JPH06505267A

JPH06505267A - 新規ポリ沃素化化合物、それらの調製方法、それらを含むコントラスト媒体

Info

Publication number: JPH06505267A
Application number: JP4506543A
Authority: JP
Inventors: デュガス−ズリハン，マリーズ; メイエール，ドミニク
Original assignee: ゲールベ　ソシエテ　アノニム
Priority date: 1991-02-25
Filing date: 1992-02-25
Publication date: 1994-06-16
Also published as: IE920585A1; AU654341B2; DE69200168D1; FR2673180B1; ATE106864T1; NO932992L; MX9200790A; ZA921369B; EP0501875A1; AU1413592A; CZ173693A3; DE69200168T2; ES2055637T3; EP0501875B1; US5616798A; DK0501875T3; WO1992014695A1; NZ241725A; SK89393A3; IE66594B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ポリ沃素化化合物、それらの調製方法、それらを含むコントラスト媒体本発明は、放射線透過写真のためコントラス媒体に利用できる新規ポリ沃素化化合物に関する。

本発明はまた、それらの化合物の調製方法及びそれらを含むコントラスト媒体にも関する。

従って、本発明は、下記一般式：〔式中、Ｒ＋　、Ｒｚ、Ｒ３，Ｒ４，Ｒｓ、Ｒ１，Ｒｔ、Ｒ１，Ｒｔ及びＲ１゜は同一であっても又は異なっていても良く、沃素原子、（ここで、Ｒｏ及びＲＩｚは同一であっても又は異なっていても良く、水素原子、線状又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ４アルキル基、線状又は枝分れ鎖のＣｒ　Ｃ＆　ヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−アルキル基、場合によっては、さらに１又は複数のＣｒ　Ｃｈアルコキシ基、特にメトキシ又はエトキシを担持し、線状又は枝分れ鎖のＣ＋　Ｃｈアルコキシ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル基又は線状又は枝分れ鎖のＣ８−〇、ヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−アルコキシ−Ｃ，−Ｃ。

−アルキル基、２〜５個の一〇Ｈ基を担持する、を表わす）で表わされる基、下記式：（ここで、Ｒｏ及びＲ１２は同一であっても又は異なっていても良く、前で定義された通りであり、又はヒドロキシを表わし、そしてｎ及びｍは、ｎ＋ｍの合計が３〜６の整数になるように選択された整数である）で表わされる基、基ＣＯＯ−Ｍ”又は−ＣＯＯＩＩ（Ｍ”は金属又は生理学的に許容できる有機カチオンを表わす）、（ここで、Ｒｒａ及びＲ１４は、同一であっても又は異なっていても良く、水素原子、線状又は枝分れ鎖のｃ、−Ｃｈアルキル基、線状又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ＆ヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−アルキル基、場合によっては、さらに１又は複数のＣ＋　Ｃｂアルコキシ基、特にメトキシ又はエトキシ基を担持し、線状又は枝分れ鎖のＣＩ　Ｃ＆アルコキシＣＩＣｈ−アルキル基又は線状又は枝分れ鎖のＣＩＣｈ　ヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−アルコキシＣ１−Ｃｈ−アルキル基、２〜５個の−ＯＨ基を担持する、を表わし、２はＲ１ｆｆ及びＲｒａは、Ｒｌｇ及びＲＩ４がそれらが結合される窒素原子と共に、■又は複数のヒドロキシ又はｃ、−Ｃ，ヒドロキシアルキル基により任意に置換された５又は６−員の窒素性複素環式体を形成するように、線状又は枝分れ鎖を有するＣ４　Ｃｓアルキレン、Ｃａ　Ｃｓヒドロキシアルキレン又はＣａ　Ｃｍポリヒドロキシアルキレン基を一緒に形成し、そしてＲＩＢは、水素原子を除いて、ＲＩ３と同じ意見を有する）から選択され、但し、Ｒ．、Ｒ．、Ｒ．。

Ｒａ　、Ｒｓ　、Ｒａ　、Ｒｅ　、Ｒｅ　、Ｒ９及びＲ１。基の少なくとも２種の基は沃素原子を表わす〕で表わされるポリ沃素化化合物に関する。

本発明は特に、一般式■〔式中、Ｒ１　＊　ＲＮ　＋　Ｒ２　＋　Ｒ４　＊　ＲＮ　＋Ｒ＆，Ｒ？，Ｒ．，Ｒ．及びＲ１。は同一であっても又は異なってい（式中、Ｒ．及びＲｌｇは同一であっても又は異なっていても良く、水素原子、線状又は枝分れ鎖のＣ　ＩＣ　ｈアルキル基、線状又は枝分れ鎖のＣ　ＩＣ　ａヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−アルキル基、場合によっては、さらにｌ又は複数のＣｒ　Ｃｈアルコキシ基を担持し、線状又は枝分れ鎖のＣ　ＩＣ　＆アルコキシアルキル基又は線状又は枝分れ鎖のＣＩ　Ｃ＆ヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−アルコキシアルキル基、２〜５個の一〇〇基を担持する、を表わす）でであっても又は異なっていても良く、上記Ｒ１１及びＲｌｇの通りである）で表わされる基から選択され、但し、Ｒ．、Ｒ．、Ｒｓ，Ｒ４。

Ｒｓ　、Ｒａ　、Ｒｔ　、　Ｒｓ　、Ｒｅ及びＲ，。基の少なくとも２種の基は沃素原子を表わす〕で表わされるポリ沃素化化合物に関する。

好ましい化合物の第１グループは、下記一般式■：〔式中、Ｒｚ　、Ｒ４　、Ｒｓ　、Ｒ１　、Ｒｓ及びＲ１。は上記の通りである〕で表わされるテトラ沃素化化合物を含んで成る。

好ましい化合物の第２グループは、下記一般式■：〔式中、Ｒ，、Ｒ．、Ｒｔ及びＲ，は上記の通りである〕で表わされるヘキサ沃素化化合物を含んで成る。

一般式■〔式中、ＲＩＩ＋　ＲＩｔ，Ｒ１２及びＲ　１４は、−Ｈ，　−ＣＨ，、　−ＣＭ２ＣＨ，、　−ＣＭ，ＯＨ，　−ＣＨＯＨ　−ＣＭ，、　−ＣＭ（ＯＣＨ，）　ＣＨ２０Ｈ。

る化合物が好ましい。

ＲＩ４が一Ｈ，　ＣＨｓ　、ＣＴｏＣＨｔＯＨ及び−ＣＨｚＣＨＯＨ　ＣＨＪＨがら選択ＣＨｘ　ＣＨｔＣＨｚＯＨ及び−ＣＨｚＣＨＯＨＣｌｈＯＨがら選択され；　Ｒ１３がＣＨｚＣＨｚＯＨ，　ＣＨｚＣＨＯＨＣ）１ｚ０１（及び−ＣＩ（ＣｌｌｚＯＨ）ｚがら選択され；　ＲＩ。

及びＲｒａがそれらが結合される窒素原子と共に下記基：を形成しｉ−ＲＩ３が一ＧＨｚＣＨＯＨＣＩＯＨＣＨｉＯＨ基を表わし、そし”’Ｃ　Ｒ　ｌａがＨ，　ＣＨ３　、ＣＨｚＣｌｌｔＯ）１，　ＣＨｇＣＨＯＨｃＩｌｚＯＨ及びーＣＨ　（ＣＨｚＯＨ）　ｚがらＨ，　ＣＨ２　、ＣＨｔＣＨｚＯＨ，　ＣＨｔＣＨＯＨＣＨｚＯＨ及び−ＣＨ（ＣＨｉＯＨ）ｚがら選択されている基である。

一般式■のテトラ沃素化化合物の中では、次の特徴を有するものが特に好ましい：表わし、そしてＲ＝　、Ｒｓ　、Ｒｈ及びＲ１１＋が同一であり、そしてし、そしてＲ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲＩＧが同一であり、そして（ＩＩＩ）Ｒ，、Ｒ，、Ｒ６及びＲ８が同一であり、そして式■の好ましい化合物は、下記基を有するものであるニーＲ，及びＲ１は基−Ｃｏ　ＮＨＣＨｔ　ＣＨＯＨＣＨｚＯｆｌを表わし、そしてＲ４、Ｒｓ　、Ｒｈ及びＲ３゜は−ＮＨ−ＣＯＣＨＯＨＣＨｉ基を表わしく化合物番号４）； −Ｒ，及びＲ２は基−Ｎｉｌ　Ｃｏ　ＣＨｔＯＨを表わし、そし７てＲ４゜Ｒ，、Ｒ，及びＲ９゜は基−Ｃｏ−ＮＨＣ１（ｔ　ＣＨｔＯＨを表わしく化合物番号２）；Ｒ，、Ｒ，及びＲ１，は基−ＧＯＮｏ−Ｃｕｔ　ＣＨｉＯＨを表わしく化合物番号３）； −Ｒ，及びＲ１は基−ＮＯＧｏ　ＣＨｇＯＨを表わし、そしてＲａ。

Ｒ，、Ｒ，及びＲ１１１は基−Ｃｏ　ＮＨＣＨｔ　ＣＨＯＨＣＦＩｚＯＨを表わしく化合物番号ｌ）；Ｒｔ　、Ｒｓ　、Ｒｈ及びＲ１は基−ＣＯＮＨＣ’Ｈｘ　ＣＨＯＨＣＨｔＯＨを表わし、そしてＲ４及びＲＩＤは基−ＮＨＣＯＣＨｔＯＨを表わしく化合物番号７）；Ｒｚ　、Ｒ４、Ｒｓ　、Ｒｈ　、Ｒｅ及びＲ３゜は基−ＮＨ−Ｃｏ−ＣＨＯＨ− ＣＨｌを表わしく化合物番号５）；Ｒｔ　、Ｒａ　、Ｒｈ及びＲ−は基−ＣＯＮＨＣＨｚ　（：Ｌ（ＩＩ（を表わし、そしてＲ５及びＲ１１１は基−ＮＨＣＯＣＨＯＨＣ１１ｓを表わす（化合物番号６）。

一般式■のへキサ沃素化化合物の中では、下記基を有するものが特に好ましい：表わし、ここでＲ＋＋＋　Ｒ１！＋　Ｒ１３及びＲｔ４は前記の通りであり；表わし、ここでＲ＋＋＋　Ｒａｔ、Ｒｔｓ及びＲｔ４は前記の通りであり；（■）Ｒｈ　、Ｒｓ　、Ｒｙ及びＲ１が同一であり、そしてり；ＲＩＩ＋　Ｒ＋ｔ＋　Ｒｔ３及びＲｔ４は前記の通りであり；（ＩＸ）Ｒ，、Ｒ，、Ｒｔ及びＲ９が同一であり、そして弐■の好ましい化合物は、下記基を有するものである；〜Ｒ１及びＲ６が基−ＮＨ−ＣＯＣＨ（ＣＨｔＯＨ）ｚを表わし；そしてＲ３−Ｒ，及びＲ７が基−ＮＨＣＯＣＩ（ＣＨｚＯＨ）ｚを表わし、そしてＲ３及びＲ９が基−ＣＯＮ　（ＣＨｉ　ＣＨＯトＣＨｚＯＨ）を表わしく化合物番号９）ニーＲ，及びＲｔが基−ＮＨＣｏ　ＣＦＩｚＯＨを表わし、そし７Ｒ，及び−Ｒ，及びＲ１が基−ＮＨＣｏ　ＣＨＯＨＣＨｇＯＨを表わし、そして −Ｒ，及びＲ１が基−ＮＨ−Ｃｏ−ＣＨ，ＯＨを表わし、そしてＲ１及び−Ｒ，及びＲ１が基−Ｎ　−（ＣＯＣＨｚ）　ｔ　を表わし、そしてＲ１及び（化合物番号１６）。

−Ｓ弐Ｉの化合物は、アルキル化及び／又はアシル化反応により調製され得る。

−ａ式■の化合物は、次の段階を含んで成る工程により特に調製され得る：ａ）下記式■及び■：〔式中、Ｘは塩素、臭素及び沃素から選択され、そしてＲ’　＋　ｒ　Ｒ’　２゜Ｒ’　３　＋　Ｒ’　４　＋　Ｒ’　Ｓ　＋　Ｒ’　％　ｒ　Ｒ’　？　＋　Ｒ’　ｍ　＋　Ｒ’　９及びＲｏ１゜は同一であっても又は異なっていても良く、水素原子及び基−ＮＯ□及び−ＣＯ，Ｒから選択され、ここでＲはＣ＋　Ｃｈアルキル基を表わす〕で表わされるヘンゼン誘導体のカップリング、ここで下記式■：（式中、Ｒ’、、Ｒ’２＋　Ｒ”３＋Ｒ’４、Ｒ’５．Ｒ’６．Ｒ′？、Ｒ’ｓ、　Ｒ’ｇ。

Ｒ’ＩＯは前記の通りである）で表わされる化合物を生成し；Ｃ）前記ニトロ基のアミノ基への還元；ｄ）標準条件下での沃素化；ｅ）通常の保護基による一ＯＨ基の任意の保護；ｆ）式Ｒ’＋ｚ　ｃｏｃｔ（式中、Ｒ１１□は前で定義されたようなＲ＋ｚ基を表わす〕で表わされる酸クロリドによる芳香族アミノ基のアシル化、前記ヒドロキシ基は通常の保護基により保護されており；及びｇ）式ＺＲ＋＋（式中、Ｚは不安定基、たとえばＣＩ、　Ｂｒ又はＩであり、そしてＲｏは前で定義された通りである〕で表わされる反応体によるアミノ基の任意のアルキル化；及び保護されたヒドロキシ基の保護解除；又はｈ）保護されたヒドロキシ基の保護解除、及び式ＺＲ＋＋（式中、Ｚは前記の通りである〕で表わされる反応体によるアミノ基の任意のアルキル化。

段階ａ）の反応は好ましくは、金属触媒、たとえば銅の存在下で適切な溶媒、たとえばキシレン、ニトロベンゼン、ニトロトルエン、ＤＭＦ又はピリジンにおいて、［ＩＬＩＭＡＮの方法（Ｉｔ、　ＦＡＮＴ＾、　Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｖ。

６４、６１３．１９６４）ニ従ッテ行なわれる。

段階Ｃ）の反応は、パラジウム炭又はラネーニッケル上での水素による触媒還元又は化学的還元である。

段階ｄ）の沃素化反応は、通常の条件下で、たとえばＯ℃〜１００℃の温度でＫｌ／エチルアミンの存在下で水性ＩＣＩ又は■、により生じる。

段階「）及びｇ）のアルキル化反応は、強塩基の存在下で、標準条件下で行なわれる。

式■〔式中、Ｒｇ、Ｒ４，Ｒｓ、Ｒｈ、Ｒｅ及びＲｈｏは表わされる化合物はまた、次の段階から成る工程により得られる：ａｌ）下記式■：〔式中、Ｒ”はメチル又はエチル基を表わす〕で表わされる化合物を得るために、上記のようなＵＬＬＭＡＮ反応に従って、下記式■：〔式中、Ｒｏは前記の通りであり、そしてＸは塩素、臭素又は沃素原子から選択される〕で表わされるヘンゼン誘導体のカップリング；ｂｌ）下記式■：で表わされるジアミンを得るために、前記エステルのケン化の後、ＳＣＩ（ＭＩＤＴ反応に従ってのアジド形成及び再配置；ｃｌ）式Ｒ’＋ｚ　Ｃ０ＣＩＣ式中、Ｒ’＋ｚは前記のようなＲＩ！に反応する〕で表わされる酸クロリドによるアミノ基のアシル化、前記−ＯＨ基は保護されても良く又はされなくても良く；ｄｌ）段階Ｃ）に記載しているようにしてニトロ基のアミノ基への触媒的還元又は化学的還元；ｅｌ）段階ｄ）に記載しているようにして芳香族アミノ基の沃素化；ｆｌ）ｆ）に記載しているようにして、式ＲＩＩ□−ＧＯＣＩ　（式中、ＲＩＩ□は前記の通りである］で表わされる酸クロリドによるアシル化；ｇｌ）任意の保護解除；及びｈｌ）ｇ）に記載しているようにしての任意のアルキル化。

式■の化合物はまた、ＰＲ−＾−８４１５４９４に記載される方法に従って、沃素化シリーズのＩＩＯＰＭＡＮＮ再配置により得られる。

式■（式中、Ｒ１，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒｅ及びＲ１゜は、合物はさらに、Ｃ）で得られる芳香族ＮＨ２基がＣＯ，Ｈ基に転換される標準方法、たとえばＥＰ− Ａ−３２３８７号特許に記載されるように沃素化されたシリーズにおけるＳＡＮＤＭＥＹＥＹ反応の手段により得られる。

弐■（式中、Ｒ＋　、Ｒ３、Ｒｔ及びＲ９は、ある）で表わされる化合物は、次の工程により調製され得る：ａ２）下記一般式ＸＩ：で表わされる化合物を得るために、下記一般式Ｘ：で表わされる化合物のジアゾ化；ｂ２）下記一般Ｘ■：で表わされる化合物を得るために前記式Ｘｉの化合物の力・ノフ゛ＩＪング；ｅ２）式ＸＨの化合物のその反応する酸クロリドへの争云換、及びｄ２）式■（ここで、Ｒ＋　、Ｒｉ　、Ｒｔ及び■マ、Ｇよ化合物のアミド化。

さらに、次の段階から成る方法により得られるニー下記一般式■ビス：で表わされる化合物を得るために、前記に定義されたような弐■及び■のベンゼンｇ導体のカップリング；−前記のようにしてアミノ基への前記ニトロ基の触媒的還元；−前記のようにして沃素化；一標準条件下でＳＯＣＩ□又は（ＧＯＣＩ）！のような化合物によるＣ０ＯＲ基の酸クロリドへの転換ニー前記のようにして式Ｒ’、、−ＧＯＣＩの酸クロリドによるアミノ基−保護されているヒドロキシ基の保護解除；−前記のようにして、式Ｚ　Ｒ＋＋の反応体によるアミド基の任意のアルキル化。

一般式Ｘ■のアミンは大部分知られており、そして市販の化合物であり、又は次の態様で調製され得る。

で表わされルアミンアルコールは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、３１．６７７７（１９９０）、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、＋　５０．　８９１　（１９８５）又番よＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｗ。

Ｃｏｍｌ１ｕｎ、　２６２（１９８７）に記載されるようにして調製される。

一般式Ｘｎ（式中、ＲＩ２はＨを表わし、そしてＲ−まＵＳ−４３４１７５６及びＵＳ−４４３９６１３に記載されるようにして調製される。

一般式Ｘｎ（式中、Ｒ１３は−ＣＩ（ｆｆを表わし、そしてＲ６−よＺｈ、　Ｏｒｇ、　Ｋｈｉｍ、、２２（２）、　２９８．１９８６に８己載されて（為るようにして調製される。

弐Ｘｎ（式中、ＲＩ　３はＣＨｇＣ）ＩｚＯＨを表わし、そしてＲ，、＋！ＥａｓｔＮａｎ　Ｋｏｄａｋにより市販されてし）る。

は、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　６６、８８１．１９４４にｉ己載してしＡるようにして調製される。

弐ＸＩ［（式中、Ｒ１３はＨを表わし、そしてＲ，−まＰｒｏｐｅｌｌａｎｔｓ、　Ｅｘｐｌｏｓ、、Ｐｙｒｏｔｅｃｈ、　１６（１）に記載しているようにして調製される。

下記一般式：で表わされるアミンアルコールは次の１１４１で調製される；−ＲＩ　４が−ＣＨ５を表わず場合、εＰ−２５０８３に記載しているようにして； −Ｒ１４が−ＣＨｚＣＨｚＯＨを表わす場合、ＥＰ−２５０８３及びＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ。

１０（３）、　５１１．１９６７に記載しているようにして；式Ｘ■の他のアミンアルコールの調製は、この後に記載されるであろう：で表わされる化合物の調製Ｊ、　Ａｓ＋、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　２３０１．１９６０　Ｂａｒｋｅｅｒ　Ｒ，などに記載される方法に従って得られた２、４−エチリデンＤ−エリトロース２ｇ（１３，７ｍモル）を、水１０ａｆに３０°Ｃで溶解する。メチルアミンの４０％水溶液１０ｍを０°Ｃで滴下した０反応混合物が室温に暖たまった後、撹拌を２時間続けた０次に、その溶液を、木炭上パラジウムの存在下で室温で還元する０次に、触媒を濾過し、そして濾液を乾燥濃縮する。エチルエーテルにおけるケン化の後、標記化合物１．７ｇ（収率７７％）を得る。

ＴＬＣ（ジオキサン／Ｈ１Ｏ／ＮＨ３：　８／３／２）Ｒｆ：０．７４ＴＬＣ（ＣＨｇＣｂ　ＭｅＯ）１８　／　２　）　Ｒｆ　：　０．１７゜”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ、ｐｐｍ）　２００ＭＨｚ　９８．２　（ＣＣＨ３）　；８０．３　（旦）１−０）；　７０．５　（旦Ｈｉ−０）；　６３．４　（旦■０１１）　ｉ５３．１　（ＣＨｘ−Ｎ）；　３６．５　（ＮＨ−二Ｃ１ｌ：＋）；　２０．７　（ＣＣＨ３）　−ｂ）下記式：で表わされる化合物の調製ａ）で得られた化合物１．５ｇ（９，３ｍモル）を、２ＮのＨＣＩ　２０ｄに溶解する。その溶液を５０°Ｃで５時間撹拌する。Ｈ゛樹脂通すことによる濃縮及び精製の後、溶液を乾燥蒸発する。残留物をエチルエーテルに取る。濾過及び乾燥の後、標記化合物０．８ｇを得る（収率６４％）。

ＴＬＣ（ジオキサン１０ｚｏ　／ＮＨ３：　８／３／２）Ｒｆ：０．１８゜１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ、ｐｐｍ）　２００ＭｌＩ２７４．５　（ＣＩ　ＣＨｚＯＨ）　；６９．６　（ＣＨＯＣＨｓ）；　６３．３　（旦１１ｔｏｌＩ）；　５４．７　（旦Ｈｚ）；　３６．１２　（Ｎｌｌ旦Ｈ３）ＭＳ　（口Ｃ１／Ｎ）ｌｘ）　ｍ／　Ｚ　ｉ　１５３（Ｍ　＋　ＮＨ４゜）７１３６　（Ｍ＋Ｈ”″ ）基体ピークｍ引ム叫週１ａ）下記式：で表わされる化合物の調製前記化合物を前に記載される方法に従って調製する。

２．４−エチリジンーＤ−エリトロース（６ｇ、４１ｍモル）の還元アミン化を、エタノール（４０ｄ）中、アミノプロパンジオール（１，２当量）の存在下で行なう。

シリカのカラム上でのクロマトグラフィー処理の後、標記化合物を、７３％の収率で得る。

ＴＬＣ（ジオキサン／ＨｔＯ／ＮＨｉ　：　８／３／２）Ｒｆ：０．７３゜”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ、　ｐｐｍ）　２００Ｍｔｌｚ　（９Ｂ、Ｃ−ＣＨｚ）　；（８０，２−８０，５，ｐＨ−０）　；　（７０，２−７０，４，旦）１． −０）　Ｈ（７０，３，旦ＨＯＩＩ）　；　（６４，５６４，６，ＣＨｔＯＨ）　ｉ　（６２，２６３，１，旦■−０Ｈ）　？　（５２，９−５３，旦Ｈｚ）　ｉ　（５０，８５１，旦Ｈｚ）　；　（２０，５，旦）、）。

ｂ）下記式：で表わされる化合物の調製前記段階で得られた化合物６　ｇ　（２９，８ｍモル）を、５ＮのＨＣＩ（５０ｄ）による処理により保護解除する０反応媒体を５０℃で４時間撹拌する。蒸発の後、得られた残留物をＨ゛樹脂上で精製する。濃縮及びエチルエーテル中でのケン化の後、標記化合物２．６ｇを得る（収率５４．７％）。

ＴＬＣ（ジオキサン／ＨＩＯ／Ｎｕｓ　：　８／３／２）Ｒｆ：０．３９゜”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ、ｐｐ＋＊）　７４．３（ＣＩｌ　ＣＩ！ＯＨブタントリオートリ）；７０．３　（ＣＨＣＨｚ）　Ｘ　２　；　６４．５　６４．６　（旦ＨｔＯＨブタントリオール鎖）；６３．３　（Ｃ）ｌｔＯＨ）；　５２．８　（ＣＨｔＮ）　Ｘ２　ＭＳ　（ＤＣＩ　／ＮＨｆｆ）ｍ／ｚ、　１９６（Ｍ＋Ｈ”″）基本ビーク；　１７８（Ｍ　＋　Ｈ’″−ＨｔＯ）　；　１６０（Ｍ　＋　Ｈ”　−２Ｈ，０）１３６．１２２．１０９．９２゜入　３の發メチルアミン（アミノアルコール番号ｌの調製のための）及びアミノプロパンジオール（アミノアルコール番号２の調製のための）と同じ態様において、２．４ −エチリデン−Ｄ−エリトロースの存在下でのエタノールアミンは、還元性アミン化の同じ条件下で標記化合物を導びく。

ａ）下記化合物のデータ：ＴＬＣ（ＣＨｚＣ１ｚ／　ＭｅＯＨ：　８　／　２　／　１　）　Ｒｆ　：　０．５６゜１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ、　ｐｐｍ）　９７．９（Ｃ−ＣＨ５）　：８０．５　（ＣＩ　−０）　；７０．２　（旦ＨｔＯＨ）；　６２．９　（旦ＨＯＨ）ｉ　６０．２（旦Ｈｔ−０）；　５１．６　（旦り−Ｎ）；　５０．７（旦Ｈｔ−Ｎ）；　２０．４　（旦Ｈ２）。

ｂ）下記化合物のデータ：ＴＬＣ（ＣＨ１Ｃ１ｔ／Ｍｅ０１（／ＮＨ，５５／３０／１５）　Ｒｆ　：　０．２５゜ＴＬＣ（ジオキサン／Ｈ，０／ＮＨ３：　８／３／２）Ｒｆ；０．４８゜”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ、　ｐｐｍ）　７４．５（旦ＨＯＨＣＨ＊ＯＨ）；　７０．２　（旦ＨＯＨ−ＣＨｇ）　ｉ　６３．５　（ＣＩＯＨ旦Ｈ！ＯＲ）；　６０．４　（ＣＨＩ　−ＣＨｔＯＨ）；　５２．５　（旦Ｈｚ−ＣＲＯＨ）；　５１．８　（旦Ｈ＊ＣＨｔＯＨ）−前記方法及びセリノール及び２，４−エチリデン−Ｄ−エリトロースを用いることによって、次の式のアミンアルコールを同じ態様で調製する：（化合物番号４）Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１９７６、第９巻、　Ｎ［Ｌ　Ｌ　、　１５３− １５８に記載される方法に従って調製された２、３−エポキシ１．４−ブタンジオール３ｇ（１８ｍモル）を、メタノール１０ｄに溶解する。メタノール１０Ｍ１中、０、　ｇ当量のアミノプロパンジオールを室温で滴下する。反応混合物を４５〜５０°Ｃで４８時間、加熱する。蒸発の後、粗生成物をＨ′樹脂上で精製し、そして乾燥ｉａ縮する。エタノールに取り、そして乾燥した後、標記化合物４ｇを得る（収率７２．７％）。

ＴＬＣ（ジオキ＋ン７１（、ｏ　／ＮＴｏ　：　８／３／２）Ｒｆ：０．５Ｂ。

ＴＬＣ（ＣＨｚＣ１＊／ＭｅＯＨ／Ｎｕｓ　：　６　／　３　／　１．　）　Ｒｆ　：　０．５５−１ＩＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ、　ｐｐｍ）　７１−７１．２　（旦■０１ｌ）；　６４．６　（−ＮＨ一旦Ｈ−ＣＬＯＨ）；　６３゜５（旦）１．ＯＮプロパンジオール鎖）；　６１．４（１旦Ｈ−）；６１　（旦Ｉｔ ’１１）：　５１．３（旦ＬＮ）。

前記エポキシドの開運はまた１、下記化合物をそれぞれ得るために、メチルアミン、エタノールアミン及びセリノールを用いて行なわれアミンアルコール番号６アミンアルコール番号７アミンアルコール番号８上ｊｌＥ−戊１人−扛ぎ扛ゴ監金惣−Ｑ―製−１−（アミンアルコール番号９）Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔａ、　ＥｘＰＩｏｓ、＋Ｐｙｒｏｔｅｃｈ、、１６（１）４０〜４２．、１９９１に記載される方法に従って調製された３−ブロモエチル −３−ヒドロキシメチルオキセタン１８．１ｇ（０，１モル）を、メタノール２０Ｊｄ及び４０％水性メチルアミン７６ｉｄ（１モル）において５０°Ｃで２４時間撹拌する。その混合物を蒸発乾燥し、そして残留を、０．ＩＮの硫酸１００ｉに溶解する。

前記溶液を１２時間、還流し、次に樹脂に通す。標記化合物を溶出液の蒸発により得る。

」戊で人カーＮ本−劉１１１１４腎工（アミンアルコール番号１０）前記のようにして得られた３−ブロモエチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン１８．１ｇ（０，１モル）を、メタノール２０ｍ及びエタノールアミン６０．５ｄ　（０，１モル）において５０°Ｃで２４時間、撹拌する。

その混合物を１発乾燥し、そして残留物を０．１　Ｎの硫酸ｉ、ｏｏ　ｄに溶解する。その溶液を１２時間還流し、次に樹脂に通す。標記化合物を、溶出液の蒸発により得る。

本発明は、ラセミ混合物での式■の化合物のみならず、また立体異性体、たとえば不斉炭素の存在及び／又は沃素原子及び／又は式■の化合物の置換基Ｒ１〜Ｒ１゜により創造される立体封鎖による回転の制限に関連する、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、５ＹＮ−ＡＮＴＩ異性体、ＥＮＤＯ−ＥＸＯ異性体、Ｅ−Ｚ異性もまた包含することは明らかであろう。

本発明はまた、式Ｉの少なくとも１種の化合物を含むコントラスト媒体にも関する。

それらのコントラスト媒体は、放射線学目的のためにヒト及び動物に使用される。

本発明のコントラスト媒体の好ましい医薬形は、化合物の水溶液から成る０本発明の１つの態様によれば、その化合物はリポソーム内に包含される。

その水溶液は通常、合計５〜１００ｇの化合物を１００　ｄ当たりに含み、そしてそのような溶液の注射可能容量は一般的に１〜１０００ｄである。溶液はまた、添加物、たとえばナトリウム塩、特にクエン酸ナトリウム、ヘパリン及び二ナトリウムーカルシシウムＨＤＴＡを含むことができる。

それらの組成物は、沃素化された非イオン性コントラスト媒体のために通常使用されるすべての経路により投与され得る。従って、それらは腸内又は非経口路（静脈路、動脈路、体腔の混濁化）及び特にクモ膜下空間中に投与され得る。

本発明の化合物の調製の例がこの後に付与されるであろう。

紅４．４′−ジー（ヒドロキシアセチルアミノ）−２，２’、６゜６′−テトラキス−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）３．３’、５．５’−テトラヨードジフェニル（化合物番号１）の調製 ■）２−ブロモエチル　ル　の゛２−ブｔｆｆモメターｔ−シレン１２５　ｇ　（０，６７６％／Ｉ／）を、水２．５１中、過マンガン酸カリウム４４０　ｇ　（４，Ｉ　Ｘｏ、６７６モル）の溶液にすばやく添加する。撹拌しながら４８時間、還流し、そして室温に冷却した後、その反応混合物を、Ｃｏ　Ｉ　ｉ　ｔｅを通して濾過し一ケークを熱水により洗浄した後、濾液の体積を蒸発により１．５１！に減じる。０″Ｃに冷却した後、溶液をＩＯＮのＨＣｌ　１００　ｍにより酸性化し、ｐｔｌを１にする。

沈殿物を濾過し、水により洗浄し、次に７０″Ｃで１２時間乾燥せしめる。

生成物を７０．６％（１１７ｇ）の収率で得る。

阿、　ｐ、　＝　２２２°Ｃ０薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　（イソプロパツール／酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）／ＮＨＪ）ｌ　：　２５／２５／３０）　；　Ｒｆ＝０．２５−ＴＬＣ（トルｘ　ン／Ｊ　チル−ｘチｔレ−）ｙ−ト：／／ＨＣＯＯＨ：　６０／２５／　５　）　：Ｒｆ＝０．５゜酸性度の決定（（ｔ−ブチル）４−Ｎ　−０Ｈ）　１０３．１％（第１の酸機能）　１００．６％（第２の酸機能）。

２）２−７’ロモ５−ニトロイソフ　ル　の１９８％Ｈ，ＳＯ４８９２ｄ中、前記化合物１１７　ｇ　（０，４７７モル）ｃ７）溶液に、発煙硝酸（１６７ｍ）及びｊｌｌｌＲｉｓＯｎ　（２６４ａｆ）の混合物を、温度を１５℃以下に維持しながら滴下する０反応混合物を室温で１２時間撹拌する。

沈殿物を濾過し、３ｘ２００ｄの水により洗浄し、次に７０’Ｃで１２時間乾燥せしめる。

収率＝９３．４％。

Ｍ、Ｉ）、−２１４℃。

ＴＬＣ（イソプロパツール２５／＾ｃＯＥｔ　２５／ＮＨｓＯＨ／３０）　；　Ｒｆ＝０．４５゜’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　８．５　（ｓ、２Ｈ原子）１３（ｓ、　Ｃ０ＯＨ２Ｈ）。

３）２−ブロモ５−ニ　ロイソフ　ル　のジメチルエスールの−前記化合物１２９　ｇ　（０，４４５モル）及び９８％のＨｇＳＯ４９０１ｄを含むメタノール溶液８８０　ｍを２４時間還流する。得られた沈殿物を濾過し、１２０　ｍのメタノール、次に２Ｘ１２０ｊｄの水により洗浄する。６５℃で乾燥した後、生成物を７４％の収率で得る。

Ｍ、　ｐ、　＝　１３４°Ｃ０ＴＬＣ（）ルエン６０／メチルーエチルーケトン３５／ＨＣＯＯＨ２５）　：Ｒｆ　−０，８゜１Ｒ１７３０（ＣＯＯＣＲ１）　１３５０−１５６０　（ＮＯｘ）。

’ＨＮＭＲＤＭＳＯ４，０（ｓ　Ｃ００ＣＨｓ　６Ｈ）　８．５　（ｓ　２Ｈ芳香族）。

４）４４’−ジニトロ−２２’　６　６’−−）−メ　キシ二互五±王土Ｌ２１五三土ｑ慮製８０℃に前もって加熱されたｐ−キシレン４２０　ｄ中、前記生成物１００　ｇ　（０，３１４モル）の溶液に、ｗ４３６．Ｏｇ　（０，５６６モル）を一部づつ添加する。５時間の還流（１４０°Ｃ）の後、さらに１８ｇ　（０，２８３モル）の銅を、反応混合物に添加する。同じ操作を、１２時間の還梳の後にくり返す０次に、混合物を、追加の１２時間の還流の後、Ｃｅ１ｉｔｅを通して濾過する。所望する生成物と共に沈殿するＣｕＢｒを除去するために、Ｃ０ＩＣ１！による抽出を行ない；濾液を蒸発乾燥せしめ、エーテルに取り、濾過し、次に８０ °Ｃで乾燥し、化合物５を７０％の収率で得る。

暦、　ｐ、＝　２２６°Ｃ０ＴＬＣ（ＣＨｉＣｈ）　：　Ｒｆ　−０，１。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　３．６　（Ｓ、　ＣＯＯＣＨ３１２Ｈ）　９．０　（Ｓ　４　Ｈ芳香族）。

５）４４’−ジニ　ロー２　２’　６　６’−−−キス−。

４０℃に加熱されたＭｅＯＨ４５０ａｆに希釈された２、３−アミノプロパンジオール８９．０　ｇの溶液に、前記生成物４９ｇ　（０，１０３モル）を一部づつ添加する。４０℃で３０分間の激しい撹拌の後、均質溶液を生成するために十分な量のＭｅＯＮａを添加する。室温で１２時間後、混合物を薫発し、そして残留物を水１１に取り、そしてＨ＋及び０「イオン交換樹脂のカラムに通す、蒸発乾燥の後、生成物をイソプロパツールから結晶化し、濾過し、２Ｘ２５（ｌｄのエーテルにより洗浄し、次に７０°Ｃで乾燥せしめる。収率８８．３％。

ＴＬＣ（ジオキサン９　／Ｈ！０１　）　Ｒｆ−０，７０゜’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　２．８−３．２　（ＣＩ　芳香族　２０Ｈ）　３．９−４．５　（ＯＨ８Ｈ交換可能）ａ２　（ｓ、４Ｈ芳香族）　８．３−８．６　（ＣＯＮ且４Ｈ交換可能）。

木炭上１０％パラジウム触媒１３．４ｇの存在下で水６７５　ｍに溶解されて前記生成物３９ｇ　（０，０５５０モル）の溶液を、室温で６時間、約３．１５’ Ｐ＾のＨ８圧力下で撹拌する。

触媒の濾過及び水の蒸発の後、残留物のエチルエーテルに懸濁し、濾過し、２Ｘ１００ｍのエーテルにより洗浄し、そして生成物を室温で真空下で乾燥せしめる。

収率＝９６．３％。

ＴＬＣ（ＭｅＯ）ｌ　８　／ＣＢＩＣ１ｌ　２　）　Ｒｆ＝　０．５゜Ｎｈ機能当たりの９３．５％の酸性度（ＨＣｌＯ４）の決定。

ｌ　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　２．７−４　（複数　２０Ｈ脂肪族）４．１−６（複数８Ｈ，ＯＨ；４ＨＮＯ！交換可能）６．７（ｓ４Ｈ芳香族）　８．１−８．６　（ｍ　ＣＯＮ且　４Ｈ）。

−−−ヨー゛ジフェニルの７０％のＩＣＩ　９０．５ｄを、水５４５　ａｉ中、前記生成物５４．５ｇ　（０，０８２６モル）の溶液に滴下する。８時間８０℃に加熱し、次に室温で２４時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、亜硫酸水素２０Ｈ１及び次に水４０ｄにより洗浄する。

第１の収穫物は２３．４％の収率で及び８８％のＨＰＬＣ純度で得られる。

第２の収穫物の回収は、５Ｎの水酸化ナトリウムにより母液をｐｉ５に中和することによって達成される。■、沈殿物を濾過し、溶液を蒸発乾燥し、そして残留物をエタノールに取る。得られた懸濁液を濾過し、２　Ｘ２００　ｍのエタノール；次に２００　ｍのエーテルにより洗浄する。７０℃での乾燥の後、ＮａＣ１５０，７重量％を含む生成物１０３．５ｇを得る。　５ｉｆｔ　ＲＰ１８上での分離用１（ＰＬＣによる精製の後、生成物を、沃素に関して９８．３５％の純度で得る。

収率ニア５％。

ＴＬＣ（ジオキサン９／１１．０１／ＮＨ４ＯＨ１）　：　Ｒｆ＝０．４５゜’ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ’　）２．７−３．７　（ｍ　２０Ｈ脂肪族）４−６（複数８Ｈ０Ｈｉ４ＨＮａｔ変換可能）　８−８．８　（ｍ、　Ｃ０ＮＨ４Ｈ変換可能）。

８）４４’−ジー　アセトキシアセチルアミノ　２２′　６６′−テトーキス− ２３−ジーアセ　アセトキシプロピルカルバモイル　３　３’　５　５’−−− ヨー゛ジフェニル傅貞製無水［１？！ＡＣ３２０ｄ中、前記生成物４０．６ｇ　（０，０３５１モル）の溶液に、アセチル化されたグリコール酸クロリド７１．９ｇ　（１５ｘ０．０３５１モル）を添加する０反応混合物の温度を５８°Ｃに加熱し、次にその溶液を５０℃で１２時間、激しく撹拌する。残留物を５００　ｄのＣ０ＩＣ１！に取り、そして水により洗浄する。有機相をＮａｔＳＯａ上で乾燥せしめ、濾過し、そしてその体積を、エーテルによる沈殿を行ない、３／４に減じる。

得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物を２Ｘ２００−のエーテルにより洗浄する。

収率：１００％：アミン試験陰性。

’ＨＮＭＲＤＭＳＯ２，０１３（ｓ　０ＣＯＣＨ３３０Ｈ）　４．０　５．５　（ｍ４０Ｈ脂肪族）　８．３−９．０　（ｍ、　Ｃ０ＮＨ，４Ｈ変換可能”）　１０．２−１０．４　（ｍ　ＮＨＣＯ２Ｈ交換可能）。

前記生成物７５．７ｇ　（０，０３５１モル）を、ＮａＯＨ１，１１に溶解する。室温で１時間３０分撹拌した後、その反応混合物を、Ｈｏ及び０■−イオン交換樹脂に通すために水７００　ａｄにより希釈する。ｐＨ７，２での得られた溶液を蒸発する。

化合物番号１を６０．２％の収率で得る。

ＴＬＣ（ジオキサン９／１１１０１／ＮＨ４０１（２）　：Ｒｆ−０，４゜沃素に関する純度７９９．２９％。

ＨＰＬＣ純度＝２つの異性ピークでの９９．３％（Ｃ８Ｈｙｐｅｒｓｙｌ　５　Ｍ、　１５ｃｍ緩衝液　ＮａＨｘＰＯａ　／ＭｅＯＨ９２／　８　）　−’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　２．６−６　（ｍ、複合２４Ｈ脂肪族１０ＨＯＨ交換可能）　８−８．８　（ｍ、ＣＯＮ且　４Ｈ交換可能）　９．８−１０．４　（ｍ。

ＮＨＣｏ、２Ｈ交換可能）。

■１４．４’−−ジニトロ−２，２’　、６．６’−テ（・ラメトキシカルボニルジフェユルを、前記例のバ＝　ｌ・４に示されるようにして調製する。

得られた生成物３５ｇを、にｅＯＮ　３５０−中、エタノールアミン（４２，６ｇ）の溶液に４０℃で一部づつ添加する。４０°Ｃで０．５時間、激しく撹拌した後、粉末化された一ｅＯＮａを、均質溶液が得られるまで添加する。

反応混合物を４０℃で１２時間撹拌し、蒸発せしめ、水７００　ｄに取り、次にＨ”及びＯＲ−イオン交換樹脂に通ずる。蒸発乾燥の後、生成物をアセトンから結晶化する。それを濾過し、エーテルにより洗浄し、そして７０℃で乾燥せしめる。生成物を７８゜２％の収率で得る。

ＴＬＣ（Ｃ）ＩｘＣ１＊　８／ＭｅＯＨ２）Ｒｆ＝０．７５゜’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　２．９−３．５　（ｍ、　１６Ｈ脂肪族）　３．６−４．８　（ｍ。

０１（４Ｈ交換可能）８．１−８．３（ｓ、４Ｈ芳香族）８．４−８．８（ｍ、　Ｃ０ＮＨ４ＨＤｚＯにより交換可能）。

２）４４ご−１−２−１−逅ムニＬ−λ’、６６’、−チー団ニー←ヒ規上ＪＬ士ノン壓−チフ１−々ノとべ±：（火−Ｙ５乙７−に日表りの」〜−製前記生成物３４ｇを、水９００ｄに溶解し、そして１０％パラジウム木炭１０．５ｇの存在下で、室温で６時間、撹拌しながら３．１０’　ＰａのＨ４圧力にゆだねる。

触媒の濾過の後、水を蒸発し、次の段階で使用される最終体積３５０　ｄを得る。

ＴＬＣ（？ｌ（！ＯＨａ／ｅｏｔｅｉｘ　２）　：Ｒｆ＝０．５５（生成物は単離されない）。

３　）　Ａ、４　’−ニ、乏７−ＥＥ　／ｌ−２−４Ｕ−’　、、４．６　’　ｊ”−Ｊ・−を−（Ｊ−二見一２　ｔｚ、　；−シー舌、ヂ少−力Ｊ稍＼干イー乃Ｊ、、Ｌ＋−づブーＪ、−、、、５ｗ−−−扼く一ニデー上−ラ」−二」方」丘−ＪＬ’（Ｅ）ＪＡＭ。

７０％のＩＣＩ　５０ｉｄを、前記段階で得られた生成物の溶液に滴下する。

反応混合物を８０℃で３時間加熱した後、得られた懸濁液を濾過し、そして亜硫酸塩により洗浄し、そして次に水により十分に洗浄するや６０℃で２４時間、真空下で乾燥した後、所望する生成物を８２．３％の収率で得る。

Ｔ１．Ｃ（ＣＲＣｌｇ　８　／　ＭｅＯＨ２）　Ｒｆ　＝　０．７　。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２．り−３，５（ｍ、　１６Ｈ脂肪族）３．８−５（ｎｎ。

４Ｈ，０）１及び４Ｈ，ＮＨｔ　Ｉ）、Ｏにより交換可能）　８．２−８．７　（ｍ。

４Ｉ　Ｃ０Ｎ）［交換可能）。

４）４　４ｘ−ニジ−Ｈ−Ｃ（仕上オー７−丈ｙ−Ｓ　／−ｙ」−−ｚ−−−、Ｌ　−アセチル化されたグリコール酸クロリド１０１．２　ｇ　（１，２ｘＯ，０６１Ｂ：Ｅル）を、無水ＤＭＡＣ１、ｌｅ中、前記生成物６４ｇ　（０，０６１８モル）の溶液にすばやく添加するゆ６０゛Ｃで１２時間加熱した後、その混合物を蒸発し、残留物を７００　ｄのＣＨｇＣｂにより抽出し、そして水２５０　ｄにより洗浄する。Ｍｇ５Ｏａ上での有機相の乾燥及び濾過の後、濾液を活性炭により処理する。蒸発の後、残留物をエーテルから結晶化する。真空下で乾燥した後、所望する生成物を８８．５％の収率で得る。

Ｔ１．Ｃ（ＣＨｘＣｌｚ　９　／　ＭｅＯＨ１）　：　Ｒｆ　＝０．９５゜沃素に関する純度９９．４％。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１．８　１２　（ｄ　０ＣＯＣＨｓ　１８Ｈ）　２．８　３．５　（ｒｎ交換可能）。

前記生成物８９　ｇ　（０，０５４４モル）を、ＮａＯＨ７４０ＨＨの存在下で室温で２時間撹拌する。次に、その溶液を３．８ｐの体積に希釈し、次にＨ’及びＯＨ”　イオン交換樹脂に通ず、水性相を蒸発乾燥せしめ、そして次に残留物をアセトンから結晶化する。エーテルにより洗浄し２、そして５０℃でオーブンにおいて乾燥した後、化合物番号２を７８．１％の収率で得る。

ＴＬＣ（Ｃ）ＩＣｈ　５５／１ｆｅＯ）＋　３０　／ＮＬＯ）！　１０）　：　Ｒｆ＝０．４５゜沃素に関しての純度：　９８．３０％。

ＵｔＯ含有率：２．１５％。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ’）　２．６−６　（ｍ、２８Ｈ脂肪族　６０Ｈ変換可能）８．２−８．６　（ｍ、　Ｃ０Ｎ）Ｉ　４Ｈ変換可能＞　９．９−１０．１　（ｍ、　ＮＨＣＯ２ＨＤｌＯにより変換可能）。

洛１４．４′−ビス−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ）プロピル−アセチルアミノ） −２，２’、６．６’−テトラ−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）３．３ ’、５．５’　−テトラヨード−ジフェニル（化合物番号３）の調製１）前記例のバート３で得られた生成物６０ｇを、酢酸３００　ｍ及び無水酢酸６０ｍ１に懸濁し、次に６０°Ｃで加熱する。２．５−のＨｔＳＯ４を、温度を７０〜８０℃で０．５時間維持しながら、滴下する０次に、反応混合物を蒸発乾燥せしめ、そして残留物をエーテルに取り、濾過し、そして乾燥せしめる。所望する生成物を７６％の収率で得る。

沃素に関する純度：１０２％。

ＴＬＣ（ＣＨｘＣｌｚ　９０／　ＭｅＯＨ１０）　：　Ｒｆ　＝０．５５゜’ＨＮＭＩ？（ＤＭＳＯン２　（ｓ、　Ｃ０ＣＨｓ　１８Ｈ）　３．３及び３．９（ｄ　ＣＬ−ＣＨｔ　１６Ｈ）　８．５　（ｎ　Ｃ０ＮＨ４Ｈ交換可能）　１０　（ｍ、　ＮＨ−Ｇｏ。

２Ｈ交換可能）。

２）４Ｊ−１′−ユ区ｌ皇チ、乙に５ζ−」ζ２イーＬ−？−二−、−礼一旦二を１汁−２１，７ｇのに、ｃｏ、を含むメタノール１．３　ｆの溶液中、前記生成物９９ｇの溶液を添加し、そしてその混合物を室温で３時間撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、最少量のメタノール及びエーテルにより洗浄する。

収率：１００％。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ’）　１．８　（ｓ、　ＣＯＣＨ３６Ｈ）　３．２及び３．７（２ｍＣＨ，−ＣＨｚ　、　２０Ｈ）　８．５　（ｍ、　Ｃ０ＮＩ（、４Ｈ交換可能）１０（ｍ。

ＮｆｌＣＯ，２Ｈ交換可能）。

３）土−↓ニーニ【１てΣ二（２３−’；旦−ト田先之ブ旦仝−ｌ−ニーて前記生成物３５ｇを、エチレングリコール２００　ｍに懸濁する。メタノールに溶解されたＭｅＯＮＡ　０．１８６モルを滴下し、そして反応混合物を５０℃で１時間３０分、加熱する。クロロプロパンジオール１８．２Ｉ１１を１０℃で添加する０反応混合物を５０℃で４４時間加熱し、この間、クロロプロパンジオール１５ｍ及び溶液中、Ｎａメチレート０．０６２モルを１０時間ごとに添加する。

メタノールの蒸発の後、残留ペーストをアセトンに取る。その塩を濾過の後、エチレングリコールを減圧下で蒸発する。得られた残留物をアセトン／イソプロパツール（７０：　３０）の混合物において固化し、次に濾過し、そしてエーテルにより洗浄する。

次に、得られた粗化合物３を、分離用ＨＰＬＣカラム（Ｓｉｎｇ　Ｃ１Ｂ）上で精製する。収率は７０％である。

ＴＬＣ（ＣＨ＊Ｃ１ｇ　８９／Ｍｅｎｕ　２０）　：Ｒｆ−０，１５゜ＴＬＣ（ジオキサン９０／１１０１０）　：　Ｒｆ−０，７。

沃素に関する純度＝９８％。

１１ＰＬＣ純度：９７％。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２　（ｓ、　Ｃ０ＣＨｓ　６　Ｈ）　３−３．６　（ｍ　一部交換可能な２６Ｈ脂肪族及び８　０Ｈ）　８．４　（ｓ、ＣＯＮ且、４Ｈ交換可能）。

駐４．４′−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）２．２’、６．６’−テトラ−（２−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）３．３’、５．５’ −テトラヨードジフェニル（化合物番号４）の調製１）４−ブロモ３５−ジニトロ　密　の３４６　ａｄのＨ！Ｓｏ、及び３４６　ｍの発煙硝酸から構成される硫酸−硝酸混合物を、９８％のＨｔＳＯａ　９００　ｄｌに懸濁されたｐ−ブロモ安息、香酸１００　ｇ　（０，４９モル）に滴下する。その混合物を８０℃で８時間加熱し、次に冷却し、そして氷上に注ぐ、形成された沈殿物を濾過し、３×２００　ｍの水により洗浄し、次に水６００　ｍに懸濁する。　ｐＨを５ＮのＮａＯＨにより９〜ｌＯにした後、ナトリウム塩を濾過し、次に水１１に再懸濁し、そして５ＮのｔｌｃｌによりｐＨ−１に酸性化する。沈殿物を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥せしめる。

収率７９％（９５ｇ　）　、　Ｍ、　ｐ、　＝１８８℃。

ＴＬＣ（）ルエン６０／メチルエチルケトン３５／蟻酸２５）　：　Ｒｆ＝０．８５゜臭素に関する純度：９９％。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ’）　８．５ｐｐｍ（ｓ、２　Ｈ芳香族）　；１０．４　（ｓ、　ＯＨ酸。

ＤｇＯにより交換可能）。

２）　−ブロモ　−ジニ　口　の　ルエスールの４−ブロモ３，５−ジニトロ安息香酸１１５　ｇ　（０，３９８モル）をメタノール８４０　ａｄに溶解する。

９８％の硫酸５７．５ｍの添加の後、その混合物を３時間、還流加熱する。冷却の後、生成物が沈殿する０反応生成物を濾過し、水により（３Ｘ３００　ｍ）　、次にメタノール１００　ａｔにより洗浄する。

収率：９０％。

Ｍ、　ｐ、＝１２２−１２４℃（文献においては１２４℃）。

ＴＬＣ（トルエン／メチルエチルケトン／蟻酸：　６０／３５／２５）　：　Ｒｆ　＝　０．９５゜’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ’）　４．１　（ｓ、　Ｃ００ＣＨｓ、　３Ｈ）８．７５　（ｓ、　２ＨＨＢＯ２に加熱されたバラキシレン２６０　ｄ中、前記生成物６０ｇ　（０，１９６モル）の溶液に、銅１２．６　ｇを添加する。その混合物を１６０°Ｃで１時間３０分、激しく撹拌しながら加熱する。銅６．４ｇを添加し、そしてその混合物を１６０℃でさらに１時間維持する。

その混合物を冷却し、次にＣｅ　ｌ　ｉ　ｔｅを通して濾過する。蒸発の後、残留物を酢酸エチルに取る。

収率ニア３％。

Ｍ、　ｐ、：　１７１℃。

ＴＬＣ（）ルエン／メチルエチルケトン／蟻酸：　６０／３５／２５）　：Ｒｆ　＝　０．９　。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ”）　４．１　（ｓ、　Ｃ００ＣＨｓ、６Ｈ）　９　（ｓ、４Ｈ芳香族）。

４）　４′−ビス−３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル　２　２’　６　６ ’−一　−二トロジフェニルの前記生成物２１ｇ　（０，０４６モル）を、ＤＭＡＣ２４０ｍに溶解する０反応混合物を６０℃で加熱した後、ＤＭＡ０５０　ｄ中、アミノプロパンジオール１７．５ｇを滴下する。１時間３０分撹拌した後、反応混合物を冷却し、次に水１，５１に注ぐ０次に、沈殿物を濾過し、水により洗浄し、そして次にエーテルにより洗浄する。

阿、　９．　：　１３０℃。

ＴＬＣ（１−ルエン／メチルエチルケトン／蟻酸：　６０／３５／２５）：Ｒｆ＝０．１５゜’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．４−３．９　（ｍ、　ＣＭ−ＣＨ！　１２Ｈ）　４．５−５　（ｍ、　ＯＨ交換可能４Ｈ）９．１　（ｓ、４Ｈ芳香族）。

５）４４’　−ビス　２３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）２　２’　６　６’−テトーアミノジフェニルの蕾前記生成物９ｇの懸濁液をラネーニッケル３０ｇを含むＨｔＯ／ＭｅＯＨ混合物（１００ｍ／１５０　ｍ）に添加し、そしてその混合物を室温で２４時間、Ｈ，圧力（３，１０’　Ｐａ）下で撹拌する０反応混合物をＣｅ　１　ｉ　ｔｅを通して濾過した後、濾液を蒸発せしめ、そして残留物を無水メタノールから結晶化する。

収率：５０％、　、　Ｍ、　ｐ、　＝　２５０℃。

ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール：　８０／２０）　：　Ｒｆ＝０．０５゜６）４４’　−ビス−２３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル　２　２’　６　６’−テトーアミノ−３３’　５　５’−テトラヨードジフェニルの　１使用のすぐ前で調製された、水２０Ｗｌ中、２０．４ｇの１！（０，０８４モル）及び１３．３ｇのＫｌ　（０，０８０４モル）の溶液を、水６００　ｄ及び３３％のエチルアミン６（ｌｄ中、前記生成物６ｇの溶液に滴下する。添加の最後で、混合物を８０℃で３時間加熱する。水中、６．８　ｇ　（０，０２６８モル）の■、及び４．４　ｇ　（０，０２６８モル）のＫｌの溶液１０ｊｄの添加の後、その混合物を８０℃で３時間加熱し、次に室温で一晩放置する。沈殿物を濾過し、水、亜硫酸水素及びアセトンにより洗浄し、そして乾燥せしめる。

収率＝５０％。

ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール：　８０／２０）　：　Ｒｆ−０，３。

沃素に関する純度：９７％。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｈ）　３．１　（ｍ、複合）４．４及び８　（０，０により交換可能なマルチプレット）。

アセチル化された乳酸クロリド５　ｇ　（０，０３３モル）及びトリエチルアミン４．７　ｍ　（０，０３３モル）を、ＤＭＡＣ１５ｄ中、前記生成物２．７ｇ　（０，００２４モル）の５℃に冷却された溶液に同時に添加する。添加の間、温度を１０以下に維持し、次にその混合物を４０℃に８時間にわたってゆっくりと加熱する。

アセチル化された乳酸クロリド１．０８ｇ　（０，００７２モル）及びトリエチルアミン１．０１ｍ　（０，００７２モル）を、１０℃で同時に添加する０次にその反応混合物を４０℃で１２時間加熱する。濾過により形成されるトリエチルアミン塩酸塩の除去及びＤＭＡＣの蒸発の後、残留物を水中に注ぐ、得られる結晶を水；次にエーテルにより洗浄する。

収率：８０％。

沃素に関しての純度：１０５％。

ＴＬＣ（）ルエン６０／メチルエチルケトン３５／蟻酸２５）　：Ｒｆ＝０．６　（３つの点が一緒に連結した）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ″）１．３（マルチブ１／ット　ＣＣＨ３、２４Ｈ）　２．１（ｓ、　Ｃ０ＣＨｓ　２４Ｈ）　３．１　５．４　（マルチブレッド、一部変換可能なｙ瞠−Ｃｏ　４Ｈ；Ｃ−印−Ｃ１２Ｈ；　ＧＯ−ＣＩ＝　Ｃ８Ｈ）。

８）４．４−’　−Ｙｘ＝７．じ　３二＆ｂｆ−ｏ１ブー町ヒ：　／！　１−Ｊｋ、ｅ管〒、−１−１少クーＬ２で−ｊ−、−、、、−１４一旦−で一ニテートラーｃ−２−二−１−丘Ｐ−±−ンプワーくオーら四つ一えノロｍ−Ｊニー３　 ’＝５１〜鼾−二−βニトラ、フー　）’９−１正ｊＥ火」止金嬰１１１．．Ｉｌ前記生成物３１．５ｇ　（０，０１６８モル）を、メタノール４００ｄ中、２７．６ｇのに、ＣＯ３の懸濁液に添加し、そし７てその混合物を室温で４時間撹拌する０次に、その溶液を蒸発せしめ、そしてＨ”イオン交換樹脂を通す、蒸発後に得られた生成物をアセトンにより洗浄する。

収率：５０％。

沃素に関する純度：　９６．６％。

水含有率：　１．８３％。

Ｍ、　ｐ、　＝　２２０℃。

ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール：　８０／２０）　：　ｌ？ｆ＝　０．７　。

ＴＬＣ（ブタノール／水／酢酸：　５ｏ／２５／Ｈ）　：　Ｒｒ−０，３５゜’ ＨＮＭｌ？（Ｄ阿５ｏ）１．２　（ｓ、　ＣＣＨｓ、　１２Ｈ）　３　６　（３種の複合マ交換可能、−ＮＨ−ＣＯ，ＧＯ−ＩＪＨ−、５Ｈ）　。

貰１２．２’、４．４’、６．６’−ヘキサ−（２−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）３．３’、５．５’　−テトラヨードシフＬニル（化合物番号５）の調製１３４．４ニー　−１，２−〃−ル−ボー±−ンＬ−５，Ｚ、、、、　：　、　、、ｈ−−−妙１．−、−、−１−−−−−−ラ一±−９〜■Pワシー１王丘ノリλ遁製前記例のバート３で得られた生成物５５．４ｇ　（０，１２３モル）を、ＮａＯＨ１０，６ｇ　（０，２７モル）を含む水６００　ｄ！に懸濁する。その混合物を８０℃で６時間加熱し、次に冷却する。水性相を２Ｘ２００１ｄのジクロロメタンにより洗浄し、次にＨＣＩにより酸性化する。沈殿物を水（３Ｘ３００ｍ）により洗浄し、次に乾燥せしめる。

収率：１００％、　Ｍ、　ｐ、　＞　３００℃。

ＴＬＣ（１−ルエン／メチルエチルケトン／蟻酸：　６０／３５／２５）　：Ｒｆ　＝０．７５゜’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　８．９　（ｓ　、４　Ｈ芳香族［４（２２ＨＣＯＯ且　ＤｔＯにより交換可能）。

２）まあ」乙ユ、佐乙ユノ２　２’　６　６’　−テトーニート！２−ｚス五三土ｑ貫製前記生成物５１ｇ　（０，１２０モル）を、３０％の発煙硫ｌｌｌ３２０Ｍ１に溶解し、次に１．２−ジクロロエタン２８０　ｍにより希釈する。その混合物を４５℃に加熱する０次に、２３ｇのＮａＮ５を一部づつ添加し、その間、温度は５０℃以下に維持する。添加の最後の後、反応混合物を９０℃に加熱し、次に３時間撹拌する０次に９５のＮａＮ、を５０℃以下の温度で添加する。その混合物を９０℃で２時間加熱する。室温への冷却及びデカントの後、低部相を氷−水混合物中にゆっくりと注ぐ、生成物が沈殿し、そしてその懸濁液を６０℃で０．５時間撹拌し、次に室温で一晩放置する。濾過、及び水火にエーテルによる洗浄の後、所望する生成物を９０％の収率で得る。

先　ｐ、＞　３００℃。

ＴＬＣ（）ルエン６０／メチルエチルケトン３５／蟻酸２５）　：Ｒｆ＝０．９゜’ＨＮＭＲ（口ＭＳＯ）５．８　（Ｉ　Ｓ、　ＮＯｘ　４Ｈｎｔｏにより消出）７．５（ｓ。

４Ｈ芳香族）。

３）４４’−ジ：−制ニーηｉ上土ノブロビオ丘沙ｙｓ、ムＬ影−１′。

一旦ユー６’−工Ｕ−ニ　ロジフェニルの゛前記生成物５９゜５ｇ　（０，１６３モル）を、無水ＤＭＡＣ３００ｄ中、アセチル化された乳酸クロリド５４．３ｇ　（０，３５８モル）の溶液に一部づつ添加する。温度を添加の間、１０°Ｃ以下に維持し、次に室温に上げ、そして混合物を２時間撹拌する。　ＤＭＡＣの蒸発の後、残留物を氷／水混合物中に注ぎ、所望する生成物を結晶の形で得る。

水及び次にメタノールによる洗浄の後、収率は８３％である。

Ｍ、　ｐ、　＝　２６４℃。

ＴＬＣ（）ルエン／メチルエチルケトン／蟻酸：　６０／３５／２５）　：Ｒｆ＝　０．７゜’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ’）　１．５　（ｄ　Ｃ−ＣＨ３６Ｈ）　２．１　（ｓ、　Ｃ０ＣＨｓ６Ｈ）　５．１　（ｄ　ＣＯ一旦Ｈ−Ｃ２Ｈ）　８．７　（ｓ、４Ｈ芳香族）ｔ４　（ｓ　、　Ｃｏ−ＮＨ−フェニル　２Ｈ交換可能）。

４）４　４’　−ジー　２−見上ロキシプロピを丘沙１」ノｌｉ　２’　。

６−化ニー−−アミノジフェニルの１前記生成物１０ｇ　（０，０１６７モル）を、ラネーニッケル４０ｇを含む、ＭｅＯＨ（４６０ａｆ）及び水（１６０Ｉｄ）の混合物に添加し、そしてその混合物を室温で２４時間、Ｈ！圧（３ＸＩＯ’　Ｐａ）下で撹拌する。濾過による触媒の除去及び濾液の蒸発の後、残留物をエタノールから結晶化する。最終生成物を、濾過の後に得、その収率は６０％である。

ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール：　８０／２０）　：　Ｒｆ＝０．４５゜ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ”）　１．３−１．５　（Ｃ−ＣＨｓ　６　Ｈ）　４．１　（Ｓ、　Ｎ１（ｔ８Ｈ交換可能）　５　（ｍ、　Ｃ−０Ｈ−Ｃ０，２Ｈ）　５．５　（ｓ、　Ｃ−０Ｈ２Ｈ，交換可能）６．４（ｓ、４Ｈ芳香族）　８．８　（ｓ　、　Ｃ０−ＮＨ−フェニル　２Ｈ）。

水（８００ｍ）及び３３％のエチルアミン（８０ｄ）の混合物中、前記生成物６　ｇ　（０，１２９モル）の溶液に、４１．７ｇの■２及び３１ｇのにＩを含む水１００　ｍの溶液に滴下する。添加の完結後すぐに、その混合物を８０℃で６時間加熱し、次に室温で一晩撹拌する。形成する沈殿物を濾過し、水、次に亜硫酸の溶液により洗浄し、そして最後に乾燥せしめる。最終生成物を８０％の収率で得る。

沃素に関する純度：９７％。

ＴＬＣ（トルエン／メチルエチルケトン／蟻酸：　６０／３５／２５）　：　Ｒｆ　−０，２゜無水０Ｈ八Ｃ１００ｄ中、前記生成物９．５　ｇ　（０，０１０６５モル）及びトリエチルアミン２０ｍの溶液を、アセチル化された乳酸クロリド２１．３　ｇに滴下する０反応混合物を５０℃で１０時間加熱し、次にそれを室温で１２時間放置し；　ＤＭＡＣを真空下で蒸発し、そして残留物を水に注ぐ。

得られた沈殿物をＣＨＣｌ　、に取る。クロロホルム相を水により洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥せしめ、そして蒸発せしめる。得られた残留物をイソブロピルエーテルから結晶化し、そして最終生成物を７３％の収率で得る。

沃素に関する純度＝１０５％。

ＴＬＣ（）ルエン／メチルエチルケトン／蟻酸：　６０／３５／２５）　：Ｒｆ　−０，６（３点が一緒に連結した）。

’ＨＮ１１１１（（１にＳｏ）　０．８−１．６　（マルチブレット　ＣＨＣＨｓ　２４Ｈ）　２（Ｓ　、０ＣＯＣＨｓ　１８Ｈ）　４．４　５．４　（ｍ、Ｃ１８Ｈ）７．８−１２（マルチプレット　−ＮＨ−６Ｈ変換可能）。

７）２　２’　４　４’　６　６’−ヘキサ−２−ヒドロキシプロピオニルアミノ　Ｌ、３’　５　５’−一トーヨードジフェニル　Ａ　５　の３ｇのＫｔｃｏｓを、ＭｅＯＨ１２Ｏｄ中、前記生成物６　ｇ　（０，００３８モル）の溶液に添加する。室温で一晩撹拌した後、溶液を蒸発乾燥し、次に水により希釈する。その溶液をＨ°イオン交換樹脂に通し、次に蒸発する。残留物をアセトンから結晶化し、そして結晶を石油エーテルにより洗浄する。

収率：３５％。

沃素に関する純度＝９３％。

ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝６０／４０）　：Ｒｆ＝０．９゜ＴＬＣ（ブタノール／水／酢酸：　５０／２５／１１）　：　Ｒｆ＝　０．５−０．６　。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　０．６−１．６　（マルチプレット　Ｃｌ１−ＣＨｓ　１８Ｈ）　３．６−４．８（マルチブレット　−印−〇〇　１２Ｈ，一部変換可能）８．５−９．８（マルチブレット　−ＮＨ，６Ｈ交換可能）。

肛２．２′−ジー（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）４．４’。

６．６′−テトラ（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）３．３’。

５．５′−テトラヨードジフェニル（化合物番号６）の調製１）４−プロモイソフ　ル　の５−ブロモキシレン１０ｇ　（５４ｍモル）を、過マンガン酸カリウム４９ｇ　（０，２２モル）を含む水２００　ｍに溶解する。その反応混合物を４８時間、還流する。

形成された二酸化マンガンをＣｅ　ｌ　ｉ　ｔｅ上で濾過し、そして濾液を２ＮのａＣｔ溶液により酸性化する。得られた白色沈殿物を濾過し、水により洗浄し、そしてオーブンにおいて乾燥せしめる。

収率：４３％。

ＴＬＣ（イソプロパツール／酢酸エチル／アンモニア：　２５／３５／４０）　Ｒｆ−０，６７゜Ｍ、　ｐ、　＞　２６０℃。

臭素に関する純度：１０６％。

ＩＲ（ＫＢｒ）　＝　３０００　ｃｍ−’　Ｃｖ　ＯＨ）、　１６８０　（ｙ　ＣＯ）。

’　ＨＮＭＩＩ（ＤＭＳＯ）　：メチルプロトンの消出。

２）４−ブロモ５−ニ　ロイソフ　ル　の硫酸−硝酸混合物（ＦＩＮＯり：　３．５　ｊｄ＋Ｈｇ５Ｏａ　：　２００　ｙｄ＞　２３５　ｍを、硫酸１００　ａｄ中、４−ブロモイソフタル酸（１０ｇ）の溶液にＯ′Ｃで滴下する０反応混合物を、出発化合物が消えるまで５０℃で一晩加熱する０次に、得られた反応混合物を粉砕された氷上で沈殿せしめる。

濾過、水による洗浄及び乾燥の後、生成物１０．８　ｇを９１％の収率で回収する。

ＴＬＣ（）ルエン／メチルエチルケトン／蟻酸６０／２５／２５）　ｉ　Ｒｆ− ０，６８゜ＴＬＣ（イソプロパツール／酢酸エチル／アンモニア２５／３５／４０）　：　Ｒｆ：０．４゜Ｍ、ｐ、＞　２６０℃。

臭素に関する純度：　９９．３％。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３０００　ａｍ−’　（νＯＨ）　；１７００　（ｙ　Ｃｏ）、　１５９０　ＣｖＣ−Ｃ原子）；１５４０（νＮｏ”）　。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ８．４−８．５ｐｐｍ（２つのスプリットのダブレット、２Ｈ芳香族）。

３）ジメチル４−ブロモ５−ニトロイソフ　ジー　のｉ１濃硫酸１６Ｉ１１を、メタノール６０Ｍ１中、４−ブロモ５−ニトロイソフタル酸１０５　ｇ　（０，２３モル）の溶液に添加する。その反応混合物を１５時間還流する。室温で一晩放置した後、結晶化された生成物を濾過し、水により洗浄し、次にオーブンにおいて乾燥せしめる。

収率：９１％。

ＴＬＣ（）ルエン／メチルエチルケトン／蟻酸６０／２５／２５）　：　Ｒｆ＝０．８２゜丁ＬＣ（ジクロロメタン）：Ｒｆ＝０．７゜Ｍ、　ｐ、＝９０℃。

臭素に関する純度：１００％。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７３５　ｃｍ−’　（ｖ　Ｃｏ）、　１６００　（１／　Ｃ＝Ｃ）　；　１５４０　Ｃｖ　Ｎ０ｘ）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：　δ４１１１１−（シングレット、６Ｈ，エステルの２　（Ｊｓ）３　ｐｐｍ（２つのマルチブレット、２Ｈ芳香族）。

４）２２’　−ジニ　ロ４　４’　６　６’−一”’−メトキシカルボニルジフェニルのｉ銅４０．５ｇを、Ｐ−キシレン２４０　ｄ中、ジメチル４−ブロモ５−二トロイソフタレート（７１ｇ、　０．２２モル）の溶液に添加する。その混合物を２４時間、還流下で加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発せしめる。得られた残留物をイソプロピルエーテルから結晶化する。生成物４２．５ｇを得る。

収率：８０％。

ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸ｘ＋ル　Ｖ／Ｖ）Ｒｒ：０．６゜ＴＬＣ（ＣＨｔＣｌｘ）　Ｒｆ　：　０．４−Ｍ、ｐ、：１１６−１１９　℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７２０　（ｖ　ＣＯ）、１５３０　（ｖ　Ｎ０ｘ）　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：　６８．８１）ｐ細（マルチプレット、４Ｈ芳香族）。

δ４ｐｐｌＩ（シングレット、６Ｈ，４，４’で２メチル）；δ３．６　ｐｐ− （シンブレラｌ−，６Ｈ，６，６’で２メチル）。

エタノールアミン５８．８　ｇを、メタノール３６０　ｄ中、前記生成物（４８，３ｇ　；　０．１モル）の懸濁液に添加する。４８時間の還流の後、反応混合物を室温で２４時間放置する。形成される沈殿物を濾過し、次にアセトンに取る。乾燥の後、生成物５０．５　ｇを８４％の収率で得る。

ＴＬＣ（ジオキサン／水：　９　／　１　）　：　Ｒｆ＝０．７５゜ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール：　８／２）　：Ｒｒ＝０．２３゜ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４３０　ｅｌｌ−’　（ｖ　Ｎ　−Ｈ）、　３２００−３５００　（ｖ　ＯＨ）、　３０９０（ν　Ｈ芳香族）　、　２９００　（ν　Ｈ脂肪族）　、　１６４０　（ν　Ｃ０−Ｎｉ１）　。

１０００　（シＣ−Ｃ芳香族）　、　１５４５　（νＮ０Ｗ）　。

’ＨＮＭＲ（ＤＮＳＯ，１１１０）　：　δ８．４及び８．９ρｐ＋＊（２つのダブレット。

４Ｈ芳香族）６３．２５及び３．６１１１）蒙（２つのマルチプレット、１６Ｈ印！脂肪族）。

前記生成物１５ｇのメタノール溶液（２５０ｄｌ＞を、１０％パラジウム炭（２，５ｇ）の存在下で１時間３０分、水素圧（３Ｘ１０％Ｐａの圧力）下で撹拌する０次に触媒を濾過により除去する。減圧下で溶媒を蒸発し７だ後、残留物を１・−・チルから再結晶化（−２、そして生成物１２．９　ｇを９０７６％の収率で得る。

ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタ／−ル：　Ｖ　／　Ｖ　）　：　Ｒｆ−０，４５゜’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ８゜１及び８．３５ｐμ（２つのマルチブレット、Ｄ、０により交換可能な２　Ｈ，ＮＨ）　；δ７．０５ｐｐｍ（マルチブレット、４Ｈ芳香族）、δ４．４　ｐｐｍ（マルチブレット９口、０により交換可能な８Ｈ。

Ｎｕｔ　、　ＯＨ）　８δ３．０５ｐｐｍ（２つのマルチプレット、　１６Ｈ，ｃｕｔ脂肪族）６７）２２ニニづとてＡノ」−１４ニー６！３ニニｊニド乞＝且ロキシエチルカルバモイルｌ工」よ」ニー二孟上旦且二工乏ヱ五三灰坐握製塩化沃素（沃素７０％）３５＋ｄを、水４７０　ｄ中、前記生成物（２３，６ｇ　）の溶液に、激しく撹拌しながら室温で滴下する０反応混合物を４０℃で２時間加熱する。室温で３０分間放置した後、過剰の沃素をハイドロサルファイドにより破壊し、そして沈殿物を濾過し、水及び次にエタノールにより洗浄する。それを６０°Ｃでオーブンにおいて乾燥せしめ、生成物４０．２　ｇを８７．５％の収率で得る。

ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール　Ｖ／Ｖ）　：Ｒｆ＝０．８７゜ＴＬＣ（ブタノール／水／酢ｊ！！！　５０／２５／１１）　：訂＝０．４５゜沃素に関する純度＝１０３％。

’　ＨＮＭｌ？（［１Ｍ５Ｏ）：　σ　７．８−８．５ＰｐＩｍ（２ｍ、　４　１（、Ｎｕ）　、　δ４．１５ｐｐｍ（シングレット　４つの変換可能なＯＨ）；δ２．６−３．８ｐｐ−（２つのマルチブレット、　１６Ｈ，Ｃ）ｌ、脂肪族）。

ＨＰＬＣＬｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　１００ｒｐ　８．５　ｕ　：　１２．５ｃｍ＊ＭｅＯＨ６５／水３５：Ｉｄｌ／分、純度９９％。

８）、Ｊ−−罎′−二２．−二＜−：２．、、、、、、−アヤ−１・−１−ンーフ：ｙｙオーぞ月イーＺ−ミソ−１−□−４−′。

−団□−５−′−二−デー士うｆ二（−？工−アー±−Ｆ士ンー手−チール声沙ＡチイーをＪ、、−３，−。

」ど−５，５−’−−−、チードブ旦＝二下！−ス五正ゼレ−！７２！！ＪＬＯ −アセチル化された乳酸５．３　ｇ　（３４，７モル）を、無水ＤＨＡＣ３５ｉに前記生成１１１３ｇを含む溶液にＯ″Ｃで滴下する０次にその懸濁液を６０℃ で２１時間加熱する。　ＤＭＡＣを減圧下で蒸発する。得られた油状物をジクロロメタンにより再処理し、水により洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥せしめる。真空下での蒸発の後、残留物を、塩化メチレン及びイソプロピルエーテルの混合物により沈殿せしめ、次に濾過し、生成物３．６ｇを７８．３％の収率で得る。

ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール　８／２）　：Ｒｆ＝０．８８゜ＴＬＣ（ブタノール／水／酢酸　５０／２５／１１）　：　Ｒｆ−０，８２゜ＴＬＣ（イソプロパツール／酢酸エチル／アンモニア：　２５／３５／４０）　：Ｒｆ−０，８６゜沃素に関しての純度：　９８．２％。

ＩＲＣＫＢｒ）　：３３４０　（シＮ−Ｈ）　、　１７３０Ｃ１１−’　（！Ｚ　ＣＯＯＨテル）；１６５０　（ν　Ｃ０−ＮＨ）　。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤ（：Ｉｓ）　：　δ５ｐρ儒（マルチブレット、ＩＨ，Ｃ且乳酸）；４．３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ，ＣＨ，−Ｃｏ）　；　３．７ｐｐｓ＋（マルチブレット　２Ｈ。

Ｎ−Ｃ上ｊ　）　；　２．１ｐｐｍ（シングレット、１８Ｈ，０−ＣＯ−Ｃ且、）；１．５ｐｐｍ（ｄ、　１８Ｈ，Ｃ且、乳酸）。

至適１エタノール６００−に溶解された、前記段階で得られた０−アセチル化合物（４９ｇ）を、水酸化ナトリウム（１６ｇ）のエタノール溶液（２００ｄ）により処理する。その反応混合物を３時間撹拌する。溶媒の蒸発の後の残留物をアセトンにより洗浄し、次にエーテルにより沈殿せしめる。生成物を濾過し、そしてＨ” 　（ＩＲＮ　７７）及び０Ｕ−（ＩＲＮ　７８）樹脂に通すことによって脱塩する。水を減圧下で蒸発し、そして残留物をアセトンにより沈殿せしめ、次にエーテルにより洗浄し、２３ｇの粗生成物を得る。

■ユ２．２′−ジー（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−４，４’。

６．６′−テトラキス−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）３．３ ’、５．５’−テトラヨードジフェニル（化合物番号７）の調製１）２２’−ジニトロ４　４’　６　６’−−−キス−２３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル　ジフェニルのアミノプロパンジオール７４ｇを、メタノール２５５　ｄ中、前記例のパート４で生成された生成物（３８，７ｇ　；　８１．３モル）の予備加熱された溶液に滴下する。その混合物を１２時間、還流下で加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発する。残留物を水７５０　ｍに溶解し、次にＨ゛樹脂ＩＲＮ　７７）のカラムに通すことにより精製する。水を蒸留により除去し、そして残留物をイソプロピルエーテルに取る。得られた生成物を濾過し、そして生成物５５．３ｇ　（９５，５％の収率）を得る。

ＴＬＣ（ジオキサン／水：　９　／　１　）　Ｒｆ−０，６５゜ＩＨＮＭ［ｌ（ＤＭＳＯ）　ｉ６３．６及び３．３　ｐｐｖａ（２ｍ　、　２０　Ｈ、ＣＨｔ及びＣ１脂肪族）６４．５５ｐｐｍ（１ｍ、　Ｄ宜０により交換可能な８Ｈ，０Ｈ）６８．９５及び８．５ｐｐｍ（２ｍ、４　Ｈ芳香族）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３００　Ｃ１１−’　Ｄ　ＯＨ）　；　１６３０（シＣ０− ＮＨ）　ｉ　１５２０及び１３１Ｏ（νＮＯり　− ２）２２’二ｊｙａｙａよ−」ニー６６亡二九上」入二１前記化合物（２８，９ｇ　；　４０．６ｍモル）の水溶液（６００ａｌ）を、１０％パラジウム炭（６ｇ）の存在下で５時間、水素圧（４ＸＩＯ’　Ｐａの圧力）下で撹拌する０次に触媒を濾過により除去する。溶媒の減圧下での蒸発の後、残留物をメタノールに取り、濃縮し、次にイソプロピルエーテルにより中和する。生成物２４．７ｇ　（９３，３％の収率）を得る。

ＴＬＣ（ジオキサン／水：　９／１）ｌｆ−０，６゜’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６３．３及び３．１　ｐｐｍ（１つのマルチブレシト。２０且。

■寥及び印　脂肪族）６４．４５ｐｐｍ（１つのマルチプレットＤｇＯにより交換可能な１２Ｈ、８０Ｈ＋　２　ＮＨｉ）　；δ１−１　ｐｐｍ（１つのマルチプレット　４Ｈ芳香族）；δ８．４及び８．１　ｐｐｍ（２つのマルチブレット。

ＤｉＯにより交換可能な４Ｈ，４ＮＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３１００−３５００ｃｍ−’　（ｐ　ＯＨ，ＮＨｔ）　１６２０　Ｃｐ　Ｃ０ＮＨ）。

塩化沃素（沃素７０％＞　１２６　ａｔを、水３００　ｄ中、前記段階で得られた化合物（６３，９ｇ　；　９８モル）の溶液に室温で及び激しく撹拌しながら滴下する０反応混合物を、４５℃で７時間、次に室温で１６時間維持する。蒸発の後、残留物を無水エタノールに取る。濾過により集められた固形物を、水ＩＩｌに溶解した後、Ｈ′″（ＩＲＮ　７７）及び０１１−　（ＩＩＩＮ７８）樹脂に連続的に通すことにより精製する。得られた溶液を蒸発乾燥せしめる。エーテルによる洗浄及び乾燥の後、生成物７３．７　ｇ（６５％の収率）を単離する。

ＴＬＣ（ジオキサン／水：　９　／　１　）　Ｒｆ＝０．８６゜沃素に関する純度：９８．１％。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３−３−９５ｐｐ　１　つのマルチプレ７ト、　２０Ｈｃａｔ及びＣ且　脂肪族）　；　４．６ｐｐｍ（１つのマルチブレラｔ−，ｏｚｏにより交換可能な１２Ｈ，８０ｆ＋及び２ＮＩＩｓ　）　？　８．２ｐｐ −（１つ（Ｄｌルチ７”　Ｌｚ　ｙ　）。

交換可能な４且、　ＮＯ）　。

４）２　２’−ジー　２−アセ　キシアセチルアミノ　４４′６６′−一　−キス−２２−ジ　２−アセ　キシ−アセトキシ　プロピルカルバモイル　３　３’ 　５　５’−−−ヨー゛ジフェニルの０−アセチル化されたグリコール酸クロリド１００．４　ｇ　（０，７３５モル）を、無水ＤＭＡＣ３００ｄ中、前記化合物４２．５ｇ　（３６，７モル）の溶液に滴下する。その反応混合物を、出発アミンが消出するまで（チオコール試験により調べられる）、室温で２２時間撹拌する。　ＤＭＡＣを減圧下で蒸発し、得られた残留物をジクロロメタンにより抽出し、水により洗浄し、次にＮａｚＳＯａ上で乾燥せしめる。濃縮し、そしてエチルエーテルに取った後、生成物７２．１ｇ　（収率９１％）を得る。

ＴＬＣ（ジオキサン／水：　９／１）：Ｒｆ−０，９゜沃素に関する純度：　９９．２％。

５）２２’−ジー　２−ヒドロキシ−アセチルアミノ　４４′。

６６′−一　−キス−２２−ジビロキシブロビルカルバモイル　３　３’　５　５’−−−ヨー゛ジフェニルへ　１″′７　の前記段階で得られた生成物６９ｇ　（０，０３２モル）を、エタノール性水酸化ナトリウムの０．５Ｎ溶液１．３ｊ！が添加されている無水エタノール１００Ｉ１１に溶解することによって保護解除する。その反応混合物を３ｘ４時間撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、乾燥し、そして次に、Ｈ′″（ＩＲＮ　７７）及びＯＨ−（ＩＩＩＮ　７Ｂ）樹脂に通すことにより脱塩化する。水を蒸留により除去し、そして残留物をエチルエーテルに取る。生成物２８．７ｇを回収し、そしてＨＰＬＣ（ＲＰｌＢ）により精製する。

全体の収率：　５６．４％。

ＴＬＣ（ジオキサン／水１／１）：訂−０，５５゜ＢＰＬＣ純度：９ｓ、ａ％。

’　ＨＮ？ｌＲ（ＤＭＳＯ）δ８．９５ｐｐｍ（マルチプレット、　ｏｔ’ｏにより交換可能な２Ｈ，−Ｎ且−ＣＯ）；Ｃ８，３５ｐ東（マルチプレット、０．０により交換可能な４Ｈ，−ＣＯ−Ｎ且）：σ５．２ｐｐｍ（マルチプレット、Ｄ８０により交換可能な’ｌ　Ｈ，−ＮＨＣＯＣＩＩｔＯ且）；６４．７　ｐｐ ■（マルチプレット。

Ｄ！０により交換可能な８　Ｈ，−ＣＯＮＨＣＨｔ−ＣＨＯ［１−ＣＩｌ、Ｏ且）；δ３．４ｐｐ■（マルチプレット、脂肪族プロトンにより交換可能な２４Ｈ）。

肛３．３′−ビス−〔（３−ヒドロキシ２−ヒドロキシ−メチル）プロピオニルコアミノ５．５′−ビス〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）〕カルバモイル２．２’、４．４’、６゜６′−へキサヨードジフェニル（化合物番号８）の調製１）３−ヨー゛５−二　ロ　の１０℃で３０時間撹拌することによって２０％発煙硫酸２７５（ｌｄに溶解された１２２　ｇ　（０，５３モル）のＨ％ＩＯ，及び４００　ｇ　（１，５７モル）の沃素溶液に、１２０　ｇ　（０，７２モル）の３−二トロ安息香酸を添加する。室温で１２時間撹拌した後、その溶液を氷上にゆっくりと注ぐ、形成された沈殿物を濾過し、次に水酸化ナトリウム溶液に溶解する前、亜硫酸水素ナトリウムの２０％溶液により洗浄し、次に濾過する。　ＭＣＩによる酸性化の後、濾過し、そして乾燥せしめることにより白色結晶１７０ｇを得る。

収率＝８１％。

Ｍ、　ｐ、　−１７２℃。

ＴＬＣ（）ルエン６０／メチルエチルケトン２５／ＨＣＯＯＨ５”）　Ｒｆ−０，７５゜沃素に関する純度＝９９％。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．５ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ芳香族）；Ｃ８，７ｐｐｍ（ｓ　。

ＩＨ芳香族）　；　１３ｐｐｍ（ｍ、ＣＯＯ且、　ａｇｏにより交換可能なＩＨ）。

２）３−ヨー゛　−二　ロ　申　のメチルエスールのメタノール１８０Ｇ＋ｄ及び９８％の硫酸１０Ｍ１に溶解された、段階１で得られた化合物１８０　ｇ　（０，６１４モル）の溶液を、還流下で２４時間加熱する。メタノール２／３の蒸発の後、得られた溶液を冷却し、そして沈殿するエステルを濾過する。エーテル２０００ｍへの生成物の溶解の後、エーテル相を水１０００ｄにより洗浄し、次にＭｇ５Ｏａ上で乾燥せしめ、そして蒸発乾燥する。１８１　ｇの白色結晶を得る。

収率：９０％。

舛、　ｐ、　＝８８℃。

沃素に関する純度＝９９％。

ＴＬＣ（ＣＨｇＣ１ｘ　７０　ＭｅＯＨ３０）　’Ｒｆ−０．９５−ＩＲ１７２０（ＣＯＯＣＨｆｆ）　ｉ　１５２０　（ＮＯｘ）。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．９ｐｐｓ＋（ｓ、　Ｃ００ＣＨ！、３Ｈ）　；Ｃ８，５ｐｐｓ＋（ｓ　。

２Ｈ芳香族）；Ｃ８，７ｐｐｍ（ｓ　、Ｌ　Ｈ芳香族）。

３）５−エニニ乏り１土２左四崖三上主−に二乏王土二乏ヱ五三及■ｌｕｍ１段階２）で得られた化合物８６ｇ　（０，２８モル）を２２０°Ｃに加熱する。

＊８６ｇの添加の後、温度を２７０°Ｃに除々に上げ、そして追加の２０ｇの銅を添加する。その混合物をその温度で１時間維持し、その後冷却する。　ＣＨｇＣＩｔによる抽出及びＣｅ１ｉｔｅを通しての濾過の後、有機相を蒸発乾燥する。

残留ペーストを２　Ｘ５００　ｍの石油エーテルにより洗浄し、次にエーテルに取る。形成されたカッ色沈殿物を濾過し、次にシリカ上でのクロマトグラフィー処理により精製する。蒸発の後、カッ色結晶２０ｇを得る。

収率＝４０％。

Ｍ、　ｐ、　＝　１５９℃。

ＴＬＣ（ＣＨｇＣｂ）　：　Ｒｆ　−０，６゜’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ　３．９ｐｐｍ（ｓ、ＣＯＯＣＨ３，６Ｈ）　；　δ　Ｂ、５　ｐ９ｅｉＣ２ｓ４Ｈ芳香族）；δ８．７ｐｐｍ（１ｓ、　２Ｈ芳香族）。

４）５５’−ジカルボキシ　３′−ジニ　ロジフェニルの３）で得られた化合物１４ｇ　（０，０３８モル）を、ＮａＯＨの２５％水溶液１００　ａｄにおいて１８時間、還流下で加熱する。得られた溶液を冷却し；酸性化の後、形成された沈殿物を酢酸エチルにより抽出し、そして水により洗浄する。蒸発及び、エーテルによる洗浄の後、１２ｇの白色結晶を得る。

収率＝９５％。

ガ、　ｐ、　＞　３００℃。

ＴＬＣ（）　ルｘ　７６Ｇ／メｆルｘ−ｊ−ル）ｒ　ｌ−７２５／ＨＣＯＯＨ２５）　：　Ｒｆ　−０，８゜’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：Ｃ５，３ｐｐｍ（ｍ、Ｃ０ＯＨ，ＤｔＯにより交換可能な２Ｈ）；Ｃ８，６５〜８．８　ｐｐｍ（３ｓ　、６　Ｈ芳香族）。

４）で得られた化合物１．６６ｇ　（０，００５モル）を、６０−のＳＯＣ１！及び０．１　ａｆのジメチルホルムアミドの溶液に添加する。その溶液を、還流下で５時間加熱する。　ＳＯＣｌｇの蒸留の後、得られたペーストをＣＨ富Ｃ１ｇに溶解し、そしてジメチルアセトアミド２０Ｗ１に溶解された、２、１　ｇ　（０，０２モル）のＮ−メチルアミノ２．３−プロパンジオール及び２．８７　（０，０２モル）のトリエチルアミンを含む溶液に５°Ｃで滴下する。添加の後、その混合物を室温で１２時間撹拌する。トリエチルアミン塩酸塩その濾過の後、溶媒を蒸発する。得られたベースト・を、Ｈ’　１０Ｂ−樹脂を通しＣ１次にシリカ上でのクロマトグラフィー処理により精製する。溶媒の蒸発の後、１．９ｇの白色結晶を得る。

収率−７０％。

ＴＬＣ（ＣＨｇＣ１ｍ　８５／ＭｅＯＨ１５）Ｒｆ＝０．３５゜より交換可能な４Ｈ）；δ８．３ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ芳香族）；８．７ｐｐ＋ｍ（ｓ、２８　芳香族ン。

６６′−へキサヨードジフェニルのａ）三上旦ｌ東１豆１０％　Ｐｄ／ＣＬｇの存在下でメタノール２００　ｍに溶解された、段階５）で得られた化合物１．６　ｇ　（０，００３Ｌモル）を、６　ＸＩＯ’　Ｐａの水素圧下で２時間３０分、４０℃で５００　ｍのオートクレーブにおいて振盪する。濾過による結晶の除去及び溶媒の蒸発の後、ペースを得る。

ＴＬＣ（ＣＨｉＣｌｘ　ｓｏ／　ＭｅＯＨ２０）　：　Ｒｆ　＝　０．１゜ｂ）ＩＣＩによる沃素化ｎｅＯＨ／　［ｆｔＯ：　５０／　５０の混合物１００　ｉｄに溶解された段階ａ）で得られたペーストに、ＩＣＩの７０％溶液２．１　ｍ　（０，０２７モル）を滴下する。

添加が完結した後、反応混合物を６０゛Ｃで４時間加熱し、次に室温で１２時間放置する。得られたカッ色溶液を、水２００　ｊＩｆ中に撹拌しながら注ぐ。形成された沈殿物を濾過し、次に亜硫酸水素ナトリウムの２０％溶液及び水により洗浄する。生成物をエーテルに取り、１次に乾燥せしめる。白色結晶３ｇを得る。

収率−８０％。

沃素に間する純度−９９％。

丁ＬＣ（ＣＨｔＣｂ　８５／Ｍｅ０１１　１５）　８Ｒｆ−０゜４゜’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６２．９及び３．１ｐｐｍ（ｓ、　Ｎ−ＣＨ５Ｚ）　（ｓ、　Ｎ　−４Ｈ）６５．５ｐｐｍ（ｓ、　ＮＨ，、０，０により交換可能な４Ｈ）。

ピリジン１２Ｍ１に溶解された段階６）で得られた化合物１．２Ｉ４ｃｏ、ｏｏｉモル）に、無水酢＃　１．５　ｍを５℃で滴下する０反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、粗生成物を水冷却水中に注ぎ、５ＮのＨＣｌ　３０ａ＆により酸性化する。形成された沈殿物を濾過し、次にＣＩＩＨＣｌｍに取る。有機相を水により洗浄し、次にＭｇ５Ｏ，上で乾燥せしめる。

蒸発の後、白色結晶１ｇを得、それをエーテルにより洗浄し、そして乾燥せしめる。

収率−７３％。

沃素に関する純度−９８％。

ＴＬＣ（ＣＨＩＣｌ、８５／？１ｅＯＨ１５）　：Ｒｆ−０，８゜１５８０　：　ＮＨ。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．　ｉｐｐｍ（ｓ、　０ＣＯＣＨｓ　、　１２Ｈ）　；δ２．９　ｐｐｌｍ及び（旦、ｇｏ＋８）；　δ　５．３ｐｐｍ（ｓ、− ＣＨ−２Ｈ）　：　δ　５．６　ｐｐｍ（ｓ　。

３−イル　カルボニルアミノ５５′−ビス−Ｎ−メチルＮ−２３−ジアセ　キシプロピル　カルバモイル　２２′４　４’　６　６’　−へキサヨードジフェニルのａ）５−（２−イソプロピルジオキサン−１，３−イル）カルボン酸クロリドの調製、　０．２８ｄのＳＯＣ１ｍを、ジメチルアセトアミド５、５　ｍに溶解された５−（２−イソプロピルジオキサン−１，３−イル）カルボン酸０．６　ｇ　（０，００３５モル）にゆっくりと添加する。添加が完結した後、その溶液を室温で５時間撹拌する。

ｂ）ａ）で調製された溶液への７）で得られた化合物０．６８　ｇ（０，０００５モル）の少しづつの添加の後、粗反応生成物を４５℃で１２時間加熱し、次に水中に注ぐ、形成された沈殿物を濾過し、ｃｏ、ｃｔ、に取り、そして水により洗浄する。蒸発及びエーテルに取った後、０．７ｇのベージュの色の結晶を得る。

収率−８３％。

ＴＬＣ（ＣｕｔＣｌｇ　８０／　ＭｅＯＨ２０）　：　Ｒｆ　−０，７゜ＩＲ１７３０（ＯＣＯ−ＣＨｓ）　ｉ　１６２０　（Ｃｏ−ＮＨ＋Ｃ０−ＮＣＨ５）　。

８０■のＫｚＣＯｓを含む、Ｍｅａｌ（１０ｔｅｌに溶解された８）で得られた化合物０．５ｇ（０，３ｍモル）の懸濁液を室温で２４時間撹拌する。濾過、メタノールの蒸発及びエーテルおける固化の後、白色結晶０．６ｇを得る。

収率＞　１００％（ＫｚＣ（ｈの存在）。

１１　ｐＦＩ　（Ｓ、　−ＫＮ−Ｃ０，２Ｈ）。

ｌＯ）′−とスー　−ビロキシ　−ビロキシ　ルージヒ′ロキシー　ロビル　カルバモイル　′４″　′−へキサヨー′ジ　エニルの９）で得られた化合物０．５１１ｇ　（０，３３ｍモル）を、５Ｎの塩酸１３Ｍ１の存在下で室温で６時間、撹拌する。蒸発の後、得られた残留物を、Ｈ’１０Ｈ−樹脂に通し、次にシリカ上でのクロマトグラフィー処理により精製する。

濃縮及びエーテルにおける固化の後、０．３ｇの白色結晶を得る。

収率＝６０％。

ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃ１２６０／ＭｅＯＨ４０）＝　Ｒｆ−０，３沃素に関しての純度−９９，５％−９９，５ＫＸＲ：　３２００−３５０００１−０Ｈ１７３ＰＰＩＩＩ　Ｃ−０ ■工３．３′〜ビス−〔（３−ヒドロキシ２−ヒドロキシメチル）プロピオニルコアミノ５．５′−ビス−〔Ｎ−ビス−（２，３−ジヒドロキシ）プロピル〕カルバモイル２．２’、４．４’、６．６’　−ヘキサヨードジフェニルの調製例８のパート４）で得られた化合物０．９ｇ（２，７ｍモル）を、５゜ｄのＳＯＣｌｇ及び０．０５ｍのジメチルホルムアミドの溶液に添加する。

その溶液を還流下で６時間加熱し、次にＳＯＣｌｇを真空下で蒸留する。

得られた残留ペーストを５Ｉ１１のＣＨｇＣ１ｇに溶解し、そしてジメチルアセトアミド１０Ｍ１に溶解された、２．３−　（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）プロパンジオール１．８　ｇ　（０，０１１モル）及びトリエチルアミン１．５３ｍ　（０，０１１モル）の溶液に５℃で滴下する。添加が完結した後、混合物を室温で１２時間撹拌する。トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去し、そして溶媒を蒸発する。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー処理により精製する。蒸発の後、０．９ｇの白色結晶を得る。

収率＝５５％。

δ８−６　ｐｐｍ　（ｓ　、２　Ｈ芳香族）２）３３’　−ジアミノ５５′−ビス−Ｎ−ビス−２３−ジヒドロキシ　プロピル　カルバモイルジフェニルのａ）丘」」す１死１元ＭｅＯＨ１００ｄに溶解された２）で得られた化合物０．８　ｇ　（１，２７ｍモル）を、ｉｏ％水性Ｐｄ／ＣＩｇの存在下で６　ＸＩＯ’　Ｐａの水素圧下で４０℃で２時間３０分、５００　ｍのオートクレーブにおいて振盪する。

濾過による触媒の除去及び溶媒の蒸発の後、ペーストを得る。

ＴＬＣ（ＣＨｔＣＩｉ　５０／ＭｅＯＨ５０）　：Ｒｆ＝０．０５゜ｂ）匹１（７）妖皇化ＩＣＩ　（７）７０％溶液０．８４ｄ　（１１ｍモル）を、混合物ＭｅＯＨ／ＨｚＯ（５０１５０）６０ｍに溶解された、ａ）で得られたペーストに滴下する。

添加が完結した後、反応混合物を６０℃で４時間加熱し、次に室温で１２時間放置する。カッ色溶液の蒸発乾燥の後、残留物を酢酸エチルにおいて固化する。暗ベージュ色結晶を濾過し、四塩化炭素及び石油エーテルにより洗浄する。乾燥の後、０．７ｇのベージュ色結晶を得る。

収率＝４３％。

ＴＬＣ（ＣＨｔＣｌｔ　６５／ＭｅＯＨ３５）　：Ｒｆ＝０．２゜沃素に関しての純度：９６％ ’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６３〜４．２　ｐｐｍ（ｍ　、　ＤｚＯにより一部交換可能ジアセ　キシ　プロピル　カルバモイル　２’　４　４’６６′−へキサヨー゛ジフェニルの無水酢酸０．７　ｍを、ピリジン５Ｉ１１に溶解された、２）で得られた化合物０．３　ｇ　（０，２３ｍモル）に５℃で滴下する。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を、５ＮのＨＣＩ　１５Ｊｆｌにより酸性化された水冷却水中に注ぐ、形成された沈殿物を濾過し、次にＣＨｇＣ１ｍに取る。有機相を水により洗浄し、次にＭｇ５ＯＪ上で乾燥せしめる。蒸発及びエーテルにおける固化の後、０．３ｇの白色結晶を得る。

収率−８０％。

沃素に関する純度−９５％。

ＴＬＣ（ＣＨｇＣＩｔ　８５／ＭｅＯＨ１５）　：Ｒｆ−０，８゜Ｉｌｌ　：　３３００　：　３４５０　：　ＮＨ＊１７２０　：　−０−ＣＯ−Ｃ０゜１６２０　：　−Ｇｏ−Ｎて１５８０　：　−ＮｌｉｌＯ，１１２ａｆの５ＯＣｈを、ジメチルアセトアミド２．３ｍに溶解された５− （２−イソプロピルジオキサン−１，３−イル）カルボン酸０．２４ｇ　（１，３８ｍモル）に０℃でゆっくりと添加する。添加が完結した後、その溶液を室温で５時間撹拌する。

ｂ）３）で得られた化合物０．３ｇ（０，２ｍモル）を、ａ）で得られた溶液に・一部づつ添加した後、反応混合物を４５°Ｃで１２時間加熱し、次に氷上に注ぐ。

形成された沈殿物を濾過し、ＣＨｉＣｂに取り、そして水により洗浄する０Ｍ発及びエーテルに取った後、０．２　ｇのベージュ色結晶を得る。

収率−５２％。

ＩＲ：　１７３０　（ＯＣＯＣＩＩｓ）　；１６２０　（ＧＯ−ＮＨ−＋ＧＯ− Ｎて　）ＴＬＣ（ＣＨｚＣｌｔ　９５／Ｍｅａｌ　５）　；Ｒｆ−０，４５゜５）３３’　−ビス−５−２−イソプロピル　ジオキサン−１゜３−イル　カルボニルアミノ５５′−ビス−Ｎ−ビス＝２３−ジビロキシプロビル　カルバモイル２２′４　４’　６　６’−へキサヨー゛ジフェニルの４）で得られた化合物０ −２ｇ（０，１ｍモル）及び５０■のＩ［ｍＣＯ５を、メタノール５ｄに溶解し、そして室温で１８時間撹拌する。４通及びメタノールの蒸発の後、２００　ｇの白色結晶を得る。

６）３３’−ビス−３−ヒドロキシ２−ビロキシメチルプロピオニル　アミノ５５′−ビス−Ｎ−ビス　２３−ジヒドロキシ　−プロビル　カルバモイル２　２ ’　４　４’。

６６′−へキサヨー゛ジフェニルの５）で得られた化合物０．２ｇを、５ＮのＨＣｌ５ｍの存在下で室温で６時間撹拌する。蒸発の後、得られた残留物をＨ’　１０Ｈ−樹脂に通し、そしてエーテルから結晶化することにより精製する。白色結晶１００　ｍｇを得る。

収率−５０％（段階５及び６に関して全体）。

沃素に関する純度＝９３％。

ＴＬＣ（ＣｆｌｚＣｌｚ　２０／Ｍｅａｌ（８０）　：　２つのスポットが一緒に連結する：１１ｆ−０．８゜ ■刊下記一般式で表わされる化合物の調製：１−下記式の化合物の調製：１、４　ｇ　（０，０１モル）のＣＩ　ＣＯＣＨｔＯＣＯＣＦＩｉを、ＤＭＡＣ１５ａｄに溶解された、例８の７）で得られた化合物５．５　ｇ　（０，００４０モル）に滴下する。得られた溶液を５０°Ｃで１６時間撹拌し、次に氷上に注ぐ、得られた沈殿物を濾過し、ＨｌＯにより洗浄し、次に乾燥せしめる。白色結晶３．４ｇを得る。

収率＝５５％。

ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ：Ｑ、３１、　Ｒ，：　１７３０　（ＯＣＯＣＬ）１６２０　（ＣＯ−ＮＨ＋ＣＯ−Ｎ　 −Ｃｆ５）’ＨＮ阿１？（［）阿ＳＯ＞δ！、９ρρ層−２，ＩＰｐ層（２５，ＯＣＯ印、、１８Ｈ）；６２．８１）ＰＳＩ（Ｉ　Ｓ、Ｎ　ＣＨｓ　、６Ｈ）６３．５　ｐｐｍ　−４，５ｐｐｍ（ｍ、Ｃ旦！−ＣＨ−印ｉ、８Ｈ）δ４．７ｐｐ＋ｓ（ｓ、　Ｃｏ−ＣＨｚ　−０，４Ｈ）δ５．３ｐｐｍ（ｍ、　Ｃ１，−ＣＨ−ＣＨｌ　、　２　Ｈ）６１０．３ｐｐｍ（ｓ　、　Ｎ且−Ｃｏ、　Ｄ！０により交換可能な２Ｈ）２−下記式の化合物の調製：ＭｅＯ８１００ｄｋ：溶解された、１）で得られた化合物２．５　ｇ　（０，００１５３モル）及び１．３　ｇ　（０，０１モル）のにｔｃＯ＊を室温で４８時間撹拌する。

濾過及びメタノールの蒸発の後、残留物を水１００　ａｆに溶解し、次にＨ゛樹脂通す。蒸発の後、得られた生成物をシリカ上でのクロマトグラフィー処理により精製する。蒸発及びエーテルにおける固化の後、１．６ｇの白色結晶を得る。

収率＝７６％。

ＴＬＣ：　’Ｊリカ；ＣＨｔＣ１ｔ／ＭｅＯ）１ニア０／３０；Ｒｆ−０，４゜沃素に関する純度−９９，５％。

５０　ｐｐ＋ｍ　ｓ、　−Ｎ−ＣＨ２６１ｐｐｍ　ｓ、　−Ｇｏ−Ｃ１２−ＯＨ９８ｔｏ　１０５　ｐｐｍ、　Ｃ−Ｉ　（環）１５５　ＰＰ！ＩＩ　ｓ、　Ｃ−Ｃｏ（環）１７０　ｐｐｒａ　ｓ、　Ｎ’Ｈ−Ｑ）−ＣＨ２４Ｃ−０）−Ｎ■ｕ下記一般式で表わされる化合物の調製：１−下記式で表わされる化合物の調製；ａ）下記式の化合物の調製：２９４　ｇ　（１，７５モル）のＫＭｎＯａの水溶液を、１５０　ｇ　（１，１４モル）の５ｏｌｋｅｔａｌ（Ｒ）　（Ｊａｎｓｓｅｎ　Ｃｏｍｐａｎｙ　（Ｐａｎｔｉｎ）から市販されている）及び６９．４ｇ　（１，２３モル）のカリウムの水溶液に滴下し、ここで温度は４〜９℃に維持される。

前記反応混合物を室温で一晩撹拌する。濾過、溶液のｐＨの９への調節及び？ｌＩ縮乾燥の後、残留物をエタノールに取る。無機塩を濾過し、そしてエタノール相を濃縮乾燥する。

収率＝７５％（カリウム塩）。

ｂ）下記式の化合物の調製：塩化オキサリル１．１５１１を、無水エーテル１２ａｄｌに懸濁された、上記ａ）で得られた生成物２．２　ｇ　（０，０１２モル）に０°Ｃで滴下する。その混合物を０℃で２時間、次に室温で１８時間撹拌する。

ＭＣＩを濾過により除去した後、その溶液を真空下で２０°Ｃで蒸発せしめる。

Ｃ）上記ｂ）で調製された溶液を、聞＾Ｃ１０ｍに溶解された、例８の７）で得られた化合物２．７　ｇ　（０，００２モル）に滴下する。得られた混合物を室温で１７時間撹′拌し、次にエーテル中に注ぐ、形成された結晶を濾過し、そして乾燥せしめる。３ｇのベージュ色結晶を９０％の収率で得る。

ＴＬＣ（酢酸エチル）　：　Ｒｆ＝０．７５゜２−下記一般式で表わされる化合物の調製：メタノール１５０Ｉｌｉ中、前記で得られた化合物３　ｇ　（０，００１８モル）及び１．８　ｇ　（０，０１５モル）のＫｔＣＯ！を室温で４８時間撹拌する。濾過及びメタノールの蒸発の後、残留物をｐＨ３で水溶液に溶解する。その溶液を１時間撹拌し、Ｈ゛及び０■−樹脂に通し、次にシリカ上でのクロマトグラフィー処理により精製する。蒸発及びエタノールにおける固化の後、１．２ｇの白色結晶を得る（収率＝４６％）。

ＴＬＣ（ＣＨｔＣＩｚ／　ＭｅＯＨ：　５０／　５０）　Ｒｆ　＝α６゜沃素に関する純度＝９９％。

ＩＲ：　１６００　（Ｃｏ−Ｎ−ＣＨ３＋ω−チー）；５９．７　ｐｐｍ　（ｍ、　ＮＨ−■、２Ｈ）Ｃ−Ｎ　ｉ　Ｃ−Ｃ＝Ｏ）ゼＵヱ下記一般式で表わされる化合物の調製：１−下記式で表わされる化合物の調製：ａ）下記式で表わされる化合物の合成：溶液を還流下で５時間加熱する。　５ＯＣｈの蒸発の後、得られたペーストをジオキサンに溶解する。

ＮＯ＝　９１０９００７に記載される方法に従って得られた下記式：Ｄ、０により交換可能な６Ｈ）；Ａ　８．３　ｐｐｍ　１ｄ１６８　ｐｐａｉ　ｉｇ、　−ＣＯ− ２−下記一般式で表わされる化合物の調製：ａ）ニトロ基の還元：媒の除去及び溶媒の蒸発の後、ペーストを得る。

ＴＬＣ（Ｃ１ｌＩＣＩ！／ＭもＯＨ５０１５０）　Ｒｆ−０，２゜収率＝６３％。

沃素に関する純度＝９８％。

６５５　ＰＦ　（Ｓ　、　ＮＨｚ　ＤｚＯにより交換可能な４Ｈ）３−下記一般式で表わされる化合物の調製：洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥せしめ、そしてシリカ上でのクロマトグラフィー処理により精製する。

蒸発の後、Ｉｌｇの白色結晶を得る。

収率−５０％。

ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン：　９／１　）　Ｒｆ−０，６゜沃素に関する純度＝９７％。

４−下記一般式で表わされる化合物の調製：ａ　）　ＣＩ　Ｃｏ　ＣＨｚ　０ＣＯＣＨｓの調製：８８ｇ（０゜７４５モル）のＣｏｏｎ　ＣＨｚＯＣＯＣＨｓを２００　ｄのＳＯＣｌｇの溶液に添加し、次に還流下で５時間加熱する。

ＳＯＣＩ　ｍの蒸発の後、７０ｇの生成物を蒸留により回収する。

収率−７０％。

ｂ）アシル化４ａ）で得られた酸クロリドＬｏｇ　（０，０７３モル）を、無水０Ｈ八０１５０　ｍに溶解された、３）で得られた化合物２２ｇ　（０，０１４５モル）に滴下する。その混合物を６０°Ｃで５時間加熱し、次に氷上に注ぐ、形成された沈殿物をＣｌＩＣ１！に取り、そして水により洗浄し、シリカ上でのクロマトグラフィー処理により精製し、次にイソプロピルエーテルによる粉砕に基づいて固化する。１４ｇの白色結晶を得る。

収率−６０％。

沃素に関する純度−９９％。

６３．３９ＰＱＩ　ｔｏ　４．５　ｐｐｍ　（ｍ、　ＣＨ２−ＣＨ２，１６Ｈ）ＣＨ２−ｃＨ−ＣＨ２交換可能な２Ｈ）５−下記一般式で表わされる化合物の調製：メタノール１４０ｄに懸濁された、４ｂ）で得られた化合物１４ｇ（０，００８１６モル）及び１．４ｇのにｔｃＯｓを、室温で１８時間撹拌する。

濾過及び蒸発の後、白色結晶を得、それを次に、Ｈ゛樹脂びシリカ上でのクロマトグラフィー処理により精製する。生成物８ｇを得る。

収率＝８０％。

ＴＬＣ（ＣＨｘＣＩｉ／ＭｅＯＨ６０／４０）　：　Ｒｆ＝　０．４゜４　ｐｐｍ　（ｉｇ、　−ＣＤ−ＣＨ２−ＯＨ，４８）；９−８ｐｐａ＋（１ｓ、ＮＨＣｏ、　ＤｘＯにより交換可能な２Ｈ）５２１）Ｉ）Ｉｌｌ　（８，Ｎ−ＣＨ，）９６−ｔｏ１０４　ｐｐｍ　（ｐｉｓ　ｓ、Ｃ−■）１４４　ｐｐｍ　（ｓ　、環のＣ−ＮＨ）１５６　ｐｐｍ　（ｓ、　Ｃ−Ｃジフェニル］梱下記一般式で表わされる化合物の調製：例１２の５）で得られた化合物１　ｇ　（０，０００７２５モル）を、ナトリウムメチレート０．００１５モルを含む無水メタノール６ｄに溶解する。その反応混合物を１時間撹拌し、次に沃化メチル０．１７＋ｄ　（０，００２モル）を滴下し、そしてその溶液を３５〜４０℃で３時間加熱する。溶媒の蒸発、残留物のエーテルにおける固化、アセトンによる洗浄及びシリカ上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、６００■の白色結晶を得る。

収率＝７０％。

沃素に関する純度＝９９％。

ＴＬＣ（ＣＨｚＣＩｚ／　ＭｅＯＨ／　ＮＨ４ＯＨ：　６０／　３０／　１０　）　：　Ｒｆ　−０，３−［Ｌ４下記一般式で表わされる化合物の調製：例１２の２ｂ）で得られた化合物７−１ｇ（４，７ｍモル）を、ＤＭＡに８Ｏｊｄ中、塩化アセチル（１，２ｍ）　（０，０１６５モル）の溶液に添加する。

その反応混合物を６０°Ｃで７２時間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を氷＋水の混合物により沈殿せしめる。

濾過及びヘプタンにおいての固化の後に得られた粗生成物（７，２ｇ；収率７６％）を、シリカのカラム上で精製する。５．８ｇの生成物を得る。

収率＝７７％。

ＴＬＣ（Ｃ８ｇＣ１ｚ／ＭｅＯＨ９０／１０）Ｒｆ−０，７゜沃素に関する純度＝９８．４％。

ＨＰＬＣ純度＝９７ズｕｃｈｒｏｓｐｈｓｒｅ　Ｃ１８，５ｕ、　２５　ｃｍ佃下記一般式で表わされる化合物の調製：例１４で得られた化合物７．５　ｇ　（４，４５ｍモル）を、メタノール及び水の混合物（３０／１５）中、水酸化ナトリウム（５ｍ）の５Ｎ溶液に添加する。その反応混合物を５０℃で２時間及び室温で一晩撹拌する。

反応混合物の濃縮及びＳｉ０ｇ上での精製の後、脱塩をＨ゛及びＯＨ−樹脂に通すことにより行なう、水性相の濃縮の後、３．２ｇの白色固体を得る（収率５４％）。

沃素に関する純度−９８，５％。

ＨＰＬＣ純度＝　９９．９２　Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ　Ｃ，８，２５ｃｒｎ、　５ｕ５４　ｐｐｍ、　ｓ、　−Ｃ）ｌ−、２Ｈ；＆　２　ｐｐｍ＋　５ＩＮＩｃＯＯ（３，６８；下記一般式で表わされる化合物の調製：例１５で調製された生成物４０４ｍｇ（３ｍモル）をメタノール３１１１に溶解する。

ナトリウムメチレートの５Ｎｉ液１．７ａｉ！（８，４ｍモル）及び３−クロロ −１，２−プロパンジオール１．２５ｄ　（１５ｍモル）を同時に滴下する。その反応混合物を３５℃で７時間撹拌する。

ＩＮのＨＣＩによる中和及びＨ゛及びＯＨ−樹脂上での脱塩の後、標記化合物を得る。

ＴＬＣ（ＣＨｆｆｉＣ１！／ＭｅＯＨ４０／６０）　：Ｒｆ＝０．３゜ＨＰＬＣ純度＝９７．７％。

カラムＲｓｉｌ　ＮＬ　２５Ｆ、５μｍ、　２５ｃｍＣＨ３ＣＮ　７５Ｈｔｏ　２５閏も謹審鱗失

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０同一であっても又は異なっていても良く、沃素原子、式▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１１及びＲ１２は同一であっても又は異なっていても良く、水素原子、線状又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、線状又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−アルキル基、場合によっては、さらに１又は複数のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、特にメトキシ又はエトキシを担持し、線状又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又は線状又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、２〜５個の−ＯＨ基を担持する、を表わす）で表わされる基、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１１及びＲ１２は同一であっても又は異なっていても良く、前で定義された通りであり、又はヒドロキシを表わし、そしてｎ及びｍは、ｎ＋ｍの合計が３〜６の整数になるように選択された整数である）で表わされる基、基ＣＯＯ−Ｍ＋又ば−ＣＯＯＨ（Ｍ＋は金属又は生理学的に許容できる有機カチオンを表わす）、式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、同一であっても又は異なっていても良く、水素原子、線状又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、線状又は枝分れ鎖のＣ１ −Ｃ６ヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−アルキル基、場合によっては、さらに１又は複数のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、特にメトキシ又はエトキシ基を担持し、線状又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル基又は線状又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−アルコキシＣ１−Ｃ６ −アルキル基、２〜５個の−ＯＨ基を担持する、を表わし、２はＲ１２及びＲ１４は、Ｒ１３及びＲ１４がそれらが結合される窒素原子と共に、１又は複数のヒドロキシ又はＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基により任意に置換された５又は６ −員の窒素性複素環式体を形成するように、線状又は枝分れ鎖を有するＣ４−Ｃ６アルキレン、Ｃ４−Ｃ６ヒドロキシアルキレン又はＣ４−Ｃ６ポリヒドロキシアルキレン基を一緒に形成し、そしてＲ１３は、水素原子を除いて、Ｒ１３と同じ意見を有する）から選択され、但し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０基の少なくとも２種の基は沃素原子を表わす〕で表わされるポリ沃素化化合物。
２．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０は同一であっても又は異なっていても良く、沃素原子、式▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１１及びＲ１２は同一であっても又は異なっていても良く、水素原子、線状又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、線状又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−アルキル基、場合によっては、さらに１又は複数のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を担持し、線状又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル基又は線状又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシ−又はポリヒドロキシ−アルコキシアルキル基、２〜５個の−ＯＨ基を担持する、を表わす）で表わされる基、及び式▲数式、化学式、表等があります▼４（式中、Ｒ１３及びＲ１４は同一であっても又は異なっていても良く、上記Ｒ１１及びＲ１２の通りである）で表わされる基から選択され、但し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０基の少なくとも２種の基は沃素原子を表わす〕で表わされるポリ沃素化化合物。
３．下記一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ１０は請求の範囲第１又は第２項記載の通りである〕で表わされるテトラー沃素化化合物。
４．前記基▲数式、化学式、表等があります▼が、▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ， ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１４は請求の範囲第１又は第２項記載の通りである）を表わす請求の範囲第１又は第２項記載のポリ沃素化化合物。
５．下記一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ〔式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７及びＲ９は請求の範囲第１又は第２項記載の通りである〕で表わされるヘキサ沃素化化合物。
６．前記Ｒ１及びＲ９が同一であり、そして基▲数式、化学式、表等があります ▼（ここでＲ１１及びＲ１２は前記の通りである）を表わし、そしてＲ３及びＲ７が同一であり、そして基▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ１３及びＲ１４は前記の通りである）を表わす請求の範囲第５項記載のヘキサ沃素化化合物。
７．式ＩＩ（式中、Ｒ２及びＲ３は基−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨを表わし、そしてＲ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ１０は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨＯＨ− ＣＨ３基を表わし；Ｒ２及びＲ６は基−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨを表わし、そしてＲ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ１０は基−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨを表わし；Ｒ２及びＲ８は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、そしてＲ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ１０は基−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨを表わし；そしてＲ２及びＲ６は基− ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨを表わし、そしてＲ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ１０は基−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨを表わす）で表わされる化合物から選択される請求の範囲第３項記載の化合物。
８．Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６及びＲ８が基−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨを表わし、そしてＲ４及びＲ１０が基−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨを表わす請求の範囲第３項記載の化合物。
９．Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ１０が基−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ３を表わす請求の範囲第３項記載の化合物。
１０．Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６及びＲ８が基−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨを表わし、そしてＲ５及びＲ１０が基−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ３を表わす請求の範囲第３項記載の化合物。
１１．Ｒ１及びＲ７が基−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）を表わし；そしてＲ３及びＲ９が基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｒ１及びＲ７が基 −ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）を表わし、そしてＲ３及びＲ９が基−ＣＯ− Ｎ（ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）を表わし；Ｒ１及びＲ７が基−ＮＨ−ＣＯ −ＣＨ２ＯＨを表わし、そしてＲ３及びＲ９が基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｒ１及びＲ７が基−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨを表わし、そしてＲ３及びＲ９が▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｒ１及びＲ７が基−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨを表わし、そしてＲ３及びＲ９が基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｒ１及びＲ７が基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、そしてＲ３及びＲ９が基▲数式、化学式、表等があります ▼を表わし；−Ｒ１及びＲ７が基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、そしてＲ３及びＲ９が基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；−Ｒ１及びＲ７が基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、そしてＲ３及びＲ９が基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｒ１及びＲ７が基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、そしてＲ３及びＲ９が基▲数式、化学式、表等があります▼を表わす、式ＩＩＩの化合物から選択される請求の範囲第５項記載の化合物。
１２．２つのベンゼン環の少なくとも１つに炭素−沃素共有結合により結合される少なくとも５つの沃素原子を含み、ここで前記２つのベンゼン環はその２つの環の個々上の２つの炭素原子間で単一結合により結合されている二量体ベンゼン化合物。
１３．前記化合物がアシル化及び／又はアルキル化反応により調製される請求の範囲第１又は第２項記載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
１４．式Ｉの化合物の調製のためにａ）下記式ＩＶ及びＶ：▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ〔式中、Ｘは塩素、臭素及び沃素から選択され、そしてＲ′１，Ｒ′２，Ｒ′３，Ｒ′４，Ｒ′５，Ｒ ′４６，Ｒ′７，Ｒ′８，Ｒ′９及びＲ′１０は同一であっても又は異なっていても良く、基−ＨＯ２及び−ＣＯ２Ｒから選択され、ここでＲは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である〕で表わされる化合物の金属触媒の存在下で適切な溶媒におけるカップリング、ここで下記式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中、Ｒ′１，Ｒ′２，Ｒ′３，Ｒ′ ４，Ｒ′５，Ｒ′６，Ｒ′７，Ｒ′８，Ｒ′９，Ｒ′１０は前記の通りである）で表わされる化合物を生成し；ためにＣ１−Ｃ６アルキル基を表わす〕で表わされろベンゼン誘導体のカップリング；ｂ）式▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ１３及びＲ１４は前記の通りである）で表わされるアミンによる−ＣＯ２Ｒ基のアミド化；ｃ）前記ニトロ基のアミノ基への還元；ｄ）標準条件下での沃素化；ｅ）通常の保護基による−ＯＨ基の任意の保護；ｆ）式Ｒ′１２−ＣＯＣ１〔式中、Ｒ′１２は前で定義されたようなＲ１２基を表わす〕で表わされる酸クロリドによる芳香族アミノ基のアシル化、前記ヒドロキシ基は通常の保護基により保護されており；及びｇ）式Ｚ−Ｒ１１〔式中、Ｚは不安定基、たとえばＣ１，Ｂｒ又はＩであり、そしてＲ１１は前で定義された通りである〕で表わされるアルキル化剤及び強塩基の存在下でのアミド基の任意のアルキル化；及び保護されたヒドロキシ基の保護解除；又はｈ）保護されたヒドロキシ基の保護解除、及び式Ｚ−Ｒ１１〔式中、Ｚは前記の通りである〕で表わされるアルキル化剤によるアミド基の任意のアルキル化の実施を含んで成る請求の範囲第１３項記載の方法。
１５．式ＩＩ〔式中、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ１０は基▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ１１及びＲ１２は前記の通りである）を表わす）で表わされる化合物の調製のために、ａ）下記式ＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ〔式中、Ｒ′はメチル又はエチル基を表わす〕で表わされる化合物を得るために、下記式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ〔式中、Ｒ′は前記の通りであり、そしてＸは塩素、臭素又は沃素原子から選択される〕で表わされる化合物のカップリング；ｂ）下記式ＩＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸで表わされるジアミンを得るために、前記エステルのケン化及びアシド形成の後、再配置；ｃ）式Ｒ′１２−ＣＯＣ１〔式中、Ｒ′１２は前記のようなＲ１２に反応する〕で表わされる酸クロリドによるアミノ基のアシル化、前記−ＯＨ基は保護されても良く又はされなくても良く；ｄ）前記ニトロ基のアミノ基への還元；ｅ）標準条件下での前記芳香族アミノ基の沃素化；ｆ）式Ｒ′１２−ＣＯＣ１〔式中、Ｒ ′１２は前記の通りである〕で表わされる酸クロリドによるアシル化；前記−ＯＨ基は保護されており；ｇ）任意の保護解除；及びｈ）式Ｚ−Ｒ１１〔式中、Ｚは塩素、臭素及び沃素から選択された不安定基であり、そしてＲ１１は前記の通りである）で表わされるアルキル化剤によるアミノ基の任意のアルキル化の実施を含んで成る請求の範囲第１３項記載の方法。
１６．ａ）下記一般式ＸＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩで表わされる化合物を得るために、下記一般式Ｘ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｘで表わされる化合物のジアゾ化；ｂ）下記一般式ＸＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩで表わされる化合物を得るために前記式ＸＩの化合物のカップリング；ｃ）式ＸＩＩの化合物のその反応する酸クロリドヘの転換、及びｄ）式ＩＩＩの化合物を生成するために、下記式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１３及びＲ１４は前記の通りである〕で表わされるアミンにより得られる化合物のアミド化の実施を含んで成る、請求の範囲第８項記載の式ＩＩＩの化合物の調製方法。
１７．請求の範囲第１〜１２のいづれか１項記載の化合物を少なくとも１種を含むコントラスト媒体。
１８．前記化合物の水溶液により構成される請求の範囲第１７項記載のコントラス媒体。
１９．請求の範囲第１〜１２のいづれか１項記載の化合物の少なくとも１種を含む、Ｘ−線放射線学のためのコントラス媒体。
２０．活性成分として少なくとも１種のポリ沃素化された二量体ベンゼン化合物（ここで２つのベンゼン環がそれぞれ２つの環の個々上の２つの炭素原子間で単一結合によりお互いに連結されている）を含むＸ−線放射線学のためのコントラスト媒体。