CS214835B2 - Způsob výroby bis-amidu kyseliny 5-amino-2,4,B-trijodizoftalové - Google Patents

Description

Vynález se týká výroby nových bis-amidů kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové.

K dokonalému rentgenologickému zobrazení, například podstatných částí cévního systému, jako například aorty, nebo k dokonalému zobrazení močových cest musí být roztoky konstrastních činidel aplikovány ve vysokých koncentracích, aby byl získán dobrý kontrast sledovaného systému. Vysoké koncentrace kontrastních látek vyžadují velice dohrou rozpustnost kontrastních činidel při současné nízké toxicitě a dobré snášenlivosti.

Je známo, že obecná snášenlivost kontrastních činidel závisí na jejich hydrofilním charakteru (P. K. Knoefel, Radiocontrast Agents, Vol. Pergamon Press 1971, str. 133 a následující] a že elektrický náboj kationtu a aniontu přispívá podstatným dílem ke zmírnění lipofilně toxických účinků, zejména trijodovaných aromátů.

U současně používaných roztoků solí rentgenokontrastních činidel je anion obsahující jod součástí poskytující kontrast, zatímco kation neplní žádnou úlohu požadovanou pro způsobují naopak řadu nežádoucích účinků:

Tak všechny ionty přispívají k osmotickému tlaku roztoků solí rentgenokontrastních činidel v poměru jejich molární koncentrace, tj. například, že v solích substituova2 ných trijodbenzoových kyselin polovina osmotického tlaku pochází od joduprostého a tím 1 kontrastního účinku prostého kationtu. Vysoký osmotický tlak koncentrovaných roztoků rentgenkontrastních činidel je odpovědný za řadu nežádoucích farmakologických efektů, jako například za vasodilataci, bolest, jakož i za diuretický účinek a tím ředění vyloučeného kontrastního prostředku v urografii. Dále, obvyklé kationty z joduprostých bází o vysoké molekulární hmotnosti, jako například meglumin, glukamin, lyzín, arginin a jiné zvyšují značně viskozitu roztoků kontrastních činidel.

Kationty o nižší molekulové hmotnosti zvyšují viskozitu roztoků kontrastních činidel sice jenom málo, působí však ale toxicky. Tak je popsáno poškození bariéry krev— mozek a vyvolání bolestí cév sodíkovými ionty a vyšší toxicita ethanolaminu [EVILL, C. A. a G. T. Benne: Metrizamide as a non-ionic urographic agent, a comparison with sodium iothalamate and its dimer, Invest Radiol 9: 434—437 (1974), HILAL, S. K.: Trands in preparation of new Angiographic contrast media with speciál emphasis on polymeric derivatives, Invest Radiol 5: 458 až 468 (1970]).

Ke tvorbě kationtů vhodné sloučeniny podle vynálezu mají jednak výhody srovnatel214835

214 ných, dosud ke tvorbě kationtů používaných sloučenin, ale nemají jejich nevýhody.

Vyznačují se následujícími vlastnostmi:

Udržuje se elektrický náboj jako nosič hydrofilních vlastností a jako příčina mimořádně dobré rozpustnosti trijodaromátů.

Osmotický tlak roztoků kontrastních činidel se význačně snižuje, protože odpadá podíl osmotického tlaku působeného kationtem neposkytujícím kontrast.

Významně se snižuje viskozita, protože při stejné koncentraci jodu je význačně snížena koncentrace soli. To umožňuje výrobu vysoce koncentrovaných a přesto velice málo viskózních roztoků. Nižší viskozita roztoků usnadňuje jejich aplikaci a osvědčuje se při selektivní angiografii natolik příznivě, že mikrocirkulace je ovlivněna méně než viskózními roztoky.

Podle vynálezu přicházejí v úvahu jako báze deriváty kyseliny 2,4,6-trijodizoftalové, které mají potřebnou nízkou toxicitu a jsou vhodné tvořit s kyselinami kontrastních činidel snadno ve vodě rozpustné soli.

Tyto nové sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I

CO-N””' i X, i.

ří) ve kterém značí

X Ci—Cs alkylenový zbytek,

R¹ atom vodíku,

R² atom vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,

R³ atom vodíku nebo methyl,

R⁴ atom vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,

R⁵ hydroxylovaný C2—C3-alkylový zbytek s 1—2 hydroxyskupinami,

R⁶ atom vodíku, methyl, ethyl, nebo 2-hydroxyethyl,

R⁷ hydroxylovaný C2—C3-alkylový zbytek s 1—2 hydroxyskupinami, jakož i jejich soli s kyselinami vhodnými pro kontrastní látky.

Nižší alkylové skupiny mohou být přímé nebo větvené a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodný je methylový zbytek. V úvahu přicházejí však rovněž alkylové skupiny, jako například ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina.

Jestliže jsou tyto skupiny hydroxysubstituovány, mohou být přímé nebo větvené.

Obsahují 2 až 4, s výhodou 2 až 3 atomy uhlíku a 1 až 3, s výhodou 2 hydroxylové skupiny v alkylovém zbytku. Jako vhodné hydroxyalkylové zbytky lze například uvést:

2- hydroxypropylový,

3- hydroxypropylový,

1- (hydroxymethyl j ethylový,

2.3- dihydroxybutylový,

2.4- dihydroxybutylový,

3.4- dihydroxybutylový,

2.3- dihydroxymethylpropylový, (tris-hy dr oxymethyl) methylový,

2.3.4- trihydroxyhutylový,

1.3.4- trihydroxybutylový a s výhodou

2- hydroxyethylový,

1.3- dihydroxyisopropylový,

2.3- dihydroxypropylový zbytek.

Aminoacylzbytky R¹, R².N—X—CO— (R¹ a R² mají výše uvedený význam), se odvozují od o sobě známých syntetických a přirozených aminokyselin. X tedy značí přímý nebo větvený alkylenový zbytek, který může být případně substituován hydroxylovou, methoxylovou nebo aminoskupinou. Výhodné zbytky X jsou přímé nebo větvené, nižší alkylenové zbytky s 1 až 3, zejména 1 až 2 atomy uhlíku, jako například methylenový, ethylenový, propylenový, butylenový, methylmethylenový, methylethylenový, methylpropylenový, methylbutylenový a ethylpropylenový, hydroxyethylenový, hydroxymethylmethy lenový, methoxymethylmethylenový zbytek.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se používají zejména proto, aby převedly kyseliny kontrastních činidel ve své soli.

Ke tvorbě solí jsou vhodné v podstatě všechny známé intravenózně použitelné kyseliny kontrastních činidel, jako výhodné lze uvést v současné době při urografii a angiografii a pro zobrazení tělesných dutin obvyklé jodované kyseliny kontrastních činidel, jako například jednojaderné trijodované kyseliny benzoové, jako amidotriazoová kyselina, jodamid, kyselina jothalamová, kyselina joxithalamová, joglycinová kyselina apod.

Dvoujaderné hexajodované monokarbonové kyseliny, jako například joxaglycinová kyselina a jiné a dvoujaderné hexajodované dikarbonové kyseliny, jako například kyselina jokarminová a jiné.

Soli podle vynálezu, které sestávají z jednoho trijodovaného kationtů a jednoho známého jodovaného aniontu kyseliny kontrastního činidla se vyznačují známou stabilitou roztoků solí a vynikající snášenlivostí, jak vyplývá z následující tabulky na příkladu sloučenin podle vynálezu bis-(2-hydroxyethyl) amid-jothalátu kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodizoftalové (A-Jothalamátu) a bis- (n-methyl-2,3-dihydroxypr opyl jdi amid-amidotriazoátu kyseliny 5-amidoacetamido-2,4,6-izoftalové kyseliny (B-Amidotrizoát).

TABULKA I

A-Jotha- Na-Jothala- Megljotha- B-Amido- Megl.Amldolamát mát lamát trizoát trizoát obsah jodu v soli 58 % viskozita roztoku s 300 mg jodu vml,37°CvcP 2,4 molarita roztoku s 300 mg jodu v mol/liír 0,394

111, so myši (20 g) g jod/kg 5 10,5 DLso krysy (100 g) g jodu/kg ? 10

DLso byla stanovena na myších a krysách po 30 mg jodu v 1 ml rychlostí 2 ml za minutu

Tak výše uvedená tabulka ukazuje na příkladu iothalamátové soli podle vynálezu, že nové sloučeniny se vyznačují zvláště vysokým obsahem jodu, jakého se dosahuje jenom u méně dobře snášenlivých sodných solí. Dále lze vidět, že viskozita roztoku solí podle vynálezu je obzvláště nízká a že molarita a tím osmotický tlak roztoku soli je podstatně nižší než molarita a osmotický tlak roztoků sodných a megluminových solí. Rovněž snášenlivost sloučenin podle vynálezu u myší a krys je jednoznačně lepší než u známých sodných a megluminových solí.

60 %	47 %	54 %	47 %
2,7	5,2	3,5	5,0
0,787	0,787	0,394	0,787
8,0	4,5 (4,1-4,9)	—	—
7,0	7,4	Ϊ 10	7,5

(6,8-7,9) intravenózní injekci roztoků obsahujících

Vynikající snášenlivost nových solí ve spojení s jejich nízkou viskozitou umožňuje výrobu vysoce koncentrovaných a přesto snadno injekčně aplikovatelných roztoků kontrastních prostředků. Podle vynálezu se mohou používat kontrastní látky ve formě roztoků svých solí v koncentracích 20 až 500 mg jodu v 1 ml roztoku.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v podstatě v tom, že se o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce IV

kde

X a R³ až R⁷ mají výše uvedené významy, podrobí o sobě známým způsobem hydrazinolýze, a takto získaná báze, je-li to žádoucí, se potom případně za intermediární ochrany volných hydroxylových skupin N-alkyluje a/nebo převádí na sůl s kyselinou vhodnou pro rentgenokontrastní látky.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ a R² značí současně atom vodíku, se získávají výhodně ze sloučenin obecného vzorce IV pomocí hydrazinolýzy. Hydrazinolýza se provádí o sobě známými způsoby, jak je to obecně známo [srovnej například DOS 2 253 567, J. Am. Chem. Soc. 71, 1856 (1949), J. Chem. Soc. 2343, 1926, Chem. Ber. 83, 244 (1950)]. K tomu se rozpustí výchozí produkt obecného vzorce IV například v organické, s výhodou s vodou mísitelném rozpouštědle (jako například v methanolu nebo ethanolu) a uvádí se do reakce s hydrazinem, s výhodou v alkoholickém roztoku, přičemž hydrazin se účelně používá v nadbytečném množství.

Dodatečné zavedení alkyl- nebo hydroxysubstituované alkylskupiny R³ se provádí rovněž podle odborníkovi známých N-alkylačních způsobů, jako například tak, že se uvádí do reakce v alkalickém roztoku s příslušným alkylsulfátem nebo alkylhalogenidem, s výhodou bromidem, při teplotě místnosti.

Jestliže je pro průběh reakce výhodné chránit intermediárně volné hydroxylové skupiny přítomné v molekule před N-alkylací, provádí se ta obvyklými způsoby pomocí snadno reverzibilních skupin. Zavedení takových chránících skupin lze provést esterifikací (například zavedením výhodného acetylového zbytku nebo benzylzbytku) nebo etherifikací (například zavedením trifenylmethylového zbytku).

Ochranu hydroxylové skupiny lze provést rovněž pomocí ketalizace nebo acetalizace, například pomocí acetaldehydu, acetonu nebo dihydropyranu.

Pozdější odštěpení intermediárně zavedených chránících skupin za uvolnění konečných žádaných hydroxylových skupin se provádí rovněž způsoby, které jsou odborníkovi obecně běžné. Tak například odštěpení chránících skupin lze provést bez zvláštního reakčního stupně se zpracováním a izolací produktů reakce. Lze jej však provést obvyklým způsobem v odděleném reakčním stupni. Acylové chránicí skupiny lze odštěpit například alkalickou hydrolýzou a acetalové, ketalové nebo etherové chránicí skupiny lze odštěpit kyselou hydrolýzou.

Výroba popsaných solí podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem tak, že například jodovaná organická kyselina se uvádí do reakce s bází ve vodě v ekvivalentních hmotnostních poměrech. Soli podle vynálezu lze z vodného roztoku izolovat obvyklými způsoby, jako například odpařením rozpouštědla nebo vysrážením pomocí organických rozpouštědel.

Nové výchozí látky obecného vzorce II, případně IV, se připravují účelně ze známého dichloridu kyseliny 5-amino-, případně

5-alkylamino-2,4,6-trijodizoftalové (alkyl = = CH3) o sobě známými způsoby.

V prvém reakčním stupni se N-acyluje dihalogenid kyseliny 5-(R³-amino )-2,4,6-trijodizoftalové obvyklým způsobem odpovídajícím chloridem halogenmastné kyseliny Hal.X.COCl (kde Hal a X mají výše uvedené významy).

V druhém reakčním stupni se potom provádí amidace obou kárbóxylových skupin reakcí chloridu kyseliny s HN.R⁴R⁵, případně HN.R⁶R⁷, o sobě známými způsoby. Obě amidační reakce se provádějí například ve vhodném rozpouštědle při teplotě 0 až 100° Celsia, s výhodou při teplotě 20 až 80 °C. Vhodnými rozpouštědly jsou mezi jinými polární rozpouštědla, jako například voda, dioxan, tetrahydrofuran, dlmethylformamid, dimethylacetamid, hexametapol apod. a jejich směsi. Protože amidační reakce probíhá exotermicky, je případně účelné reakční směs mírně chladit, aby se reakční teplota mohla udržovat asi při 50 až 60 °C. Chlorovodík uvolňovaný při amidační reakci se váže buď příslušným přebytkem báze HN.R⁴R⁵, případně HN.R⁶R⁷, nebo přidáním obvyklého akceptoru protonů. Jako akceptory protonů se používají s výhodou terciární aminy, jako například triethylamin, tributylamin nebo pyridin.

Anorganické nebo organické soli odpadající v průběhu reakce se oddělují o sobě známým způsobem, s výhodou například pomocí obvyklých sloupců iontoměničů nebo filtrací přes známá adsorpční činidla, jako například diaion nebo Amberlite XAD-2 a 4.

Výroba výchozí láteky obecného vzorce IV se provádí z dichloridu kyseliny 5-(R⁵-amino)-2,4,6-trijodizoftalové acylací aromatické aminoskupiny v poloze 5 odpovídajícím N-ftaloyl-X-COCl (X má výše uvedený význam) o sobě známými způsoby a následující amidací chloridových skupin kyseliny v poloze 1 a 3, jak je popsáno výše. Příprava výchozího produktu obecného vzorce IV je podrobně popsána na příkladu výroby bis- (N-methyl-2,3-ditiyd.r oxypr opyl) -dlamidu kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalimido-acetamidoizoftalové:

K ledem chlazenému roztoku 119,1 g (0,2 molu) dichloridu kyseliny 5-aminoizoftalové v 0,5 litru dimethylacetamidu se za míchání po částech přidá 178,9 g N-ftaloylglycin-chloridu, dále se míchá několik hodin za chlazení ledem a potom přes noc při teplotě místnosti. Potom se roztok vmíchá pomalu asi do 10 litrů vody, 45 minut míchá, sraženina se odsaje, promyje vodou a potom se vyjme do 3 litrů ethylacetátu.

Zfiltrovaná ethylacetátová fáze se promyje polonasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a dvakrát vodou, vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se potom zpracuje etherem a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se tak 127,3 g (81 procent) dichloridu kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalimidoacetamidoizoftalové teploty tání ~ 255 ^CC (rozklad).

K roztoku 78,3 g (0,1 molu) dichloridu kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalimidoacetamidoizoftalové v 0,25 litru dimethylacetamidu ohřátému na 50 °C se za míchání pomalu přikape roztok 31,5 g N-methylaminopropan-2,2-diolu v 0,15 litru dimethylacetamidu. Po odeznění oteplení se potom přidá

71,3 ml tributylaminu a další hodinu se míchá při teplotě 50 °C. Po ochlazení na teplotu místností se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje 1 hodinu se 2 litry methylenchloridu, sraženina se odsaje, znovu promyje methylenchloridem, ještě jednou 2 litry methylenchloridu, látka se odsaje a vysuší ve vakuu pří teplotě 50 °C. Surový produkt se potom zahřeje za míchání s vodou, načež dojde ke krystalizací. Po ochlazení za míchání se sraženina odsaje a suší při teplotě 50 °C ve vakuu. Získá se 66,0 g (72 %) bis(N-methyl-2,3-hydroxypropyljdiamidu kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalimidoacetamidoizoftalové. Teplota tání 303 °C (rozklad).

Podle definice mohou být substituenty —CONR⁴R⁵ a —CONR⁶R⁷ ve sloučeninách podle vynálezu obecného vzorce I i různé. V tomto případě se provádí amidace —COCl-skupin v poloze 1 a 3 rovněž podle uvedených způsobů provedení, avšak postupně, tj. nejprve s bází HN—R⁴R⁵ a potom s jinou bází HN—R⁶R⁷, jak bude v jednotlivostech uvedeno na příkladu přípravy (2,3-dihydroxypropyl) - (N-methyl-2,3-dihydroxypropyljdiamidu kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalimidoacetamldoizoftalové:

K roztoku ohřátému na 60 °C, obsahujícímu 42,1 g (0,4 mol) N-methylaminopropan214835

-2,3-diolu v 1 litru dioxanu, se za míchání přidá 156,6 g {0,2 mol) dichloridu kyseliny

2,4,6-trijod-5-ftalimidoacetamidoizoftalové, reakční směs se míchá dále po dobu tří hodin při teplotě 60 °C, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se potom míchá 20 minut s 2,5 litry vody, oddělená sraženina ve 3 litrech ethylacetátu se vytřepe 1 litrem vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a 1 litrem vody, vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se zpracuje etherem. Po vysušení ve vakuu při teplotě 50 °C se tak získá 108,4 g [64 %) (N-methyl-2,3-dihydroxypropyí)amid-chloridu kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalimidoacetamidoizoftalové.

Teplota tání 268 až 272 °C (rozklad).

K roztoku 68,0 g N-methyl-2,3-dihydroxypropyljamid-chloridu kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalímidoacetamidoizoftalové v 1,5 litru dimethylacetamidu ohřátému na 60 °C se za míchání přikape 18,2 g l-amino-2,3-propandiolu ve 100 ml dimethylacetamidu, dvě hodiny se míchá při teplotě 50 °C a dimethylacetamid se odstraní ve vakuu. Zbytek se zpracuje dvakrát methylenchloridem, odsaje a suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se tak (2,3-dihydroxypropylj-(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl) diamid kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalimidoacetamidoizoftalové.

Výtěžek: 38,3 g (56 %).

Teplota tání 286 až 289 °C (za rozkladu). Příklady provedení

Příklad 1

Bis (N-methyl-2,3-dihy dr oxypropy 1) -diamid kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodizoftalové

K suspenzi 92,0 g bis(n-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamidu kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalimidoacetamidoizoftalové (teplota tání ~ 303°C, rozklad) v 600 ml ethanolu se při teplotě místnosti za míchání přikape 18,2 mililitru 80% hydrazinhydrátu a potom se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Po ochlazení se přidá k reakční směsi 300 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Potom se reakční směs míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, sraženina se odsaje, filtrát se zbaví ve vakuu ethanolu a zbylý vodný roztok se filtruje přes bazický iontoměnič. Filtrát se potom odpaří ve vakuu, zbytek míchá s 300 ml n-butanolu za zahřívání k varu pod zpětným chladičem a míchá dále při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, promyje chladným n-butanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 62,4 g (79 o/_o teorie), teplota tání ~ 263 °C (rozklad).

Analogicky byly připraveny: a) (2,3-dihydroxypropyl) - (N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid kyseliny 5-aminoacetamído-2,4,6-trijodizoftalové, teplota tání 251 °C (rozklad) z (2,3-dihydroxypropyl) - (N-methyl-2,3-dihydroxypropylj-diamidu kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalimidoacetamidoizoftalové, teplota tání 286 až 289 °C (rozklad).

b) Bis (2,3-dihydroxypropyl)-diamid kyseliny 5-(2-aminopropionamido )-2,4,6-dijodizoftalové, výtěžek 49 % teorie, teplota tání 248°C (rozklad) z bis (2,3-dihydroxypropyl)-diamidu kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalimidopropionamidoizoftalové, teplota tání ~298°C (rozklad).

c) Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid kyseliny 5- (3-aminopropionamido) -2,4,6-trijodizoftalové, výtěžek 26 % teorie, teplota tání 278 až 281 °C (rozklad) z bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamidu kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalimidopropionamidoizofíalové, teplota tání 298 až 300°C (rozklad).

d) Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-diamid kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodizoftalové, výtěžek 44 '% teorie, teplota tání 262 až 263°C (rozklad) z tetrakis (2-hydroxyethyl}-diamidu kyseliny 2,4,6-trijod-5-ftalimidoacetamidoizoftalové, teplota tání 283 až 285 ^CC (rozklad).

Příklad 2

Jothalamová sůl bis(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamidu kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodizoftalové bis- (N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid kyseliny

5-aminoacetamido-2,4,6-trijodizoftalové 394,3 g monomethylamid kyseliny

5-acetamido-2,4,6-trijodizoftalové (jothalamová kyselina) 306,4 g dvojsodno-vápenatá sůl acetátu 0,1 g redestilovaná voda do 1000 ml

Před naplněním se roztok případně přidáním malého množství příslušné kyseliny, případně báze nastaví na hodnotu pH 6,5 až 7,5, roztok se zfiltruje bakteriálním filtrem, plní a sterilizuje. Obsahuje 380 mg jodu v 1 ml.

Příklad 3

Bis (N-methyl-2,3-dihydroxypr opyl )-diamidová sůl kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodizoftalové a 5,5‘-(3,6-dioxooktandioldiimino)-bis[2,4,6-trijod-3-(2-methoxy-l-methylkarbamoylethyl) ] izof talamové

Bis (N-methyl-2,3-dihydroxypropylj-diamid kyseliny 5214838

-aminoacetamido-2,4,6-trijodizoftalové 29,4 g

5,5 (3,6-dioxaoktandioyldiimino} -bis [ 2,4,6-trijod-3- (2-methoxy-l-methylkar bamoylethyl) jizoftalamová 37,1 g dvojsodno-vápenatá sůl adetátu 0,01 g redestilovaná voda do 100 ml

Před naplněním se v roztoku případně upraví přidáním malého množství příslušné kyseliny, případně báze hodnota pH na 6,5 až 7,5. Roztok se zfiltruje bakteriálním filtrem, plní a sterilizuje. Obsahuje 380 ml jodu v 1 ml.

Příklad 4

Sůl jothalamové kyseliny s bis(2-hydroxyethyljdíamidem kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodizoftalové

Bis- (2-hydroxyethyl j -diamid kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodizoftalové 27,2 g monomethylamid kyseliny 5-acetamido-2,4,6-trijodizoftalové (kyselina jothalamová) 24,2 g edetát dvojsodno-vápenatý 10 mg redestilovaná voda do 100 ml

Před naplněním se hodnota pH roztoku případně upraví přidáním malého množství příslušné kyseliny nebo báze na 6,5 až 7,5. Potom se roztok zfiltruje přes bakteriální filtr, plní a sterilizuje. Obsahuje 300 mg jodu v 1 ml roztoku.

Příklad 5

Sůl kyseliny amidotriazoové a bis-(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl) -diamidu kyseliny

5-aminoacetamido-2,4,6-trijod-izoftalové

Jak popsáno v příkladě 2, získá se bis-(N-methy 1-2,3-dihydroxypr opyl )-diaminu kyseliny 5-aminoacetamido-2,4,6-trijod-izoftalová a z kyseliny amidotriazoové roztok odpovídající kontrastní látky o obsahu jodu 380 mg j/ml.

Příklad 6

Bis- (N-methy 1-2,3-dihydroxypropyl) -diamid kyseliny 5- (4-aminobutyrylamino )-2,4,6-trijod-izoftalové

K suspenzi 94,7 g (0,1 molu] bis-(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl ] -diamidu kyseliny

2,4,6-tri|od-5-(4-ftalimido-butyrylamino)izoftalové (o teplotě tání 285 °C, za rozkladu) v 600 ml ethanolu se za teploty míst12 nosti a za míchání přikapává 18,2 ml 80% hydrazinhydrátu a potom se zahřívá po 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 300 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vzápětí nato se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, sraženina se odsaje, filtrát se zbaví ve vakuu ethanolu a zbývající vodný roztok se zfiltruje přes bazický iontoměnič. Filtrát se pak zahustí ve vakuu, zbytek se rozmíchá za zahřívání se 300 ml n-butanolu pod zpětným chladičem a domíchá se při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, znovu zpracuje studeným n-butanolem a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Výtěžek činí 34 g (42 o/_o teorie), teplota tání 270°C (za rozkladu).

Analogicky byly vyrobeny následující sloučeniny:

a) Bis-(2,3-dihydroxypropyl-diamid kyseliny 5- (4-amino-butyrylamino) -2,4,6-trijodizoftalové, výtěžek 34 % teorie, teplota tání 270 °C (rozklad) z bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamidu kyseliny 2,4,6-trijod-5- (4-ftalimido-butyry lamino )-izoftalové, teplota tání 285 až 287 °C (rozklad).

b) Bis- (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) -diamid kyseliny 5-(4-aminobutyrylamino )-2,4,6-trijod-izoftalové, výtěžek 41 % teorie, teplota tání 265 °C (rozklad) z bis- (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) -diamidu kyseliny 2,4,6-trijod-5-(4-ftalimido-butyrylamino)-izoftalové, teplota tání 276° Celsia (rozklad).

c) Bis- (2-hydroxy-l-hydroxymethylmethylethyl)-diamid kyseliny 5-(3-aminopropionamido )-1,4,6-trijod-izoftalové, výtěžek 51 % teorie, teplota tání 287 °C (rozklad) z bis- (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl )-diamidu kyseliny 2,4,6-trijod-5-(3-ftalimidopropionamido) izoftalové, teplota tání 300 °C (rozklad).

d) Tetrakis-( 2-hy dr oxyethyl)-diamid kyseliny 5- (2-aminopropionamido) -2,4,6-tri jod-izoftalové, výtěžek 68 % teorie, teplota tání 270°C (rozklad) z tetrakis-(2-hydroxyethyl)-diamidu kyseliny 2,4,6-trijod-5- (2-ftalimidopr opionamido) -izoftalové, teplota tání 293 °C (rozklad).

e) Tetrakis-(2-hydroxyethyl)-diamid kyseliny 5-(3-aminopropionamido )-2,4,6-trijod-izoftalové, výtěžek 44 o/o teorie, teplota tání 290°C (rozklad) z tetrakis-(2-hydroxyethyl)-diamidu kyseliny 2,4,6-tri jod-5- (3-ftalimidopr opionamido) -izoftalové, teplota tání 295 °C (rozklad).

Claims (1)

1. Způsob výroby bis-amidů kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové obecného vzorce I ,R li·

   CO~N^ «· . i \ n

   Λ J.

   J o ^χN -Λ - c CHV ^X V ^X CO N ^z ft“ ve kterém značí

   X Ci—Cs-alkylenový zbytek,

   R¹ atom vodíku,

   R² atom vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,

   R³ atom vodíku nebo methyl,

   R⁴ atom vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,

   R⁵ hydroxylovaný Cz— C3-alkylový zbytek s 1 — 2 hydroxyskupinami,

   R⁶ atom vodíku, methyl, ethyl nebo 2-hydroxyethyl,

   R⁷ hydroxylovaný Cz—C3-alkylový zbytek s 1 — 2 hydroxy-skupinami, jakož i jejich solí s kyselinami vhodnými pro kontrastní látky, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IV

   CQ--N

   O f!

   Ά . lj N o

   X-CO,. N co Νí!Vj ve kterém

   X a R³ až R⁷ mají výše uvedený význam, se podrobuje o sobě známé hydrazinolýze, a takto získaná báze se potom případně za

   Intermediární ochrany volných hydroxylových skupin N-alkyluje a/nebo převádí na sůl s kyselinou vhodnou pro kontrastní látky.