essere eventualmente metilato in mezzo alcalino.
  7. 7. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale (I), in cui R1 e R1' rappresentano CH3, caratterizzato dal fatto che un composto di formula generale (I), in cui Ri e Ri' sono idrogeno, viene metilato in ambiente alcalino per trattamento con un alogenuro di metile, dimetilsolfato, metilsolfonato, dimetilcarbonato .
  8. 8. Mezzi di contrasto roentgenograf ici non ionici contenenti come componente opacizzante almeno un 1,3-bis-[3-(mono o poliidrossi)acilamino-5- (mono o poliidrossi-alchil )aminocarbonil-2 ,4,6-triiodo-benzoilamino ]-idrossi- o idrossialchil-propani secondo le rivendicazioni da 1 a 5.
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