HUT65652A - Process for producing 1,3-bis-/3-(mono- or poly-hydroxy)acylamino-5-(mono-or polyhydroxyalkyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino/-hydroxy- or hydroxyalkyl-propanes and x-ray contrast media containing them - Google Patents
Process for producing 1,3-bis-/3-(mono- or poly-hydroxy)acylamino-5-(mono-or polyhydroxyalkyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino/-hydroxy- or hydroxyalkyl-propanes and x-ray contrast media containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65652A HUT65652A HU9301375A HU137593A HUT65652A HU T65652 A HUT65652 A HU T65652A HU 9301375 A HU9301375 A HU 9301375A HU 137593 A HU137593 A HU 137593A HU T65652 A HUT65652 A HU T65652A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- bis
- aminocarbonyl
- methyl
- propane
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 title abstract description 3
- -1 2-hydroxypropionyl Chemical group 0.000 claims description 151
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N L-Gulomethylit Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- SKCKOFZKJLZSFA-KVTDHHQDSA-N (2r,3r,4r,5r)-hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SKCKOFZKJLZSFA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diaminopropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CN UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DWQBWQNQEGJFKV-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I DWQBWQNQEGJFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJNHRPFNCJRRPT-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(methylamino)propan-2-ol Chemical compound CNCC(O)CNC SJNHRPFNCJRRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 3
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAWRZMOFLNXQSH-JWJAULAGSA-N 3-N-(2,3-dihydroxypropyl)-1-N-[3-[[3-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-5-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoyl]amino]-2-hydroxypropyl]-5-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CNC(=O)C2=C(I)C(NC(=O)[C@H](C)O)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C2I)=C1I VAWRZMOFLNXQSH-JWJAULAGSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UAVVJJWZNADUJY-SVEQMNJCSA-N C(C)(=O)O[C@H](C(=O)C=1C(C(C(=O)Cl)(C(=C(C1I)CC(CO)O)I)C(=O)NN)I)C Chemical compound C(C)(=O)O[C@H](C(=O)C=1C(C(C(=O)Cl)(C(=C(C1I)CC(CO)O)I)C(=O)NN)I)C UAVVJJWZNADUJY-SVEQMNJCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- YTLIYYODXCUVQI-UHFFFAOYSA-N (2,2-diethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanamine Chemical compound CCC1(CC)OCC(CN)O1 YTLIYYODXCUVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanamine Chemical compound CC1(C)OCC(CN)O1 HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMXGBGAZRVYIX-NTSWFWBYSA-N (2r,3s)-hexane-1,2,3,6-tetrol Chemical compound OCCC[C@H](O)[C@H](O)CO RLMXGBGAZRVYIX-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- AOLBMIGVOLSSNI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-5-amine Chemical compound NC1COCOC1 AOLBMIGVOLSSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOOSDLBJXUVNX-GFYLXVSGSA-N 1-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-N-[3-[[3-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-5-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoyl]-methylamino]-2-hydroxypropyl]-5-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodo-3-N-methylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CN(C)C(=O)C2=C(I)C(NC(=O)[C@H](C)O)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C2I)=C1I YZOOSDLBJXUVNX-GFYLXVSGSA-N 0.000 description 1
- GRDXPWLPADWYQP-SUKXCGAGSA-N 1-N-[2-hydroxy-3-[[3-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodo-5-(1,3,4-trihydroxybutan-2-ylcarbamoyl)benzoyl]amino]propyl]-5-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodo-3-N-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CNC(=O)C2=C(I)C(NC(=O)[C@H](C)O)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C2I)=C1I GRDXPWLPADWYQP-SUKXCGAGSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxybutane Chemical compound CCCCOO AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYVXJNQPQQGGCZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CN)(CO)CO GYVXJNQPQQGGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFUIVPOLDRRCFL-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methylaminomethyl)propane-1,3-diol Chemical compound CNCC(CO)(CO)CNC YFUIVPOLDRRCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGULGCVDDMUBZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyl-1,3-dioxan-5-amine Chemical compound CCC1(CC)OCC(N)CO1 GAGULGCVDDMUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLFBRNPQMLXTQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-amine Chemical compound CC1(C)OCC(N)CO1 ADLFBRNPQMLXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C=C1I CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZJPLWDAHNSNKI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methyl-1,3-dioxan-5-amine Chemical compound CCC1(C)OCC(N)CO1 BZJPLWDAHNSNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLGQXIKBPFHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutane-1,2,4-triol Chemical compound OCC(N)C(O)CO PMLGQXIKBPFHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTVCIOGUJHBVBO-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-3h-dioxepine Chemical compound C1COOC=CC1 NTVCIOGUJHBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQYBXOBWGXHAOL-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-1-n-[3-hydroxy-2-[[[3-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodo-5-(1,3,4-trihydroxybutan-2-ylcarbamoyl)benzoyl]amino]methyl]-2-(hydroxymethyl)propyl]-2,4,6-triiodo-3-n-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)C(CO)NC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(CO)(CO)CNC(=O)C=2C(=C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)C(I)=C(NC(=O)CO)C=2I)I)=C1I MQYBXOBWGXHAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTCRRSLSCCYZCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-3-n-[2-hydroxy-3-[[3-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodo-5-(1,3,4-trihydroxybutan-2-ylcarbamoyl)benzoyl]-methylamino]propyl]-2,4,6-triiodo-3-n-methyl-1-n-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound IC=1C(NC(=O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C=1C(=O)N(C)CC(O)CN(C)C(=O)C1=C(I)C(NC(=O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C1I GTCRRSLSCCYZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRMFUZPBYHYSM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound CC1(C)OCC(N)C(O)CO1 BXRMFUZPBYHYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000212977 Andira Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLWYRBRAKTVFSI-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC(=O)NC=1C(C(C(=O)Cl)(C(=C(C1I)C(CO)C(CO)O)I)C(=O)N)I Chemical compound C(C)(=O)OCC(=O)NC=1C(C(C(=O)Cl)(C(=C(C1I)C(CO)C(CO)O)I)C(=O)N)I VLWYRBRAKTVFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N C.[Na] Chemical compound C.[Na] CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNTOBXKNGCHZTA-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCC(=O)NC1=C(C(=C(C(C1I)(C(=O)N)C(=O)Cl)I)CC(CO)O)I Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(C(=C(C(C1I)(C(=O)N)C(=O)Cl)I)CC(CO)O)I FNTOBXKNGCHZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIOQYMHTPWSBM-PXNBWNBXSA-N C[C@@H](C(=O)C1=C(C(=C(C(C1I)(C(=O)NN)C(=O)Cl)I)CCO)I)OC(=O)C Chemical compound C[C@@H](C(=O)C1=C(C(=C(C(C1I)(C(=O)NN)C(=O)Cl)I)CCO)I)OC(=O)C XIIOQYMHTPWSBM-PXNBWNBXSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000001632 acidimetric titration Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- CVWADQNDGJRHQF-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-2-hydroxypropyl)-2,2,2-trifluoroacetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC(O)CNC(=O)C(F)(F)F CVWADQNDGJRHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya szimmetrikus vagy aszimmetrikus 1,3-bisz[3-(mono- vagy dihidroxi)-acil-amino-5-(mono- vagy polihidroxi-alkil)-amino-karbonil-2,4,6-trijodo-benzoil-amino]-hidroxi- vagy -hidroxi-alkil-propánok, amelyek röntgenvizsgálatoknál alkalmazott kontrasztanyagokban elnyelő komponensként használhatók.
Az (I) általános képletben
R és R’ jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos mono- vagy dihidroxi-alkilcsoport,
Rx, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rl·, R21> R3' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport
Alkil(OH)x_5 jelentése -CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, CH(CH2OH)2,
-CH2CH(OH)-CH2OH, -CH2(CHOH)4CH2OH, vagy -CH2CH2OH,
X jelentése -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH)(CH2OH)- vagy -C(CH2OH)2- csoport és
A és B jelentése megegyező vagy eltérő.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek lehetséges enantiomerjei, diasztereomerjei és/vagy rotamerjeire is.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti nem ionos vegyületek illetve az azokat elnyelő komponensként tartalmazó röntgenvizsgálatoknál alkalmazott kontrasztanyagok előállítására szolgáló eljárások is.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R2, R21, R3, R3· jelentése hidrogénatom. Különösen • · ····· « • · · · · · ······ ·· · ·· ··· · ·· előnyösek azok a vegyületek, melyeknél X jelentése -CH(OH)-csoport. Szerkezeti szempontból a találmány szerinti vegyületekhez leginkább hasonló nem ionos röntgensugárzásnál kontrasztanyagokban alkalmazott vegyületek az a,a-bisz-[3-hidroxi-acilamino-5-(dihidroxi-alkil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-oxa-alkánok, melyeket a DE 2 805 928 és az US 4 139 605 számú szabadalmi leírások ismertetnek. Ezekben a vegyületekben a két trijód-benzoil—aminocsoportot egy -CnH2n“(0-cn«2n)0-4-o_cnH2n~ általános képletű
4-12 szénatomot és 1-5 oxigénatomot tartalmazó oxoalkilén-csoport köti össze. Ezek a vegyületek képesek túltelített oldatot képezni és bizonyos idő eltelte után spontán módon kristályosodni, így az ilyen vegyületek használata korlátozott. Az US 4 062 934 számú szabadalmi leírás N,N’-bisz (3-N-metil-N-acetil-amino-5-N-glukonil-amino-2,4,6-trijód-benzoil)-diamino-alkánokat ismertet. A vegyületek viszonylag alacsony jódtartalmúknál fogva csak csökkent mértékben képesek elnyelésre. Ráadásul oldataik igen viszkózusak. Ezek a tulajdonságok számos problémát okoznak, amikor a terméket olyan eljárásban alkalmazzák, ahol katéteres adagolás történik.
N,N'-bisz(3-acilamino-5-N-metil-karbamoil-2,4,6-trijód-benzoil-amino)-karboxi-alkánokat ismertet a GB 1 488 904 számú szabadalmi bejelentés. Farmakológiai szempontból elfogadható oldatok előállítása megköveteli, hogy a szabad karbonsavcsoportokat - amennyiben jelen vannak - semlegesítsük. Ennélfogva ezeknek a vegyületeknek az oldatai magas ozmolalitással rendelkeznek a nem ionos kontrasztanyagokhoz • · · · · • · · · · · ······ ·« · • · · · · · · ·· ··· · ···
- 4 képest. Hasonló módon ezen vegyületek neurotoxicitása is magasabb, mint a nem ionos kontrasztanyagoké.
A WO 8 501 727 számon publikált Sovak és társai féle bejelentésben szintén Ν,Ν-bisz[3,5-bisz(N-2,3-dihidroxi-propil-N-acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoil]-etilén-diaminokat és a megfelelő N'-hidroxi-alkil-származékokat ismertetnek. Ezeknek a vegyületeknek az előállítása igen bonyolult. A négy 2,3-dihidroxi-propil-csoportokat a megfelelő tetraalkenil-származékoknak ozmium-tetroxid jelenlétében 1-butil-hidroperoxiddal való kezelésével kapjuk. A reakció szakaszosan és nem tökéletes módon játszódik le. A Sovak és társai által írt fenti szabadalom egyikében sem említenek vagy igényelnek olyan vegyületeket, amelyben a két
2,4,6-trijód-benzoil-amino-csoportokat -CH2-X-CH2- képletű csoport kötné össze, ahol X jelentése -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH)(CH2OH)- vagy -C(CH2OH)2~ csoport, amely jellemzője a jelen találmánynak.
Utolsó referenciaként említjük az EP 74307 és az EP 74309 számú európai szabadalmi bejelentéseket, melyeket 1985-ben visszavontak.
Az első olyan aromás bi- vagy triciklusos vegyületeket ismertet, amelyekben az aromás csoport jód- és brómatomokat tartalmaz egyidejűleg ugyanabban a molekulában.
A fenti második bejelentés nem ír le új vegyületeket, hanem egy olyan eljárást ismertet, amely az elnyelő anyagokat tartalmazó készítmények tolerálhatóságát növelik jód-benzol és bróm-benzol vegyületek alkalmazásával. A vegyületek leírására használt általános képletek extrém « « · · ····«· · · módon széles kört ölelnek fel, nem világosak és határozatlanok, így alapvetően eltérő vegyületek milliárdjait felöleli.
Az (I) általános képletű vegyületek a röntgenvizsgálatoknál alkalmazott nem ionos kontrasztanyagok osztályába melyek egyre inkább felváltják 2,4,6-trijód-benzoesavszármazékok sóit - tartoznak azok jobb tolerálhatósága és csökkent mellékhatást okozó tulajdonsága miatt. Az ionos részek elhagyásának köszönhetően a vegyületek oldata az ionos szerekkel egyező jódtartalommal bírnak, de ozmózis nyomásuk kisebb, azaz kisebb ozmolalitással rendelkeznek. Ennélfogva például kisebb fájdalmat és kisebb endotériás károsodást okoznak angiográfiás vizsgálatokban. A korábban alkalmazott kontrasztanyagokhoz képest mielográfiában és ciszternográfiában szubarachnoidális alkalmazás esetén ritkán okoznak arachnoiditist vagy epilepsziás rendellenességeket. Balszerencsés módon a jódozott monociklusos aromás magot tartalmazó nem ionos kontrasztanyagok túlságosan hipertóniás aktivitásúak, emellett kiváló fiziológiai és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek különösen azoknál a magas dózisoknál és koncentrációknál, amelyek számos vizsgálatban megköveteltek. Ez a tény vezetett a biciklusos hexajódozott vegyületekhez, melyeknek ozmolalitása kisebb a molekula teljes jódtartalmát figyelembe véve. Azonban ezeknek a vegyületeknek tömény oldatai gyakorta túlságosan viszkózusak. Ezen felül számos olyan termék, amely elméleti megfontolások alapján ígéretes, nem elég oldékony.
• · · ·
A fenti okok miatt célul tűztük ki olyan hexajódozott biciklusos származékok előállítását, melyekre jellemző a nagyfokú oldékonyság, alacsony viszkozitás és ozmolalitás, továbbá jól tolerálhatók intravénás, intraciszternális és intracerebrális adagolások esetén és minimális mértékben okoznak mellékhatásokat (fájdalom, testhőmérsékletemelkedés, hányinger, nyomásnövekedés és véredénykárosodás).
Az orvosoknak szükségük van olyan új kontrasztanyagokra, melyeket széles felhasználhatóság jellemez, azaz alkalmazhatók a következő területeken: urográfia, angiográfia, kardioangiográfia, flebográfia, mielográfia, ciszternográfia, limfográfia, hiszteroszalpingográfia, bronchográfia és gasztrográfia vagy az izületi üregek láthatóvá tétele.
A találmány szerinti vegyületeket általánosan jellemzi a vízben való jó oldékonyság, amely meghaladhatja a 20 °C-on mért 100 g/100 ml oldékonyságot, továbbá jellemzi azokat az alacsony toxicitás is.
Az ismert hexajódozott dimerekhez képest a találmány szerinti vegyületek alacsony ozmolalitást mutatnak anélkül, hogy a viszkozitás megfelelő növekedését okoznák.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös példája az
1,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino]-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán (a 2. táblázat A jelű vegyülete). Ez a vegyület 100 g/100 ml koncentrációjú 20 °C-os vizes oldatban stabil.
Ami a fiziológiai jellemzőket illeti: plazmakinetikai tanulmányok feltárták, hogy az eloszlási és az eliminációs • · ♦ · 4 • « · « · · ·····« ·« · • · · · · · · ·· ··· · ···
- 7 fázisok felezési ideje 2,9 és 22,9 perc, patkányokban végzett intravénás adagolást követően (200 mgl/kg).
A látszólagos eloszlási térfogat 123,5 ml/kg, ami azt mutatja, hogy a termék eloszlik a plazmában és az extracelluláris terekben. A maximális kiválasztás 7,9 ml/perc/kg. Az elimináció főleg a vizeleten keresztül történik és csak kisebb mértékben az epén keresztül. Az adagolástól számított 7 órát követően a beadagolt dózis 76,7 %-át találtuk a vizeletben és 3,5 %-át az epében.
Mint az az 1. táblázatból kitűnik, a vegyületek tolerálhatósága nagyon jó.
A 2. táblázatban a találmány szerinti előnyös vegyületek számos jellemzőjét hasonlítjuk össze az IODIXANOL (Nycomed) termékkel, amely egy előre haladott fejlesztési stádiumban lévő hexajódozott nem ionos dimer (EP 108 638, CLINICA 413,
7. oldal, 1990. 08. 08.).
A találmány további tárgya eljárás az (I) általános képletű szimmetrikus és aszimmetrikus l,3-bisz[3-(mono- vagy dihidroxi)-acil-amino-5-(mono- vagy poli-hidroxi-alkil)amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-hidroxi- vagy -hidroxi-alkil-propán - ahol a képletben
R és R' jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos mono- vagy dihidroxi-alkil-csoport,
Rl, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rl·» R2 '» R3' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport •4 »««44 » • · · 4 « · ····♦· ·· « • ♦ ···« * • · ··· · ««·
Alkil(OH)!_5 jelentése -CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, CH(CH2OH)2,
-CH2CH(OH)-CH2OH, -CH2(CHOH)4CH2OH, vagy -CH2CH2OH,
X jelentése -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH) (CH2OH)- vagy
-C(CH2OH)2- csoport és
A és B jelentése megegyező vagy eltérő -, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol A és B jelentése megegyező, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R3 és R3· jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
X jelentése -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH)(CH2OH) vagy -C(CH2OH)2) csoportok és az aminocsoportok egyike adott esetben egy megfelelő védőcsoporttal védett minimálisan kétszeres moláris feleslegben lévő (III) általános képletű 3-(mono- vagy diaciloxi)-acil-amino-5-(mono- vagy polihidroxi-alkil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoesawal - a képletben Rl/ r2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú mono- vagy diaciloxi-alkil-csoport, amely alkilrészben 1-3 szénatomos és acilrészben 2-5 szénatomos,
Alkil(OH)X-5 jelentése -CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, -CH(CH2OH)2
-CH2CH(OH)-CH2OH, -CH2(CHOH)4CH2OH, vagy -CH2CH2OH,
X jelentése -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH) (CH2OH) vagy
-C(CH2OH)2)- csoport, ahol a hidroxilcsoportok adott esetben acetál- vagy ketálcsoportokkal védettek,
CO-Y jelentése egy vegyes anhidrid vagy halokarbonilcsoport vagy más reaktív származék- reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, • « ·· · » 4 • · 4 4 • · · « 4 « « • · » · · • · · · · · amikor A és B jelentése megegyező vagy eltérő, egy olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol a két aminocsoport egyike egy megfelelő védőcsoporttal védett, minimálisan mólekvivalensnyi mennyiségű (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, adott esetben a kapott kondezátumot elválasztjuk, majd az aminocsoport védőcsoportjának eltávolítása után a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben alkalmazott jelölések jelentése megegyezik a (II) és (III) általános képleteknél megadottakkal - reagáltatjuk minimálisan mólekvivalens mennyiségű olyan fenti (III) általános képletű vegyülettel, amelyben a szubsztituensek konkrét jelentései egyezőek vagy eltérőek az előző lépésben alkalmazott (III) általános képletű vegyület konkrét szubsztituens jelentéseitől, majd a fenti a) vagy b) eljárásokkal kapott vegyületet a jelenlévő védőcsoportok eltávolításával a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, majd olyan vegyületek esetében, ahol Rj., R^· jelentése hidrogénatom, kívánt esetben ezeket a hidrogénatomokat metilezzük.
Előnyösen az a) eljárásban 1:2 mólarányt, míg a b) eljárás mindkét leírásában 1:1 mólarányt alkalmazunk.
A metilezést megfelelő metilezőszerekkel hajthatjuk végre, például metil-halidokkal, dimetil-szulfáttal, metil-szulfonáttal, vagy dimetil-karbonáttal. Például a (VI) általános képletű dinátrium-származékokat előállíthatjuk bázikus környezetben, előnyösen alkoholét vagy alkálihidroxi jelenlétében, majd ezt követően a vegyületet megfelelő (VII) általános képletű dimetil-származékká ala*· ««· • 4 • · · ·44 « 1W
4·· » 49 « e « · 4 ·· ·· 44« 4« « 4
- 10 kitjuk metil-halogeniddel, dimetil-szulfáttal, dimetilkarbonáttal, metil-metán-szulfonáttal, metil-benzol-szulfonáttal, illetve metil-toluol-szulfonáttal végzett kezeléssel.
Amennyiben a (II) általános képletű vegyületeket az a) eljárás szerinti közvetlen reakcióban reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel, akkor szimmetrikus (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a A) és B) csoportok megegyezőek.
Amennyiben a b) eljárás szerinti többlépéses reakciót követjük, akkor aszimmetrikus terméket kaphatunk, azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az A) és B) csoport eltérő. Valójában a reakció második lépésében egy olyan (III) általános képletű vegyületet kell alkalmaznunk, amely eltérő az első reakciólépésben alkalmazottól, amennyiben fenti aszimmetrikus terméket kívánunk kapni.
Bázikus kondenzációs szerként alkalmazhatjuk a következőket: vízmentes tercier aminok, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, nátrium-bikarbonát, kálcium-karbonát, magnézium-karbonát.
Az a) és b) eljárásokban (III) általános képletű vegyületként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen savakat, azidokat, foszforsav-származékokat vagy alkil-karbonsavakat.
Ennek megfelelően (III) általános képletű vegyületekben található Y reaktív csoport a következő szervetlen vagy szerves sav származék lehet: klorid, bromid, jodid, foszfit, azid, aciloxi- vagy alkoxi-karboniloxi.
A CO-Y csoport előnyös változata a CO-Cl-csoport.
• · · 9 ·· ·*·«·« - · * *’ 4 · · · S · • · · · · · ··«
A (III) általános képletű vegyületekben található Alkil(OH)i_5 csoport hidroxilcsoportjait előnyösen a megfelelő acetálokká vagy ketálokká való átalakítással védjük.
Az ilyen védőcsoportokra a példák a következők lehetnek: metilidén, etilidén, 1-metil-etilidén, 1-etil-etilidén, 1-t-butil-etilidén, 1-fenil-etilidén, 2,2,2-triklór-etilidén, 1-etil-propilidén. Ezeket a csoportokat könnyen és teljes mértékben eltávolíthatjuk egy erős savval végzett rövid hidrolízissel, ahol savként alkalmazhatunk például higitott hidrogén-kloridot, vizes trifluor-ecetsavat vagy alkalmazhatunk erősen savas ioncserélő gyantát, ahol a megfelelő ketonvegyületet acetonnal, metil-etil-ketonnal oldjuk le.
A (III) általános képletben található R4 szubsztituens C2-C5 kis szénatomszámú aciloxi védőcsoportjai lehetnek például a következők: acetoxi-, propioniloxi- vagy butiroiloxi-csoport, melyeket könnyen eltávolíthatjuk lúgos, vizes oldatokkal végzett hidrolízissel, és így kapjuk a kívánt olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése mono- vagy poli-hidroxi-alkil-csoport.
A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel végzett reakcióját előnyösen aprotikus oldószerben, mint pl. dimetil-acetamidban (DMAC), dimetil-formamidban (DMF), hexametil-foszforamidban (HMPT) vagy dioxánban hajtjuk végre, de alkalmazhatunk acetont, etil-alkoholt és izopropil-alkoholt is. A hőmérséklet nem kritikus. A reakciót előnyösen -10 - +150 °C intervallumban, előnyösen 0 és 100 °C között hajtjuk végre.
A (II) általános képletű 1,3-diamino-hidroxi- vagy hidroxi-alkil-propánok az irodalomból ismertek, így pl. a Beilsteins Handbuch dér Organischen Chemie könyvben a következők kerülnek ismertetésre:
1.3- diamino-2-hidroxi-propán, Beil. 4 H 290, Ε II 739,
Ε III 766, Ε IV 1694;
1.3- bisz(metil-amino)-2-hidroxi-propán, Beil. 4 Ε IV 1695;
1.3- diamino-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán, Beil. 4 E III 850;
1.3- bisz(metil-amino)-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán, Beil. 4 Ε III 851.
Amennyiben a (II) általános képletű vegyületeket 1:1 mólarányban reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel (lásd b) eljárás), akkor a (II) általános képletű
1,3-diamino-származék két aminocsoportja közül az egyik védett a nem kívánatos mellékreakciók elkerülése végett. Ilyen célra alkalmazhatjuk például a következő védőcsoportokat: acetil-, diklór-acetil-, trifluor-acetil-csoport. Különösen előnyös a trifluor-acetil-csoport alkalmazása. Megjegyezzük, hogy ezeket a csoportokat könnyen és teljes mértékben eltávolíthatjuk lúgos-vizes oldatokkal végzett hidrolízissel.
A (III) általános képletű 3-(mono- vagy diaciloxi)-acil-amino-5-(mono- vagy polihidroxi-alkil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoesav reaktív származékait előállíthatjuk a (VIII) általános képletű 3-(mono- vagy diaciloxi)13
-acil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsavak - a képletben Rj, R4 és Y jelentése a fentiekben megadott - vagy az US 4 001 323 és az EP 26 281 szabadalmakban leírt származékokat reagáltatjuk a következő vegyületekkel: hidroxil-alkil-aminok, 2-hidroxi-etil-amin, 1,3-dihidroxi-izopropil-amin (szerinol), 2, 3-dihidroxi-propilamin (izoszerinol), 3-amino-1,2,4-butántriol vagy a megfelelő N-metil-aminok vagy a megfelelő N-metil-glukaminok vagy a fentiek olyan származéka, ahol a hidroxilesöpörtök előnyösen ketálosan védettek, mint például 5-amino-2,2-dimetil-l,3-dioxán, 5-amino-2-metil-2-etil-l,3-dioxán, 5-amino-l,3-dioxán, 5-amino-2,2-dietil-l,3-dioxán, 4-aminometil-2,2-dimetil-l, 3-dioxolán, 4-aminometil-2,2-dietil-l,3-dioxolán, 5-amino-6-hidroxi-2,2-dimetil-l,3-dioxepán vagy 5-amino-6-hidroxi-2-etil-2-metil-l,3-dioxepán.
A (VIII) általános képletű 3-(mono- vagy diaciloxi)-acil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav általában a fenti aminok egyikével reagáltatjuk 1:2 arányban bázikus kondenzálószer alkalmazása nélkül, vagy 1:1 arányban bázikus kondenzációs szer jelenlétében, inért szerves oldószerben. Előnyös oldószerre példa a dioxán és a tetrahidrofurán (THF). A (VIII) általános képletű vegyületeknek az aminnal végzett reakciójában felszabaduló HY általános képletű savat vagy a második mól aminnal semlegesítjük és így kapjuk a megfelelő ammóniumsót, vagy pedig bázikus kondenzációs szert alkalmazunk.
A (III) 3-(mono- vagy diaciloxi)-acil-amino-5-(monovagy polihidroxi-alkil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód14 benzoesavak számos előnyös reaktív származékát ismerteti a DE 2 805 928 és az US 4 139 605 számú szabadalmi leírás.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk röntgen vizsgálatoknál használt kontrasztanyagokban elnyelőszerként.
A találmány szerinti vegyületeket olyan megfelelő hordozószerrel szerelhetjük ki, amely gyógyászati szempontból elfogadható. A megfelelő hordozószerek magukba foglalják például az enterális vagy parenterális adagolásnál alkalmazott anyagokat, mint például vizes puffer oldatok, melyek tometamint, foszfátot, citrátot és/vagy bikarbónát ionokat tartalmaznak, melyek ionosán kiegyensúlyozott oldatok, melyek tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható anionkat és kationokat, mint pl. klorid-, hidrogén-karbonát-, kalcium-, nátrium-, kálium- és magnéziumionokat. A találmány szerinti kontrasztanyag oldata tartalmazhat kis mennyiségben fiziológiailag elfogadható kelátképző szert, mint pl. EDTAnak nátrium- és kálciumsóját 0,05 - 2 mmol/1 koncentrációban vagy akár heparint 5-500 egység/100 ml oldat koncentrációban vagy más megfelelő antikoaguláns szert.
A találmány szerinti kontrasztanyag hipotóniás oldatait izotóniásan egyensúlyba hozhatjuk Merlis-féle folyadék megfelelő mennyiségének adagolásával (The Am. J. of Phys. 131. kötet, 1940, 67-72. oldalak). Az ilyen kontrasztanyagok jódtartalmának koncentreációja 140-500 mgl/ml tartományban mozoghat 10-300 ml dózis esetében, a kívánt diagnosztikai alkalmazásnak megfelelően.
A következő példákkal ismertetjük közelebbről találmányunkat.
1. példa
1,3-Bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino]-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán
a) A DE 2 805 928 124 számú szabadalmi leírás 1. példája szerint előállított 3-(L-2-acetoxi-propionil)-amino]-5-(1,3-dihidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid 124 g-ját (0,162 mól) 490 ml dimetil-formamidban (DMF) oldjuk. A kapott oldatot 0-5 °C-ra hűtjük, 32,4 g (0,175 mól) vízmentes tributil-amint adagolunk, majd ezt követően csepegtetve elkeverjük 7,66 g (0,085 mól) 1,3-diamino-2-hidroxi-propán 200 ml DMF-ben készült oldatával. A reakciókeveréket keverés közben 1 órán át 0-5 °C-on tartjuk, majd engedjük, hogy a hőmérséklet 20 órán át szobahőmérsékletű legyen. Ezután az oldószert vákuum alatt lepároljuk. A maradékot etil-acetátban kristályosítjuk. A kristályos csapadékot szűrjük, szárítjuk és 50 °C-on 600 ml vízben szuszpendáljuk. A pH-értéket 10,3-reakció állítjuk 2 mól/literes NaOH oldattal, majd a keveréket addig keverjük, míg a propionilmaradékok aciloxi-csoportjai teljes mértékben hidrolizálnak. A kapott oldatot sómentesítjük ioncserélő gyantán való áteresztéssel (360 ml AmberliteR IR 120 és 400 ml DuoliteR A 30B). Az eluátumot szárazra pároljuk és 600 ml etil-alkoholból kristályosítjuk. Szűrést és szárítást követően 75,8 g l,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino]-5- (1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijódbenzoil-amino] -2-hidroxi-propánt kapunk.
Kitermelés 64 %, olvadáspont: 280 °C (bomlik) .
Elemanalízis:
számított: C% 25,47; H% 2,48; 1% 52,08; N% 5,76; talált: 25,47; 2,35; 52,12; 5,53.
[<*]20436 = -6,03° (c = 9,6% H20).
Oldhatóság H2O-ban 20 °C-on: >100 v%.
TLC: szilikagél 60 F254, Merek.
Eluens: CHCI3/CH3OH/NH4OH 25 % - 6/3/1 térfogatarány,
Rf = 0,14.
HPLC: Rt = 12,4 perc. Titer = 98,5 % (terület alapján). Kromatográfiás kondíciók: oszlop: LICHR0S0RBRRP 18 (Merek), 5 μ (250 x 4 mm); eluens: A) H20 B) CH3CN;
gradiens (1 ml/perces áramlás; Detector UV 254 nm) ; idő (perc) =0-3; 3-25; 25-30;
%B =0; 0-40; 40.
b) A fentiekben ismertetett vegyületet előállíthatjuk továbbá a fenti la) példában ismertetett eljárás szerint úgy, hogy a DE 2 805 928 számú szabadalmi leírás lB(b) példája szerinti 3-(L-2-acetoxi-propionil)-amino-5-(4,4-dimetil-3,5-dioxa-ciklohexil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid 65,2 g-ját (0,081 mól) 3,83 g (0,042 mól)
1,3-diamino-2-hidroxi-propán 350 ml DMF-ben készült oldatával reagáltatjuk 16,2 g (0,087 mól) tributil-amin jelenlétében. A kapott vegyületet 2 mól/literes HCl-oldatdattal végzett kezeléssel 1,3-bisz[3-(L-acetoxi-propionil)-amino-5- (1,3-dihidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propánná alakítjuk és az acetont eltávolítjuk. Ezt a terméket 50 °C-on vízben • · szuszpendáljuk és a pH-értékét 10,3-re állítjuk 2 mól/literes NaOH-oldattal, majd a lúgos kezelést addig folytatjuk, míg az acetoxicsoportok teljesen elhidrolizálnak. Az ionos részek eliminációja után - amit ioncserélő gyantán való átengedéssel hajtunk végre - 41,4 g
1,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino]-5-(l,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propánt kapunk 70 %-os kitermeléssel.
c) Ezt a reakciót végrehajthatjuk DMF helyett etil-alkoholban (EtOH) is: 588 g (0,67 mól) 3-(L-2-acetoxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid 5,8 1 EtOH-ban vett oldatát szobahőmérsékleten 36,4 g (0,404 mól) 1,3-diamino-2-hidroxi-propán 2,9 liter EtOH-ban készült oldatával reagáltatjuk 144 g (0,777 mól) tributil-amin jelenlétében. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel szuszpendáljuk és addig kezeljük 2 mol/literes NaOH-val a fenti a) eljárásban leírt módon, míg a pH-érték 10,3 lesz. 350 g l,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propánt kapunk 62,2 %-os kitermeléssel.
2. példa
1,3-Bisz[3-(hidroxi-acetil-amino) -5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán
a) A DE 2 805 928 sz. szabadalmi leírás 10. példája szerinti 3-acetoxi-acetil-amino-5-(l,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid 144 g-ját • · · · «
- 18 (0,192 mól) 600 ml DMF-ben oldunk, majd keverés közben 5-10 °C-ban 13,4 g (0,10 mól) 1,3-diamino-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán és 39 g (0,21 mól) tributil-amin 80 ml DMFben készült oldatához adagoljuk. A reakciókeveréket keverés közben néhány órán át 10-20 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az eleget erőteljes keverés közben 5,5 1 etil-acetáttal elegyítjük, amiből a végtermék kikristályosodik. Szűrést és szárítást követően 140 g nyers l,3-bisz[3-(acetoxi-acetil-amino)-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-met i1)-propánt kapunk.
A mintát metil-alkoholból kristályosítva a következő tulajdonságú anyagot kapjuk: olvadáspont: 284 - 287 °C.
Elemanalízis:
számított: C% 26,91; H% 2,58; 1% 48,74; N% 5,37;
talált: 26,82; 2,70; 48,45; 5,37.
b) 105 g nyers 1,3-bisz[3-(acetoxi-acetil-amino)-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán 1,9 1 víz és 0,8 1 metil-alkohol (CH3OH) keverékében oldjuk, majd lassan összekeverjük 170 ml 1 mól/literes 1 n NaOH oldattal addig, amíg a pH-érték tartósan 10,3 lesz. A keveréket 10 órán át 20 °C-on keverjük. Ezt követően a metil-alkoholt vákuum alatt elpárologtatjuk. A kapott vizes oldatot sómentesítjük ioncserélő gyantán történő áteresztéssel (160 liter Amberlite^ IR 120 és 150 ml Duolite^ A 30B). Az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk, ismét 1,2 liter vízzel • ♦ » · · · · ♦ · · ······ · · * · · · · · • · · · · · hígítjuk, majd aktív szénnel derítjük és 1200 ml AmberliteR
XAD-2-vel perkoláljuk. A szennyeződések maradékát úgy elimináljuk, hogy a terméket 80 %-os vizes etil-alkoholban oldjuk és a zavaros oldatot szűrjük.
Kitermelés 62 %, olvadáspont: 285 °C.
Elemanalízis:
számított: C% 25,19; H% 2,45; 1% 51,51; N% 5,68;
talált: 25,26; 2,60; 51,36; 5,57.
[a]20436 “ -6,03» (c = 9,6% H2).
Oldhatóság H20-ban 20 °C-on: >100 v%.
TLC: szilikagél 60 F254, Merek.
Eluens: CHCI3/CH3OH/NH4OH 25 % = 3/2/1 térfogatarány,
Rf = 0,23.
HPLC: Rt = 9,6 perc. Titer = 99,5 % (terület alapján).
Kromatográfiás kondíciók:
oszlop: LICHROSORBrRP 18 (Merek), 5 μ (250 x 4 mm);
eluens: A) KH2PO4 0,01 mol/1 B) H2O 75 % CH3CN 25 %;
| gradiens (1 ml/perces áramlás; | Detector UV 254 nm); | ||
| idő (perc) | = 0-5; | 5 - 15; | 15 - 25; |
| %B | = 20; | 20 - 80; | 80. |
Hasonló módon következő vegyületeket állítjuk elő:
1.3- bisz[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán
1.3- bisz[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
♦ ·«· * · ·· ··
- 20 3. példa
1,3-Bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(2,3— -dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán
A DE 2 805 928 sz. szabadalmi leírás 6. példája szerinti 3-(L-2-acetoxi-propionil)-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid 197 g-ját (0,25 mól) 11,3 g (0,125 mól) 1,3-diamino-2-hidroxi-propánnal reagáltatjuk 500 ml DMF-ben 55,6 g (0,30 mól tributil-amin jelenlétében a 2a) példában leírtaknak megfelelően. A kondenzációs terméket hidrolízisnek vetjük alá a 2b) példában leírtak szerint, és a termék elválasztását és tisztítását is hasonlóképpen hajtjuk végre. így 94,2 g
1,3-bisz[3—(L-2—hidroxi—propionil)-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propánt kapunk.
Kitermelés 50 %, olvadáspont: 278-282 °C.
Elemanalízis:
számított: C% 25,47; H% 2,48; 1% 52,09; N% 5,75; talált: 25,21; 2,53; 51,89; 5,59.
TLC: szilikagél 60 F254, Merek.
Eluens: CHCI3/CH3OH/NH4OH 25 % = 6/3/1 térfogatarány,
Rf = 0,24.
HPLC: Rt = 15,4 perc. Titer = 99,4 % (terület alapján). Kromatográfiás kondíciók: oszlop: LICHROSPHERrRP 18 (Merek), 5 μ (250 x 4 mm) ; eluens: A) H3PO14 0,1 mol/1 B) H2o 50 %, CH3CN 50 %; gradiens (1 ml/perces áramlás; Detector UV 254 nm) ;
| idő (perc) | = 0-5; | 5 - 20; | 20 - 30; | 30 - 35; |
| %B | = 10; | 10 - 28; | 28 - 70; | 70. |
4. példa
1,3-Bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán g (0,03 mól) 3-(L-2-acetoxi-propionil) -amino-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-kloridot, melyet a DE 2 805 928 sz. szabadalmi leírásban ismertetettek szerint állítunk elő, 30 ml DMF-ben készült oldatát 3,8 g (0,037 mól) trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk 1,45 g (0,016 mól) 1,3-diamino-2-hidroxi-propán 30 ml DMF-ben készült oldatával 5-8 °C hőmérsékleten a 3. példában leírt eljárás szerint.
7,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
| Kitermelés 30 %, olvadáspont: 250-256 °C. | |||
| Elemanalízis: számított: C% 26,05; | H% 2,65; 1% 50,02; N% 5,52; | ||
| talált: | 26,04; | 2,95; 49,15; | 5,33. |
| [a]2°436 = | -5,01° (c | = 10,13 % H2O). |
Vízoldékonyság 20 °C-on: 100 v%.
TLC: szilikagél 60 F254, Merek.
Eluens: CHCI3/CH3OH/NH4OH 25 % = 5/4/1 térfogatarány,
Rf = 0,24.
Az íh- és 13C-NMR spektrumok összhangban vannak a megadott szerkezettel.
»·♦ • · · * ··«··· » · ··* ··♦··
- 22 5. példa
1.3- Bisz [3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-[N-metil-N-(D-l-deoxi-glucitol)]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán
20,6 g (0,024 mól) 3-(L-2-acetoxi-propionil)-amino-5[N-metil-N-(D-l-deoxi-glucitol)]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-kloridot, melyet a DE 2 805 928 sz. szabadalmi leírásban ismertetettek szerint állítunk elő, 100 ml DMF-ben készült oldatát 1,124 g (0,012 mól) 1,3-diamino-2-hidroxi-propán és 2,53 g (0,025 mól) trietil-amin 30 ml DMF-ben készült oldatával reagáltatjuk a 3. példában leírt eljárásnak megfelelően.
9,26 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés 47 %, olvadáspont: 266 °C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C% 28,04; H% 3,14; 1% 45,58; N% 5,03; talált: 28,19; 3,29; 45,48; 5,03.
[a]20436 = ~19° (c = 7,04 % H2O).
A 13C-NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek.
A fentivel megegyező módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
1.3- bisz [3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-[N-metil-N-(1,3-dihidroxi-propionil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán,
1.3- bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxi-propil)]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2-hidroxi-propán.
··· 4
- 23 6. példa
1,3-bisz [N-metil-N-[3-(L-2-hidroxi-propionil) -amino-5-(2-hidroxi-etil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán
20,85 g (0,025 mól) 3-(L-2-acetoxi-propionil) -amino-5- (2-hidroxi-etil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid, a DE 2 805 928 sz. leírásban ismertetettek szerint állítunk elő, 80 ml DMF-ben készült oldatát 1,47 g (0,012 mól) 1,3-bisz(metil-amino)-2-hidroxi-propán és 2,63 g (0,02 6 mól) trietil-amin 30 ml DMF-ben készült oldatával reagálhatjuk 5 °C és szobahőmérsékleti közötti hőmérsékleten a 3. példában leírt eljárásnak megfelelően.
9,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
| Kitermelés 56 %, olvadáspont: Elemanalízis: | 285 | °C (bomlik). | ||||
| számított: | C% 26,03; | H% 2,54; | 1% | 53,24; | N% 5, | 88; |
| talált: | 25,86; | 2,43; | 52,81; | 5, | 78. | |
| t«]20436 = | -3,85° (c | = 9,95% | H2O) |
Az 1h- és 13c NMR spektrumok megfelelnek a megadott szerkezetnek.
7. példa
1,3-bisz [N-metil-N-[3 - (L-2-hidroxi-propionil) -amino-5- (2-hidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-tri jód-benzoil ]-amino]-2-hidroxi-propán
21,4 g (0,025 mól) 3-(L-2-acetoxi-propionil) -amino-5-
- (1,3-dihidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-tri jód-benzoil-klorid, a DE 2 805 928 sz. leírásban ismertetettek szerint állítunk elő, 85 ml DMF-ben készült oldatát 1,47 g ·· ♦ ··· • · · · • 44 4·· a , * * · · · · · a • · · a 4 « a a ·
- 24 (0,012 mól) 1,3-bisz(metil-amino)-2-hidroxi-propán és 2,63 g (0,026 mól) trietil-amin 30 ml DMF-ben készült oldatával reagáltatjuk 5 °C és szobahőmérsékleti közötti hőmérsékleten a 3. példában leírt eljárásnak megfelelően.
11,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
| Kitermelés 62 %, | olvadáspont: | 295 °C (bomlik). | |
| Elemanalízis: | |||
| számított: C% 26, | 60; H% 2,70; | 1% 51,09; | N% 5,64; |
| talált: 26, | 31; 2,95; | 50,68; | 5,48. |
| [a]20436 = -3,54° | (c = 10,44% | h20. | |
| Vízoldékonyság 22 | °C-on: >100 | v%. |
Az Mi- és 13c NMR spektrumok megfelelnek a megadott szerkezetnek.
8. példa
1,3-bisz[N-metil-N-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán
A cím szerinti vegyületet a 4. példában megadott módon, a megfelelő reagensek ugyanolyan arányban történő arányban való alkalmazásával állítjuk elő. 7,9 g végterméket kapunk. Kitermelés 44 %, olvadáspont: 280 °C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C% 26,60; H% 2,70; 1% 51,09; N% 5,64;
talált: 26,32; 2,81; 50,24; 5,44 (H2O=1,54 %).
[a]20436 = 3/2° (c = 9,8% H2O).
Vízoldékonyság 20 ’C-on: 100 v%.
A 13c NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek.
• * ♦·*· · • · · * ·♦···♦ · · * · · · · ·· ··· ·
9. példa
1,3-bisz[N-metil-N-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(lz 3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijódbenzoil]-amino]-2-hidroxi-propán
19,9 g (0,025 mól) 3-(L-2-acetoxi-propionil)-amino-5-(1,3,4,-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid (0,025 mól), melyet a DE 2 805 928 sz. leírásban ismertetettek szerint állítunk elő, 30 ml DMF-ben készült oldatát 3,8 g (0,037 mól) trietil-aminnal keverjük össze, majd ezt követően az oldatot 1,5 g (0,013 mól) 1,3-bisz(metil-amino)-2-hidroxi-propán 25 ml DMF-ben készült oldatával reagáltatjuk 5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten a 3. példában leírt eljárásnak megfelelően.
5,68 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 29,5 %, olvadáspont: 256 °C.
Elemanalízis:
számított: C% 27,12; H% 2,86; 1% 49,12; N% 5,42; talált: 27,46; 3,15; 48,55; 5,24.
[a]2°436 = -3,16° (c = 9,93% H20).
Az 1h- és 13c NMR spektrumok megfelelnek a megadott szerkezetnek.
10. példa
1-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-3-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán
a) 125 g 3-(L-2-acetoxi-propionil)-amino]-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil26 • · « · · · « • « · · ····« · · • · · · ♦· • · · ·« « 4
-klorid (0,163 mól) 150 ml DMF-ben készült oldatát csepegtetjük 45,6 g (0,152 mól) 1-(trifluor-acetil-amino)-2-hidroxi-3-amino-propán-trifluor-acetát és 35,8 g (0,35 mól) trietil-amin 280 ml DMF-ben készült oldatához úgy, hogy közben a hőmérsékletet 0-10 °C-on tartjuk. A kapott keveréket 8 órán át 10 °C-on tartjuk. Szűrést követően az oldatot szárazra pároljuk, majd 3 1 metilén-kloriddal (CH2CI2) hígítjuk. A kondenzációs termék kiválik, majd szűrést követően a védőcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, melyet a 2b) példában leírtak szerint hajtunk végre. A kapott terméket úgy tisztítjuk, hogy megkötjük egy erősen savas gyantán (950 ml AmberliteR IR 120), majd 6 liter 2 mól/literes NH4OH oldattal eluáljuk. Az oldószer elpárologtatásával 76,5 g 1-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-3-amino-propánt kapunk 65 %-os kitermeléssel.
Acidimetriás titrálás = 99,4 %, olvadáspont: 211 °C.
b) 73,5 g (0,098 mól) 3-(acetoxi-acetil-amino)-5-(2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid (0,098 mól) 500 ml DMF-ben készült oldatát 5-10 °C közötti hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 76 g (0,098 mól) a) lépés szerinti termék s 11,1 g (0,11 mól) trietil-amin 500 ml DMF-ben készült oldatához. A keveréket 20 órán át keverjük, majd szűrjük és szárítjuk. A maradékot
1,9 1 víz és 0,8 1 metil-alkohol keverékében feloldjuk, majd ezt követően a 2b) példában leírt hidrolízisnek és tisztításnak vetjük alá. 92 g l-[3-(L—2-hidroxi-propionil)-amino- 27 - ··. :· :
♦ *· 4·· · · • «·«<·«
-5-(1,3-dihidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-3-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propánt kapunk.
Kitermelés 64 %, olvadáspont: 300 °C (bomlik) .
Elemanalízis:
számított: C% 24,88; H% 2,37; 1% 52,58; N% 5,80;
talált: 24,70; 2,29; 52,15; 5,74.
[<*J20436 = -2,9° (c = 10% H2O).
Oldhatóság H20-ban 20 °C-on: >100 v%.
TLC: szilikagél 60 F254, Merek.
Eluens: CHC13/CH3OH/NH4OH 25 % = 6/3/1 térfogatarány,
Rf = 0,18.
HPLC: Rt = 13,6 perc. Titer = 97,5 % (terület alapján).
Kromatográfiás kondíciók:
oszlop: az 1. példában megadottak szerint 11 * * * * * * *
| eluens: A) K2PO4 0,01 mol/1; B) KH2PO4 0,01 mol/1, CH3CN 50 %; | |||
| gradiens (1 | ml/perces | áramlás; | Detector UV 254 nm); |
| idő (perc) | = 0-6; | 6 - 25; | 25 - 30 |
| %B | = 0; | 0 - 80; | 80. |
11. példa
1-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-3-[3- (L-2-hidroxi-propionil) -amino-5- (1,3-dihidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2-hidroxi-propán
A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírtakat követve kapjuk meg.
8,58 g (0,011 mól) 3-(acetoxi-acetil-amino)-5-(1,3,428 .··. :··· t .: *·· 4·· · » φ • · ·«·, : ·· ··· · ·«
-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid 60 ml DMF-ben készült oldatát 8,54 g (0,011 mól) 10a) példa szerint előállított l-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-3—amino-propán és 2,22 g (0,022 mól) trietil-amin 60 ml DMF—ben készült oldatát reagáltatva kapjuk a 8,75 g kívánt terméket. Kitermelés 51 %, olvadáspont: 283 °C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C% 25,19; H% 2,45; 1% 51,51; N% 5,68;
talált: 24,13; 2,72; 48,88; 5,32 (H2O=2,71?L
%) · [a]20436 = -2,6° (C = 10,44% H20).
Oldhatóság H20-ban 25 °C-on: >100 v%.
A 33C NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek.
12. példa
1-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-3-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírtakat követve kapjuk meg.
8,75 g (0,01 mól) 3-(L-2-acetoxi-propionil)-amino-5- (2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid 60 ml DMF-ben készült oldatát 7,76 g (0,01 mól) 10a) példa szerint előállított l-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-3-amino-propán és 2,02 g (0,02 mól) trietil-amin 60 ml DMF—ben készült oldatát reagáltatva kapjuk a 8,15 g kívánt terméket. Kitermelés 55 %, olvadáspont: 287 °C (bomlik).
Elemanalízis:
| számított: | C% 25,46; H% 2,48; 1% 52,08; | N% 5,75; | ||
| talált: | 25,49; | 2,34; | 51,67; | 5,73 (H20= |
| [a]20436 = | -5,67° (c | = 10,01% | h2o) . | =2,71%). |
Oldhatóság H20-ban 20 ’C-on: >100 v%.
A 13c NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek.
13. példa
1-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-3-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-[N-metil-N-(D-l-deoxi-glucitol)]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán
A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírtakat követve kapjuk meg.
6,9 g (0,008 mól) 3-(L-2-acetoxi-propionil)-5-[N-metil-N-(D-l-deoxi-glucitol)]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil -klorid 50 ml DMF-ben készült oldatát 6,13 g (0,008 mól) 10a) példa szerint előállított l-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-3-amino-propán és 1,06 g (0,016 mól) trietil-amin 50 ml DMF-ben készült oldatát reagáltatva kapjuk a 4,2 g kívánt terméket.
Kitermelés 34 %, olvadáspont: 285 °C (bomlik).
Elemanalízis:
* · • ·· :···:
•44 9 4 • 4·«* ·*· · ·· «
« ·· számított: C% 26,84; H% 2,83; 1% 48,62; N% 5,37; talált: 27,29; 2,92; 48,62; 5,22.
[a]20436 = 11,9° (c = 5,0 % H2O)
Oldhatóság H2O-ban 20 °C-on: >100 v%.
A 13c NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek.
14. példa
1,3-bisz[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(1,3-dihidroxi-izo-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán
112,5 g (0,15 mól) 3-(acetoxi-acetil-amino)-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid, melyet a DE 2 805 928 sz. szabadalmi leírás 10. példája szerint állítunk elő, 400 ml DMF-ben készült oldatát
16,7 g (0,165 mól) és 7,13 g (0,075 mól) 1,3-diamino-2-hidroxi-propánnal reagáltatunk a 2. példában leírtak szerint.
g l,3-bisz[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(l,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propánt kapunk.
Kitermelés 56 %, olvadáspont: 280 °C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C% 24,49; H% 2,25; 1% 53,10; N% 5,86;
talált: 24,19; 2,28; 53,26; 5,83.
TLC: szilikagél 60 F254, Merek.
Eluens: CHCI3/CH3OH/NH4OH 25 % = 3/2/1 térfogatarány,
Rf = 0,60.
HPLC: Rt = 7,1 perc. Titer = 99 % (terület alapján)
Kromatográfiás kondíciók: a 2. példában leírtak szerint.
.··. :··· ί «*· ··· · φ • · ···
15. példa
1,3-bisz [3-(hidroxi-acetil-amino) -5- (1,3,4-trihidroxi-2-butil) -amino-karbonil-2,4,6-tri jód-benzoil] -amino] -2-hidroxi-propán
23,4 g (0,03 mól) 3-(acetoxi-acetil-amino)-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid, melyet a DE 2 805 928 sz. szabadalmi leírásban ismertetettek szerint állítunk elő, 25 ml DMF-ben készült oldatát 3,8 g (0,37 mól) trietil-aminnal és 1,45 g (0,016 mól) 1,3-diamino-2-hidroxi-propánnal reagáltatjuk a 2. példában leírtak szerint.
4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés 21 %, olvadáspont: 275 °C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C% 24,92; H% 2,43; 1% 50,96; N% 5,62; talált: 24,93; 2,50; 49,98; 5,53.
Oldhatóság H2O-ban 20 °C-on: 100 v%.
A fentivel megegyező módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
1.3- bisz [3- (hidroxi-acetil-amino) -5-(2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-tri jód-benzoil] -amino] -2-hidroxi-propán,
1.3- bisz[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(N-metil-N-(1,3-dihidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil] -amino]-2-hidroxi-propán,
1.3- bisz[3-(hidroxi-acetil-amino) -5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino] -2-hidroxi-propán.
16. példa
1,3-bisz[N-metil-N-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán
23,4 g (0,03 mól) 3-(acetoxi-acetil-amino)-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid 25 ml DMF-ben készült oldatát 3,8 g (0,037 mól) trietil-aminnal és 1,9 g (0,016 mól) 1,3-bisz(metil-amino)-2-hidroxi-propánnal reagáltatjuk a 2. példában leírtak szerint.
g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés 30 %, olvadáspont: 275 °C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C% 26,04; H% 2,65; 1% 50,02; N% 5,52; talált: 26,12; 2,69; 50,86; 5,57.
Oldhatóság H20-ban 20 °C-on: 100 v%.
17. példa
1,3-bisz[N-metil-N-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-
- (N-metil-N-(D-l-deoxi-glucitol)]-amino-karbonil-
-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán g (0,028 mól) 3-(acetoxi-acetil-amino)-5-(N-metil-N-
- (D-l-deoxi-glucitol)]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid, melyet a DE 2 805 928 sz. szabadalmi leírásban ismertetettek szerint állítunk elő, 100 ml DMF-ben készült oldatát 1,65 g (0,014 mól) 1,3-bisz(metil-amino)-2-hidroxipropánnal és 2,93 g (0,029 mól) trietilaminnal reagáltatjuk a 2. példában leírtak szerint.
10,14 g cím szerinti vegyületet kapunk.
| ···· | • | |
| * · | • | • |
| ··· | ·©· | • · |
| • | • | ···· |
| ·· | • |
| Kitermelés 41 %, olvadáspont: Elemanalízis: | 276 °C (bomlik). | |||
| számított: | C% 28,04; | H% 3,14; | 1% 45,58; | N% 5,03; |
| talált: | 27,95; | 3,21; | 45,48; | 4,97. |
| t«]20436 = | -12,6° (c | = 10,6% | H20) . |
Oldhatóság H20-ban 25 °C-on: >100 v%.
A 13c NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek.
A fentivel egyező módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
- 1,3-bisz[N-metil-N-[ 3-(hidroxi-acetil-amino) -5-
-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán
- 1,3-bisz(N-metil-N-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán.
18. példa
1,3-bisz[N-metil-N-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-
- [N-metil-N-(1,3-dihidroxi-izopropil)]-amino-karbonil-
-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán
21,31 g (0,025 mól) 3-(acetoxi-acetil-amino)-5-[N-metil-N-(1,3-dihidroxi-izopropil)]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid, melyet a DE 2 805 928 sz. szabadalmi leírásban ismertetettek szerint állítunk elő, 100 ml DMF-ben készült oldatát 1,47 g (0,12 mól) 1,3-bisz(metil-amino)-2-hidroxi-propánnal és 2,63 g (0,026 mól) trietil-aminnal reagáltatjuk a 2. példában leírtak szerint.
8,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés 45 %, olvadáspont: 290 °C (bomlik) .
• ·
- 34 Elemanalízis:
számított: C% 26,98; H% 2,86; 1% 50,33; N% 5,55;
talált: 26,29; 3,01; 50,21; 5,24 (H20=l,02%).
Oldhatóság H20-ban 25 °C-on: >100 v%.
A 13C NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek.
19. példa
1,3-bisz[3-(N-metil-N-hidroxi-acetil)-amino-5-
-(1,3-dihidroxi-izopropil)]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán
a) 46 g (0,065 mól) 3-(N-metil-N-acetoxi-acetil)-amino-2,4,6-trijód-izoftaloil-diklór, melyet az EP 26281 sz. szabadalmi leírás 11. példája szerint állítunk elő, 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF) készült oldatát csepegtetjük 12,6 g (0,138 mól) 1,3-dihidroxi-izopropil-amin 100 ml THF-ben készült oldatához. A keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék 50,4 g 3-(N-metil-N-acetoxi-acetil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid.
b) 50 g (kb. 0,065 mól) 3-(N-metil-N-acetoxi-acetil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-kloridot, melyet az a) lépésben kaptunk, 200 ml DMF-ben oldunk, majd 3 g (0,034 mól) 1,3-diamino-2-hidroxi-propán 100 ml DMF-ben készült oldatával reagáltatjuk az 1. példában leírtak szerint eljárva.
g 1,3-bisz[3-(N-metil-N-hidroxi-acetil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propánt kapunk.
• · · ·
- 35 Kitermelés: 44,2 %, olvadáspont: > 250 °C.
Elemanalízis:
számított: C% 25,47; H% 2,48; 1% 52,08; N% 5,75; talált: 25,82; 2,60; 52,37; 5,62.
TLC: szilikagél 60 F254, Merek.
Eluens: CHCI3/CH3OH/NH4OH 25 % = 6/3/1 térfogatarány,
Rf = 0,23.
HPLC: Rt = 14,6 perc. Titer = 96,7 % (terület alapján). Kromatográfiás kondíciók: a 2. példa szerint.
c) Ezt a terméket előállíthatjuk a már ismertetett 14. példa szerinti vegyület N-metilezésével
14,3 g (0,01 mól) 1,3-bisz[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(1, 3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán 50 ml vízmentes DMF-ben készített oldatát keverés közben 1,08 g (0,02 mól) nátrium-metilát 30 ml metil-alkoholban készült oldatával elegyítjük. 3 óra elteltével az alkoholt desztillációval eltávolítjuk. Feleslegben metil-jodidot adagolunk és az oldatot 1 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciókeveréket keverés közben 600 ml etil-acetátra öntjük, mikoris a nyers termék kiválik, melyet szűrünk, vízzel hígítunk és ioncserélő gyantán AmberliteR 120 és IRA 400 való átbocsátással sómentesítünk. Az eluátumot aktív szénnel kezeljük és szárazra pároljuk.
g 1,3-bisz[3-(N-metil-N-hidroxi-acetil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propánt kapunk 47,9 %-os kitermeléssel. Ez a vegyület megegyezik a b) lépésben kapottal.
• ·
- 36 A fentivel megegyező módon állítjuk elő a következő vegyületet:
1.3- bisz[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil)]-amino-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2-hidroxi-propán.
20. példa
1.3- Bisz[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil)]-amino-5- (1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoi1-amino]-2-hidroxi-propán
80,4 g (0,055 mól) 1,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propánt, melyet az 1. példában állítottunk elő, 900 ml DMF-ben oldunk, majd keverés közben 132 ml (0,132 mól) 1 mol/literes metilalkoholban készült nátrium-metilánt oldattal. A metil-alkoholt desztillációval eltávolítjuk. Ezt követően 23,7 g (0,188 mól) dimetil-szulfátot csepegtetünk az elegyhez 5 °C hőmérsékleten. A keverést 1 órán át fenntartjuk, majd az oldószert vákuumban végzett desztillációval eltávolítjuk. A nyers anyagot etil-acetáttal hígítjuk, amíg szilárd porrá alakul, melyet szűrünk, vízzel hígítunk és ioncserélő gyantán (AmberliteR IR 120 és DuoliteR A 30B) végzett perkolálással sómentesítjük. Az oldatot szárazra pároljuk, majd forrásban lévő etil-alkoholban oldjuk. Néhány nap elteltével 62 g 1,3-bisz[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil) ] -amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán kristályosodik ki.
• · · · ·
Kitermelés 75,6 %, olvadáspont: >300 °C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C% 26,60; H% 2,70; 1% 51,10; N% 5,64; talált: 26,58; 2,75; 50,95; 5,60.
t“]20436 = +29,7° (c = 10% H2O).
TLC: szilikagél 60 F254, Merek.
Eluens: CHCI3/CH3OH/NH4OH 25 % = 6/3/1 térfogatarány,
Rf = 0,16.
21. példa
1,3-Bisz[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil)]-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2-hidroxi-propán
102 g (0,07 mól) 3. példa szerinti termék 250 ml DMF-ben készült oldatát 150 ml (0,15 mól) 1 mol/literes metil-alkoholban készült nátrium-metilát oldattal és 30 g (0,27 mól) metán-szulfonát-metil-észterrel reagáltatjuk a 20. példában leírtak szerint eljárva. 42,6 g l,3-bisz[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil) ] -amino-5- (2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propánt kapunk.
Kitermelés 41 %, olvadáspont: 284 °C.
Elemanalízis:
számított: C% 26,50; H% 2,70; 1% 51,10; N% 5,64;
talált:
26,24;
2,80;
50,88;
5,47.
• «
4 4 44 · · · 4 · 4 >44
4 · 4 · ·4
444 44··
22. példa
1,3-Bisz[3-(N-metil-N-hidroxi-acetil)-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán g (0,032 mól) 3-(N-metil-N-acetoxi-acetil)-amino-2,4,6-tri jód-izoftaloil-dikloridot, melyet az EP 26 281 számú szabadalmi leírás 11. példája szerint állítunk elő 5,8 g (0,064 mól) 2,3-dihidroxi-propil—amin THF-ben készült oldatával reagáltatjuk a 19a példa szerint. A kapott terméket, ami a 3-(N-metil-N-acetoxi-acetil)-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid, DMF-ben reagáltatunk 1,5 g (0,016 mól) 1,3-diamino-2-hidroxi-propánnal. A kapott terméket az 1. példában leírtak szerint izoláljuk és tisztítjuk. 11 g l,3-bisz[3-(N-metil-N-hidroxi-acetil) -amino-5- (2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino-J-2-hidroxi-propánt kapunk.
Kitermelés: 47 %, olvadáspont: 295 °C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 25,47; H% 2,48; 1% 52,08: N% 5,75 talált: 25,97; 2,50; 51,71; 5,77.
A fenti módon állítjuk elő a következő vegyületet: - 1,3-bisz[3-(N-metil-N-hidroxi-acetil) -amino-5-(l, 3,4-trihidroxi-2-butil) ] -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
• · · * · · ··«»·· · · · • · · · · · · ·· ··· · ···
23. példa
1.3- Bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2,2-bisz (hidroxi-metil) -propán
A 2. példa szerint eljárva reagáltatunk 3-(L-2-acetoxi-propionil) -amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-kloridot DMF-ben 1,3-diamino-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propánnal, és így kapjuk a kívánt terméket. Kitermelés 65 %, olvadáspont: 285 °C (bomlik) .
Elemanalízis:
számított: C: 26,32; H% 2,68; 1% 50,55: N% 5,58;
talált: 26,21; 2,72; 50,31; 5,53.
TLC: szilikagél 60 F254, Merek.
Eluens: CHCI3/CH3OH/NH4OH 25 % = 6/3/1 térfogatarány.
Rf = 0,12.
HPLC: Rt = 17,7 perc. Titer: 98 % (a terület alapján).
Kromatográfiás kondíciók: mint a 3. példában.
24. példa
1.3- Bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(N-metil-N-(D-1-deoxi-glucitol) ]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2,2-bisz (hidroxi-metil) -propán
A 2. példában leírtakat követve 10 g (0,011 mól)
3- (L-2-acetoxi-propionil) -amino-5- (N-metil-N- (D-l-deoxi-glucitol) ]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-klorid 50 ml DMF-ben készült oldatát reagáltatjuk 1,19 g (0,006 mól) 1,3-
-diamino-2,2-bisz (hidroxi-metil)-propán és 4,94 g (0,027 mól) tributil-amin 20 ml DMF-ben készült oldatával.
11,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés 58 %.
Elemanalízis:
számított: C: 28,72; H% 3,29; 1% 44,41: N% 4,90;
talált: 28,60; 3,33; 44,37; 4,85.
13C-NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek.
A fentivel egyező módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
- 1,3-bisz [3- (L-2-hidroxi-propionil) -amino-5- (2,3-dihidroxi-propionil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-Bisz [3 - (L-2-hidroxi-propionil) -amino-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2,2-
-bisz(hidroxi-metil)-propán.
25. példa
1,3-Bisz [ 3-[N-metil-N- (L-2-hidroxi-propionil) ]-amino-5-
- (1,3-dihidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2,2-bisz (hidroxi-metil) -propán
A 23. példa szerinti terméket vetjük alá nátriummetiláttal és metil-jodiddal végzett N-metilezéssel a 19c)
| példa szerint eljárva. | |||
| Kitermelés 65,5 %, | olvadáspont: >300 ' | °C. | |
| Elemanalízis: | |||
| számított: C: 27,40; H% | 2,89; 1% | 49,63: N% | 5,48; |
| talált: 27,38; | 2,91; | 49,47; | 5,45. |
ta20436 = +26,7° (C = 10 % H20).
A fentivel egyező módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
- 1,3-bisz [3- [N-metil-N- (L-2-hidroxi-propionil) ] -amino-5« · « · ♦ · ······ · · · • · · · ·« · ·· ··· · ···
- 41 -(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil)]-amino-5-(1,3,4-trihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
26. példa
1.3- Bisz[N-metil-N-[3-N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil)]-amino-5-(2-hidroxi-etil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán
A 6. példa szerinti terméket nátrium-metiláttal és metil-jodiddal végrehajtott metilezésnek vetjük alá a 19c) példa szerint eljárva.
Kitermelés: 58 %, olvadáspont: 280 °C.
Elemanalízis:
számított: C: 27,18; H% 2,76; 1% 52,22; N% 5,76; talált: 27,25; 2,77; 52,14; 5,91.
13C-NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek.
27. példa
1.3- Bisz[N-metil-N-[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propioni1)]-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán
A 7. példa szerinti terméket nátrium-metiláttal és metil-jodiddal végrehajtott metilezésnek vetjük alá a 19c) példa szerint eljárva.
Kitermelés: 54 %, olvadáspont: 285 °C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 27,69; H% 2,92; 1% 50,15: N% 5,53;
48,72; 5,27 (H2O=2,7 %).
talált:
25,25;
3,23;
- 42 Vízoldékonyság 20 °C-on: 100 v%.
13C-NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek.
28. példa
1,3—Bisz[3-(N-metil-hidroxi-acetil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán
A 2. példa szerinti terméket két ekvivalensnyi NaOH-val reagáltatjuk, majd egy lezárt rendszerben, keverés közben feleslegben vett metil-bromid DMF-ben készült oldatával. Az ezt következő feldolgozás megegyezik a 19c) példában megadottakkal.
Kitermelés: 54 %, olvadáspont: >285-288 °C.
| Elemanalízis: | ||||
| számított: C: 26,32; H% | 2,68; 1% | 50,55: | N% | 5,58; |
| talált: 25,90; | 2,80; | 50,12; | 5,53. | |
| TLC szilikagél 60 F254, | Merek. | |||
| Eluens: CHCI3/CH3OH/NH4OH 25 % = | 3/2/1 | t%, | Rf = 0,26. |
HPLC: Rt= 15,5 perc. Titer = 97,7 % (a terület alapján). Kromatográfiás kondíciók: mint a 2. példában.
A fenti módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
- 1,3-bisz[3-(N-metil-N-hidroxi-acetil)-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz[3-(N-metil-N-hidroxi-acetil)-amino-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
· *··· · · • · 4 * ·· «····· ·· · • · ··· 4 ···
1. táblázat
1,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán vizes oldatának akut toxicitása
| Toxicitás | Dózisok mgl/kg | Koncentráció mgl/ml | Beadott térfogat ml/kq | Elhullt/ kezelt arány | LD50 C.L. 95% mgl/kg |
| a) | 900 | 300 | 30,0 | 0/10 | |
| 11600 | 300 | 38,7 | 0/10 | >15000 | |
| 15000 | 300 | 50.0 | 0/10 | ||
| b) | 900 | 300 | 3,0 | 0/10 | >900 |
a) : intravénás adagolás egerekben (14 napos megfigyelés)
b) : i^ntraciszternális adagolás patkányokban (7 napos megfigyelés).
2. táblázat
A találmány szerinti előnyös vegyületek és az IODIXANOL összevetése
| Vegyület | Ozmolalitás 37 °C, 300 mgl/ml mosm/kg H2O | Viszkozitás 37 °C, 300 mgl/ml mPa. s |
| A | 141 | 8,5 |
| B | 131 | 8,6 |
| C | 196 | 8,7 |
A: 1,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5- (1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
B: l-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-
- 44 -dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-3-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
C: 1,3-Bisz[N-[3,5-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-fenil]-acetil-amino]-2-hidroxi-propán (IODIXANOL: EP 108 638, 3. példa).
Claims (9)
1. Az (I) általános képletű szimmetrikus és aszimmetrikus
1.3- bisz [3-(mono- vagy poli-hidroxi)-acil-amino-5-mono- vagy poli-hidroxi-alkil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-hidroxi- vagy hidroxi-alkil-propán - ahol a képletben
R és R' jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos mono- vagy polihidroxi-alkil-csoport,
Rl, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
R1 · , R2't R3' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport
Alkil(OH)1-5 jelentése -CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, -CH(CH2OH)2,
-CH2CH(OH) -CH2OH, -CH2 (CHOH) 4CH2OH, vagy -CH2CH2OH,
X jelentése -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH)(CH2OH)- vagy
-C(CH2OH)2-csoport és
A és B jelentése megegyező vagy eltérő.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2, R2' , R3 és R3' jelentése hidrogénatom és az A és B csoportok megegyezőek.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Rí, Rí ’ , R2, R2' » R3 és R31 jelentése hidrogénatom és az A és B csoportok megegyezőek.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2, R2', R3 és R3' jelentése hidrogénatom, az Alkil(OH)i_5 csoport jelentése 1,3-dihidroxi-izopropil vagy
2.3- dihidroxi-propil-csoport, X jelentése -CH(OH)- és az A és B csoportok jelentése megegyező.
5. Az 1-4. igénypontok szerinti vegyületek közül a következők:
- 1,3-bisz [3-(2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-di-hidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-tri jód-benzoil-amino)-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz [3-(L-2-hidroxi-propionil) -amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil) -aminocarbonyl-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz [ (3- (hidroxi-acetil-amino) -5- (1,3-dihidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-tri jód-benzoil-amino] -2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz [3-(L-2-hidroxi-propionil) -amino-5- (2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz [ 3- (L-2-hidroxi-propionil) -amino-5- (1,3,4-
-trihidroxi-2-butil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2-hidroxi-propán.
- 1- [ 3- (L-2-hidroxi-propionil) -amino-5- (1,3-dihidroxy-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-tri jód-benzoil-amino) -3-[3- (hidroxi-acetil-amino) -5-(2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-tri jód-benzoil-amino] -2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz [3- (hidroxi-acetil-amino) -5-(2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-tri jód-benzoil-amino] -2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz [ 3-hidroxi-acetil-amino) -5- (1,3,4-trihidroxi-
-2-butil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-
-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil) -amino-5-[N-metil-N-(l,3-dihidroxi-izopropil)]-amino-karbonil-2,4,6-tri jód-benzoil-amino] -2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-[N-metil-N- (2 , 3-dihidroxi-propil)]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[N-metil-N-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5- (1,3-dihidroxi-izopropil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz(N-metil-N-[3-(L-2-hidroxi-propionil) -amino-5- (2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(1,3,4-tri-hidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-[N-metil-N-(1,3-dihidroxi-izopropil)]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz [ 3- (hidroxi-acetil-amino) -5- [N-metil-N- (2,3-dihidroxi-propil))-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[N-metil-N-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoi1]-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[N-metil-N-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil] -amino] -2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-(N-metil-N-hidroxiacetil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil)]-amino-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil)]-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil)]-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-(N-metil-N-hidroxiacetyl)-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-(N-metil-N-hidroxiacetil)-amino-5-
-(1,3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino)-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(2,349
-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3,4-
-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz[3-(N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil) ]-
-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- l,3-bisz[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil)]-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil)]-amino-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz(3-(N-metil-N-hidroxi-acetil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz[3-(N-metil-N-hiroxi-acetil)-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz[3-(N-metil-N-hiroxi-acetil)-amino-5-
-(1,3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-[N-metil-
-N-(D-l-deoxi-glucitol)]-amino-karbonil-2,4,6-tri50 jód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-[N-metil-N-(D-l-deoxi-glucitol)]-amino-karbnil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propán.
- 1-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(1,3,4-trihidroxi-2-bu-til)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-3-
-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- l-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-3-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino] -2-hidroxi-propán.
- 1—[3—(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-3-[3-(L-2-hidroxi-propioni1)-amino-5-[N-metil-N- (D-l-deoxi-glucitol))-amino-karbonil-2,4,6-trij ód-benzoil-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[N-metil-N-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[N-metil-N-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-[N-metil-N-(1,3-dihidroxi-izopropil))-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[N-metil-N-[3-(hidroxi-acetil-amino)-5-[N-metil-N-(D-l-deoxi-glucitol)]-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán.
·«» <·♦ · · · * « · ♦ · ·«* « «·«
- 1,3-bisz[N-metil-N-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(2-hidroxi-etil)-amino-karbonil-2,4,6-tr i j ód-benz ο i 1 ]-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[N-metil-N-[3-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(1,3,4-trihidroxi-2-butil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[N-metil-N-[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil)-amino-5-(2-hidroxi-etil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán.
- 1,3-bisz[N-metil-N-[3-[N-metil-N-(L-2-hidroxi-propionil]-amino-5-(1,3-dihidroxi-izopropil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil]-amino]-2-hidroxi-propán.
6. Eljárás az (I) általános képletű szimmetrikus és aszimmetrikus 1,3-bisz[3-(mono- vagy dihidroxi)-acil-amino-5-(mono- vagy poli-hidroxi-alkil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-hidroxi- vagy -hidroxi-alkil-propán - ahol a képletben
R és R' jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos mono- vagy dihidroxi-alkil-csoport,
Rl, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilesöpört, Rl', R2'/ r3' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilesöpört
AlkÍl(OH)1_5 jelentése -CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, CH(CH2OH)2,
-CH2CH(OH)-CH2OH, -CH2(CHOH)4CH2OH, vagy -CH2CH2OH,
X jelentése -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH)(CH2OH)- vagy
-C(CH2OH)2“ csoport és
A és B jelentése megegyező vagy eltérő azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol A és B jelentése megegyező, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R3 és R31 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
X jelentése -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH)(CH2OH) vagy -C(CH2OH)2) csoportok és az aminocsoportok egyike adott esetben egy megfelelő védőcsoporttal védett minimálisan kétszeres moláris feleslegben lévő (III) általános képletű 3-(mono- vagy diaciloxi)-acil-amino-5-(mono- vagy polihidroxi-alkil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoesawal - a képletben
Rlr r2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú mono- vagy diaciloxi-alkil-csoport, amely alkilrészben 1-3 szénatomos és acilrészben 2-5 szénatomos,
Alkil(OH)!_5 jelentése -CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, -CH(CH2OH)2
-CH2CH(OH)-CH2OH, -CH2(CHOH)4CH2OH, vagy -CH2CH2OH,
X jelentése -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH)(CH2OH) vagy
-Ο(ΟΗ2ΟΗ)2)~ csoport, ahol a hidroxilesöpörtök adott esetben acetál- vagy ketálcsoportokkal védettek,
CO-Y jelentése egy vegyes anhidrid vagy halokarbonilcsoport vagy más reaktív származék- reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amikor A és B jelentése megegyező vagy eltérő, egy olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol a két aminocsoport egyike egy megfelelő védőcsoporttal védett, minimálisan mólekvivalensnyi mennyiségű (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, adott esetben a kapott kondezátumot elválasztjuk, majd az aminocsoport védőcsoportjának eltávolítása után a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben alkalmazott jelölések jelentése megegyezik a (II) és (III) általános képleteknél megadottakkal - reagáltatjuk minimálisan mólekvivalens mennyiségű olyan fenti (III) általános képletű vegyülettel, amelyben a szubsztituensek konkrét jelentései egyezőek vagy eltérőek az előző lépésben alkalmazott (III) általános képletű vegyület konkrét szubsztituens jelentéseitől, majd a fenti a) vagy b) eljárásokkal kapott vegyületet a jelenlévő védőcsoportok eltávolításával a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, majd olyan vegyületek esetében, ahol Rj, Rjj jelentése hidrogénatom, kívánt esetben ezeket a hidrogénatomokat metilezzük.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapcslási reakciót oldószerben, bázikus kondenzációs szer jelenlétében hajtjuk végre.
8. A 6. és 7. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Rj és Rj' helyén lévő hidrogénatomok metilezését lúgos közegben metil-halogeniddel, dimetil-szulfáttal, metil-szulfonáttal vagy dimetil-karbonáttal végzett kezeléssel hajtjuk végre.
9. Nem ionos röntgenvizsgálatoknál alkalmazható kontrasztanyagok, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypont szerinti (I) általános képletű 1,3-bisz[3-(mono- vagy dihidroxi)-acil-amino-5-(mono- vagy polihidroxi-alkil)-amino-karbonil-2,4,6-trijód-benzoil-amino]-hidroxi- vagy •V ···· · a · ·· ··» ··€>· · • · ····
99 9999
Μ
-hidroxi-alkil-propán vegyületeket tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02208890A IT1245853B (it) | 1990-11-16 | 1990-11-16 | 1,3-bis(3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil) aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino)-idrossi- o idrossi-alchil- propani, loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301375D0 HU9301375D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT65652A true HUT65652A (en) | 1994-07-28 |
Family
ID=11191331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301375A HUT65652A (en) | 1990-11-16 | 1991-11-15 | Process for producing 1,3-bis-/3-(mono- or poly-hydroxy)acylamino-5-(mono-or polyhydroxyalkyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino/-hydroxy- or hydroxyalkyl-propanes and x-ray contrast media containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0557345B1 (hu) |
| JP (1) | JP2977613B2 (hu) |
| KR (1) | KR930702281A (hu) |
| AT (1) | ATE111441T1 (hu) |
| AU (1) | AU646119B2 (hu) |
| CA (1) | CA2096136A1 (hu) |
| DE (2) | DE557345T1 (hu) |
| DK (1) | DK0557345T3 (hu) |
| ES (1) | ES2060415T3 (hu) |
| GR (1) | GR930300134T1 (hu) |
| HU (1) | HUT65652A (hu) |
| IE (1) | IE66460B1 (hu) |
| IL (1) | IL100054A (hu) |
| IS (1) | IS3781A7 (hu) |
| IT (1) | IT1245853B (hu) |
| MX (1) | MX9102103A (hu) |
| NZ (1) | NZ240566A (hu) |
| WO (1) | WO1992008691A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA919065B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2717799B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-07-19 | Guerbet Sa | Composés polyiodes : procédé de préparation ; composition de diagnostic. |
| ES2289172T3 (es) | 2001-12-20 | 2008-02-01 | Bone Support Ab | Un nuevo sustituto mineral de hueso. |
| ATE430146T1 (de) * | 2004-07-02 | 2009-05-15 | Bracco Imaging Spa | Kontrastmittel mit hoher relaxivität zur verwendung in der magnetresonanzbilddarstellung (mri), enthaltend eine chelatbildende gruppe mit polyhydroxylierten substituenten |
| US7407647B2 (en) * | 2005-12-07 | 2008-08-05 | Cordis Corporation | Organic radiographic contrasting agents for medical devices |
| US20070134163A1 (en) | 2005-12-13 | 2007-06-14 | Zhao Jonathon Z | Radiographic contrasting agents and radio-opaque polymeric materials for medical devices |
| EP1989178B1 (en) * | 2006-02-14 | 2012-10-31 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| AU2008273037B2 (en) | 2007-07-12 | 2012-11-15 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| US20100221192A1 (en) | 2007-10-12 | 2010-09-02 | Duncan George Wynn | Contrast agents |
| GB2453654A (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-15 | Ge Healthcare As | A compound for use in X-ray contrast examinations |
| CN101820923A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
| WO2009047316A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| CN101820924A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 造影剂 |
| CN101842120A (zh) * | 2007-10-30 | 2010-09-22 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 造影剂 |
| EP2231200A1 (en) * | 2007-12-05 | 2010-09-29 | GE Healthcare AS | Contrast agents |
| EP2247314A4 (en) * | 2008-02-01 | 2013-11-27 | Univ Boston | CATIONIC CONTRASTING AGENTS AND METHOD FOR THEIR USE |
| US20110021824A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Adsorptive purification method for iodixanol |
| EP3220887A1 (en) | 2014-11-21 | 2017-09-27 | Technical University of Denmark | Gel formulations for local drug release |
| WO2016123583A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Theracell, Inc. | Demineralized bone fiber composition for use in minimally invasive surgery |
| WO2017198858A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Technical University Of Denmark | Palpable marker composition |
| US10639157B2 (en) | 2017-03-14 | 2020-05-05 | Theracell, Inc. | Demineralized bone fiber composition for use in minimally invasive surgery |
| EP3982922A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-04-20 | Technical University of Denmark | Dissacharide formulations for controlled drug release |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1491129A (en) * | 1975-06-04 | 1977-11-09 | Guerbet Sa | Iodo-benzene derivatives and an x-ray contrast medium containing them |
| CH626873A5 (hu) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
-
1990
- 1990-11-16 IT IT02208890A patent/IT1245853B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-11-11 IS IS3781A patent/IS3781A7/is unknown
- 1991-11-12 NZ NZ240566A patent/NZ240566A/en unknown
- 1991-11-14 IL IL10005491A patent/IL100054A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-15 AT AT91919864T patent/ATE111441T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-15 JP JP3517985A patent/JP2977613B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-15 AU AU89253/91A patent/AU646119B2/en not_active Ceased
- 1991-11-15 MX MX9102103A patent/MX9102103A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-11-15 ZA ZA919065A patent/ZA919065B/xx unknown
- 1991-11-15 CA CA002096136A patent/CA2096136A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-15 WO PCT/EP1991/002151 patent/WO1992008691A1/en active IP Right Grant
- 1991-11-15 DE DE0557345T patent/DE557345T1/de active Pending
- 1991-11-15 EP EP91919864A patent/EP0557345B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-15 HU HU9301375A patent/HUT65652A/hu unknown
- 1991-11-15 IE IE398691A patent/IE66460B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-15 DE DE69104059T patent/DE69104059T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-15 DK DK91919864.8T patent/DK0557345T3/da active
- 1991-11-15 ES ES91919864T patent/ES2060415T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-12 KR KR1019930701423A patent/KR930702281A/ko not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-02-28 GR GR930300134T patent/GR930300134T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS3781A7 (is) | 1992-05-17 |
| CA2096136A1 (en) | 1992-05-17 |
| EP0557345B1 (en) | 1994-09-14 |
| IT9022088A0 (it) | 1990-11-16 |
| JPH06504268A (ja) | 1994-05-19 |
| DK0557345T3 (da) | 1995-03-06 |
| WO1992008691A1 (en) | 1992-05-29 |
| KR930702281A (ko) | 1993-09-08 |
| IL100054A (en) | 1996-05-14 |
| NZ240566A (en) | 1994-02-25 |
| DE69104059T2 (de) | 1995-02-02 |
| IE913986A1 (en) | 1992-05-20 |
| EP0557345A1 (en) | 1993-09-01 |
| IT1245853B (it) | 1994-10-25 |
| IT9022088A1 (it) | 1992-05-17 |
| ATE111441T1 (de) | 1994-09-15 |
| AU646119B2 (en) | 1994-02-10 |
| GR930300134T1 (en) | 1994-02-28 |
| DE557345T1 (de) | 1994-07-28 |
| MX9102103A (es) | 1992-06-01 |
| ZA919065B (en) | 1992-08-26 |
| DE69104059D1 (de) | 1994-10-20 |
| JP2977613B2 (ja) | 1999-11-15 |
| IE66460B1 (en) | 1995-12-27 |
| HU9301375D0 (en) | 1993-09-28 |
| AU8925391A (en) | 1992-06-11 |
| ES2060415T3 (es) | 1994-11-16 |
| IL100054A0 (en) | 1992-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT65652A (en) | Process for producing 1,3-bis-/3-(mono- or poly-hydroxy)acylamino-5-(mono-or polyhydroxyalkyl)-aminocarbonyl-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino/-hydroxy- or hydroxyalkyl-propanes and x-ray contrast media containing them | |
| US4426371A (en) | Novel N-hydroxyalkylated dicarboxylic acid bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), as X-ray contrast media | |
| IE62460B1 (en) | New dicarboxylic acid-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as x-ray contrast media containing them | |
| DK160868B (da) | Trijodfenylderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og radiologisk praeparat indeholdende dem | |
| EP0707572A1 (en) | Iodinated oligomeric compounds and diagnostic compositions containing the same | |
| JPH06505267A (ja) | 新規ポリ沃素化化合物、それらの調製方法、それらを含むコントラスト媒体 | |
| AU643447B2 (en) | Novel carboxamide non-ionic contrast media | |
| EP0782563A1 (fr) | Composes polyiodes, leur preparation et leur application en radiologie x | |
| IE64759B1 (en) | New substituted dicarboxylic acid-bis (3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides) process for their production as well as x-ray contrast media containing them | |
| EP0177414A1 (fr) | Composés triaminobenzéniques iodés, leur procédé de préparation et leur application dans des produits de contraste | |
| AU2013364113A1 (en) | Purification of X-ray contrast agents | |
| JPH07502031A (ja) | ５，５’−／（１，３−プロパンジイル）ビスー／イミノ（２−オキソー２，１−エタンジイル）アセチルイミノ／ビス（２，４，６−トリヨードー１，３−ベンゼンジカルボキシアミド）類，およびこれらを含有する造影剤 | |
| AU2013323981B2 (en) | Preparation of an intermediate compound of Ioforminol | |
| JPH07501809A (ja) | 非イオン性ｘ線造影剤組成物およびその製造方法 | |
| KR101833334B1 (ko) | 신규 중간체 화합물 및 이를 이용한 이오메프롤의 제조방법 | |
| WO1994022811A1 (es) | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |