JPH06504268A

JPH06504268A - １，３−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨ−ド−ベンゾイル−アミノ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類、それらの製造法、およびそれらを含有する造影剤

Info

Publication number: JPH06504268A
Application number: JP3517985A
Authority: JP
Inventors: ウッジェリ，フルヴィオ; ブロッケッタ，マリノ
Original assignee: ブラッコ　エッセ　ピ　ア; ディブラ　エッセ　ピ　ア
Priority date: 1990-11-16
Filing date: 1991-11-15
Publication date: 1994-05-19
Anticipated expiration: 2014-11-15
Also published as: EP0557345A1; WO1992008691A1; ATE111441T1; AU646119B2; KR930702281A; IT9022088A0; IT1245853B; IL100054A0; DE69104059T2; IS3781A7; MX9102103A; IE66460B1; EP0557345B1; ZA919065B; JP2977613B2; GR930300134T1; IT9022088A1; CA2096136A1; HU9301375D0; HUT65652A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１．３−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−又はポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−ドリヨーｉ・−ベンゾイル−アミノ）］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類、それらの製造法、およびそれらを含有する造影剤発明の開示本発明は、Ｘ線造影剤の不透明成分を構成するのに有用な、下記の一般式（１）で表される対称または非対称１．３−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６４リヨートーヘンゾイルーアミノ）］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類に関するＲ、　Ｒ’は、同一でも異なってもよく、１乃至２個のＯＨ基を含む、直鎖状または分枝状モノ−またはポリーヒドロキシアルキルＣ，−Ｃ３桟基を表わし、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３は、同一でも異なってもよく、ＨまたはＣＨ３を表わし、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′は、同一でも異なってもよく、ＨまたはＣＨ３を表わし、＾Ｉｋｙｌ（ＯＨ）ｌ−５は、式−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０１１、ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）２、−ＣＨ２Ｃｌ（ＯＨ）ＣＨ，ＯＨ，−ＣＨ，（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２０１（、または−ＣＨ２ＣＨ、ＯＨて表される堪の一つを表わし、Ｘは、式−ＣＨ（ＯＨ）−１−ＣＨ（ＣＨ，０Ｈ）−１−Ｃ（（Ｎ（）　（ＣＨ２（）　Ｈ）−１または−Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）２で表される基の一つを表わし、Ａ、Ｂは、同一でも異なってもよい、、）また、本発明は、化合物（１）のｉｉＪ能なエナンチオマー（鏡像体）、ンアステレオアイソマ−（偏左右異性体）および７７′またはロータマー　（ｒｏｔａ＋ｎｅｔ）に関する。

また、本発明は、これら非イオン性化合物の製造法、およびこれら化合物を不透明成分として含有する造影剤に関する。

式（１）の化合物の中で、Ｒ２、Ｒ、＋、　Ｒ１、Ｒ９・がＩ］であるものが好ましい。特に、Ｘが、−ＣＨ（ＯＨ）−基を表す化合物が好ましい。構造上の観点からは、本発明のものとより類似している非イオン性Ｘ線造影剤は、ドイツ特許第２．８０５．９２８号および米国特許第４．１３９．６０５号に記載されたａ、ω−ヒス−［３−ヒドロキシアシルアミノ−５−（ジヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−１−リョートーヘンゾイルーアミノコーオキサｒルカン類である。これらの化合物においては、２個のトーＮアイオドーヘンシイルーアミノ残基が、４乃至１２個の炭素原子および１乃至５個の酸素原子を有する、式−Ｃ，Ｒ２，−（０−Ｃ、、Ｈ２，、）Ｏ−４０Ｃ、、Ｈ２−−で表されるオキサアルキレン残基を介して結合している。これらは、過飽和溶液を生成することができ、しばらくの後には、自然に晶析することもあり、それ故、これら化合物の使用には制限がある。米国特許第４．０６２、９３４号には、Ｎ、Ｎ ’−ビス−（３−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｎ−グルコニルアミノ −２，４，６−トリヨードーヘンゾイル）−ジアミノアルカン類が記載されている。これら化合物は、ヨウ素含量が比較的低いため、その不透明化能は低い。さらに、その溶液は、非常に粘稠である。これらの要因は、製品をカテーテルを介して投与する必要のある方法に用いる場合、いくつかの問題を生じる。

英国特許第１．４８８．９０４号には、Ｎ、Ｎ’−ヒス−（３−アシルアミノ− ５−Ｎ−メチル−カルバモイル−２，４，６−１−リョードーヘンゾイルーアミノ）−カルボキシアルカン類が記載されている。薬効の観点から許容される溶液の製造にあたっては、フリーのカルボン酸基が、中性化されていることが必要である。

それ故、非イオン性造影剤に較べて、前述の特許出願に記載された化合物の溶液は、高いオスモル濃度を有する。同様に、これらの神経毒性は、非イオン性造影剤のものよりも高い。

５ｏｖａｋらは、Ｗ　０８５０１７２７号出願の中で、特に、Ｎ、Ｎ’−ビス− ［３，５−ビス−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシ−プロピル−Ｎ＝ニアセチルアミノ−２，４，６−トリヨート−ヘンゾイルコーエチレンジアミン類および対応するＮ゛−ヒドロキシアルキル誘導体を記載した。これら化合物の合成は、非常に困難である。４個の２．３−ジヒドロキシ−プロピル基は、対応するテトラアルケニル誘導体を、四酸化オスミウムの（１在下、１−プチル−ヒＩ・ロペルオキシトで処理することによって得られる。反応は、断片的で、未完成の手法で起こる。５ｎｖａｋに記載された、または記述された、あるいはクレームされた何れの化合物も、２個の２．４．６−　トリヨード−ヘンシイルーアミノ残基の結合橋として、本発明の特徴である、式−ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ，−（式中、又は、−ＣＨ（ＯＨ）−５−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）−１−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２０Ｈ）−１または−Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）２−を表す、、）で表されるヒドロキシアルケン鎖を含まない。

このことは、１９８５年に放棄された欧州特許出願Ｅ　Ｐ　７４３０７とＥ　Ｐ　７４３０９に関係する。

前者には、芳香族部分が、ヨウ素原子と臭素原子を同時に、同一の分子内に含む芳香族二環性または二環性化合物が記載されているだけである。

後昔には、新規化合物は記載されておらず、ヨード安息香酸化合物とブロモ安息香酸化合物との混合物を用いて、不透明化組成物の許容度を上昇する方法が記載されている５、これらの化合物を記載する一般式は、非常に広く、不明瞭であり、不明確であり、数１０億の基本的に異なる化合物を包含する。

式（ｉの化合物は、そのより高い許容度と低い副作用のために、これまでの２．４．６−１□リヨ−１・安息香酸誘導体用の塩にまずまず代わるものである、Ｘ線診断用非イオン性造影剤に属する。イオン種がないために、イオン剤のものに較べ、その溶液は、同様のヨウ素含量を有するものの、浸透圧、即ち、オスモル濃度が低い。それ故、例えば、血管造影において、これらは、痛みが歩な（、内皮損傷も低い１、を髄造影やクモ膜下槽造影用のクモ膜Ｆ投与において、従来使用されてきた造影剤とは異なり、クモ腸炎やてんかん異′塁をひき起こすことは殆んどない。不幸にも、ヨウ素化された単環性芳香族核よりなる非イオン性造影剤は、優れた物理的性状や薬効にもかかわらず、血液と比較した場合、多くの診断に要求されるような高投与量、高濃度で、まだ緊張過度である。この事実が、分子中の全ヨウ素亀に比較して、オスモル濃度が低い二環性の六よう素化化合物の開発をもたらした。しかしながら、これら化合物の濃高液は、通常の場合、粘稠すぎる。さらに、例え、理論的には有望であっても、多くの製品は、十分な溶解性を有しない。

この理由のため、研究者達は、高溶解度、低粘度、低オスモル濃度、高静脈内、のう内または大脳内許容度と、副作用（痛み、体温上昇、吐き気、血圧上昇、血管損傷）を与える傾向が最小であることを特徴とする新規な六ヨウ素化二環性誘導体について研究を行った。

特に、医者達は、広範囲の用途、即ち、尿管造影、血管造影、心臓血管造影、尿筋造影、を髄造影、クモ膜下積造影、リンパ管造影、卵管造影、気管支造影、胃腸造影、あるいは、関節腔透視といった用途を特徴とする新しい造影剤を必要としている。

本発明製品は、２０℃で溶液１００ｍ１！当たり１００ｇを超える水溶解度と低毒性を有することを一般に特徴とする。

公知の六ヨウ素化二鳳体と比較した場合、本発明製品は、予測される相当する粘度上昇を起こすことなしに、低いオスモル濃度を示す。

本発明化合物の好ましいものの一つは、例えば、１．３−ビス−［３−（Ｌ−２ −ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２゜４．６−ｈリョートーベンゾイルーアミノコ−２ −ヒドロキシ−プロパン（表２の化合物Ａ）である。この化合物は、２０℃で溶液１０〇−当たり１００ｇを超える製品を含有する安定な水溶液を与える。

生理的特徴としては、プラズマ動力学の研究により、ラット（２００ｍｇ１．７ｋｇ）への静脈内投与後、分配相と脱離相での半減期は、それぞれ２．９分と２２．９分であることが判明した。

分配の見掛は容量は、１２３．５ｍｌ！　７ｋｇであり、このことは、製品が、血漿と細胞外空間に分配されていることを示す。全りドアランスは、７．９−／ｍｉｎ、　７ｋｇである３、脱離は、主に尿経路を通して起こり、胆汁を通しては殆んど起こらない。投与後７時間で、投与量の７６．７％が尿中で、３．５％が胆汁内で認められた。

その許容度は、表１に示すように大変良好である。

表２に、本発明の好ましい製品の特性値を、開発の先発段階での六ヨウ素化非イオン性二量体であるｌ０ＤＩＸＡＮＯＬ　（Ｎｙｃ＋、＋＋１ｌｅｄ’）（欧州特許第１０８．６３８号、ＣＬＩＮＩＣＡ　４１３、ｐ７．１９９０年８月８日発行）と比較して示す。

一般式（１）で表される１、３−ヒス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニルー２．４．６−ドリヨートーヘンゾイルーアミノ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類の製造法は、一般式（■）で表される１゜３−ンアミノーヒトロキシーまｔこはヒトロキシアＪレキル−プロパン類と、直接または多段方法にて、一般式（ＩＩＩ）で表される３−（モノ−またはポリ−アシルオキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード安息香酸の反応性誘導体と反応させて一般式（ｒＶ）で表される生成物を、好ましくは、下記方法（ａ）または（ｂ）の何れか一つの方法で与え、一般式（ＩＴ）Ｒ３ＨＮ　ＣＨ２Ｘ　ＣＨ２ＮＨＲａ’（式中、Ｒ３、Ｒ３・は、ＨまたはＣＨ，を表し、Ｘは、式−ＣＨ（ＯＨ）−１−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）−１−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２０Ｈ）−１または−Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）　２−で表される基の一つを表し、アミノ基の一つは、適当な保護基によって保護されてもよい。）一般式（ＩＩＩ）Ｒ１，Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を表し、Ｒ１は、炭素数３乃至１３で、１乃至２個のＣ２−Ｃ５低級アシルオキシ基を含有する直鎖状または分枝状モノ−またはポリーアンルオキシアルキルｃ、ＣＩｌ残基を表し、〜１ｋｙｌ（ＯＨ）Ｉ−５は、式−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ、ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）　２、−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ，または−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２０Ｈで表される基の一つを表わし、ヒドロキシ基は、好ましくはアセタール基またはケタール基によって保護されてもよく、ＣＯ−Ｙは、混合無水物残基を表し、好ましくは、ハロゲノカルボニル基を表す。）一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，・、Ｒ２・、Ｒ７・、ＲいＡｌｋｙｌ（ＯＨ）ｌ−Ｓ、Ｘは、前記の意味を表し、Ｒ１は、ＲまたはＲ４と同じである。）方法（ａ）式（ＩＪ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物をモル比ｌ　２で、溶媒中、塩基性縮合剤の存在下反応させて、Ｒ１がＲ４に相当する式（■）の化合物を得る。

方法（ｂ）２個のアミノ基の１つが適当な保護基で保護されている式（■）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物をモル比１１で、溶媒中、塩基性縮合剤の存在下反応させ、保護基を加水分解させた後、対応する一般式（Ｖ）で表される１−［３−（モノ −またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−１リヨートーベンゾイルーアミノコ−３−アミノ−ヒドロキシアルキル誘導体を得、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３／、Ａｌｋｙｌ（ＯＨ）ｌ−１、ｘは、前記の意味を表す。）この化合物（Ｖ）を、次いで、塩基性縮合剤の存在下、式（ｍ）の誘導体と反応させて、Ｒ５がＲに相当する化合物（ｒＶ）を得る。

前記合成方法（ａ）または（ｂ）にて得た化合物（ＩＶ）を、保護基を加水分解することによって、対応する式（１）の化合物に変換することを特徴とする。最後に、Ｒ３とＲ１′がＨを表す場合、必要であれば、アルカリ性媒体中で、メチル化を行う。

メチル化は、例えば、ハロゲン化メチル、硫酸ジメチル、スルホン酸メチル、炭酸ジメチル等の適当なメチル化剤との反応を通して行う。例えば、一般式（Ｖｌ）で表されるニナトリウ誘導体は、一般式（Ｖｌ）塩基性雰囲気中、好ましくはアルコラードまたは水酸化アルカリの存在下に調製され、次いで、ハロゲン化メチル、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、メタンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸メヂル、またはトルエンスルホン酸メチルで処理することにより対応する一般式（■）で表されるツメチル誘導体に変換する。

一峠式（■）合成方法（ａ）に従って、一般式（１１）の製品と、一般式（ｍ）の化合物を直接反応する場合、一般式（１）の残基Ａ、Ｂが同じである対称な製品が得られる。

合成方法（ｂ）による多段方法の場合、一般式（１）のダ１基へ、Ｂが相異する非対称な製品を得ることができる。実際、反応の第２段階において、反応の第１段階で使用したものと異なる式（ＩＩＩ）の化合物を用いることができる。

塩基性縮合剤としては、無水第三アミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムを用いることができる。

合成方法（ａ）と（ｂ）の両方において、式（Ｉｎ）の化合物として、有機酸または無機酸無水物、アジド類、リン酸誘導体、炭酸アルキルを用いることができる。

それ故、式（ｍ）の化合物中の反応性残基Ｙは、例えば、塩素、臭素、沃素、亜硫酸塩、アジド、アシロキシ、アルコキシカルボニルオキシ等の無機酸または有機酸の残基を表す。

ｃｏ−ｙ基としては、Ｃ０−ＣＩ残基が好ましい。

式（ｉｌｌ）のＡｌｋｙｌ（ＯＨ）＋−ｓ、基中のヒトロキ官能基は、好ましくは、対応するアセタール類またはケタール類への変換によって保護することができる。このような保護基の例としては、メチリデン、エチリデン、１−メチル− エチリデン、１−エチル−エチリデン、１−１−ブチル−エチリデン、ｌ−フェニル−エチリデン、２，２．２−１リクロローエチリデン、１−エチル−プロピリデンを挙げることができる。これらの基は、例えば、希塩酸や三弗化酢酸水溶液等の強酸、または強酸性イオン交換樹脂で処理することによって、容易に、しかも十分に加水分解することができ、これにより、通常は、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンのような対応するケトン類を放出する。

式（１）の残基Ｒ４に含まれる低級アシルオキシＣ２−Ｃ、保護基の例としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチロイロキシを挙げることができる。これらの基は、アルカリ性水溶液で処理することにより、容易に加水分解することができ、これにより、式（Ｉ）の所望のモノ−またはポリ−ヒドロキシアルキルＲを得ることができる。

化合物（ＩＶ）を与える一般式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ［Ｉ）の化合物との反応は、好ましくは、例えば、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）　、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＴ）やジオキサン等の非プロトン性コール中で行われる。温度には、限定がない１．温度が−１０℃乃至１５０℃、好ましくは０℃乃至１００’ｃの範囲である時、反応が起こる、一般式（ＩＩ）の１，３−ジアミノ−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル− プロパン類は、例えば、”　Ｂｅ１ｌｓｔｅｉｎｓ　Ｈａｎｄｂｕｃｈ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅ＋ｏｉｅ−等の文献に記載されている。

■、３−ジアミノー２−ヒドロキシ−プロパン　Ｂｅｉ！、　４　Ｈ２９０、Ｅ１１７３９、Ｅ　ｍ　７６６、Ｅ　ＩＶ　１６９４】、３−ヒス−（メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロパンＢｅ１１．　４　Ｅ　ＩＶ　１６９５１．３−ジアミノ−２，２−とスーヒトロキシメチループロパンＢｅ１１．　４　Ｅ　ｍ　８５０１．３−ビス−（メチルアミノ）−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン　Ｂｅ１１．４　Ｅ　ｍ　８５１合成方法（ｂ）に従い、式ＣＦ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とをモル比１１で反応すると、式（ＩＩ）の１．３−ジアミノ誘導体の２個のアミノ基の１つが保護され、副反応を防止する。この目的に適した保護基の例としては、アセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基を挙げることができる。この中で、トリフルオロアセチル基が、特に好ましい。その後、これらの基は、アルカリ性水溶液での処理によって、容易に、しかも完全に加水分解することができる。

一般式（ＩＩＩ）で表される３−（モノ−またはポリーアシルオキシ）アンルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノ−２，４，６−トリヨート安息香酸の反応性誘導体は、一般式（■）で表される３−（モノ−またはボリーアシルオキシ）７シルアミノー２．４．６−トリヨート−イソフタル酸の反応性誘導体。

一般式（ｖＩ）（式中、Ｒ，％ＲいＹは、前述の通りである。）または、米国特許第４．００１．３２３号や欧州特許第２６．２８１号に記載されたものに属する誘導体と、ヒドロキシアルキルアミン類、２−ヒドロキシ−エチルアミン、１．３−ジヒドロキシ−イソプロピルアミン（セリノール）、２．３−ジヒドロキシ−プロピルアミン（インセリノール）、３−アミノ−１，２，４−ブタントリオール、または対応するＮ−メチルアミン類、またはＮ−メチルグルカミン、または、ヒドロキシ基が、好ましくは、キレート化によって、例えば５−アミノ−２−メチル−２ −エチル−１，３−ジオキサン、５−アミノ−１，３−ジオキサン、５−アミノ −２，２−ジエチル−１，３−ジオキサン、４−アミノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロン、４−アミノメチル−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソロン、５−アミノ−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン、または５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−エチル−２−メチル−１，３ −ジオキソロンによって保護された対応する誘導体との反応によって得られる。

３−（モノ−またはポリ−アシルオキシ）アシルアミノ−２゜４．６４リヨードーイソフタル酸の反応性誘導体（■）は、通常上記アミン類の一つと、塩基性縮合剤を用いずにモル比約１２で反応するか、不活性溶媒中で、塩基性縮合剤を用いてモル比１１で反応する。好ましい溶媒の例として、ジオキサンとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を挙げることができる１、化合物（■）とアミン類との反応によって放出されるＨ　Ｙ酸は、アミンによって中和して対応するアンモニウム塩とするか、あるいは塩基性縮合剤にて中和する。

般式（ＩＩＩ）で表される３−（モノ−またはポリーアシルオキシ）アシルアミノ−５−（モノ−まｔこはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード安り、香酸の反出性誘導体の好ましいもののいくつかは、既に、ドイツ特許第２．８０５．９２８号や米国特許第４．１３９．６０５号に記載されている。

本発明の化合物は、Ｘ線診断用非イオン性造影剤中の不透明剤として用いることができる１、本発明の化合物は、薬理上許容される適当なキャリヤー剤に調合することができる。好適なキャリヤー剤の例として、腸管内または腸管外投与に用いることのできるもの、例えば、トロメタミノイオン、リン酸塩イオン、くえん酸塩イオン、およびまたは重炭酸塩イオンを含有する緩衝滅菌水溶液や、例えばＣｌ−１ＨＣＯ、、−１Ｃａ２″、Ｎａ−、Ｋ’　、Ｍｇ２４等の生理学的に許容されるアニオンまたはカチオンを含有するイオン的にバランスされた溶液を挙げることができる。本発明の造影剤溶液は、ＥＤＴＡのナトリウム塩やカルシウム塩のような生理学的に許容されるキレート剤を少環、００５乃至’１ｍＭ／ｅの濃度で、あるいは、溶液１００ｍ１当たり５乃至５００屯位の投与量てヘパリンを、または別の適当な凝固防止剤を含んでもよい。

本発明の造影剤の劣張液は、適止量の勤ｒｌ　ｉｓ？夜（”　Ｔｈｅ　Ａｍ。

Ｊ、　ｏｆ　Ｐｈｙｓ、”、　Ｖｏｌ、　１３１．１９４０．　Ｉ）６７−７２）を加えることによって、等張的にバランスすることができる。このような造影剤のヨウ素濃度は、目的とする診断用途により、１０乃至３００ｍ１の投与量で、１４０乃至５００＋ａｇｌ／ｍｌの範囲で変わる。

下記の実験例に従って、本発明の原理を示す。

実施例１１．３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）−アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーヘンソイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン：（ａ）ドイツ特許第２．８０５．９２８号の実施例１に記載された方法に従って得た１２４ｇ　（０，１６２モル）の３−　（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル− ２，４，６−トリョートーヘンゾイルクロリドを、４９０−のジメチルホルムアミｌ’（ＤＭＦ）に溶解する。得られた溶液を０−５℃に冷却し、これに無水トリブチルアミン３２．４ｇ　（０，１７５モル）を添加し、次いで、７．６６ｇ（０、０８５モル）の１．３−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパンをＤ　Ｍ　Ｆ　２００ｍ１！に溶解した溶液を、撹拌上滴下する。反応物を、撹拌下１時間０−５℃に維持する。次いで、約２０時間室温に放置する。その後、溶媒を減圧留去する。残金を、酢酸エチルにて結晶化する。結晶性沈殿物をろ過し、乾燥した後、５０℃にて水６００−に懸濁する。ｐＨを、２ＮのＮ　ａ　ＯＨで１０３に調整し、混合物を、プロピオニル残査のアセトキシ基が完全に加水分解されるまで撹拌する。得られた溶液を、イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌ　ｉ　ｔｅ’　３６（１ｍ１！とＤｕｏｌｉｔｅ■Ａ　３０　Ｂ　４００ｍＮ）を用いて脱塩する。溶出物を蒸発乾固し、エチルアルコール６００ｍ１！にて結晶化する。ろ過ならびに乾燥した後、７５．８ｇの１．３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ −プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒードロキシーイソブロピル）アミノカルボニル−２゜４．６−トリヨードーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンを得る。

収率　６４％、ｍ、ｐ、：２８０℃（分解）元素分析（％）理論値　Ｃ２５，４７、Ｈ２，４８、Ｉ　５２．０８、Ｎ　５．７６実測値　Ｃ２５，４７、Ｈ２，３５、＋　５２．１２、Ｎ　５．５３［α］１°’３６１　６．０３“　（ｃ＝９．６％　Ｈ２０）水への溶解度（２０℃）：＞１００％（ｗ／ｖ）ＴＬＣ：　（シリカゲル６０　Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ製）溶離剤　ＣＨＣＨ３，／ＣＨ１０Ｈ／ＮＨ，ＯＨ２５％＝　６／３／１ｖ／ｖ／ｖ、　Ｒｆ＝０．１４Ｈｐ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｔ＝１２．４分、滴定量＝　９８．５％（面積）クロマトグラフィー条件カラム　ＬＩＣＨＲＯ３ＯＲＢ＠）ＲＰ１８　（Ｍｅｒｃｋ製）、５μ　（２５０Ｘ４ｍｍ）溶離剤　（Ａ）Ｈ２０、（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ勾配（流速　１ｍｆｆ１／ｎｉｎ、検出器　Ｕ　Ｖ　２５４ｎｍ）時間（分）０−３．３−２５．２５−３０％ＢＯ１ロー４０、４０（ｂ）前記化合物は、前述の実施例Ｈａ）の方法に従い、ドイツ特許第２．８０５．９２８号の実施例ＩＢ（ｂ）に記載された３−（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ−５−（４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−ミクロヘキシル）アミノカルボニル−２，４，６−１−リョートーベンゾイルクロリＦ　６５．２ｇ　（０，０８１モル）と、１．３−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパン３．８３ｇ（０，０４２モル）のＤ　Ｍ　Ｆ　３５０−溶液とを、トリブチルアミン１６．２ｇ（０，０８７モル）の存在下反応することによっても得ることができる。得られた生成物を、２ＮのＨＣＩで処理し、アセトンを相当する方法にて除去することにより１．３−ヒス−［３−（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ンヒドロキシーイソプロピル）アミノカルボニル− ２，４，６−ドリヨードーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンに交換する。この生成物を、５０℃で水に懸濁し、ｐＨを、２ＮのＮａＯＨでｌ００３に調整し、アセトキシ基が完全に加水分解されるまで、基本処理を続ける。

イオン交換樹脂に通すことによってイオン種を除去した後、収率７０％で、４１．４ｇの１．３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ− ５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６− トリヨートーヘンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンを得る。

（Ｃ）この反応は、ＤＭＦの代わりにエチルアルコール（ＥｔＯＨ）中で行うこともできる。３−　（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）−アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーベンゾイルクロリド５８８ｇ　（０，６７モル）のＥ　ｔ　ＯＨ５，８Ｑ溶液を、１．３−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパン３６．４ｇ　（０，４０４モル）のＥｔＯＨ２，９１！溶液と、トリブチｋ　７　ミノ１４４ｇ　（０，７７７モ／ｌ／　）の存在下、室温で反応する。得られた沈殿物をろ過し、水に懸濁し、前記（ａ）に示したように、ｐＨ１０，３まで２ＮのＮａＯＨにて処理する。かくして、収率６２．２％で、■、３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ −プロピオニル）−アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２゜４．６−トリヨートーヘンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン３５０ｇを得る。

実施例２１．３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（１，３−ンヒトロキンーイソプロビル）アミノカルボニルー２．４．６−ドリヨートーヘンゾイルーアミノ］−２，２−ビスーヒドロキシメチループロパン（ａ）ドイツ特許第２．８０５．９２８号の実施例１０に記載された３−アセトキシアセチルアミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−へンゾイルクロリド１４４ｇ　（’０．１９２モル）のＤ　Ｍ　Ｆ　６００−溶液を、撹拌下、５℃乃至１０℃の温度で、１．３−ジアミノ−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン１３．４ｇ　（０，１０モル）とトリブチルアミン３９ｇ（０，２１モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　８０ｍｆに溶解した溶液中に滴下する。反応物を、撹拌下、数時間１０−２０”Ｃに維持する。

その後、激しく撹拌しながら酢酸エチル５．５ｇ中に注下し、最終生成物を結晶化する。ろ過、乾燥後、１４０ｇの粗１，３−ビス−［３−アセトキシアセチルアミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーヘンゾイルーアミノ］−２，２−ヒス−ヒドロキシメチル −プロパンを得る。

メチルアルコールから結晶した試料は、下記の特性を有する。

ｍ、　ｐ、　：　２８４−２８７℃ 元素分析（％）理論値　Ｃ２６，９＋、Ｈ２，５８、＋　４８．７４、Ｎ５３７（ｂ）粗１，３ −ビス−［３−アセトキンアセチルアミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６＝　トリヨード−ヘンシイルーアミノ］　−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン１０５ｇを、水１．９１！とメチルアルコ−ｋ　（ＣＨ３０Ｈ）０．８Ｑｌ：希釈し、一定（７）Ｉ）　Ｈ１０，３１：なるまでＩＮのＮａＯＨ１７０−と徐々に混合する。混合物を、撹拌下、約１０時間２０℃に維持する。次いで、メチルアルコールを、減圧留去する。得られた水溶液を、イオン交換樹脂（ＡＩＩｂｅｒｌｉｔｅ■ｌＲ１２０の１６０ｍＮとＤｕｏｌｉｔｅ’　Ａ　３０Ｂの１５０ｍ１＋）を通すことにより脱塩する。溶出物を、減圧下、蒸発乾固し、再び水１゜２１！に希釈し、活性炭で漂白し、１，２００ｍＮのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ■ＸＡＤ−１２によりパーコレートする。生成物を含むフラクションを集め、乾燥する。かくして、１．３−ヒス −［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（１，３−ンヒ）・ロキンーイソブ′ ロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーヘンゾイルーアミノ］− ２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパンを得る。

生成物を水性エチルアルコール８ｏ９６に溶解し、白濁液をろ過することにより、不純物を除去する。

収率　６２％、ｍ、ｐ、：２８５℃ 元素分析（％）理論値　Ｃ２５，１９、Ｈ２，４５，１５１，５１、Ｎ　５．６８実測値　Ｃ２５，２６、Ｈ２，６０，１５１，３６、Ｎ５５７ＴＬＣ：　（シリカゲル６０　Ｆ　、！５４　Ｍｅｒｃｋ製）溶離剤　ＣＨＣｌ　３／’　ＣＨ３０Ｈ／　Ｎ　Ｈ４０Ｈ２５％＝３／２７′１ｖ／ｖ／ｖ、　Ｒｆ　＝　０．２３ＨＰＬＣ：　Ｒｔ＝９．６分、滴定量＝９９％（面積）クロマトグラフィー条件カラム　実施例１と同じ溶離剤　（Ａ）　ＫＨ，ＰＯ４，０，（ＩＩＭ（Ｂ）　Ｈ２０７５％十ＣＨ３ＣＮ２５％勾配（流速　１＋ａｔ／ｗｉｎ、検出器　ＵＶ　２５４ｎｉ＋）　：時間（分）Ｏ−５，５−１５，１５−２５％Ｂ　・　２０．２０−８０、８０同様の方法により、下記化合物が得られる。

１．３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（２゜３−ンヒトロキシプロビル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーヘンゾイルーアミノコー２．２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン１．３−ヒス−［３−ヒドロギンアセチルアミノ−５〜（１゜３．４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２゜４．６−トリヨートーベンゾイルーアミノコー２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン実施例３１．３−ヒス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンドイツ特許第２．８０５．９２８号の実施例６に記載された３−（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−１−リヨ−１・−ベンゾイルクロリド１９７ｇ　（０，２５モル）を、実施例２（ａ）に記載された方法に従い、Ｄ　Ｍ　Ｆ　５００ｍＱ中、トリブチルアミン５５、６ｇ　（０，３０モル）の存在下、１．３− シアミノ−２−ヒドロキシープロパン１１．３ｇ　（０，１２５モル）と反応する。実施例２（ｂ）と同様に、縮合物を加水分解する。同様に、最終生成物の単離、精製を行って、９４．２ｇの１，３−ヒス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ− プロピオニル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーベンゾイルーアでノコ−２〜ヒドロキシ−プロパンを得る。

収率　５０％、＋ｏ、ｐ、：　２７８−２８２℃元素分析（％）理論値　Ｃ２５，４７、Ｈ２，４８、Ｉ　５２．０９、Ｎ　５．７５実測値　Ｃ２５，２１，Ｈ２，５３，１５１，８９、Ｎ　５．５９ＴＬＣ：　（シリカゲル６０　Ｆ　２５４　Ｍｅｒｃｋ製）溶離剤　ＣＨ３ＣＩ　／　ＣＨｌＯＨ／　Ｎ　Ｈ４０Ｈ２５％＝６／３／１ｖ／ｖ／ｖ、　Ｒｆ　＝　０．２４ＨＰ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｔ＝１５．４分、滴定量＝　９９．４％（面積）クロマトグラフィー条件・カラム　ＬＩＣＨＲＯ３ＰＨＥＲ（Ｅ）ＲＰ　１８　（Ｍｅｒｃｋ製）５μ　（２５０Ｘ４ｍｍ）溶離剤：　（Ａ）Ｈ，ＰＯ４，０，１Ｍ（Ｂ）Ｈ２０５０％＋ＣＨ，ＣＮ　ｓｏ％勾配（流速　１ｍＮ／ｗｉｎ、検出器　Ｕ　Ｖ　２５４ｒｖ）時間（分）・０ −５．５−２０．２０−３０．３０−３５％Ｂ　：１０．１０−２８．２８−７０、７゜実施例４１．３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒトａキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−）リョ−１・〜ベンゾイル−アミノコ−２−ヒドロキシ−プロパンドイツ特許第２．８１）５．９２８号に記載された公知の方法によって得た３− （Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６＝トリヨ一ドーヘンゾイルクロリト２４ｇ　（０，０３モル）を、実施例３に記載された方法に従い、Ｄ　Ｍ　Ｆ　３１）ｍＮ中、トリエチルアミン３．８ｇ　（０，０３７モル）の存在下、１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパン１．４５ｇ　（０，０１６モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　３０ｍ１！　ＩＩ：溶解した溶液と、５℃〜８℃で反応する。

かくして、掲題化合物７、　’１ｇを得る。

収率　３０９６、ｍ、ｐ、：　２５０　２５６℃元素分析（０６）理論１１４　Ｃ２６，Ｉ）５、Ｈ２，６５、＋５０．０２、Ｎ　５．５２実測値　Ｃ２６，０４、Ｈ２，９５、Ｉ　４９．１５、Ｎ　５．３３［（Ｊ　］　＜１ｓ　：　−５，０１ｏ（ｃ　＝１０．１３％　Ｈ２０）水への溶解度（２０℃）１００％（ｗ　／　ｖ　）ＴＬＣ：　（シリカゲル６０　Ｆ　２５４　Ｍｅｒｃｋｌｌ！　）溶離剤　ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ，／ＮＨ４ＯＨ２５％＝５／’４／ＩＶ／Ｖ／Ｖ、　Ｒｆ＝　０．２４ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルと”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する。

実施例５１．３−ヒス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）７ミノー５−（Ｎ −メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシーグルシトール）コアミノカルボニルー２．４．６−４リョードーヘンゾイルーアミノ３−２−ヒトａキシープａパンドイツ特許第２．８０５．９２８号に記載された公知の方法によって得た３−（Ｌ−２ −アセトキシ−プロピオニル）アミノ−５−「Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシーグルシトール）］］アミノカルボニルー２．４．６−ドリヨードーベンゾイルクロリド２０６ｇ　（０，０２４モル）を、実施例３に記載された方法に従い、ＤＭ　Ｆ　１００ｍＪＩ中゛、１．３−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパン１゜１２４ｇ　（０，０１２モル）とトリエチルアミン２．５３ｇ　（０，０２５モル）をＤＭＦ３０ａｌｌに溶解した溶液と反応する。がくして、掲題化合物９、２６ｇを得る。

収率　４７％、組ｐ、・２６６℃（分解）元素分析（％）・理論値　Ｃ２８，０４、Ｈ３，１４、Ｉ　４５．５８、Ｎ　５．０３実測値　Ｃ２８，１９、Ｈ３，２９，１４５，４８、Ｎ　５．０３［（Ｚ］４３６：　１９ °　（ｃ＝７．０４％　Ｈ２０）Ｉ３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する。

同様の方法により、下記化合物が得られる。

１．３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（Ｎ −メチル−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロビル）］］アミノカルボニルー２．４．６−１リョードーベンゾイルーアミノ〕−２−ヒドロキシ−プロパン１．３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（Ｎ −メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）コアミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーベンゾイルーアミノコー２−ヒドロキシ−プロパン実施例６１．３−ヒス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノカルボニル−２，４，６−１ −リョードーベンゾイルコーアミノ］−２−ヒドロキシープロパントイソ特許第２．８０５．９２８号に記載された公知の方法によって得たｌ−（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２−ビトロキシ−エチル）アミノカルボニルー２．４．６−ドリヨートーヘンゾイルクロリト２０．８５ｇ　（０，０２５モル）を、実施例３に記載された方法に従い、Ｄ　Ｍ　Ｆ　８０ −中、■、３−ビス−（メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロパン１．４７ｇ　（０，０１２モル）とトリエチルアミン２．６３ｇ　（０，０２６モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　３０ｍＱに溶解した溶液を、５℃〜室温で反応する。かくして、掲題化合物９゜６ｇを得る。

収率　５６％、石、ｐ、：２８５℃（分解）元素分析（％）理論値　Ｃ２６，０３、Ｈ２，５４，１５３，２４、Ｎ　５．８８実測値　Ｃ２５，８６、Ｈ２，４３，１５２，８１、Ｎ　５．７８［”　］　］４３．−３．８５°（ｃ＝９．９５％　Ｈ２Ｏ）’Ｈ−ＮＭＲスペクトルとＩ３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する。

実施例７１．３−ヒス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［：３−　（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル −２，４，６−トリヨートーベンゾイルコーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンドイツ特許第２．８０５．９２８号に記載された公知の方法によって得た３− （Ｌ−２−アセトキン−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ンヒドロキシーイソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−１−リョードーヘンゾイルクロリＦ　２１．４ｇ　（０，０２５モル）を、実施例３に記載された方法に従い、Ｄ　Ｍ　Ｆ　８５ｍＩ中、１゜３−ヒス−（メチルアミノ）−２−ヒ１−ロキシープロパン１．４７ｇ（０，０１２モル）とトリエチルアミン２．６３ｇ　（０，０２６モル）をＤＭＦ　３０ｍｆに溶解した溶液を、５℃〜室温で反応する。

かくして、掲題化合物１１．１ｇを得る。

収率　６２％、１１．ｐ、：　２９５℃（分解）元素分析（％）・理論値　Ｃ２６，６０、Ｈ２，７０、Ｉ５１．０９、Ｎ　５．６４実測値　Ｃ２６，３１、Ｈ２，９５、Ｈ５Ｏ，６’８、Ｎ　５．４８λ０［α］　４３８　、３．５４°　（ｃ＝ＩＯ，４４％　Ｈ２Ｏ）水への溶解度　（２２℃）・　〉１００％（ｗ／　ｖ　）ＩＨ−ＮＭＲスペクトルと”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する。

実施例８１．３−ビス−「Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーベンゾイル］−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン−実施例７に開示したものと同量の所望の試薬を、同様の方法で反応して、掲題化合物を得る。かくして、７．９ｇの最終生成物を得る。

収率　４４％、ｍ、　ｐ、・２８０℃（分解）元素分析（％）・理論値　Ｃ２６，６０、Ｈ２，７０，１５１，０９、Ｎ　５．６４実測値　Ｃ２６，３２、Ｈ２，８１、＋　５０．２４、Ｎ　５．４４（Ｈ２０＝１．５４％） λＯ［（Ｚ］ｎ、ｅ−３，２°　（ｃ＝９．８％　Ｈ，，０）水への溶解度　（２０ ℃）　：　＞１００％（ｗ／′ｖ）”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する１゜実施例９１．３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル −２，４，６−トリヨートーヘンゾイルドイツ特許第２．　８０５．　９２８号に記載された公知の方法で得た３−　（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ−５−　（１。

３、１トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２。

４、６−トリヨートーベンゾイルクロリト１９．　９ｇ　（０．　０２５モル）を、Ｄ　Ｍ　Ｆ　３０−中、トリエチルアミン３．　８ｇ　（０．　０３７モル）と混合し、実施例３に記載された方法に従い、１．３−ビス−（メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロパン１．　５ｇ　（　０．　０１３モル）を０ＭＦ２５−に溶解した溶液と、５℃〜室温で反応する。かくして、掲題化合物５．　６８ｇを得る。

収率　２９．５％、ｍ．ｐ．：　２５６℃元素分析（％）理論値　Ｃ　２７．　１２、Ｈ　２．　８６、Ｉ　４９．　１２、Ｎ　５．　４２実測値　Ｃ　２７．　４６、Ｈ　３．　１５、１４８．５５、Ｎ　５．　２４［α１　４０３６　１　３．　１６°　（Ｃ　＝９．９３％　Ｈ２Ｏ）’Ｈ−ＮＭＲスペクトルとロＣーＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する。

実施例１０１−　［３−　（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１．３− ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２．４．６−ドリヨートーへンソイルーアミノ］　−３−　［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−　（２．３−／ヒドロキシープロピル）アミノカルボニル−２．４．６−１−リョートーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン（ａ）ＤＭＦ１５０−に希釈した３−　（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ−５−　（１．３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２．４．６４リヨートーベンゾイルクロリＦ　１２５ｇ　（０．　１６３モル）を、０〜１０℃に温度を保ちながら、１−トリフルオロアセチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−アミノプロバントリフルオロアセテート４５．　６ｇ　（　０．　１５２モル）とトリエチルアミン３５．　８ｇ　（０．　３５モル）を溶解した溶液に滴下する。混合物を、１０℃で８時間撹拌する。ろ通接、溶液を蒸発乾固し、塩化メチレン（　Ｃ　Ｈ　２Ｃ　Ｉ　２）　３Ｎに希釈する。縮合生成物を沈殿させた後、ろ過し、実施例２（ｂ）に記載された方法に従って、保護基を加水分解により除去する。得られた生成物を、強酸性樹脂（　Ａｍｂｅｒｌ　ｉｔｅ■Ｉ　Ｒ　１２０　（９５０ｍＮ）　）に固定し、次いで、２Ｍ　ＮＨ．ＯＨ約６１で溶出することにより精製する、。

溶媒を留去した後、１−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ− ５−（１．３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２．４．６− １リヨ−１・−ヘンシイルーアミノコ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロパン７６、　５ｇを得る。

収率　６５％酸部定量　９９．４％、　ｍ．ｐ．　：　２１１％（ｂ）３−アセトキシアセチルアミノ−５−　（２．３−ジヒドロキシ−プロピル）アミツカｌレボニル−２．４．６−　トリヨード−ヘンジイルクロリド７３．　５ｇ　（０．　０９８ｍｌ！　）をＤ　Ｍ　Ｆ　５００ｍ１２に溶かしたものを、５〜１０℃の温度で、（ａ）で得た生成物７６ｇ（０。

０９８モルラとトリエチルアミン１１．　１ｇ　（　０．　１１モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　５００−に溶解した溶液に徐々に滴下する。混合物を２０時間撹拌した後、ろ過、乾燥する。残金を、水１．９１！とメチルアルコール０８１に溶解した後、実施例２（ｂ）に記載された方法に従い、加水分解し、精製を行う。かくして、１−　［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３ −ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーヘンゾイルーアミノ］−３−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（２，３− ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン９２ｇを得る。

収率　６４．８％、ｍ、ｐ、　：　３００℃元素分析（％）理論値　Ｃ２４，８８、Ｈ２，３７、＋５２．５８、Ｎ　５．８０実測値　Ｃ２４，７Ｑ、Ｈ２，２９、Ｉ　５２．１５、Ｎ　５．７４［α］４１６：　２．９ °　（ｃ＝ｌＯ％　Ｉ２０）ＴＩ、Ｃ（シリカゲル６Ｑ　Ｆ　２’＋４　Ｍｅｒｃｋ製）溶離剤　ＣＨＣｌ３／ＣＨ３０Ｈ，／ＮＨ４ＯＨ２５％＝　６／３／１ｖ／ｖ／ｖ、　Ｒｆ＝０．１８ＨＰＬＣ：　Ｒｔ＝１３．６分、滴定量＝　９７．５％（面積）クロマトグラフィー条件カラム　実施例１と同じ溶離剤　（Ａ　）　Ｋ　２Ｐ　Ｏ４、ＩＭ（Ｂ）ＫＨ２ＰＯ４０，０１Ｍ　５０％十ＣＨ，ＣＮ５０％勾配（流速　１ｍＮ／ｓｉｎ、検出器　Ｕ　Ｖ　２５４％ｍ）時間（分）０−６．６−２５．２５−３０％Ｂ２、　２−８０、８０実施例１１１−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２ −ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−ドリヨートーヘンゾイルー１ミノ］　−３−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３− ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ヘンシイルーアミノコ−２−ヒドロキシ−プロパン実施例１０に記載された方法によって、掲題化合物を得る。

すなわち、３−アセトキシアセチルアミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ −２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーベンゾイルクロリト８．５８ｇ　（０，１１モル）をＤＭＦ６０−に溶かしたものを、実施例１０（ａ）に従って得た１−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ− ５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２゜４．６− ）リョードーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロパン８．５４ｇ　（０，０１１モル）とトリエチルアミン２．２２ｇ　（０，０２２モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　６０ｎ＋Ｉ！に溶解した溶液と反応し、目的化合物を与える。かくして、掲題化合物８．７５ｇを得る。

収率　５１％、ｍ、ｐ、：　２８３℃（分解）元素分析（％）理論値　Ｃ２５，１９、Ｈ２，４５，１５１，５１、Ｎ　５．６８実測値　Ｃ２４，１３、Ｈ２，７２、Ｉ４８．８８、Ｎ　５．３２（）（２０＝２．７１％）［α］七８：　２．６°　（ｃ＝１０．４４％　Ｈ，，０）水への溶解度（２５ ℃）：＞１００％　（ｗ／　ｖ　）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する。

実施例１２１−　［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーベンゾイルーアミノ］−：３−　［：３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６ −トリヨートーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン実施例１０に記載された方法に従い、３−　（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ− ５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーへンゾイルクロリド８．７５ｇ　（０，０１モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　６０ｍ１に溶かしたものを、実施例１．０（ａ）に従って得た１−［３−（Ｌ−２− ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−１−リョードーベ〉シイルーアミノコ−２ −ヒ１−ロキシー３−アミノ−プロパン７、７６ｇ　（０，０１モル）とトリエチルアミン２．０２ｇ　（０，０２モル）をＤＭＦ６０−に溶解した溶液を反応し、目的化合物を与える。かくして、掲題化合物８．１５ｇを得る。

収率　５５％、Ｉ”ｐ、：　２８７℃（分解）元素分析（％）理論値　Ｃ２５，４６、Ｈ２，４８、Ｉ　５２．０８、Ｎ　５．７５実測値　Ｃ２５，４９、Ｉ２．３４．１５１．６７、Ｎ　５．７３［αＬ、、６１　−５．６７°　（ｃ＝ＩＯ，０１％　Ｉ２０）水への溶解度（２０℃）　：　＞１００９６　（Ｗ／’Ｖ）１１Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する１゜実施例１３１−　［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ヘンシイルーアミノ］　−３−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ −５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシーグルシトール）］］アミノカルユニルー２．４．６−ドリヨートーヘンゾイルーアミノ］２−ヒドロキシ−プロパン実施例１０に記載された方法に従い、３−　（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシーグルシトール）］］アミノカルボニルー２．４．６−ドリヨートーヘンゾイルクロリド６９ｇ　（０，０’ ０８モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　５０ｄに溶かしたものを、実施例１０（ａ）に従って得た１−［（１、−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−１−リョートーヘンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロパン６、１３ｇ　（０，００８モル）とトリエチルアミンｌ、６ｇ（０，０１６モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　５０１１１１１に溶解した溶液を反応し、目的化合物を与える。

か（して、掲題化合物４．２ｇを得る。

収率　３４％、ｍ、ｐ、：２８５℃（分解）元素分析（％）理論値　Ｃ２Ｂ、　８４、！（２，８３，１４８，６２、Ｎ　５．３７実測値　Ｃ２７，２９、Ｉ２．９２、！４８．６２、Ｎ　５．２２［α］廿ｅ：　１１− ９°　（ｃ＝５．０％　Ｉ２０）水への溶解度（２０℃）ｌ＞１００％　（Ｗ／ ′Ｖ）”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する。

実施例１４１．３−ヒス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ）−５−（１゜３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４゜６−トリヨートーヘンゾイルーアミノ］−２−ヒ］・ロキンープロ！マンドイツ特許第２．８０５．９２８号の実施例１０にに記載された３−アセトキシアセチルアミノ−５−（１，３−ジヒトロキシーイソプロビル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーベンゾイルクロリド１１２．５ｇ　（０，１５モル）を、Ｄ　Ｍ　Ｆ　４００−に溶かしたものを、実施例２に記載された方法に従い、トリエチルアミン１６．７ｇ　（０，１６５モル）と１，３−ジアミノ− ２−ヒドロキシ−プロパン７、１３ｇ　（０，０７５モル）と反応する。

か（して、１．３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーヘンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン６３ｇを得る。

収率　５６％、ｆｆ１．ｐ、　〉２８０℃元素分析（％）；理論値　Ｃ２４，４９、Ｈ２，２５、Ｉ　５３．１０、Ｎ　５．８６実測値　Ｃ２４，１９、Ｈ２，２８、＋５３．２６、Ｎ　５．８３ＴＬＣ：　（シリカゲル６０　Ｆ　２５．　Ｍｅｒｃｋ製）溶離剤　ＣＨＣｌ、／ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ４ＯＨ２５％＝　３／２／１ｖ／ｖ／ｖ、　Ｒｆ　＝　０．６０ＨＰＬＣ：　Ｒｔ＝７．１分、滴定量＝９９％（面積）クロマトグラフィー条件　実施例２と同じ実施例１５ ■、３−ヒス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（１，３゜４−　トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４゜（３−トリヨード−ヘンシイルーアミノコ−２−ヒドロキシ−プロパンドイツ特許第２．８０５．９２８号に記載された公知の方法によって得た３−アセトキシアセチルアミノ−５−（１，３，４−１−リヒトロキシー２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーヘンゾイルクロリト２３．４ｇ　（０，０３モル）を、Ｄ　Ｍ　Ｆ　２５ｍＮに溶かしたものを、実施例２に記載された方法に従い、トリエチルアミン３．８ｇ　（０，０３７モル）と１．３− ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパン１．４５ｇ　（０，０１６モル）と反応する。

かくして、掲題化合物４．７ｇを得る。

収率、２１％、ｍ、ｐ、：２７５℃ 元素分析（％）理論値　Ｃ２４，９２、Ｈ２，４３、Ｉ５０．９６、Ｎ　５．６２実測値　Ｃ２４，９３、Ｈ２，５０，１４９，９８、Ｎ　５．５３水への溶解度（２０℃）：１００％　（ｗ／ｖ）同様の方法により、下記化合物が得られる。

１．３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ）−５−（２゜３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーヘンゾイルーアミノ〕−２−ヒドロキシ−プロパン ■、３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）］］アミノカルボニルー２．４．６−１リョートーヘンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン１．３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）コアミノカルボニル−２，４，６４リヨートーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン実施例１６１．３−ビス−［Ｎ−メヂルーＮ−（３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリョートーヘンゾイル］−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン３−アセトキシアセチルアミノ−５−（１，３，４−１−リヒＩ・ロキンー２− ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−ドリヨートーヘンゾイルクロリト２３．４ｇ　（０，０３モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　２５ｍ１！に溶かしたものを、実施例２に記載された方法に従い、トリエチルアミン３．８ｇ　（０，０３７モル）と１．３−ヒス−（メチルアミノ）−２−ヒｉ・ロキシープロパンｌ、ｂ　（０，Ｏｆ６モル）と反応する。かくして、掲題化合物７ｇを得る。

収率　３０％、ｍ、ｐ、：２６３℃ 元素分析（％）理論値　Ｃ２６，０４、Ｈ２，６５，１５０，０２、Ｎ　５．５２実測値　Ｃ２６，１２、Ｈ２，６９，１５０，８６、Ｎ　５．５７水への溶解度（２０℃）１００％　（ｗ　ｙ′ｖ　）実施例１７１３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−［Ｎ− メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシ−グル／トール）］］アミノカルボニルー２．４．６−）リョートーベンゾイル］アミノコ−２−ヒトロキシープロパントイツ特許第２．８０５．９２８号に記載された公知の方法によって得た３−アセトキシアセチルアミノ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシーグルシトール）］］アミノカルボニルー２４．６−１−リョートーベンゾイルクロリト２４ｇ　（０，０２８モル）を、Ｄ　Ｍ　Ｆ　１００−に溶かしたものを、実施例２に記載された方法に従い、■、３−ビス−（メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロパン１．６５ｇ　（０，０１４モル）とトリエチルアミン２．９３ｇ　（０，０２９モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　３０−に溶解した溶液と反応する。かくして、掲題化合物１０．１４ｇを得る。。

収率　４１％、！１１４１．　：　２７６℃（分解）元素分析（％）：理論Ｍ　Ｃ２８，０４、Ｈ３，１４，１４５，５８、Ｎ　５．０３実測値　Ｃ２７，９５、Ｈ３，２１、Ｉ４５．４８、Ｎ　４．９７［ａ　］　：ｏ３ａ　：　１２．６°　（ｃ＝１０．６％　Ｈ２Ｏ）水への溶解度（２５℃）：＞１００％　（Ｗ／　Ｖ　）１１ｃ　−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する。

同様の方法により、下記化合物が得られる。

１．３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシアセチルアミン−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーヘンゾイル〕−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン１．３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−）リョードーヘンゾイル］−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン実施例１８１．３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシアセチイソプロピル）］］アミノカルボニルー２．４．６−ドリヨードーベンゾイル］アミノコ−２−ヒドロキシ−プロパンドイツ特許第２．８０５．９２８号に記載された公知の方法によって得た３−アセトキシアセチルアミノ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ、３− ジヒドロキシ−イソプロピル）コアミノカルボニル−２，４，６−トリヨート’ −ヘ：／ゾイルク（７１Ｊト２１．３１ｇ　（０，０２５モル）を、Ｄ　Ｍ　Ｆ　９５ｍ１に溶かしたものを、実施例２に記載された方法に従い、１．３−ヒス −（メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロパン１．４７ｇ　（０，１２モル）とトリエチル７　ミノ２．６３ｇ　（０゜０２６モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　３０−に溶解した溶液と反応する。かくして、掲題化合物８．１ｇを得る。

収率　４５％、ｓ＋、ｐ、：　２９０℃元素分析（％）理論値　Ｃ２６，９８、Ｈ２，８６、Ｉ　５０．３３、Ｎ　５．５５実測値　Ｃ２６，２９、Ｈ３，０１，１５０，２１，Ｎ５．２４（Ｈ２０＝１．０２％）水への溶解度（２５℃）１００％　（ｗ　／　ｖ　）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する。

実施例１９１．３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（Ｌ３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーヘンゾイルーアミノコー２−ヒドロキシ−プロパン（ａ）欧州特許第２６．２８１号の実施例１１に記載された３−（Ｎ−メチル− Ｎ−アセトキンアセチル）アミノ−２，４，６−トリヨートーイソフタロイルジクロリド４６ｇ　（０，０６５モル）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５０−に溶かしたものを、■、３−ジヒドロキシーイソプロビルアミン１２．６ｇ　（０，１３８モル）をＴＨＦｌｏｏ−に溶かしたものに滴下する。混合物を、撹拌しながら３時間室温に保持する。その後、ろ過し、減圧下に蒸発乾固する。

残金は、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセトギシアセチル）アミノ−５−（１，３− ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−ドリヨートーベンゾイルクロリト５０．４ｇより成る。

（ｂ）（ａ）で得た３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセトキシアセチル）アミノ−５− （Ｌ３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーヘンゾイルクロリド５０ｇ（約０．０６５モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　２００ｍ１＋に希釈したものを、実施例１に記載された方法に従い、１．３−ジアミノ− ２−ヒドロキシ−プロパン３ｇ　（０，０３４モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　１００ｍＮに溶かしたものと反応する。かくして、１，３−ビス−［：３−（Ｎ−メチル− Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（１、３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−）リョードーヘンゾイルーアミノコ−２−ヒドロキシ−プロパン２１ｇを得る。

収率　４４．２％、ｍ、ｐ、：　＞２５０℃元素分析（％）・理論値　Ｃ２５，４７、Ｈ２，４８，１５２，０８、Ｎ　５．７５実測値　Ｃ２５，８２、Ｈ２，６０、Ｉ　５２．３７、Ｎ　５．６２ＴＬＣ（シリカゲル６０　Ｆ　２５４　Ｍｅｒｃｋ製）溶離剤　ＣＨＣｌ３／ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ４ＯＨ２５％＝　６／３／１ｖ／ｖ／ｖ、　Ｒｆ　＝　０．２３ＨＰＬＣ：　Ｒｔ＝１４．６分、滴定量＝　９６．７％（面積）クロマトグラフィー条件　実施例２と同じ（ｃ）この生成物は、実施例１４に既に記載された化合物をＮ−メチル化することによっても得ることができる。すなわち、１．３− ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ）−５−（１゜３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４゜６−トリヨートーベンゾイルーアミノ］ −２−ヒドロキシ−プロパン１４．３ｇ　（０，０１モル）を無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　５００ｍＮに溶かしたものを、撹拌しながらナトリウムメチラート１．０８ｇ　（０，０２モル）をメチルアルコール３０ｖａＱに溶解した溶液と混合する。３時間後、メチルアルコールを留去する。過剰量のヨウ化メチルを加え、溶液を、室温で１日撹拌する。その後、反応液を、撹拌しながら酢酸上デル６００−に注下し、粗生成物を沈殿する。ろ過、水への希釈後、イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ’　Ｉ　Ｒ１２０と同　ＩＲＡ４００）に通して脱塩する。溶出液を活性炭で処理し、蒸発乾固する。

かくして、１．３−ヒス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−１−リョートーヘンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン７ｇ（収率　４７．９％）を得る。この化合物は、方法（ｂ）で得たものと同一である。

同様の方法によって、下記化合物が得られる。

１．３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］］アミノー５−（１，３，４−１リヒトロキンー２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−へンゾイ！レーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン実施例２０１．３−ヒス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］］アミノー５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル −２，４，６４リヨードーベンゾイルーアミノ〕−２−ヒドロキシ−プロパン実施例１に記載された１、３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］］アミノー５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル −２，４，６−トリョートーベ〉シイルーアミノコ−２−ヒドロキシ−プロパン８０．４ｇ（０゜０５５モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　９００−に溶解し、撹拌しながらＩＭのナトリウムメチラート１３２−をメチルアルコール（０，１３２モル）に溶かしたものと混合する。メチルアルコールを留去する。その後、ジメチル硫酸２３．７ｇを、５℃の温度で滴下する。撹拌を１時間行った後、溶媒を減圧留去する５、粗生成物を酢酸エチルに希釈し、固体粉を生成し、ろ過し、水に希釈した後、イオン交換樹脂（＾ｍｂｅｒｌｆｔｅ’　Ｉ　Ｒ１２０とＤｕｏｌｉｔｅ ■Ａ３０Ｂ）に通して脱塩する。溶液を蒸発乾固し、次いで沸騰エチルアルコールに溶解する。数日後、１．３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）コアミノ−５−（１゜３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４゜６−トリヨートーベンゾイルーアミノ］−２− ヒドロキシ−プロパン６２ｇが析出する。

収率　７５．６％、ｍ、ｐ、：　＞３００℃（分解）元素分析（％）理論値　Ｃ２６，６０、Ｈ２，７０、Ｉ　５１．１０、Ｎ　５．６４実測値　Ｃ２６，５８、Ｈ２，７５、Ｔ２Ｏ，９５、Ｎ　５．６０［α］　４，６　：　＋２９．７°　（ｃ＝１０％　Ｈ２０）ＴＬＣ（シリカゲル６０　Ｆ　２５Ａ　Ｍｅｒｃｋ製）溶離剤・　ＣＨＣ１３／ＣＨ１０Ｈ／ＮＨ４ＯＨ２５％＝　６／３／１ｖ／ｖ／ｖ、　Ｒｆ＝０．１６実施例２１１．３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］］アミノー５−（２，３−ジヒドロキシ−プロビル）アミノカルボニル−２，４，６−）リョートーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン。

Ｄ　Ｍ　Ｆ　２５０−中、実施例３に記載された生成物１０２ｇ　（０，０７モル）を、実施例２０に記載された方法に従い、ＩＭのナトリウムメチラート１５０ｍ１！をメチルアルコール（０，１５モル）に溶かしたものとメタンスルホン酸メチル３０ｇ　（０，２７モル）と反応する。。

かくして、１．３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）コアミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−）リョートーヘンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン４２．６ｇを得る。

収率　４１％、ロ、ｐ、：２８４℃ 元素分析（％）理論値　Ｃ２６，５０、Ｈ２，７０，１５１，１０、Ｎ　５．６４実測値　Ｃ２６，２４、Ｈ２，８０，１５０，８８、Ｎ　５．４７実施例２２１．３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーヘンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン欧州特許第２６．２８１号の実施例１１に記載された３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセトキシアセデル）アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルジクロリド２３ｇ　（０，０３２モル）を、実施例１９（ａ）に記載された方法に従い、２．３−ジヒドロキシ−プロピルアミン５．８ｇ　（０，０６４モル）をＴ　ＨＦに溶かしたものを反応する。得られた生成物は、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセトキシアセチル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−）リョートーヘンゾイルクロリトてあり、これを、ＤＭＦ中で、１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパン１．５ｇ　（０，０１１３モル）と反応する。得られた生成物を、実施例１の方法に従い、用離、精製して、１．３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５− （２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーヘンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンｌ１ｇを得る。

収率　４７％、ｍ、　ｐ、・２９５℃（分解）元素分析（％）・理論値　Ｃ２５，４７、Ｈ２，４８，１５２，０８、Ｎ　５．７５実測値　Ｃ２５，９７、Ｈ２，５０、Ｉ　５１．７Ｌ　Ｎ５．７７同様な方法によって、下記化合物が得られる。

１．３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）］］アミノカルボニルー２．４．６ −ドリヨートーベンゾイルーアミノ］２−ヒドロキシ−プロパン実施例２３１．３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーヘンソイルーアミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン実施例２に記載された方法に従い、３−（Ｌ−２−アセトキシ−プロピオニル）アミノ −５−（１，３−ンヒトロキシーイソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６ −１−リョートーベンゾイルクロリドを、ＤＭＦ中で１，３−ジアミノ−２，２ −ビス−ヒドロキシメチル−プロパンと反応して目的物を与える。

収率　６５％、ｍ、ｐ、：　２８５℃（分解）元素分析（％）理論値　Ｃ２６，３２、Ｈ２，６８、Ｉ　５０．５５、Ｎ　５．５８実測値　Ｃ２６，２１、Ｈ２，７２，１５０，３１、Ｎ５５３ＴＬＣ：　（シリカゲル６０　Ｆ　２，４Ｍｅｒｃｋ製）溶離剤　ＣＨＣ１３／ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ４ＯＨ２５％＝　６／３／１ｖ／ｖ／ｖ、訂＝　０．１２ＨＰ　Ｌ　ＣＩ　Ｒｔ＝１７．７分、滴定量＝９８％（面積）クロマトグラフィー条件　実施例３と同じ実施例２４１．３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−［Ｎ −メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシーグルシトール）］］アミノカルボニルー２．４．６’トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２，２−ビスーヒトロキシメチループロノぐン・実施例２に記載された方法に従い、３−　（Ｌ−２−アセトキ／−プロピオニル）アミノ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシーグルシトール）］］アミノカルボニルー２．４．６−ドリヨートーヘンゾイルクロリド１０ｇ０．０１１モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　５０ＩＬ１１に溶かしたものを１．３ −ジアミノ−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン１．１９ｇ　（０，００６モル）とトリブチルアミン４゜９４ｇ　（０，０２７モル）をＤ　Ｍ　Ｆ　２０ａｌｌに溶かしたものと反応する。か（して掲題化合物１１．５ｇを得る。

収率　５８％元素分析（％）理論値　Ｃ２８，７２、Ｈ３，２９，１４４，４１，Ｎ４．９０実測値　Ｃ２８，６０、Ｈ３，３３、Ｉ　４４．３７、Ｎ　４．８５Ｉ３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する。

同様の方法によって、下記化合物が得られる。

１．３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−１−リョードーヘンゾイルーアミノコ−２゜２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン１．３− ヒス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３，４ −１−リヒトロキンー２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−ドリヨートーヘンゾイルーアミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン実施例２５１．３−ビス−［３−［Ｎ−メチル−１１−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］］アミノー５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，’４．６−ドリヨート−ヘンゾイルーアミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン実施例２３に記載された生成物を、実施例１９（ｃ）の方法に従い、ナトリウムメチラートとＣＨ，ＩによりＮ−メチル化する。

収率　６５゜５％　ｍ、ｐ、　：　＞３００℃元素分析（％）理論値　Ｃ２７，４０、Ｈ２，８９，１４９，６３、Ｎ　５．４８実測値　Ｃ２７，３８、Ｈ２，９Ｌ　１４９．４７、Ｎ　５．４５［α］　ｓ：＋６．　＋２６．７°　（ｃ＝１０％　Ｈ２Ｏ）同様の方法によって、下記化合物が得られる。

■、３−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］］アミノー５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６４リヨートーヘンゾイルーアミノ］−２，２−ヒス−ヒドロキシメチル −プロパン１．３−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１，−２−ヒドロキシ−プロピオニル）コアミノ−５−（Ｌ３，４−　トリヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーへ〉シイルーアミノ］−２，２−ヒスーヒトロキンメチループロノ々ン実施例２６ ■、３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］］アミノー５−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノカルボニル−２．４．６−ト１ノヨートーヘンゾイル］アミノ］−２−ヒトロキシープロノ々ン実施例６に記載された生成物を、実施例１９　（ｃ）のプｉ法Ｉこ従い、ナトリウムメチラートとＣＨ３１ｉこよりＮ−メチルイヒする。

収率　５８％　ｍ、ｐ、　：　２８０℃元素分析（％）理論値　Ｃ２７，１８、Ｈ２，７６，１５２，２２、Ｎ　５．７６実測値　Ｃ２７，２５、Ｈ２，７７、＋　５２．１４、Ｎ　５．９１”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する。

実施例２７３−ンヒトロキシーイソプロピル）アミノカルボニル−２，４゜実施例７に記載された生成物を、実施例１９　（Ｃ）の方法１こ従い、ナトリウムメチラートとｃ　Ｈ３１＋こよりＮ−メチルイヒする。

収率　５４％　１１１．１）、　：　２８５℃（分解）元素分析（％）理論値　Ｃ２７，６９、Ｈ２，９２、ｌ　５０．１５、Ｎ　５．５３実測値　Ｃ２５，２５、Ｈ３，２３、＋　４８．７２、Ｎ　５．２７（Ｈ２０＝２７９６）水への溶解度（２０℃）１００％（ｗ／ｖ　）１’ｃ−ＮＭＲスペクトルは、提示構造と一致する。

実施例２８１．３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−４リヨートーベンゾイルーアミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン実施例２に記載された生成物を、密閉系にて、撹拌しながら２当量のＮａＯＨ，次いで、過剰量のＣＨｌＢｒのＤＭＦ溶液と１日反応する。その後、実施例１９（Ｃ）に記載された方法に従って、後処理を行う。

収率　５４％、ｍ、　ｐ、　：　＞　２８５−２８８℃元素分析（％）理論値　Ｃ２６，３２、Ｈ２，６８、Ｉ　５０．５５、Ｎ　５．５８実測値　Ｃ２５，９０、Ｈ２，８０、Ｉ　５０．１２、Ｎ　５．５３ＴＬＣ（シリカゲル６０　Ｆ　２％、Ｍｅｒｃｋ製）溶離剤　ＣＨＣｌ３／ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ４ＯＨ２５％＝　３／２／１ｖ／ｖ／ｖ、　Ｒｆ＝０．２６ＨＰＬＣ：　Ｒｔ＝１５．５分、滴定量＝　９７．７％（面積）クロマトグラフィー条件：　実施例２と同じ同様の方法によって、下記化合物が得られる。

１．３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−ドリヨートーヘンゾイルーアミノコー２゜２−ヒス−ヒドロキシメチル−プロパン１．３− ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−）リョードーベンゾイルーアミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン表　１（１，３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーベンゾイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン水溶液の急性毒性）（ａ）　ネズミへの静脈内投与（１４日間観察）（ｂ）　ラットへののう内投与（７日間観察）表　２（本発明の好ましい化合物とｌ０ＤＩＸＡＮＯＬとの比較）Ａ　１，３−ビス− ［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロビル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル −アミノコ−２−ヒドロキシ−プロパンＦ（１−［１（Ｌ−２−−１トロキシ− プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロビル）了ミノカルボニルー２．４．６−ドリヨートーベンゾイルーアミノ］　−３−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２、４．６−トリヨートーヘンソイルーアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンＣ　Ｉ，３−−ビス−ｒＮ−［３．５−ヒス−（２．３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２．４．６−ドリヨートーフエニル］−アセチルアミノコ−２−ヒトロキシープｏ　ハン［　ＩＯＤＩＸＡＮＯＬ，欧州特許第１０８，　６３８号の実施例３に記載］手続補正書働式）％式％１、事件の表示　ＰＣＴ／ＥＰ９１１０２１５１号２、発明の名称　１，３−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２．４．６−トリヨードーベンゾイルーアミノ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類、それらの製造法、およびそれらを含有する造影剤３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所　イタリア国　２０１３４ミラノ，ヴイア　エ．フォッリ名称　ブラッコ　エツセ　ピ　ア４、代理人住所　〒１７０東京都豊島区東池袋１丁目２８番１号グローリア初穂池＠７０８号５、補正命令の日付　自発６、補正により増加する請求項の数　なし７、補正の対象　浄書明細書、浄書特許請求の範囲、および浄書要約書８、補正の内容　別紙の通り（内容に変更なし）

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般式（Ｉ）で表される対称および非対称１，３−ビス−［３−（モノ −またはポリーヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリーヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類、およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよび／またはロータマー。一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上記式中、Ｒ、Ｒ′は、同一でも異なってもよく、１乃至２個のＯＨ基を含む、直鎖状または分枝状モノ−またはポリーヒドロキシアルキルＣ１−Ｃ３残基を表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、同一でも異なってもよく、ＨまたはＣＨ３を表わし、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′は、同一でも異なってもよく、ＨまたはＣＨ３を表わし、Ａｌｋｙｌ（ＯＨ）１−５は、式−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで表される基の一つを表わし、Ｘは、式−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（ＯＨ）−（ＣＨ２ＯＨ）−、または−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２で表される基の一つを表わし、ＡとＢは、同一でも異なってもよい。
２．Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′が水素を表し、そしてＡおよびＢの二つの残基が同じである、請求の範囲第１項記載の化合物。
３．Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′が水素を表し、そしてＡおよびＢの二つの残基が同じである、請求の範囲第１項記載の化合物。
４．Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′が水素を表し、Ａｌｋｙｌ（ＯＨ）１−５が１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル基または２，３−ジヒドロキシ−プロピル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−基を表し、そしてＡおよびＢの二つの残基が同じである、請求の範囲第１項記載の化合物。
５．下記の群から選ばれる請求の範囲第１項乃至第４項記載の化合物：１，３−ビス−［３−（２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３ −ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード− ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ −イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリョードーベンゾイル−アミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード− ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリョードーベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−３−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル− アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリョードーベンゾイル−アミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル− プロパン、１，３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル −アミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（Ｎ −メチル−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）］アミノカルボニル− ２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（Ｎ −メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）］アミノカルボニル−２，４；６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３ −ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６− トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス −［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２− ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ −プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル −アミノ］−２−ヒドロキシープロパン、１，３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）］アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）］アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード −ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボエル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード− ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシーイソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシープロピル）アミノカルボニル− ２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード −ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリョードーベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２，３ −ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、１，３−ビス −［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨートーベンゾイル−アミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、１，３−ビス −［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］アミノ− ５−（１，３−ジヒドロキシーイソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６− トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、１，３−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシープロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル −プロパン、１，３−ビス−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーベンゾイル−アミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード− ベンゾイル−アミノ］−２．２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、１，３− ビス−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアセチル）アミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード −ベンゾイル−アミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、１，３ −ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシ−グルシトール）］アミノカルボニル−２，４，６ −トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−［Ｎ−メチル− Ｎ−（Ｄ−１−デオキシ−グルシトール）］アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン、１−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２ −ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］ −３−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシーイソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−３−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］− ２−ヒドロキシ−プロパン、１−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−３−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５ −［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシ−グルシトール）］アミノカルボニル −２，４，６−トリヨード−ベンソイル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−［１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−［Ｎ −メチル−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）］アミノカルボニル− ２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−［Ｎ −メチル−Ｎ−（Ｄ−１−デオキシ−グルシトール）］アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）アミノカルボニル −２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−２−ヒトロキシ−プロパン、１，３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−５−（２−ヒトロキシ−エチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーベンゾイル］アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン、１，３−ビス−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｌ−２− ヒドロキシ−プロピオニル）］アミノ−５−（１，３−ジヒドロキシ−イソプロピル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル］アミノ］−２ −ヒドロキシ−プロパン、
６．一般式（Ｉ）で表される１，３−ビス−［３−（モノ−またはポリーヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリーヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパンの製造法において；下記の一般式（ＩＩ）で表される１，３−ジアミノ−ヒドロキシーまたはヒドロキシアルキル−プロパンを、直接または多段方法にて、下記の一般式（ＩＩＩ）で表される３−（モノ−またはポリーアシルオキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリーヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード安息香酸の反応性誘導体と反応させて、下記の一般式（ＩＶ）で表される生成物を、下記方法（ａ）または（ｂ）の何れか一つの方法で生成し、一般式（ＩＩ）Ｒ３−ＨＮ−ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ３′（ＩＩ）（上記式中、Ｒ３、Ｒ３′は、ＨまたはＣＨ３を表し、Ｘは、式−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）−、または−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２−で表される基の一つを表し、そしてアミノ基の一つは、適当な保護基によって保護されてもよい。）一般式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（上記式中、Ｒ１、Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３を表し、Ｒ４は、炭素数３乃至１３で、１乃至２個Ｃ２−Ｃ５低級アシルオキシ基を含有する直鎖状または分枝状モノ−またはポリーアシルオキシアルキルＣ１−Ｃ１３残基を表わし、Ａｌｋｙｌ（ＯＨ）１− ５は、式−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または −ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２で表される基の一つを表わすか、或いはヒドロキシ基は、好ましくはアセタール基またはケタール基によって保護されてもよく、ＣＯ−Ｙは、混合無水物残基を表し、好ましくは、ハロゲノカルボニル基を表す。）一般式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′、Ｒ４、Ａｌｋｙｌ（ＯＨ）１−５およびＸは、前記の意味を表し、Ｒ５は、ＲまたはＲ４と同じであってもよい。）方法（ａ）：一般式（ＩＩ）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）の化合物をモル比１：２で、溶媒中、塩基性縮合剤の存在下反応させて、Ｒ５がＲ４に相当する式（ＩＶ）の化合物を直接得る。方法（ｂ）：２個のアミノ基の１つが適当な保護基で保護されている式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物をモル比１：１で、溶媒中、塩基性縮合剤の存在下で反応させ、保護基を加水分解させた後、対応する下記の式（Ｖ）で表される１−［３ −（モノ−またはポリーヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリーヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードーベンゾイル −アミノ］−３−アミノ−ヒドロキシアルキル誘導体を得、一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ ′、Ａｌｋｙｌ（ＯＨ）１−５およびＸは、前記の意味を表す。）そしてこの化合物（Ｖ）を、次いで、塩基性縮合剤の存在下、式（ＩＩＩ）の誘導体と反応させて、Ｒ５がＲに相当する所望の化合物（ＩＶ）を得る、前記合成方法（ａ）または（ｂ）にて得た化合物（ＩＶ）を、保護基を加水分解することによって、対応する式（Ｉ）の化合物に変換し、もし、２個のＲ１とＲ１′がＨを表す場合、所望によりアルカリ性媒体中でＮ−メチル化することを特徴とする製造法。
７．Ｒ１、Ｒ１′がＣＨ３を表す一般式（Ｉ）の化合物の製造法において、Ｒ１、Ｒ１′が水素である一般式（Ｉ）の化合物を、アルカリ性媒体中、ハロゲン化メチル、硫酸ジメチル、スルホン酸メチル、または炭酸ジメチルで処理することによってメチル化することを特徴とする製造法。
８．請求の範囲の第１項乃至第５項に記載された１，３−ビス−［３−（モノ− またはポリーヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリーヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイル−アミノ］ −ヒドロキシーまたはヒドロキシアルキル−プロパンを少なくとも１種、不透明剤として含有する非イオン性Ｘ線造影剤。