FI75147C - Icke-joniska 5-c-substituerade 2,4,6-trijod-isoftalsyraderivat och framstaellning daerav. - Google Patents
Icke-joniska 5-c-substituerade 2,4,6-trijod-isoftalsyraderivat och framstaellning daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75147C FI75147C FI810031A FI810031A FI75147C FI 75147 C FI75147 C FI 75147C FI 810031 A FI810031 A FI 810031A FI 810031 A FI810031 A FI 810031A FI 75147 C FI75147 C FI 75147C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- theory
- yield
- methyl
- dihydroxypropyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 35
- YLJAKJSGUDBOHG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3,5-tricarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YLJAKJSGUDBOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 19
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KHTGTPXXKOLMEH-UHFFFAOYSA-N 5-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical group NC(=O)C1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I KHTGTPXXKOLMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- -1 5-C-substituted 2,4,6-triiodoisophthalic acid Chemical class 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- DAMMTPUDAGMEIL-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I DAMMTPUDAGMEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)(O)NC SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEKPBYCXURULNE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CC(N)C(O)O QEKPBYCXURULNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEQABUISLVYURQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3,5-tricarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I UEQABUISLVYURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBNFMSMBDTDQR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I SRBNFMSMBDTDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDQVNEPRVOLVJW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dicyano-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C#N)=C1I XDQVNEPRVOLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1N RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSIGSEQSDOYJFY-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FSIGSEQSDOYJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- QMKYBPDZANOJGF-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3,5-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 QMKYBPDZANOJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001749 primary amide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 125000003156 secondary amide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYKDIPEKAXBSK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I WCYKDIPEKAXBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFJACSJACSDRSG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;calcium;sodium Chemical compound [Na].[Na].[Ca].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O DFJACSJACSDRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- SRXFDRZQJCOLAH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,1,3-triol Chemical compound OCC(N)(C)C(O)O SRXFDRZQJCOLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISYUEOQBUKAYBX-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCO ISYUEOQBUKAYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCZKKZXWDBOGPA-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzene-1,4-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 XCZKKZXWDBOGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSWWITLPDXXKGO-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-hydroxyethyl)carbamoyl]-5-cyano-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OCCN(CCO)C(=O)C1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YSWWITLPDXXKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQUHOLYGJVTFOD-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-5-cyano-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I AQUHOLYGJVTFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLGQXIKBPFHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutane-1,2,4-triol Chemical compound OCC(N)C(O)CO PMLGQXIKBPFHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMSWABQMOYRMGV-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(=O)NCCO)=C1I PMSWABQMOYRMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJFERLDRNCWAF-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-5-(dimethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I FBJFERLDRNCWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYPLPSVHXXMDS-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-5-[2-hydroxyethyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OCCN(C)C(=O)C1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I ILYPLPSVHXXMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXPJJPJHDCFBH-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-5-cyano-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I WRXPJJPJHDCFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOSUBKMJXCJNJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I DOOSUBKMJXCJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIKIGMCZANIEFY-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoyl chloride Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I AIKIGMCZANIEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIEMEZIWWSBUQF-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OCCNC(=O)C1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I LIEMEZIWWSBUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKRANBXVBGMKLM-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-(hydroxymethyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OCC1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I AKRANBXVBGMKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQEFFEKXCKNRKX-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-[2-hydroxyethyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OCCN(C)C(=O)C1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I XQEFFEKXCKNRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASKVWXSOWXHYFI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(I)=C(C(O)=O)C(I)=C1C(O)=O ASKVWXSOWXHYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUTYTUPERDUCJI-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JUTYTUPERDUCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOWWQUQUAXBHH-UHFFFAOYSA-N 5-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I WHOWWQUQUAXBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGUDNBBTXBIQH-UHFFFAOYSA-N 5-carbonochloridoyl-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I UTGUDNBBTXBIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQNFBOJPTAXAKV-OMCISZLKSA-N Iopodic acid Chemical compound CN(C)\C=N\C1=C(I)C=C(I)C(CCC(O)=O)=C1I YQNFBOJPTAXAKV-OMCISZLKSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940029409 ipodate Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KUCXZFXESBSRSM-UHFFFAOYSA-M sodium;3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodobenzoate Chemical compound [Na+].NC(=O)C1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I KUCXZFXESBSRSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Physical Deposition Of Substances That Are Components Of Semiconductor Devices (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
1 75147
Ei-ionisia 5-C-substituoituja 2,4,6-trijodi-isoftaali-happojohdannaisia ja niiden valmistus
Keksinnön kohteena on uusia, ei-ionisia, 5-asemas-5 sa C-substituoituja 2,4,6-trijodi-isoftaalihappojohdan
naisia, joilla on yleinen kaava I
C0NR1R2 10 \ 1
| I
r5r6noc j conr3r4 15 1 jossa R^ - Rg ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia, 1-2 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää 20 tai mono- tai polyhydroksiloitua, suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 2 - 6 hiiliatomia ja 1-5 hydroksiryhmää.
Keksinnön kohteena on myös menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi ja uusia röntgen-25 kontrastlaineita, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä varjon antavana aineena.
Edullinen substituoimaton alkyyliryhmä on metyy- litähde.
Jos alkyylitähde on mono- tai polyhydroksialkyy-30 litähde, se voi olla suora- tai haaraketjuinen.
Erityisen sopivia ovat alkyylitähteet, joissa on 2 - 6, edullisesti 2-4 hiiliatomia. Hydroksyyliryh-mät alkyylitähteessä voivat olla primäärisinä ja/tai sekundäärisinä ja/tai tertiäärisinä hydroksyyliryhminä. Al-35 kyylitähde voi sisältää 1-5, edullisesti 1-3 hydrok-syyliryhmää. Esimerkkeinä mainittakoon trishydroksimetyy-li-metyyli-, hydroksietyyli-, erityisesti 1,3 ja 2,3-dihydroksipropyyli- ja 2,3-dihydroksi-l-hydroksimetyyli-propyylitähde.
75147
Sen jälkeen kun trijodatut bentsoehappojohdannaiset otettiin käyttöön varjon antavina aineina röntgen-kontrastiaineissa verisuonien, virtsateiden ja muiden kehon onteloiden ja kudosten kuvaamista varten, on suuri 5 joukko johdannaisia syntetisoitu, tutkittu, ja osaksi niitä on käytetty myös käytännössä, sekä ionisissa kont-rastiaineissa suolojensa muodossa että myös ei-ionisissa kontrastlaineissa.
Tällöin todettiin, että suolavalmisteiden fysio-10 logiselta kannalta liian korkea osmoottinen paine tekee valmisteet osittain ei-siedettäviksi elimistölle, minkä johdosta näiden valmisteiden indikaatioalue on rajoittunut. Tämä on johtanut ei-ionisten jodiyhdisteiden kehittämiseen, joilla on suuri vesiliuokoisuus ja joiden os-15 moottinen paine on huomattavasti alhaisempi.
Ensimmäisenä, hyvin siedettävänä, liukoisena ja käytännön radiologiaa varten sopivana ei-ionisena varjon antavana aineena on mainittava metritsiamidi (DE-hakemus-julkaisu 2 031 724). Metritsiamidilla saavutetaan liukoi-20 suus trijodatun aromaattisen yhdisteen amidisidoksella glukosamiinin kanssa, ja joglumidilla (DE 2 456 685) trijodatun aromaattisen yhdisteen amidisidoksella glukoniha-pon kanssa. Yhdisteet, joissa on tällaisia sivuketjuja, ovat vaikeasti valmistettavissa, eivät ole riittävän py-25 syviä steriloitaviksi kuumassa, eivätkä myöskään riittä vän varastointikestäviä. Käytännön käyttöä varten tämä on katsottava röntgenkontrastiaineissa merkittäväksi hai-taks i.
Lähes kaikki tähän asti kuvatut ei-ioniset yhdis-30 teet ovat peräisin perusrakenteesta tri]odiaminobentsoehap- po tai trijodiaminoisoftaalihappo.
Nämä kummankin perusyhdisteen johdannaiset eivät vastaa ihanteelliselle röntgenkontrastiaineelle asetettavia vaatimuksia. Tärkeimmät vaatimukset ovat suuri kont-35 rastitiheys, kemiallinen pysyvyys ja vaikutusaineen mah dollisimman täydellinen myrkyttömyys, nestemäisen valmisteen alhainen viskositeetti, sekä antomuodosta riippuvat farmakodynaamiset ominaisuudet. "Ihanteellisessa kontras- 75147 tiaineessa" tulisi kaikkien näiden vaatimusten yhtyä. Toisaalta on tunnettua, että kontrastitiheyttä, pysyvyyttä ja viskositeettia koskevien vaatimusten johdosta näiden kummankin perusrakenteen vaihtelumahdollisuudet ovat 5 huomattavasti rajoittuneet, erityisesti myös ottaen huo mioon sen, että käytännön käyttöä varten yleensä tulevat kysymykseen aineet, joilla on suuri jodipitoisuus. Koska synteesimahdollisuudet sitä vastoin ovat laajalti vähentyneet, on uuden perusrakenteen löytämisellä erityisen 10 suuri merkitys.
Nykyään tavallisten röntgenkontrastlaineiden suhteellisen hyvä siedettävyys saavutetaan siten, että sinänsä lipofiileistä ja myrkyllisistä perusrakenteista voimakkaasti hydrofiileillä substituenteilla poistetaan myrkyl-15 lisyys.
Tämän keksinnön tehtävänä oli kehittää uusia perusrakenteita, jotka jo sellaisenaan ovat mahdollisimman hydrofiilejä ja myrkyttömiä, ja valmistaa näistä uusia ja parempia kontrastiaineita.
20 Tämä keksintö käsittää ei-ionisia röntgenkontras- tiaineita, jotka pohjautuvat varjon antaviin aineisiin, joilla on uudet perusrakenteet. Näille uusille keksinnön mukaisille varjon antaville aineille on ominaista joukko etuja; nämä uudet yhdisteet ovat peräisin trijodatuista 25 aromaattisista yhdisteistä perusaineina, jotka jo itse ovat hydrofiilejä ja suhteellisen myrkyttömiä. Siten ei ollut välttämätöntä käyttää kohtuuttoman suurta määrää hydrofiilejä substituentteja kemiallisen myrkyllisyyden vähentämiseksi, minkä johdosta keksinnön mukaisilla yhdis-30 teillä on toivottu suuri jodipitoisuus. Niille on ominais ta suuri kemiallinen pysyvyys, erityisesti myös kuumaste-rilointiolosuhteissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden liuoksia voidaan siten tavalliseen tapaan steriloida myös kuumentamalla 35 120°C:ssa fysiologisessa pH-arvossa. Näillä liuoksilla on myös suuressa jodipitoisuudessa, verrattuna tähän asti käytettyihin ionisiin röntgenkontrastiaineisiin, alhainen osmoottinen paine, mikä on välttämätöntä erityisesti hyvää paikallista siedettävyyttä varten.
75147
Keksinnön mukaisilla aineilla on erilaisissa testeissä erilaisilla eläinlajeilla erittäin hyvä yleinen ja erinomainen paikallinen siedettävyys, erittäin hyvä sydänverenkiertosiedettävyys ja ainoastaan vähäinen hermo-5 myrkyllisyys. Lisäksi keksinnön mukaisilla aineilla on in vitro-testissä ainoastaan äärimmäisen vähäinen vuorovaikutus proteiinien kanssa ja hyvin vähäinen membraania vahingoittava vaikutus.
Näillä uusilla yhdisteillä on vain vähäinen epilep-10 togeeninen vaikutus lukinkalvon alaisen antamisen jälkeen.
Hyvin vesiliuokoiset yhdisteet ovat sopivia kaikkiin käyttötarkoituksiin, joissa käytetään jodipitoisia, munuaisen läpäiseviä kontrastiaineita, kuten esim. angio-grafiaan, urografiaan, tietokone-röntgenkerroskuvaukseen, 15 maha-suolistokuvaukseen, artografiaan ja myelografiaan.
Edullisesti keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään angio-grafian ja myelografian alueilla sekä sellaisissa indikaatioissa, joissa röntgenkontrastiaine ei, kuten i.v-indi-kaation jälkeen, laimene hyvin nopeasti, niin että paikal-20 lisella siedettävyydellä on huomattava merkitys.
Vaikeasti vesiliukoiset yhdisteet ovat kuitenkin erinomaisen hydrofiilin luonteensa takia hyvin siedettäviä. Niiden paikallinen siedettävyys on joka tapauksessa selvästi parempi kuin tähän asti kokeellisesti ja kliini-25 sesti käytettyjen ionisten kontrastlaineiden estereiden, kuten jotalamihapon etyyliesterin, jodipamidin ja jopodii-nihapon paikallinen siedettävyys. Näiden yhdisteiden käyttöalueena tulevat kysymykseen kaikki kirjallisuudessa kuvatut mahdollisuudet hiukkaspitoisten kontrastiaineiden 30 käyttämiseksi, kuten angiografia, tietokoneröntgenkuvaus, suora ja epäsuora lymfografia, mahan-suoliston kuvaus, bronkografia ja muiden kehon onteloiden kuvaus. Edullisesti yhdisteitä käytetään tällaisissa tapauksissa jauheina tai hienokidesuspensioina, jotka mahdollisesti sisältävät 35 sopivia stabi.loimisaineita, kuten gelatiineja, ihmisalbu-miinia, dekstraania, polyvinyylipyrrolidonia jne. Näin annetut, niukasti vesiliukoiset uudet kontrastriaineet liukenevat elimistössä hitaasti ja erittyvät vallitsevasti munuaisten kautta.
5 75147
Seuraavassa taulukossa verrataan joitakin uusien ei-ionisten röntgenkontrastiaineiden edellä mainittuja edullisia ominaisuuksia, esimerkkeinä varjon antavat aineet : 5 (B) 2,4,6-trijodibentseeni-1,3,5-trikarboksyylihappo- tris-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli)-triamidi, (C) 2,4,6-trijodibentseeni-1,3,5-trikarboksyylihappo-tris-(bis-2-hydroksietyyli)-triamidi, (D) 2,4,6-trijodibentseeni-1,3,5-trikarboksyylihappo- 10 bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli)-triamidi, (E) 2,4,6-trijodibentseeni-1,3,5-trikarboksyylihappo-tris-(2,3,4,5,6-pentahydroksiheksyyli-N-metyyli)-triamidi, (F) 2,4,6-trijodibentseeni-l,3,5-trikarboksyylihappo-£(N,N-dimetyyli)-bis-(2,3-dihydroksipropyylip' -triamidi, 15 ja (G) 5-N-metyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaali- happo-bis-(2,3-dihydroksi-l-hydroksimetyylipropyyli)-di-amidi, tunnettuun metritsiamidiin (A).
6 75147 C ^
•H hO
•H rO 44 Ό μ •H μ ·Κ (Ο S Ο k—' Μ Μ M CM Μ <Τ> fO G X) Μ Μ Υ“I Μ Μ •Η · Ο ω ο > ·ι—) -μ LO ·
Μ μ} »H hO
G O ^ μ> O) e f \
(0 bO
G -H 44 •H G -v.
G · H ·ί* rti μ m ^ M cm cd μ-
μ» 44 · TJ M M M
(0 > o μ o · ·ι—ι G lo -h
CL) C bO
> Q w
Iti μ
co G I
44 l 0) -H G
G O -H O 0) m co cm co μ- co MG G-μ MG «* « « « ·* «
CO μ μ G M O CM M μ- O OJ CM
ο·μ >, >> g e m v
44 ro G >1 rö G
44 G W ω > μ
G M
H E G
GO M
G I e H G CO m
O M M. M
Ό GM S M 44 M G G M M Ei O) μ M O G co cdg-MG-mMlo cm -m. μ- G GOCG^^coooc^omcd bO cn M cti G <ti 44 t"~ cmomoomo co g
rO 44 G μ to 3 rO
M rOOGGGI ooooooo ® o 44
μ m, 44 CQ CG CL V- CG o M
CO O co rO
rO CG
G rO O CO M
μ co M m
G co μ >1 G
O :r0 I I M d) 44 > 44 44 > rö M G H 0(044
G >1 β G G O G G G G G G -n 44 G
0) co G (UM OOOOOO G :rti G
bo >! g μ o m m > μ
μ CL, 44 CO H CO
G
:0 '-m G I *
1 M
G M O CO
CO ομ G 00 lo lo o μ- o c~-~ μ OM G μ- μ- μ- lo 00 lo μ- to b ft to * r-{
G
0 M (0
1 G
M M < CQ O Cl W f-M CD
ω < 75147
Aineen jakautumiskerroin antaa kuvan sen hydrofii-lisyydestä ja siten sen siedettävyydestä; mitä alempi ja-kautumiskertoimen arvo on, sitä parempi on testatun aineen siedettävyys.
5 Erytrosyyttien muodonmuutosta (erytrosyyttien vau rioitumista) röntgenkontrastiaineen vaikutuksesta voidaan pitää mittana yhdisteen membraabia vahingoittavalle vaikutukselle. Tällöin mitattiin ekinosyyttien muodostuminen koiran erytrosyyteillä, jolloin metritsiamidin vaikutuk-10 selle annettiin arvo 10. Pienempi luku tarkoittaa vastaa vasti parempaa siedettävyyttä.
Keksinnön kohteena on siten myös uusia röntgenkont-rastiaineita, jotka pohjautuvat kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.
15 Uusien röntgenkontrastlaineiden, jotka pohjautuvat kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. siten, että varjon antava aine galeniikassa tavallisten lisäaineiden, esim. stabiloi-misaineiden, kuten natriumedetaatin, kalsium-di-natrium-20 edetaatin, fysiologisesti siedettävien puskureiden, nat- riumkloridin jne. kanssa saatetaan laskimonsisäistä antamista varten sopivaan muotoon. Näiden uusien röntgenkont-rastiaineiden pitoisuus vesipitoisessa väliaineessa määräytyy täysin käytettävän röntgendiagnostisen menetelmän 25 mukaan. Näiden uusien yhdisteiden edulliset pitoisuudet ja annostelut ovat alueilla väliltä 50 - 400 mg I/ml pitoisuuksille, ja väliltä 5 - 500 ml annostelulle. Erityisen edullisia ovat pitoisuudet väliltä 100 - 400 mg I/ml.
Keksinnön kohteena on edelleen menetelmä kaavan I 30 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolloin menetelmäl le on tunnusomaista, että
a) saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava II
8 75147 COHal I 11 5 COHal jossa Hal on halogeeniatomi, edullisesti Cl-atomi, ja R-, on ryhmä -COHal tai -CON (joissa Hal, R. ja R0 « 7 ^ 1 2 R2
tarkoittavat samaa kuin edellä) reagoimaan emäksen kanssa, jolla on yleinen kaava IIIA
15 /«'l
HN IIIA
Xr’2 (jossa R’^ ja R'2 tarkoittavat samaa kuin R^ ja R2, mut-20 ta eivät ole samanaikaisesti vetyjä) tai saatetaan vai heittain 1-asemassa oleva ryhmä -COHal reagoimaan emäksen IIIA kanssa ja 3-asemassa oleva ryhmä -COHal emäksen IIIB kanssa, jolla on yleinen kaava: R"0 25 / 3
HN IIIB
p ti R 4 (jossa R"^ ja R"^ tarkoittavat samaa kuin ja R^, mut-30 ta eivät ole samanaikaisesti vetyjä ja ovat erilaisia kuin R'^ ja/tai R'2), tai
b) yhdistettä, jolla on yleinen kaava IV
75147 CON ν
^r2 IV
1 I
5 >VT^ II /R3 NcV^C0Nv i 10 jossa R^ , R^, Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään vesipitoisessa liuoksessa alkalilla ja näin saatu 5-aminokarbonyyli-yhdiste haluttaessa sen jälkeen diatsotoidaan vesipitoisessa liuoksessa ja vahvan hapon läsnäollessa ja muodostunut 5-karboksiryhmä amidoidaan 15 emäksellä NHR'R’ (R' ja R' tarkoittavat samaa kuin Rt ja Rg) ja mahdollisesti sen jälkeen vetyä sisältävät ami-noryhmät N-alkyloidaan R'^:n sisältävällä alkyloimisai-neeila ja/tai vapautetaan suojatut hydroksyyliryhmät.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 20 tarvittavat amidointireaktiot saatetaan tapahtumaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Tähde Hai kaavan II mukaisessa lähtöaineessa tarkoittaa halogeeniatomia, esim. jodia, bromia tai erityisesti klooria.
25 Amidointireaktiota varten voivat substituenteis- sa R*^, ^"3 ia läsnäolevat hydroksyyliryhmät ol la vapaassa tai suojatussa muodossa, Jos näiden hydroksyy-liryhmien tulee olla suojatussa muodossa,tulevat kysymyksen kaikki tavalliset hydroksyylisuojaryhmät, jotka tunne-30 tusti sopivat hydroksyyliryhmien välisuojausta varten, ts. jotka voidaan helposti liittää, ja jotka myöhemmin voidaan helposti lohkaista, jolloin lopuksi saadaan haluttu vapaa hydroksyyliryhmä. Edullisesti suojaaminen tapahtuu asyloimalla, erityisesti asetyloimalla tai asetalisoi-35 maila esim. aseta]dehydillä, tai ketalisoimal1 a esim. asetonilla tai 2,2-dimeLoksipropaanilla. Sopivia suoja-ryhmiä ovat myös eetteriryhmät, kuten esim. bentsyyli-, di- ja trifenyylimetyylieetterit.
10 75147
Kummankin 1- ja 3-asemassa olevan CO.Hal-ryhmän amidointi voidaan suorittaa yhdessä reaktiovaiheessa tai myös vaiheittain. Jos kummatkin 1- ja 3-asemassa olevat amidi-tähteet ovat lopullisessa tuotteessa N-substituent-5 tien suhteen samoja, suoritetaan amidointi edullisesti yhdessä reaktiovaiheessa. Jos nämä molemmat amidiryhmät kuitenkin poikeavat N-substituenttien suhteen, niin suoritetaan amidointi edullisesti vaiheittain.
Molemmat amidointireaktiot suoritetaan sopivassa 10 liuottimessa 0 - 100°C:ssa, edullisesti välillä 20 - 80°C. Sopivia liuottimia ovat mm. polaariset liuottimet. Esimerkkeinä mainittakoon vesi, dioksaani, tetrahydro-furaani, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, heksa-metapoli jne. sekä niiden seokset. Koska amidointireaktio 15 on eksoterminen, on mahdollisesti tarkoituksenmukaista jäähdyttää reaktioseos. Koska amidointireaktiossa vapautuu halogeenivetyä, esim. kloorivetyä, joka neutraloinnin takia täytyy sitoa, tarvitaan yhtä happokloridiryhmää kohti 2 ekvivalenttia emästä, edullisesti n. 10 %:in yli-20 määrin.
Lopputuotteiden valmistamiseksi, joissa amidi-ryhmät ovat samoja, saatetaan liuotettu lähtöyhdiste(il) reagoimaan 4 ekvivalentin kanssa emästä (iIIA) tai 2 ekvivalentin kanssa emästä (iIIA) 2 ekvivalentin määrän edul-25 lisesti tertiääristä emästä läsnäollessa, joka silloin toimii protonien akseptorina.
Lopputuotteiden valmistamiseksi, joissa amidi-ryhmät ovat erilaiset, saatetaan liuotettu lähtöaine ensin reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa emästä (ill^ tai yh-30 den ekvivalentin kanssa emästä (ΙΣΙΑ) edullisesti tertiääri- sen emäksen läsnäollessa.
Monoamidi eristetään sivureaktioiden välttämiseksi jatkokäsittelyssä edullisesti tavalliseen tapaan ja saatetaan toisessa vaiheessa yhdenmuka i.se'1.1 a tavalla roa-3 5 go i maan emäksen (l 1 I u) kanssa diainidiksi.
11 75147
Jos ensimmäinen amidointivaihe suoritetaan emäksen (mx) kanssa edullisesti tertiäärisen emäksen läsnäollessa, voidaan toinen amidointivaihe emäksen (IIIB) kanssa mahdollisesti toteuttaa myös eristämättä aluksi 5 muodostunutta monoamidia samassa reaktioastiassa.
Jos kaavan II mukaisessa lähtöaineessa myös subs-tituentti on -CO.Hal-ryhmä, saadaan amidoitaessa 6 ekvivalentin kanssa emästä (IIIA) tai 3 ekvivalentin kanssa emästä (IIIA) 3 ekvivalentin edullisesti tertiääristä 10 emästä läsnäollessa, 2,4,6-trijoditrimesiinihapon 1,3,5- trisamidi, jossa nämä kolme amidiryhmää ovat samoja.
Myös tässä tapauksessa on periaatteessa mahdollista toteuttaa näiden kolmen karboksyyliryhmän amidointi vaiheittain. Jos ensimmäisessä vaiheessa amidoidaan emäk-15 sellä (IIIA), toisessa vaiheessa emäksellä (IIIB) ja kol mannessa vaiheessa emäksellä HNRm^R,rt2 (HIC; Rm^ ja R"f ^ tarkoittavat samaa kuin R^ ja Rj, mutta eivät ole samanaikaisesti vetyjä ja ovat erilaiset kuin R’^, R^j R" 3 3a R"^), voidaan myös näin valmistaa kaavan I mukaisia 1,3,5-20 trisamideja, joissa nämä kolme amidiryhmää substituenttei- hin R^ ja Rj nähden ovat eri tavalla N-substituoituja.
Amidoinnissa syntyvän kloorivedyn sitomiseksi käytetään edullisesti tertiäärisiä emäksiä, kuten esim. tri-etyyliamiinia, tributyyliamiinia tai pyridiiniä. Käyttö-25 kelpoisia ovat kuitenkin myös epäorgaaniset protoni-aksep- torit, kuten esim. kalsiumkarbonaatti.
Reaktion kuluessa saatavat orgaaniset suolat erotetaan tunnetulla tavalla, edullisesti esim. tavallisten ioninvaihtajien, kuten esimerkiksi Amberlite JR 120:n tai 30 pylväskromatografiän avulla tai suodattamalla tunnettujen adsorboivien hartsien, kuten esim. Amberlite XAD-2 ja 4 läpi.
Jos reaktion kulku vaatii substituenteissa R^ -Rg läsnäolevien hydroksyy1iryhmien välisuojausta, niin tämä 35 tapahtuu tavallisten menetelmien mukaisesti ja helposti poistetavilla ryhmillä. Tällaiset suojaryhmät voidaan liittää esim. asyloimalla (esim. liittämällä edullisesti asetyylitähde tai bentsoyylitähde) tai eetteröimällä (esim. liittämällä trifenyylimetyylitähde) .
75147 12
Hydroksyyliryhmien suojaukseen päästään myös ke-talisoimalla tai asetalisoimalla,esim. asetaldehydin, asetonin tai dihydropyraanin avulla.
Väliaikaisesti liitettyjen suojaryhmien myöhempi 5 lohkaiseminen samalla vapauttaen lopuksi halutut hydrok- syyliryhmät, suoritetaan samoin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Siten suojaryhmät voidaan lohkaista ilman erityistä reaktiovaihetta reaktiotuotteiden jatkokäsittelyn ja eristämisen yhteydessä. Se voidaan kuitenkin to-10 teuttaa tavalliseen tapaan erillisessä reaktiovaiheessa.
Asyylisuojaryhmät voidaan poistaa esimerkiksi alkalisel-la hydrolyysillä ja asetaali-, ketaali- tai eetterisuoja-ryhmät happamalla hydrolyysillä.
Syaaniryhmän muuttaminen kaavan IV mukaisessa 15 yhdisteessä karbamoyyliryhmäksi suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaan. Edullisesti lähtöyhdiste hydrolysoidaan vedessä ylimääräisen alkalin läsnäollessa huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, esim. välillä 0 - 80°C. Alkalina on erityisesti kalium- tai natriumhydr-20 oksidi, joka voidaan lisätä reaktioseokseen kiinteässä muodossa tai esim. 2-n alkalihydroksidiliuoksena. Haluttaessa voidaan vesipitoiseen reaktioseokseen lisätä myös orgaanista liuotusväliainetta, kuten esimerkiksi metano-lia, dioksaania, tetrahydrofuraania tai samankaltaisia 25 orgaanisia liuottimia.
Syaaniryhmän osittainen saippuoiminen karbamoyyliryhmäksi voidaan toteuttaa myös happamalla pH-alueella, esim. väkevässä rikkihapossa korotetussa lämpötilassa, esim. 50 - 90°C:ssa.
30 Karbamoyyliryhmän haluttaessa seuraava diatso- tointi karboksyyliryhmäksi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla sitä varten tavallisilla reagensseilla, kuten esimerkiksi nitrosyylikloridilla, nitrosyylirikkihapolla tai natrium- tai kaliumnitriitillä hapon, kuten esimer-35 kiksi kloorivetyhapon, rikkihapon jne. länsäollessa. Käy tännön toteutusta varten diatsotoitava aine suspendoi-daan esim. veden ja väkevän kloorivetyhapon seokseen ja siihen lisätään hitaasti vesipitoista natriumnitriitti- 13 751 47 liuosta. Reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa tai tarkoituksenmukaisesti korotetussa lämpötilassa, edullisesti välillä 40 - 100°C.
Diatsotointi voidaan aivan hyvin suorittaa myös 5 siten, että karbamoyyliyhdiste saatetaan reagoimaan or gaanisessa liuottimessa, kuten esim. etikkahapossa tai di-metyyliformamidissa, nitrosyylikloridin tai nitrosyyli-rikkihapon kanssa.
Jos vapaa karboksyyliryhmä keksinnön mukaisesti 10 on muutettava amidiryhmäksi -NRgRg suoritetaan amidointi tavalliseen tapaan, esim. muuttamalla mahdollisesti sopivan liuottimen, esim. dimetyyliformamidin, tolueenin, asetonitriilin jne. länsäollessa, karboksyyliryhmä ensin esim. tionyylikloridilla, fosforipentakloridilla, fosgee-15 nilla tai 1,1-dikloorimetyyli-metyylieetterillä happoklo-ridiryhmäksi ja saattamalla tämä, kuten edellä lähemmin esitettiin, reagoimaan yhdisteen HNR'gR'g kanssa.
Jos näin saadut keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät primäärejä ja/tai sekundäärejä amidiryhmiä, voi-20 dään nämä haluttaessa vielä N-alkyloida erilaisten, asiantuntijan tuntemien menetelmien mukaisesti, mahdollisesti vapaiden hydroksyyliryhmien välisuojauksen jälkeen.
Jälkeenpäin tapahtuva N-alkylointi suoritetaan esimerkiksi siten, että ensin annetaan protoni-akseptorin, 25 kuten natriumamidin, natriumhydridin tai myös alkalihydr-oksidin vaikuttaa vastaavaan happoamidiin ja saatetaan sitten reagoimaan R^- tai R'^-alkyylihalogenidin kanssa, edullisesti bromidina, tai erityisesti di-R^ (tai R'^)-sulfaatin (esim. dimetyyli- tai dietyylisulfaatin) kanssa. 30 Kulloinkin käytetyn protoni-akseptorin mukaan tapahtuu reaktio vedettömässä tai vesipitoisessa reaktioympäristös-sä reaktilämpötilassa n. huoneen lämpötilasta 100°C:seen, edullisesti välillä 50 - 70°C.
Sopivia liuottimia tai liuotusvälitysaineita ovat, 35 kuten tunnettua, asetoni, dimetyyliformamidi, dioksaani, tetrahydrofuraani jne.
1« 75147
Menetelmän mukaisesti käytettyjä lähtöaineita voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti esim. tunnetuista yhdisteistä, joilla on yleinen kaava
5 COOH
XX
10 C00H
substituoimalla mielivaltaisessa järjestyksessä 5-asemas-sa oleva aminoryhmä Sandmeyer-reaktion avulla syaaniryh-15 mällä ja substituentit -COOH ja CN muutetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti keksinnön mukaisesti käytettyjen esi- tai lähtöyhdisteiden saamiseksi.
Aromaattisen aminoryhmän substituointia syaani-ryhmällä valaistaan vielä yksityiskohtaisemmin lähemmin 20 seuraavassa esimerkissä 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaali-hapon valmistamiseksi: 112 g 5-amino-2,4,6-trijodi-ίsoftaalihappoa sus-pendoidaan 1100 ml:aan vettä ja saatetaan liukenemaan lisäämällä 10 g natriumhydroksidia. Sitten liuos, joka rik-25 kihapon avulla säädettiin pH arvoon 2,5, jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään tiputtaen jäähdytyksen alaisena liuos, jossa on 20 g natriumnitriittiä 60 ml:ssa vettä, jolloin reaktiolämpötila pidetään välillä 0 - 5°C. Sitten reaktioseoksen pH-arvo säädetään uudelleen 2,5:een li-30 säämällä tiputtaen laimennettua rikkihappoa ja sekoitetaan jäissä jäähdyttäen 1-2 tuntia. Tällöin syntyvä sakka saatetaan liukenemaan tiputtamalla hitaasti jäähdytyksen alaisena laimeata natriumhydroksia pH-arvossa H,5. Sen jälkeen neutraloitu diatsoniumsuola kaadetaan 35 30°C:iseen liuokseen, jossa on 99 g kupari-I-kloridia ja 172 g kaliumsyanidia 800 ml:ssa vettä, jolloin esiintyy voimakasta vaahtoamista, ja sekoitetaan 15 min 30°C:ssa. Reaktioseos tehdään sitten happameksi laimennetulla rikki- is 75147 hapolla pH-arvoon 2,8 - 3, ja saostunut kuparisuola imu-suodatetaan. Suodatettu liuos saatetaan nyt pH-arvoon väliltä 0,5 - 1 lisäämällä edelleen laimeata rikkihappoa. Syntynyt sakka imusoudatetaan monituntisen sekoittamisen 5 jälkeen jäähauteessa, pestään vedellä ja kuivataan 50°C:ssa. Puhdistamista varten raakatuote suspendoidaan 400 ml:aan vettä, liuotetaan lisäämällä natriumhydroksi-dia, käsitellään liuosta 30 min 10 g:lla aktiivihiiltä ja sekoitetaan suodatettu liuos ylimäärään mineraalihappoa.
10 Monituntisen sekoittamisen jälkeen jäähauteella sakka imu- suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 50°C:ssa. Näin saadaan 89 g (78 % teoreettisesta) 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappoa valkoisena jauheena, jonka hajoamispiste on 300°C:n yläpuolella.
15 Yhdenmukaisella tavalla valmistetaan vastaavista 5-aminoyhdisteistä: 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-monometyyliamidi; sp. 300°C:n yläpuolella (hajoaa); saanto 72 % teoreettisesta.
2 0 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2-hydroksietyy- li)-amidi; sp. 300°C:n yläpuolella (hajoaa); saanto 68 % teoreettisesta.
5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-mono-N-(2-hydroksi-etyyli)-amidi; sp. 300°C:n yläpuolella (hajoaa); saanto 25 95 % teoreettisesta.
5-syaani-3-asetyyliaminometyyli-2,4,6-trijodibentsoehappo; sp. 271°C 8hajoaa); saanto 85 % teoreettisesta.
5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-monodimetyyliamidi; sp. 240°C (hajoaa); saanto 85 % teoreettisesta.
30 5-syaani-N-(hydroksietyyli)-N-metyyli-2,4,6-trijodi-iso- ftalaamihappo; sp. 280°C:n yläpuolella (hajoaa); saanto 89 % teoreettisesta.
5-syaani-3-hydroksimetyyli-2,4,6-trijodibentsoehappo; sp. 250 - 252°C (hajoaa); saanto 81 % teoreettisesta.
35 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-monoamidi; sp.
300°C:n yläpuolella (hajoaa); saanto 82 % teoreettisesta.
Kaavan II mukaisen lähtöyhdisteen valmistamiseksi (menetelmämuunnos a) lähdetään tarkoituksenmukaisesti 5-syaani-esituotteista.
16 75147 5-asemassa olevan substituentin kuuloinkin viimeksi toivotun merkityksen mukaan (yhdisteessä II = R^) saippuoidaan syaani-ryhmä ensin sinänsä tunnetulla tavalla happamasti tai alkalisesti, jolloin saadaan 5 vastaava amidi. Esimerkiksi 5-syaani-2 , *4,6-trijodi- isoftaalihapolle tätä saippuoimisreaktiota kuvataan lähemmin: 100 g 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappoa suspendoidaan 400 ml:aan vettä ja saatetaan liukene-10 maan lisäämällä 20 g natriumhydroksidia. Liuosta pidetään 3 tuntia +60°C:ssa ja kaadetaan sen jälkeen sekoittaen 60 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa. Monituntisen sekoittamisen jälkeen jäähauteessa imusuodate-taan erottunut sakka, pestään pienellä määrällä jää-15 kylmää vettä ja kuivataan 50°C:ssa. Saadaan 98 g (=95 % teoreettisesta) 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappoa, jonka hajoamispiste on 280°C:n yläpuolella, valkoisena jauheena.
Yhdenmukaisella tavalla valmistetaan seuraavat 20 vastaavat esi- tai lähtötuotteet: 5-karbamoyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2,4,6-trijodi-isoftalaamihappo; sp. 310-312°C (hajoaa); saanto 49,7 % teoreettisesta.
5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-25 mono-dimetyyliamidi; sp. 255°C; saanto 85 % teoreettisesta.
5-karbamoyyli-N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli- 2,4,6-trijodi-isoftalamihappo: sp. 286-288°C; saanto 55,9 % teoreettisesta.
30 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-mo- no-metyyli-monoamidi: puhdistettu dimetyyliamiini-suolan kautta: sp. >300°C; saanto 76,5 % teoreettisesta.
5-hydroksimetyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihap-35 po: sp. 300°C:n yläpuolella (hajoaa); saanto 78 % teoreettisesta.
17 751 47 5-asetyyliaminometyyli-2,4,6-trijodi-isoftalami-happo: sp. 220-22°C; saanto 75 % teoreettisesta.
5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2-hydroksietyyli)-diamidi, sp. 300°C:n yläpuolella 5 (hajoaa); saanto 75 % teoreettisesta.
5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-mono-(2,3-dihydroksipropyyli)-mono-(2,3-dihydroksipro-pyyli-N-metyyli)-diamidi, sp. 202°C; saanto 61 % teoreettisesta.
10 Näin saatu 5-karbamoyyliryhmä voidaan tavalli seen tapaan muuttaa karboksyyli-ryhmäksi, tarkoituksenmukaisesti vesipitoisessa-happamassa liuoksessa diatso-toimisreagenssin, esim. natriumnitriitin avulla, kuten jo edellä esitettiin ja kuten vielä lähemmin seloste- 15 taan esimerkkinä 2,4,6-trijodi-trimesiinihapon valmis tus : 100 g 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaali-happoa suspendoidaan 2 Iraan puoliväkevää kloorivety-happoa ja suspensio kuumennetaan sekoittaen 90°C:seen.
20 Tämän liuoksen pinnan alle johdetaan 5 tunnin aikana liuos, jossa on 59 g natriumnitriittiä 1 lrssa vettä, sitten liuosta sekoitetaan vielä kaksi tuntia 90°C:ssa. Sen jälkeen liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännöstä sekoitetaan yksi tunti 1 l:n kanssa eetteriä.
25 Imusuodatetaan erottuneesta natriumkloridista ja saadaan eetteripitoisen liuoksen haihduttamisen jälkeen 98 g (99 % teoreettisesta) 2,4,6-trijodi-l,3,5-trikarboksyyli-happoa valkoisena jauheena, jolla on hajoamispiste 280°C:n yläpuolella; saanto 99 % teoreettisesta.
30 Yhdenmukaisella tavalla valmistetaan vastaavas ti 5-karbamoyyli-yhdisteestä: 2,4,6-trijodibentseeni-1,3,5-trikarboksyylihappo-monometyyli-monoamidi; sp. >300°C; saanto 99 % teoreettisesta .
35 2,4,6-trijodibentseeni-1,3,5-trikarboksyylihappo- 18 751 47 (2-hydroksietyyli)-monoamidi: sp. 300°C:n yläpuolella; saanto 63 % teoreettisesta.
5-(N,N-dimetyyli-karbamoyyli)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo: sp. 300°C:n yläpuolella (hajoaa); 5 saanto 72 % teoreettisesta.
2,4,6-tri jödibentseeni-1, 3 , 5-trikarboksyylihappo-monometyyliamidi: sp. 300°C:n yläpuolella (hajoaa); saanto 79 % teoreettisesta.
Keksinnön mukaisesti toteutettuja amidointi-10 reaktioita varten lähdetään tarkoituksenmukaisesti esi- tuotteista tai lähtötuotteista, joissa amidoitava karboksyyli ryhmä on happohalogenidina, esim. happoklo-ridina. Karboksyyliryhmän muuttaminen happohalogenidi-ryhmäksi tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti, 15 joista esimerkkinä esitetään 2,4,6-trijodi-trimesiini- happo-trikloridin valmistus: 147 g 2,4,6-trijodi-trimesiinihappoa, 588 ml tionyylikloridia ja 1,3 ml dimetyyliformamidia kuumen-20 netaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia höyryhauteella sekoittaen, jolloin aluksi tapahtuu voimakasta HCl:n kehittymistä. Liuos haihdutetaan sitten tyhjössä n. +50°C:ssa ja jäännöstä sekoitetaan 2 tuntia 1,5 l:n kanssa tolueenia. Pieni määrä liukenematonta ainetta 25 imusuodatetaan ja hylätään. Suodos haihdutetaan tyhjös sä n. +50°C:ssa ja jäännös kuivataan +60°C:ssa tyhjössä: saanto 151 g (93,9 % teoreettisesta), sp. 258-260°C; saanto 93,3 %.
Yhdenmukaisella tavalla saadaan esim. vastaavis-30 ta hapoista: 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-diklori-di: sp. 278-280°C (tolueenista); saanto 90 % teoreettisesta.
5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-diklo-35 ridi: sp. 247-248°C (hajoaa); saanto 58,7 % teoreetti sesta.
19 75147 5-N-metyylikarbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-dikloridi: sp. 214-216°C; saanto 97,9 % teoreettisesta.
5-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-5 isoftaalihappo-dikloridi: sp. 272-273°C; saanto 85 % teoreettisesta.
2.4.6- trij odibentseeni-1,3,5-trikarboksyylihappo-dikloridi-mono-(2-hydroksietyyli)-amidi: sp. 75-85°C; saanto· 93 % teoreettisesta.
10 2,4,6-trijodibentseeni-1,3, 5-trikarboksyylihappo- monokloridi-bis-(2-asetoksietyyli)-diamidi: sp. 202-204°C; saanto 75 teoreettisesta.
2.4.6- trijodi-3,5-bis-(N-metyylikarbamoyyli)-bentsoehappokloridi: sp. 293-295°C (hajoaa); saanto 15 96 % teoreettisesta.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä on myös mahdollista lähteä esi- tai lähtötuotteista, jotka jo sisältävät lopuksi halutun amiditähteen.
Tämän amidi-tähteen liittäminen suoritetaan sopivissa 20 esivaiheissa asiantuntijan tuntemin menetelmin, ja edul lisesti menetelmien mukaan, jollaisia jo edellä käsiteltiin (erityisesti kuvaus menetelmämuunnosta a) varten). Tässä yhteydessä esitettäköön amiditähteen liittämisestä vielä esimerkkinä 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaali- 25 happo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli)-diamidin valmistus dikloridista: 100 g 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodiklo-ridia liuotetaan 200 ml:aan dimetyyliasetamidia 50°C:ssa.
30 Tähän lisätään tiputtaen liuos, jossa on 42,8 g 1-N- metyyliamino-propaanidiolia-(2,3) 120 ml:ssa dimetyyli-asetamidia, 10 minuutin aikana. Sen jälkeen kun on lisätty 97 ml n-tributyyliamiinia, sekoitetaan reak-tioseosta 4 tuntia 50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen 20 75147 yli yön huoneen lämpötilaan lisätään 13,5 ml väkevää kloorivetyhappoa ja kaadetaan 7 l:aan metyleenikloridia. 1-tuntisen sekoittamisen jälkeen sakka imusuodatetaan ja pestään moneen kertaan metyleenikloridilla. Liuot-5 tamisen jälkeen 750 ml:aan vettä tislataan ja vesipi toista liuosta käsitellään kationin- ja anioninvaihto-hartsilla. Sitten suodatettu neutraali vesipitoinen liuos väkevöidään tyhjössä, suodatetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saadaan 86 g 10 (70 % teoreettisesta) 5-syaani-2 , M·, 6-tri j odi-isoftaali- happo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-n-metyyli)-diamidia valkoisena jauheena, jonka hajoamispiste on 280°C:n yläpuolella.
Yhdenmukaisella tavalla saadaan: 15 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis^bis- (2-hydroksietyylii^-diamidi: sp. 212-215°C; saanto 78 % teoreettisesta.
5-syaani-2,4,6-tri jodi-isoftaalihappo-bis^tris-(hydroksimetyyli)-metyyli^-diamidi: sp. 280°C:n ylä-20 puolella: saanto 70 % teoreettisesta.
5-syaani-3-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)- 2,4,6-trijodibentsoyylikloridi: sp. 285-288°C; saanto 60 % teoreettisesta.
5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-25 (2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi; sp. 280°C:n ylä puolella; saanto 80 % teoreettisesta.
5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-mono-(2,3-dihydroksipropyyli)-mono-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli)-diamidi: sp. 215°C; saanto 81 % teoreet-30 tisesta.
Kuten jo edellä esitettiin, voidaan primaarisia tai sekundaarisia amidi-ryhmiä sinänsä tunnetulla tavalla N-alkyloida. Usein on tarkoituksenmukaista (esim. molekyylissä läsnäolevien hydroksyyliryhmien 35 mahdollisesti tarpeellisen välisuojauksen välttämiseksi) 2i 75147 lähteä N-R^-substituoiduista esi- tai lähtötuotteista.
Myös näissä tapauksissa tapahtuu alkyylitähteen liittäminen sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkkinä yksityiskohtaisesti esitetään 5-N,N-dimetyyli-5 karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihapon valmistuksessa vastaavasta 5-karbamoyyli-yhdisteestä: 200 g 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappoa liuotetaan 830 ml:aan 8-n natriumhydroksidia. Sitten lisätään liuos, jossa on 400 ml dimetyylisulfaattia 400 ml:ssa 10 asetonia, ja kuumennetaan 6 tuntia 60°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen yön yli huoneen lämpötilaan lisätään 1 1 etyyliasetaattia, tehdään happameksi laimennetulla kloorivety-hapolla, erotetaan etyyliasetaattifaasi ja uutetaan kloori-vetyhappoista faasia 200 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyli-15 asetaattifaasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sen jälkeen tyhjössä kuiviin. Jäännöstä kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 min 750 ml:n kanssa asetonia. Monituntisen sekoittamisen jälkeen jäähauteessa imusuodatetaan erottunut kiteinen tuote, pestään pienellä 20 määrällä jääkylmää asetonia ja kuivataan 60°C:ssa. Saadaan 188 g (90 % teoreettisesta) 5-N,N-dimetyyli-karbamoyyli- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappoa valkoisena jauheena, jonka hajoamispiste on 280°C:n yläpuolella.
Menetelmän mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmis-25 taa myös 3,5-diamino-2,4,6-trijodi-bentsoehaposta substitu-oimalla samalla tavalla kuin edellä kuvattiin 3- ja 5-ase-massa oleva aminoryhmä syaaniryhmällä, ja tämän jälkeen saippuoimalla karbamoyyliryhmäksi. Näin saatu 3,5-bis-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-bentsoehappo diatsotoidaan sit-30 ten, kuten edellä kuvattiin, 2,4,6-trijodi-trimesiinihapok-si.
7 g natriumnitriittiä viedään sekoittaen 84 ml:aan 5°C:ista väkevää rikkihappoa. Tämän jälkeen seosta pidetään niin kauan +70°C:ssa, että liukeneminen on tapahtu-35 nut ja jäähdytetään sitten +5°C:seen. Sen jälkeen kun on tiputtaen lisätty 4? ml jääetikkaa tehokkaan jäähdytyksen alaisemi, lisätään annoksittain 21 g 3,5-diamino-2,4,6-trijoili-bentsoehappoa (puhdistettu dioksaani-addukti 11a) sekoittaen niin, että 22 75147 lämpötila on väliltä 0°C - +5°C. Panosta sekoitetaan vielä 2 tuntia ja kaadetaan vihreäksi värjäytynyt suspensio 400 g:aan jäitä. Lisätään 500 ml väkevää ammoniakkia 320 ml:aan vettä ja liuotetaan 5 tähän 35,6 g kupari-I-syanidia ja 67 g kaliumsyanidia.
Tähän liuokseen lisätään diatsotoimispanos, jolloin esiintyy voimakasta vaahtoamista. Sekoitetaan vielä 2 tuntia ja panokseen lisätään seisomisen iälkeen yli yön ensin 500 ml etyyliasetaattia, ja sitten ylimää-10 rin väkevää kloorivetyhappoa. Erottuneiden kupari- suolojen, jotka pestään etyyliasetaatilla, imusuodatta-misen jälkeen erotetaan suodoksesta vesipitoinen faasi ja uutetaan sitä moneen kertaan etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattiuutteetyhdistetään, pestään vedellä takaisin 15 ja kuivataan senjälkeen natriumsulfaatilla ja haihdu tetaan. Tummaksi värjäytynyttä jäännöstä käsitellään kuumana 100 ml:11a asetonia, liukenemattomien osien asetoninen liuos suodatetaan ja haihdutetaan sen jälkeen puoleen. Monituntisen sekoittamisen jälkeen kitey-20 tetty tuote imusuodatetaan, pestään jääkylmällä aseto nilla ja kuivataan 50°C:ssa. Saadaan 8,5 g (=38 % teoreettisesta) 3,5-disyaani-2,4,6-trijodibentsoehap-poa valkoisena jauheena, jonka hajoamispiste on 280°C:n yläpuolella.
25 10 g 3,5-disyaani-2,4,6-trijodibentsoehappoa suspendoidaan 100 ml:aan vettä ja saatetaan liukenemaan lisäämällä 2 g natriumhydroksidia. Reaktioseosta pidetään 3 tuntia +60°C:ssa. Sen jälkeen lisätään näin saatuun 3,5-biskarbamoyyli-2,4,6-trijodibentsoehappo-30 liuokseen 100 ml väkevää kloorivetyhappoa ja kuumenne taan 90°C:seen. Liuoksen pinnan alapuolelle johdetaan jatkuvasti sekoittaen 5 tunnin aikana liuos, jossa on 12 g nat.riumnitriittiä 60 ml:ssa vettä. Sekoitetaan vielä 2 tuntia 90°C:ssa, haihdutetaan sitten 35 tyhjössä kuiviin ja sekoitetaan jäännöstä 100 ml:n kanssa 751 47 23 di-isopropyylieetteriä. Imusuodatetaan erilleen erottuneesta natriumkloridista ja haihdutetaan suodos kuiviin. Saadaan 10 g 2,4,6-trijodibentseeni-1,3,5-tri-karbonihappoa valkoisena jauheena, jonka hajoamispis-5 te on 280°C:n yläpuolella. Saanto: 93 % teoreettisesta.
Haluttaessa voidaan edellä saadusta 3,5-biskarba-moyyli-2,4,6-trijodibentsoehappo-natriumsuola-liuokses-ta 3,5-biskarbamoyyli-2,4,6-trijodibentsoehappo eristää tavalliseen tapaan: sp. 300°C:n yläpuolella; 10 saanto: 90 %.
Esimerkki 1 2.4.6- trijodibentseeni-1,3,5-trikarboksyylihappo-tris-( 2 , 3-dihydroksipropyyli-N-metyyli)-triamidi.
127,1 g trijoditrimesiinihappo-trikloridia 15 liuotetaan 254 ml:aan dimetyyliasetamidia 50°C:ssa.
Sen jälkeen lisätään tiputtaen 15 minuutin aikana ja sekoittaen liuos, jossa on 145,2 g N-metyyliaminopro-paanidiolia(2,3) niin, että 60°C:n lämpötilaa ei ylitetä. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 4 tun-20 tia 50°C:ssa. Seisomisen jälkeen yli yön lisätään 20 ml väkevää kloorivetyhappoa ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös liuotetaan 1 l:aan vettä ja käsitellään ensin 1,5 1:11a kationinvaihtohartsia ja sen jälkeen suodosta 1,5 1:11a anioninvaihtohartsia.
25 Sen jälkeen väritön suolaton suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja kuivataan jäännös 50°C:ssa.
Sp. 150-152°C; saalis: 134 g (80 % teoreettisesta).
Esimerkki 2 2.4.6- trijodibentseeni-1, 3,5-trikarboksyylihappo- 30 tris-(2,3,4,5,6-pentahydroksiheksyyli-N-metyy- li)-triamidi 68,3 g N-metyyliglukamiinia suspendoidaan 175 ml:aan dimetyyliasetamidia ja kuumennetaan suspensio sen jälkeen 50°C:seen. Sitten lisätään tiputtaen ja 35 sekoittaen 50°C:ssa liuos, jossa on 32,2 g trijoditri- 24 75147 mesiinihappotrikloridia 75 ml:ssa dimetyylias etamidia, 15 minuutin aikana. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan vielä 4 tuntia 50°C:ssa. Seisomisen jälkeen yli yön lisätään 6 ml väkevää kloorivetyhappoa 5 ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Imusuodatetaan erottunut N-metyyliglukamiini-hydrokloridi, joka pesun jälkeen pienellä määrällä dimetyyliasetamidia hylätään. Suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäljellejäänyt raakatuote puhdistetaan yhdenmukaisesti esimerkin 1 10 kanssa vaihtohartseilla.
Sp. 112-119°C; saanto 34,3 g (61 % teoreettisesta) .
Esimerkki 3 2,4,6-trijodibentseeni-1,3,5-trikarboksyylihappo-15 tris-(bis-2-hydroksietyyli)-triamidi 113 g trijoditrimesiinihappo-trikloridia liuotetaan 226 ml:aan dimetyyliasetamidia 50°C:ssa. Sitten lisätään tiputtaen 25 minuutin aikana liuos, jossa on 73,9 g dietanoliamiinia 148 ml:ssa dimetyyliasetami-20 dia, niin, että 60°C:n lämpötilaa ei ylitetä.
Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia 50°C:ssa. Seisomisen jälkeen yli yön lisätään 30 ml kloorivetyhappoa ja liuos lisätään tiputtaen 2,8 l:aan metyleeni-kloridia sekoittaen. Sekoitetaan vielä yksi tunti, 25 dekantoidaan päällä oleva metyleenikloridi pois ja sekoitetaan jäännöstä uudelleen 1 l:n kanssa metylee-nikloridia. Erotettu jäännös kuivataan tyhjössä 50°C:ssa, liuotetaan sitten 1 1:aan vettä ja puhdistetaan liuos yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa käsittelemällä 30 vaihtohartsilla. Haluttu tuote eristetään haihduttamalla vesipitoinen liuos tyhjössä.
Sp. 132-135°C; saanto 72,3 g (49 % teoreettisesta) .
75147 25
Esimerkki 4 2.4.6- trijodibentseeni-l,3,5-trikarboksyylihappo-tris-/^l, 1-bis- (hydroksimetyyli )-metyyli^-tri-amidi 5 Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 3 kanssa 2-ami- nopropaanidiolilla(1,3). Sp. >300°C; saanto 68 % teoreettisesta.
Esimerkki 5 2.4.6- trijodibentseeni-l,3,5-trikarboksyylihappo- 10 tris(2,3-dihydroksipropyyli)-triamidi
Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 3 kanssa l-aminopropaanidiolilla(2,3). Sp. >300°C; saanto 70 % teoreettisesta.
Esimerkki 6 15 (-)-2,4,6-trijodibentseeni-l,3,5-trikarboksyylihappo- tris-£(R)-2,3-dihydroksipropyyl^)1 -triamidi Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 3 kanssa (+)(R)-l-aminopropaanidiolilla(2,3)emäksenä.
Sp. >300°C; = -3,5°; saanto 66 % teoreettisesta.
2 0 Esimerkki 7 2.4.6- trijodibentseeni-l,3,5-trikarboksyylihappo-tris-(2-hydroksietyyli)-triamidi 12,9 g 2,4,6-trijoditrimesiinihappo-trikloridia liuotetaan 26 ml:aan dimetyyliasetamidia. Sitten lisä-25 tään tiputtaen 10 minuutin aikana liuos, jossa on 8,4 ml etanoliamiinia 20 mlrssa dimetyyliasetamidia, niin että 60°C:n lämpötilaa ei ylitetä. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia 50°C:ssa. Seisomisen jälkeen yli yön lisätään 2 ml väkevää kloorivety-30 happoa ja liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännöstä sekoi tetaan 20 ml:n kanssa vettä, imusuodatetaan ja kuivataan 50°C:ssa. Sp. >300°C; saanto 13,0 g (91 % teoreettisesta) .
751 47 26
Esimerkki 8 2,4,6-trijodibentseeni-1,3,5-trikarboksyylihappo-tris-(2-hydroksietyyli-N-metyyli)-triamidi Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 7 kanssa 5 N-metyyli-etanoliamiinilla emäksenä.
Sp. 284-285°C; saanto 60 % teoreettisesta.
Esimerkki 9 2,4,6-trijodibentseeni-1,3,5-trikarboksyylihappo-tris-(2-hydroksipropyyli)-triamidi 10 Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 7 kanssa 1-ami- nopropanolilla(2) emäksenä. Sp. 294-295°C; saanto 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 10 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-15 (2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli)-diamidi 200 g 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli)-diamidia liuotetaan 540 ml:aan vettä ja 69,5 mlraan väkevää NaOH ja sekoitetaan 3 tuntia 60°C:ssa. Liuokseen lisätään 20 yhdenmukaisesti esimerkin 3 kanssa väkevää kloorivety- happoa, liuos puhdistetaan ioninvaihtajalla ja tuote saadaan suolattoman vesipitoisen liuoksen haihduttamisen jälkeen tyhjössä 50°C:ssa.
Sp. 192-194°C; saanto 147 g (72 % teoreettisesta).
25 Esimerkki 11 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-N,N,N'N'-tetrakis-(2-hydroksietyyli)-diamidi
Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 10 kanssa 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-N,N,N1,N1 -30 tetrakis-(2-hydroksietyyli)-diamidin osittaisella saippuoinnilla.
Sp. 198-200°C; saanto 69 % teoreettisesta.
27 75147
Esimerkki 12 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-^tris-(hydroksimetyyli)-metyyli^-diamidi Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 10 kanssa 5 5-syaani-2,H,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-^tris-(hydrok- simetyyli)-metyyli7-diamidin osittaisella saippuoin-nilla. Sp. >300°C; saanto 67 % teoreettisesta.
Esimerkki 13 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-10 (2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi 95 g 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli)-diamidia lisätään annoksittain ja sekoittaen liuokseen, jossa on 20 g natriumhydrok-sidia 500 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 4 tuntia huoneen 15 lämpötilassa. Kirkas liuos saatetaan väkevällä kloori- vetyhapolla pH 7:ään, suodatetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöstä keitetään 500 ml:n kanssa seosta, jossa on yhtä suuret osat metanolia ja etanolia, 30 minuuttia. Natriumkloridi suodatetaan 20 pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös kuivataan tyhjössä 50°C:ssa.
Sp. >300°C; saanto 80 g (73 % teoreettisesta).
Esimerkki 14 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- v 25 /1,l-bis-(hydroksimetyyli)-metyyli/-diamidi 11 g 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia liuotetaan 22 ml:aan dimetyyliasetamidia. Sitten lisätään tiputtaen ja sekoittaen 10 minuutin aikana liuos, jossa on 40 g 2-aminopropaanidiolia(1,3) 30 15 ml:ssa dimetyyliasetamidia, niin että 60°C:n lämpötilaa ei ylitetä. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 50°C:ssa 4 tuntia. Seisomisen jälkeen yli yön lisätään 2,4 ml väkevää kloorivetyhappoa ja liuos lisätään tiputtaen 270 mitään metyleenikloridia sekoituksen 75147 28 alaisena. Yhden tunnin kuluttua dekantoidaan päällä oleva metyleenikloridi pois ja jäännöstä sekoitetaan uudelleen 200 ml:n kanssa metyleenikloridia. Erottunut jäännös kuivataan tyhjössä 50°C:ssa, liuotetaan sit-5 ten 100 ml:aan vettä ja puhdistetaan aktiivihiilellä suodatettu liuos yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa ioninvaihtohartseilla. Haluttu tuote eristetään haihduttamalla vesipitoinen liuos tyhjössä.
Sp. 248-252°C; saanto 8,4 g (65 % teoreettisesta).
10 Esimerkki 15 5-N-metyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli)-diamidi 62,3 g 5-N-metyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-15 isoftaalihappodikloridia sekoitetaan 125 ml:n kanssa 50°C:seen kuumennettua dimetyyliasetamidia. Tähän lisätään tiputtaen ja sekoittaen liuos, jossa on 30,8 g N-metyyliaminopropaanidiolia(2,3) 62 ml:ssa dimetyyli-asetamidia. Sen jälkeen lisätään 69,4 ml tri-n-butyyli-20 amiinia. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia 50°C:ssa. Seisomisen jälkeen yli yön lisätään 18 ml väkevää kloorivetyhappoa ja liuos lisätään 3 1:aan metyleenikloridia. Sekoitetaan vielä 1 tunti, dekantoidaan päällä oleva metyleenikloridi ja sekoitetaan 25 jäännöstä uudelleen 500 ml:n kanssa metyleenikloridia.
Erottunut jäännös kuivataan tyhjössä 50°C:ssa, liuotetaan sitten 500 ml:aan vettä ja puhdistetaan aktiivi-hiilellä suodatettu liuos yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa ioninvaihtohartseilla. Haluttu tuote eristetään 30 haihduttamalla vesipitoinen liuos tyhjössä.
Sp. 178-182°C; saanto 57,6 g (76 % teoreettisesta).
Esimerkki 16 5-N-metyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaa-lihappo-N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroksietyyli)-35 diamidi
Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 15 kanssa di- 29 7 5 1 47 etanoliamiini11a emäksenä.
Sp. 167-174°C; saanto 55 % teoreettisesta.
Esimerkki 17 5-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-5 isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli)- diamidi 60 g 5-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia liuotetaan 76 ml:aan dime-tyyliasetamidia 50°C:ssa. Sitten lisätään tiput-10 taen 10 minuutin aikana liuos, jossa on 13,9 g 1-ami- nopropaanidiolia(2,3) 46 mltssa dimetyyliasetamidia, sekoittaen niin, että 60°C:n lämpötilaa ei ylitetä. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia 50°C:ssa. Seisomisen jälkeen yli yön lisätään 5 ml 15 väkevää kloorivetyhappoa ja tiputetaan liuos 2 l:aan metyleenikloridia sekoittaen. Sekoitetaan vielä 1 tunti, dekantoidaan metyleenikloridi pois, sekoitetaan jäännöstä uudelleen 500 ml:n kanssa metyleenikloridia ja kuivataan se metyleenikloridin erottamisen jälkeen 20 tyhjössä 50°C:ssa. Liuotetaan 500 ml:aan vettä ja puhdistetaan liuos yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa käsittelemällä ioninvaihtohartseilla. Haluttu tuote eristetään haihduttamalla vesipitoinen liuos tyhjössä. Sp. 200-201°C; saanto 34 g (73 % teoreettisesta).
25 Esimerkki 18 (-)5-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli)-diamidi
Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 17 kanssa 30 (+)(R)-l-aminopropaanidiolilla(2,3).
Sp. 199-2 0 0°C; Γoi)^Q: -2,2°; saanto 68 % teoreettisesta.
30 75147
Esimerkki 19 5-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli)-diamidi 5 Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 17 kanssa N-metyyliaminopropaanidiolilla(2,3) emäksenä.
Sp. 185-187°C; saanto 69 % teoreettisesta.
Esimerkki 20 5-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-10 isoftaalihappo-bis- [bis-(hydroksimetyyli)- metyyli)-diamidi
Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 17 kanssa 2-aminopropaanidiolilla(1,3) emäksenä.
Sp. >300°C; saanto 72 % teoreettisesta.
15 Esimerkki 21 5-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-N,N,N',N*-tetrakis-(2-hydroksietyyli)-diamidi
Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 17 kanssa di-20 etanoliamiinilla emäksenä.
Sp. 158-160°C; saanto 70 % teoreettisesta.
Esimerkki 22 5-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-^tris-(hydroksimetyyli)-me-25 tyyli?" -diamidi
Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 17 kanssa 2-amino-2-(hydroksimetyyli)-propaanidiolilla(1,3) emäksenä. Sp. >300°C; saanto 67 % teoreettisesta.
Esimerkki 23 30 5-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-iso- ftaalihappo-(2,3-dihydroksipropyyli)-(2,3-di-hydroksipropyyli-N-metyyli)-diamidi 5 1 dioksaania kuumennetaan 80°C:seen ja siihen lisätään peräkkäin 50 g l-aminopropaanidiolia(2,3) 35 ja 145 g 5-N,N-dimetyylikarbamoyyli-2,4,6-trijodi-iso- 75147 31 ftaalihappo-dikloridia. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen 80°C:ssa seos jäähdytetään äkkiä, suodatetaan pii-maalla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä keitetään useampaan kertaan kulloinkin 500 ml:n kanssa 5 etyyliasetaattia, imusuodatetaan siiten ja kuiva taan 60°C:ssa. Saadaan 69,2 g (45 % teoreettisesta) 5-kloroformyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2,3-di-hydroksipropyyli)-(N,N-dimetyyli)-diamidia valkoisena jauheena, jonka sp. on 145-147°C (hajoaa).
10 50 g happokloridia sekoitetaan annoksittain mu kaan jäähdytyksen alaisena liuokseen, jossa on 15,9 g N-metyyliaminopropaanidiolia(2,3) 144 ml:ssa dimetyyli-asetamidia, niin että reaktiolämpötila ei nouse yli 40°C:n. Sekoittamisen jälkeen yli yön liuos haih-15 dutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös liuotetaan 50 ml: aan vettä, liuos saatetaan lisäämällä väkevää kloorive-tyhappoa pH 7:ään ja puhdistetaan yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa vaihtohartseilla. Näin puhdistettu tuote eristetään haihduttamalla vesipitoinen liuos ja 20 kuivataan 50°C:ssa.
Sp. 105-107°C; saanto 12 g (68 % teoreettisesta).
Esimerkki 24 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2,3-dihydroksipropyyli)-(2,3-dihydroksipro-25 pyyli-N-metyyli)-diamidi
Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 10 kanssa osittain saippuoimalla 5-syaani-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-(2,3-dihydroksipropyyli)-(2,3-dihydroksipropyy-li-N-metyyli)-diamidi.
30 Sp. 200-202°C; saanto 70 % teoreettisesta.
32 r >, « 75147
Esimerkki 25 5-N-metyyli-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-bis-(2,3-dihydroksi-l-hydroksimetyyli-propyyli)-diamidi 5 Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 15 kanssa 2-ami- no-1,3,4-trihydroksibutaanilla emäksenä.
Sp. 185°C:sta lähtien; saanto 58,3 % teoreettisesta. Esimerkki antomuodosta 5-karbamoyyli-2,4,6-trij odi-isoftaalihappo-bis-(2,3 — 10 dihydroksipropyyli-N-metyyli)-diamidi 599,74 g etyleenidiamiinitetraetikkahapon kalsiumdinatriumsuola 0,10 g natriumbikarbonaatti 1,23 g tislattu vesi ad 1000 ml 15 Suoritus: 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaali- happo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli)-diamidi liuotetaan etyleenidiamiinitetraetikkahapon kalsiumdinat-riumsuolan lisäämisen jälkeen tislattuun veteen. pH säädetään arvoon 7 lisäämällä natriumbikarbonaattia, tila-20 vuus saatetaan 1000 mlrksi lisäämällä tislattua vettä, ja saatu liuos kuumasteriloidaan sen jälkeen. Jodipitoisuus: 300 mg/ml.
Claims (17)
- 33 Patenttivaatimukset 7 514 7
- 1. Ei-ionisia 5-C-substituoituja 2,4,6-trijodi-iso-ftaalihappojohdannaisia, tunnettu siitä, että 5 niillä on yleinen kaava I CONR1R2 io ex r5r6noc conr3r4 15 jossa R^ - Rg ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät ve tyatomia, 1-2 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai mono- tai polyhydroksiloitua, suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 2 - 6 hiiliatomia ja 1 -5 hydroksiryhmää.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 2,4,6-trijodibentsee-ni-1,3,5-trikarboksyylihappo-tris-(N-2,3-dihydroksipropyy-li-N-metyyli)-triamidi.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, 25 tunnettu siitä, että se on 2,4,6-trijodibentsee- ni-1,3,5-trikarboksyylihappo-tris-(N,N-bis-2-hydroksietyyli )-triamidi.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-N-metyyli-karbamo- 30 yyli-2,4,6-trijodibentseeni-l,3-dikarboksyylihappo-bis- (N-2,3-dihydroksipropyyli-N’-metyyli)-diamidi.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 2,4,6-trijodibentsee-ni-1,3,5-trikarboksyylihappo-tris-(N-2,3,4,5,6-pentahydr- 3. oksiheksyyli-N-metyyli)-triamidi.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-N,N-dimetyyli-karba-moyyli-2,4,6-trijodibentseeni-1,3-dikarboksyylihappo-bis-(N’-2 , 3-dihydroks ipropyyli)-diamidi. 3“ 75147
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-N-metyyli-karbamo-yyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(N-2,3-dihydroksi-1-hydroksimetyylipropyyli)-diamidi.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-karbamoyyli-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(N-2,3-dihydroks ipropyyli)-(N'-2,3-dihydroksipropyyli-N'-metyyli)-diamidi.
- 9. Röntgenkontrastiaine, tunnettu siitä, 10 että se sisältää jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukaista varjon muodostavaa ainetta.
- 10. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I . 9 C0NR1R^
- 15. Jk ^ I I R 5 R 6 N 0 C 0 N R 3 R4
- 20 I jossa R^ - Rg ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia, 1-2 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai mono- tai polyhydroksiloitua, suoraketjuista tai haa-25 roittunutta alkyyliryhmää, jossa on 2 - 6 hiiliatomia ja 1-5 hydroksiryhmää, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla a) saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava II 2Q COHal Vy R7'/^Y^/Kv^ COHal 35 > jossa Hai on halogeeniatomi, edullisesti Cl-atomi, ja /«1 Ry on ryhmä -COHal tai -C0N (joissa Hai, R^ ja R2 ^K2 35 751 47 tarkoittavat samaa kuin edellä) reagoimaan emäksen kanssa, jolla on yleinen kaava IIIA XR 1
- 5 HN IIIA Xr,2 (jossa R'^ ja Rf2 tarkoittavat samaa kuin R^ ja R2, mutta eivät ole samanaikaisesti vetyjä) tai saatetaan vai-10 heittain 1-asemassa oleva ryhmä -COHal reagoimaan emäksen IIIA kanssa ja 3-asemassa oleva ryhmä -COHal emäksen IIIB kanssa, jolla on yleinen kaava: R" / 3
- 15 HN IIIB ^R\ (jossa R"^ ja R"^ tarkoittavat samaa kuin R^ ja R^, mutta eivät ole samanaikaisesti vetyjä ja ovat erilaisia 20 kuin R'^ ja/tai R'2), tai b) yhdistettä, jolla on yleinen kaava IV ^1
- 2. CON v. xr2 IV X X /Rs
- 30 NC^S^V^l^C0N\s^ jossa R^, R2, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään vesipitoisessa liuoksessa alkalilla ja näin 35 saatu 5-aminokarbonyyli-yhdiste haluttaessa sen jälkeen diatsotoidaan vesipitoisessa liuoksessa ja vahvan hapon läsnäollessa ja muodostunut 5-karboksiryhmä amidoidaan emäksellä NHR'^R'g (R',. 3a κ'β tarkoittavat samaa kuin Rg 36 75 1 4 7 ja Rg) ja mahdollisesti sen jälkeen vetyä sisältävät ami-noryhmät N-alkyloidaan R'^:n sisältävällä alkyloimisai-neella ja/tai vapautetaan suojatut hydroksyyliryhmät. 37 Patentkrav 7 514 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803001292 DE3001292A1 (de) | 1980-01-11 | 1980-01-11 | Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate |
| DE3001292 | 1980-01-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810031L FI810031L (fi) | 1981-07-12 |
| FI75147B FI75147B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75147C true FI75147C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=6092104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810031A FI75147C (fi) | 1980-01-11 | 1981-01-07 | Icke-joniska 5-c-substituerade 2,4,6-trijod-isoftalsyraderivat och framstaellning daerav. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047228A (fi) |
| EP (1) | EP0032387B1 (fi) |
| JP (1) | JPS579741A (fi) |
| AT (1) | ATE5189T1 (fi) |
| AU (1) | AU546142B2 (fi) |
| CA (1) | CA1201126A (fi) |
| CS (2) | CS221815B2 (fi) |
| DD (1) | DD156969A5 (fi) |
| DE (2) | DE3001292A1 (fi) |
| DK (1) | DK159846C (fi) |
| EG (1) | EG15038A (fi) |
| ES (3) | ES498252A0 (fi) |
| FI (1) | FI75147C (fi) |
| GR (1) | GR73164B (fi) |
| HU (1) | HU185234B (fi) |
| IE (1) | IE50805B1 (fi) |
| IL (1) | IL61873A (fi) |
| NO (1) | NO158182C (fi) |
| PT (1) | PT72326B (fi) |
| YU (2) | YU326680A (fi) |
| ZA (1) | ZA81150B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56127373A (en) * | 1980-01-31 | 1981-10-06 | Univ California | Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent |
| FR2512014A1 (fr) * | 1981-08-28 | 1983-03-04 | Guerbet Sa | Composes bromes utilisables dans des produits opacifiants |
| US4567034A (en) * | 1984-09-07 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Esters of diatrizoic acid as X-ray contrast agents |
| US5698739A (en) * | 1989-07-05 | 1997-12-16 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxamide non-ionic contrast media |
| IL94718A (en) * | 1989-07-05 | 1994-10-21 | Schering Ag | Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation |
| US5463080A (en) * | 1992-08-27 | 1995-10-31 | Bracco International B.V. | 2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid compounds used as radiolabelling reagents |
| US5344638A (en) * | 1993-03-11 | 1994-09-06 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodobenzoic acid derivatives for visualization of the gastrointestinal tract |
| US5312616A (en) * | 1993-03-11 | 1994-05-17 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodobenzoic acid derivatives in film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| GB9419203D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| AU6114396A (en) * | 1995-06-16 | 1997-01-15 | Biophysica Foundation | Formyl derivatives as nonionic contrast media |
| US5742205A (en) * | 1995-07-27 | 1998-04-21 | Scientific-Atlanta, Inc. | Field effect transistor cable television line amplifier |
| ES2243263T3 (es) * | 1999-04-30 | 2005-12-01 | Amersham Health As | Medios de contraste. |
| WO2002051301A2 (en) | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Wm. Marsh Rice University | Fullerene (c60)-based x-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| US7166740B2 (en) | 2003-07-14 | 2007-01-23 | Schering Ag | Process for the production of triiodotrimesic acid |
| DE10332574B3 (de) * | 2003-07-14 | 2005-04-14 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure |
| DE10332552B3 (de) * | 2003-07-14 | 2005-03-24 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure |
| US7083516B2 (en) * | 2003-07-14 | 2006-08-01 | Schering Ag | Process for the production of triiodotrimesic acid |
| JP2005037464A (ja) * | 2003-07-16 | 2005-02-10 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 光導波路とその製造方法 |
| US20060009694A1 (en) * | 2004-05-17 | 2006-01-12 | Yousefzadeh David K | Methods of attenuating internal radiation exposure |
| ATE412691T1 (de) | 2005-01-13 | 2008-11-15 | Cinv Ag | Kohlenstoffnanopartikel enthaltende verbundwerkstoffe |
| WO2008104599A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
| BRPI0807993A2 (pt) * | 2007-02-28 | 2014-06-17 | Cinv Ag | Sistema de cultivo de alta superfície. |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| IL34803A (en) * | 1969-06-27 | 1975-03-13 | Nyegaard & Co As | N-hydroxyalkyl substituted benzamides and iodo methanesulfonamide and radiological compositions containing them |
| JPS5147702A (fi) * | 1974-10-18 | 1976-04-23 | Toyo Tire & Rubber Co | |
| CH608189A5 (fi) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1491129A (en) * | 1975-06-04 | 1977-11-09 | Guerbet Sa | Iodo-benzene derivatives and an x-ray contrast medium containing them |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| NL7905354A (nl) * | 1978-07-14 | 1980-01-16 | Schering Ag | Als roentgen-contrastmiddelen bruikbare trijoodbenzonitril-derivaten. |
-
1980
- 1980-01-11 DE DE19803001292 patent/DE3001292A1/de not_active Withdrawn
- 1980-12-24 YU YU03266/80A patent/YU326680A/xx unknown
- 1980-12-30 ES ES498252A patent/ES498252A0/es active Granted
-
1981
- 1981-01-07 IL IL61873A patent/IL61873A/xx unknown
- 1981-01-07 DD DD81226868A patent/DD156969A5/de unknown
- 1981-01-07 FI FI810031A patent/FI75147C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-08 PT PT72326A patent/PT72326B/pt unknown
- 1981-01-09 AT AT81100106T patent/ATE5189T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 CS CS819230A patent/CS221815B2/cs unknown
- 1981-01-09 CS CS81204A patent/CS221814B2/cs unknown
- 1981-01-09 DK DK008881A patent/DK159846C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 DE DE8181100106T patent/DE3161294D1/de not_active Expired
- 1981-01-09 NO NO810069A patent/NO158182C/no unknown
- 1981-01-09 EP EP81100106A patent/EP0032387B1/de not_active Expired
- 1981-01-09 IE IE35/81A patent/IE50805B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 CA CA000368163A patent/CA1201126A/en not_active Expired
- 1981-01-09 AU AU66096/81A patent/AU546142B2/en not_active Ceased
- 1981-01-09 GR GR63834A patent/GR73164B/el unknown
- 1981-01-09 ZA ZA00810150A patent/ZA81150B/xx unknown
- 1981-01-09 HU HU8157A patent/HU185234B/hu unknown
- 1981-01-11 EG EG8107A patent/EG15038A/xx active
- 1981-01-12 JP JP219581A patent/JPS579741A/ja active Granted
- 1981-02-13 ES ES499406A patent/ES8203335A1/es not_active Expired
- 1981-02-13 ES ES499409A patent/ES499409A0/es active Granted
-
1983
- 1983-04-19 YU YU00891/83A patent/YU89183A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-02 US US07/318,454 patent/US5047228A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75147C (fi) | Icke-joniska 5-c-substituerade 2,4,6-trijod-isoftalsyraderivat och framstaellning daerav. | |
| FI73199C (fi) | Trijoderade isoftalsyradiamider anvaendbara saosom skuggivande substanser i roentgenkontrastmedel, foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel som innehaoller dessa. | |
| US3701771A (en) | N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines | |
| ES2357861T3 (es) | Agentes de contraste. | |
| US4239747A (en) | Dicarboxylic acid bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides) useful as x-ray contrast agents | |
| FI93208B (fi) | Dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja), menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niitä sisältävät röntgenvarjoaineet | |
| US5698739A (en) | Carboxamide non-ionic contrast media | |
| RU2147592C1 (ru) | Иодсодержащие дендримерные полимеры, способ их получения и диагностическое средство для рентгенодиагностики | |
| JP3249112B2 (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| FI93209B (fi) | Substituoituja dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja) menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi | |
| US4328202A (en) | Ionic 5-C-substituted 2,4,6-triiodoisophthalic acid derivatives | |
| US3541141A (en) | Bis-triiodoisophthalamic acid compounds | |
| JPS63500522A (ja) | イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体 | |
| JPS6318574B2 (fi) | ||
| JP2807852B2 (ja) | 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤 | |
| CS223899B2 (cs) | Způsob výroby monoamidových sloučenin kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové C-substituované v poloze 5 | |
| EP2129664A1 (en) | Trisubstituted triazamacrocycli c compounds and their use as contrast agents | |
| WO2007055580A1 (en) | Contrast agents and diagnostic compositions based on iodine-containing cyanuric acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |