CS221814B2 - Method of making the triamide of the acid of 2,4,6-triiodebenzen-1,3-5-tricarboxyle - Google Patents

Description

Vynález se týkl způsobu výroby tríamidů kyseliny 2,4,6-trijodeenzen-1,3_>5-trikarboxylové obecného vzorce I

CO-Y

J kde

X znaií zbbtek -CON-FRRg,

Y znaií zbbtek -N^^2,

Z zznií zbbtek -N-R1R2, příůemž zbytky -N-R,R2 v X, Y, a Z jsou stejné nebo rozdílné

R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenií atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo mono- nebo polyhydroxylovaný přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, spoCíva^cího v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

(II)

kde Hal	znaéí atom halogenu, výhodně atom chloru /
R4	značí skupinu -COHal nebo -CON a R2
Hel,	Rj a Rg mma! výše uvedený význam,

nechá reagovat s bází obecného vzorce IIIA

kde

R, a Rg znamenají alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo mono- nebo polyhydroxylovaný přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku nebo atom vodíku, . přieemž však

Rj a Rg nepředstavvjí současně vodík, a podle potřeby se potom βΓπΙηοβΙαίρΙ^ obsaaující vodík alkylují na atomu dusíku alkylačním činideem obsah^ícím R, kde R, znamená alkylový zbytk s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo mononebo polyhydroxylovaný přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, přieemž hydroxytkupiay mohou být v chráněné formě.

Nessjstituovaaé alkylové skupiny Ri a Rg, které mohou být přímé nebo rozvětvené, obsahuUí 1 až 6, výhodně 1 až 4 a zvláště 1 až 2 atomy uhlíku. Příkladně je možno jmenovat meetylový, ethylový a propylový zbytek. Přednost je dávána mmthylovému zbytku.

V případě, že alkylový zbytek značí mono- nebo poiyhydroxyalkylový zbytek, může být tento zbytek přímý nebo rozvětvený. Zvláště výhodné jsou alkylové zbytky se 2 až 8, výhodně se 2 až 4 atomy uhlíku. fy/droxylové skupiny v alkylovém zbytku mohou být ve formě primárních a/nebo sekundárních a/nebo terciárních hydrlxytlklpia. Alkylový zbytek můŽťé obsahovat 1 až 5, výhodně 1 až 3 hydrlxytkuρiay. Příkladně mohou tyt jmenovány

П^пхуеЛц^^у, zvláště 1,3- a 2,3-SihySrlxyprlpyllvý a 23-Sihydroxy-1-hySrlxymeehylρrlpyllvý zbytek.

Amidizainí reakce nezbytné v průběhu výroby sloučenin obecného vzorce II ..podle vynálezu se pto^!^c^S‘jí o sobě známým způsobem. ^z

Zbytek Hal ve výchozím produktu obecného vzorce II značí atom halogenu, například jodu, bromu nebo obzvláště chloru.

Pro amidizainí reakci mohou hydr^yskupiny, přHonné v tubstitueatech R, a Rg, tyt ve volné nebo chráněné formě. V případě, že se tyto hydr^/skupiny vyskyyuuí v chráněné formě, přicházejí v úvahu všechny běžné ochranné skupiny, vhodné pro přechodnou ochranu hydrlχytkupia, to znamená skupiny, které se snadno za^^ť^á^dějí a pozZSji při zpětném vytváření požadovaných volných hydrlxytУjpia také opět, snadno ldSšěěPjí. Jako vhodná ochrana přichází v úvahu zvláště acylace, výhodně acetylace, nebo acetálizace účinkem nappíklad acetaldehydu, nebo ketalizace účirkeem například acetonu nebo 2,2-dimethox1propaau. Vložnými ochrannými skupinami jsou rovněž etherové skupiny, jako je například benzylová, di- a trieayyleeth1letherová skupina.

Amidizace obou CO-Haa-skupin v poloze 1 a 3 se může provádět v jednom reakčním stupni.

Anmdi^zační reakce ^prlbíh^r ve vhodně roz^uštecHe ^při teplote 0 až Ю0 °C, výtod^ ^při 20 až 80 °C. Vhodnými roz^átědl¹ jsou mezi jarými polární rozpouštěla. ^íklactaá je možno jmenovat vodu, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamotapol a podobně, stejně jako jejich směsi. Ježto probíhá amidizační reakce exothermicky, je popřípadě vhodné reakční směs chladit. Protože se při amidizační reakci uvolňuje halogenovodík, například chlorovodík, musí být vázán neutralizací. Proto je zapotřebí použít na skupinu chloridu kyseliny dva ekvivalenty báze, účelně přebytku asi o 10 %.

К přípravě konečného produktu se ponechá reagovat rozpuštěný výchozí produkt vzorce II se 4 ekvivalenty báze vzorce IIIA nebo se 2 ekvivalenty báze vzorce IIIA v přítomnosti 2 ekvivalentů výhodné terciární báze, která pak slouží jako akceptor protonů.

Pokud obsahuje výchozí produkt obecného vzorce II rovněž substituent R ve formě skupiny -СО-Hal, získá se při amidizační reakci se 6 ekvivalenty báze vzorce IIIA, popřípadě se 3 ekvivalenty báze vzorce IIIA v přítomnosti 3 ekvivalentů výhodné terciární báze, odpovídající 1,3,5-trisamid kyseliny 2,4,6-trijodtrimesinové, ve kterém jsou tři amidové skupiny stejné.

К vázání chlorovodíku vznikajícího při amidizaci se výhodně použije tericární báze, jako je například triethylamin, tributylamin nebo pyridin. Použitelné jsou však rovněž anorganické akceptory protonů, jako je například uhličitan vápenatý.

Organické soli vytvářené během reakce se oddělí o sobě známým způsobem, výhodně například za pomoci běžných iontoměničů, jako je například Amberlit JR 120 nebo na sloupcích nebo filtrací přes známé adsorpční pryskyřice, jako je například Amberlit XAD-2 a 4.

Pokud průběh reakce vyžaduje dočasnou ochranu volných hydroxylových skupin přítomných v substituentech Rj a/nebo Rg, provádí se tato ochrana obvyklými postupy při použití snadno odstranitelných skupin. Zavedení těchto ochranných skupin se provádí například acylací (například zaváděním vhodného acetylového zbytku nebo benzoylového zbytku) nebo přípravou etheru (například zavedením trifenylmethylového zbytku).

Ochrana hydroxylových skupin se může provádět rovněž ketalizací nebo acetalizací, například účinkem acetaldehydu, acetonu nebo dihydropyranu.

Dodatečné odštěpení dočasně zavedených ochranných skupin při uvolnění finálně požadovaných hydroxyskupin probíhá rovněž postupy, které jsou odborníkovi známé. Tak může být odštěpení ochranných skupin provedeno bez zvláštního reakčního stupně při výrobě a isolaci reakčního produktu. Odštěpení může být však rovněž provedeno o sobě známým způsobem v odděleném reakčním stupni. Acylové ochranné skupiny mohou být odštěpeny například alkalickou hydrolýzou, acetalové, ketalové nebo etherové ochranné skupiny, pak kyselou hydrolýzou.

Pokud takto získané sloučeniny podle vynálezu obsahují primární a/nebo sekundární amidové skupiny, mohou být tyto skupiny v případě potřeby o sobě známými postupy jetě N-alkylovány a/nebo acylovány, popřípadě při dočasné ochraně volných hydroxylových skupin.

Dodatečná N-alkylace se provádí například takovým způsobem, Že se na odpovídající amid kyseliny působí nejprve akceptorem protonů, jako je amid sodný, hydroxid sodný nebo rovněž hydroxid alkalického kovu a potom se ponechá reagovat s Rj- popřípadě Rj-alkylhalogenidem, výhodně bromidem, nebo zvláště di-R^-, popřípadě R-sulfátem, například dimethyl- nebo diethylsulfátem. V závislosti na použitém akceptoru protonů probíhá reakce v bezvodém nebo vodném reakčním prostředí při teplotě od teploty místnosti do 100 °C, výhodně od 50 do 70 °C.

Vhodnými rozpouštědly, popřípadě ředidly, jsou aceton, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran a další.

V případě, že se získané sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu popřípadě mají dále acylovat, probíhá acylace amidových skupin obsahhjících jeStě vodík, rovněž o sobě známým způsobem například tak, že se ponechá reagovat amid v inertním rozpouštědle, jako je například pyrtata, DkA, DME a jiné^, při teplotách od 0 °C do teploty mís^nostů s rea^ktivním derivátem kyseliny, výhodně s odpoovdajícím halogenídem kyseliny, zvláStě chloridem kyseliny, výhodně v přítomnost kyselého katalyzátoru, jako je například kyselina sírová.

VýcJbozí produkty, použité při provádění způsobu podle vynálezu, mohou být připraveny o sobě známými postupy ze známé sloučeniny vzorce

COOH

H₂?4 T COOH J přččemi se v lbbovonéém pořadí nahradí aminoskupina v poloze 5 pomocí Sandmeyyrovy reakce kyanoskupinou a sudb^ituenty -COOH a -CN se převedou postupy známými chemikům věnujícím se dxpeeimednální práci na požadované zbytky výchozích sloučenin pro postup podle vynálezu, jak bude v dalším popisu jeStě podrobi^ji vysvětleno.

Náhrada aromaaických aminoskupin kyhooskupiohmi může být ještě objasněna na příkladu výroby kyseliny 5-^kyaαob2,4,б-trijsiitsftαSové:

112 g kyseliny 5-aninOb2,4,6b'trijbiitsf talové se suspenduje ve 1 100 ml vody a převede do roztoku přídavkem 10 g hydroxidu sodného. Potom se roztok okyselený kyselinou sirovou na ^pH 2,5 ochladí na teplota ⁰ °^C a za chlazení se pMkapává rozt^ 20 ^g (iusitanu sodn^ého v ⁶⁰ ml vb^dy^, přičem^ž se rďaWní teplota udrtaje na 0. a^ž 5 °C. ^pota se znovu upra^ hodnota pH reakční smmsi na 2,5 přikopáním zředěné kyseliny sírové a reakční směs se míchá za ochlazení ledem 1 až 2 hodiny. Přitom získaná sraženina se pomalým přikapáváním zředěného hydroxidu sodného za chlazení při pH 4,5, převede do roztoku. Potom se ndutrhlisovaoý roztok ⁱiazooⁱbv^é so^ vlije do 3° °^C taplého roztaku 99 g chlorid měátaho a 172 g kyanidu draselného v 800 Íl vody, přčddmi dojde k sinnému vzpěnění, a reakční směs se míchá při teplotě 30 °^{C p}o dobu ¹5 minut. Reakční směs se ^le okysel zite^nou ^selinou Irovou na pH 2,8 až 3 a vysrážená sůl se odsaje.

Přefiltovaaný roztok se potom upraví dalším přídavkem zředěné kyseliny sírové na hodnotu pH 0,5 až 1. Získaná sraženina se po několikaho^dObovém mlcHiání v ledové lázni odsaje promyje vodou a v^ysuěí ^při 5⁰ °C. Za účelem vyčtaténí se surový produkt suspenduje ve 400 Íl vody, rozpust přídavkem hydroxidu sodného a roztok se míchá 30 minut s 10 g aktivního uhlí, fittuuje a k přefilSroαnnees roztoku se přidá přebytek minerální kyseliny. Po několikahodónovém míchání v ledové lázni se sraženina odsaje, promyje vodou a vysuší ^při 5⁰ °C. Získta se 89 ^g (78 % teorie) kyseltay 5-ⁱyaαos2^,4,б-trijsⁱitsfta^sové ve formě bílého ^prášku o teplota roz^a^u nad 3⁰⁰ °^C·

Analogickým způsobem se z bd^pPoVdijícícl 5-aminoslbučdnio připraví:

Mbnbmmet^hlheid ^sei-iny 5-kyaao-2,4,6-tr^tjsⁱitsftalsvě, teplota taní nad ³⁰⁰ °^C za rozkladu; výtěžek 72 % teorie, bis-(2-lyirbxydtlyl)emid kyseliny 5-k^yaao-²,4,6-ttijsiitsftalové, teplota téní nad 3⁰0 °C za roz^c^u; výta^ ⁶⁸ % teorie, mobnbN(2-^hrdrobyydlhrl)hmid kyseliny 5-lkУaos2,4,б-trijoiitsftaSové, teplota tání 300 °^C za rozkladu; výt^ěieⁱ 95 % teorie, kyselina 5-^kyhnOb³-.ahc^dylaminobit^dy^l-2^,4,6-tr^jSi^beenzbsv^á, teplota .taní 2⁷¹ °C ^za rozkladu; výtěžek 85 % teorie, mono-dimethylemid kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání 240 °C za rozkladu; výtěžek 85 % teorie, kyselina 5-kyanooN-(2-hydroχyeУhyl)lN-met^vl“’2_t4,6-trijodisoftnlová, teplota tání nad 280 °C za rozkladu; výtěžek 89 % teorie, kyselka 5-^kynno-3-l^hrddoxyyethyl-2-,^y,6-trijodbenzoov^á, te^plota taní ²⁵⁰ až ²⁵² °C za rozkladu, výtěžek 81 % teorie, a monoami⁰ kyselin^y 4,ó-trijo^softalové, taplota taní na^{o 300} °^C za rozladu; výtěžek 82 % teorie. .

Při výrobě výchozího produktu obecného vzorce II se vychází účelně z 5-kyan-sl-učenin.

Vždy podle konečného významu subdSituentů v poloze 5 (ve sloučenině vzorce II = R) se kyanoskupina nejprve o sodě známým způsobem vystaví kyselému nedo alkaicckému zmýolnění, čímž se získá odop-vdoaicí amid. Zhýoenění bude vysvětleno na příkladu kyseliny 5-kyano-2,4,--trijodssoftalovk:

100 g kyseliny 5-kyano-2,4 --triOodssofnaOové se suspenduje ve 400 ml vody a přOdavkem 20 g hydroxidu sodného převede do roztoku. Roztok se ponechá v klidu 3 hodiny při teplotě 60 °C a potom se za míchání vlije do 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po několika hodinovém míchání v ledové lázni se vytvořená sraženina odsaje, promne malým množstvím ledově chla⁰^ vo^dy a v^ysuší ^při t^lotě 5⁰ °C. Tímto z^půsot>em se zta^ ^{98 g (}= ⁹⁵ % teorta) k^y^<^l.^n^{y 5}-kar^bai:m^yy-², ^^ta^odisofta^vé ta^ota rozklad na^{o 280} °C, ve fornté bílého prášku. .

Analogickým způsobem se vyrobí tyto výchozí produkty:

KysUna 5-karbaaoy0yN-(2-hydyoгyetletI'У-2,4,6-trioodSoornanomová, teplota tání 3'0 až 312 °^C za roz^kla^ou^; vý^tě^že^{k 49,7} % taorta, оооо^хооИ^по!⁰ k^yse^yin^y 5-^kaabbao^o0y2,²,⁴-^-r^гio^Oiso^ftnlov^k, tapLota tání 255 °^C; výtěžek 85 % teorie, kyselina 5-кarbnmooУ-N-(2-hydroxyylhУ)tN-oelh^yУ-2,4,--tri0odSooftnlomová, teplota tání ²⁸⁶ až ²⁸⁸ °C^; vý^t^^ěže^{k 55,9} % teorie, monomoetxylmynyamiO kyseliny 5-CerbbnooO-2,2,6-trгioOisoftnlovk, přečištěný přes Oimeth^aminovou sůl, te^plota taní na^o 3°° °^C; výtěže^k *76,5 % teor^ kyselina 5-^/000-^01^^2²4,ó-tr^od^o^e^mová, ta^ota tání na^{o 300} °C za rozkladu; výtěžek 78 % teorie, kyselina 5-acet^ylaoiooшo^lh^hy-²,4^-^-08100^^01007^ te^ota taní ²²⁰ až ²²² °C^; výtěžek 75 % teorie, bist(2-iy0royylthyl)0naoi0 kyseliny 5-karbbao^y--L,2,4-trгioOisoftnlovk, teplota tání na^o 3⁰⁰ °^C za roz^kla^ou; výta^že^{k 7}5 % teorta a moon-t2,3-dihydroyypr-py^y)monn-(2,3-OihyOroyypropyltNtoothl)0iamid kyseliny 5-karba mo^-y-^t,4,б-trijo^Oisoftl^yov^k, te^pyota taní ²⁰² °C^; výtě^že^{k 61} % teorta.

Takto získané 5tknrdamoy^y-vk skupiny se Oaaí - sobě známým způsobem převést na karbyyyl-vé skupiny, účelně v roztoku vodné kyseliny pomocí Oiazotizačníh- činidla, například dusitanu sodného, jak bylo již výše uvedeno, a ja k. bude ještě blíže objasněno na příkladu kyseliny 2,4,6-trjjottrieesinové:

100 g kyseliny 5-karbamoyy-2,4,6-trjoddisora^oové se suspenduje ve 2 litrech polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se za míchání zahřívá na teplotu 90 °C. Pod hladinu tohoto roztoku se během 5 hodin přivede roztok 59 g dusitanu sodného v 1 litru vody, naěe^ž se ryz^ty^k je^ště po ^do^bu ² todin míchá při teplot 9⁰ °C. Potom se roztok odpaří ve vakuu do sucha a odparek se roztírá 1 hodinu s 1 ltteeo etheru. Vyloučený chlorid sodný se odsaje a po odpaření etherického roztoku se získá 98 g (99 % teorie), kyseliny 2,4_Jб-trijo^d-1,3,5-tr^kkabbjχylov^é ve formě ^l^o ^pr^ášku s ^^otou rozkladu nád 200 °C, ve výtěžku 99 % teorie.

Analogickým způsobem se z odppovddjící 5-karbamoylové sloučeniny vyrobí:

Monomothylmynyamid kyseliny 2,4,6-trjod^t^enz^n-l ,3 5-t^rkkabl^c^xyl^c^v^é, teplota tání nad 300 °C; výtěžek 99 % teorie, (2-hy0roxyet}yll)monjami0 kyseliny 2,4,6-trj0dbbenznn-1,3,5-trkkabbjχylУvé, teplota tání na^d 300 °^C; výt^ěže^{k 63} % teorie^, 'kyselina 5“^(Ny^N~^d0mo^eh^hlkkabbmo^ol^c-2,4J⁴-trijydisof^talová, teplot tání na^d 3⁰⁰ °^C ze rozkladu; výtěžek 72 % teorie a monoyonhιylamjLd kyseliny 2,4,6-trj0dd^blnzeni113,5-trlkαrho^lové te^o^ t^án^í na^{d 300} °C za roz^kla^du; vý^těže^{k 79} % Ц°г1.п*

Při provádění amódizačních reakcí se vychází účelně z výchozích prodiúctů, ve kterých existuje karboxylové skupina, která m.á být amidována, ve formě halogenidu kyseliny, například chloridu kyseHny. Přeměna karboxylových ekupin na halogenidové skupiny kyseliny se provádí způsoby, které jsou odborníkům známé a které budou dále vysvětleny na příkladu výroby trichljr00u kyseliny 2,4,6-trjjdttoinesinové:

147 g kyseliny 2,4,6-trjjottoieesinové, 588 d. thionylchloridu a 1,3 ml dimethylfoomiamidu se míchhjí 2 hodiny za teploty varu pod zpětným chladičem na parní lázni, přčČemž dochází zpočátku k prudkému vývvji chlorovodíku. Roztok se dále zahustí ve vakuu asi při +50 °C a y0parn^k se míchá ^{2 h}odiny s 1,5 ИЪгу ^luenu. Malé minete! nerozpuštěné slouč^eniny se o^dseje a odloží. Filtrá^t se zahuu^ ve vakuu při ^tl^plyt^ě asi ⁺5⁰ °^C a oharek v^ysuší při +⁶⁰ °G ve va^kuu: výt^ěže^k je 15' ^{g (}93,9 % teorie), teplote t.ání ²⁵⁸ až ²⁶⁰ °^C; výtěžek 93,3 %.

Analogickým způsobem se získá z jdppyVdojících kyselin:

Dichlorid k^yseliny 5-kyaαij2^,4,66ttijo^diso^ftalc>vé, te^plota tání ²⁷⁸ a^{ž 280} °C (z toluenu); výtěžek 90 % teorie, ^chlorid ^kyselⁱn^y 5-kβαbbao^o0y2,^2,4-⁶rijj^ditof^tαlové, ^^oto tění 247 až ²⁴⁸ °C za rozkladu; výtěžek 58,7 % teorie, dichlorid kyseliny. 5-^-mith^ylkkabbmoolyУ,2,4-6rt.jo^d0softjlové, teplota tání 214 až 216 °C; výtěžek 97,9 % teorie, dichlorid. kyseliny 5-N,N-^dimeehylkαrbaooyУ-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání 272 až ²73 °^Cí výt^ěže^{k 85} % teorie,

0ichlor00πlono-(2-hy0roχynthyl)ami0 kyseliny 2,4,6-trijdbeenzen-1,3,5-trkkarboxylové, t^eplota tání 75 a^{ž 8}5 °^C; výt^ěže^{k 93} % teo^e, monochlorid-bis-(2-acetoxyettyI)diamid kyseliny 2,4,6-triSddbenzln-113,5-trikarbsχřlové^, teplota tání 202 až 204 °C^; výtěžek 75 % - teor^ a i!O.orid kyseliny 2,4,6btrSdo3-3,d-bis-(N-mothkhkdhbamoyl)eonzoové, teplota tání 293 až 295 °C za rozladu; výt^ěže^k 96 % teorie.

PM provádění způsobu podle vynálezu je možno použít rovněž výchozí prodiUcty, které již obsahoží fónálně požadovaný amidový zbytek -N-R^Rg. Zavádění tohoto amidového zbytku probíhá ve vhodném předstupni postupy obecně známými, odborníkům a výhodně metodami uvedenými výše. V této somuliSosSi bude zavedení amidového zbytku ještě jednou ukázáno na příkladu výroby dis-(2,3-d0hydooзyrpropyl-N-metlhrt-)-dhamidu kyseliny . 5-kyaho-2,4,6-trtjoditoftalové z ^chloridu:

100 g. ^chloridu kyseliny 5-kyarosb,446-trijsdissfthlové se rozpuuSí ve 200 ml dimet^la^tamidu ^při t^lotě 5⁰ °C· ^K tomuto roztoku se ^hem 1° minut ^přika^páv^á roztok

42,8 g 1-N-melholaminooPOOPa-2,Зз-dolu ve 120 ml dimethylaietamidu. Po přídavku 97 ml ' nbtrdbutyhaminž - se rea^ní směs míi^{há 4} hodiny ^při ⁵⁰ °C. ^po ^ochl^azení přes n^oi ⁿa teplota místnost se přidá 13,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a rekační směs se vlije do 7 litrů melholenolhoridu. Po jednohodinovém míchání se sraženina odsaje a promyje někooikrát meUhlenihlorddem. Po rozpuštění ve 750 ml vody se roztok deetiluje a získaný vodný roztok se ponechá reagovat s kht0onSoměničovsu a anisntoměniěsvsu pryskyřřií. Potom se přtfiltovaaoý vodný roztok ve vakuu, М^ги^е přes aktivní uhhí a odpa- ří ve vakuu do sucha. Takto se získá 86 g (70 % teorie) bis-(2,ЗddOУydooxřpropyl-N-methoř)diemidu kyseliny 5-kyann-2,⁴,6-tt‘ijsditsfthlsvé v podobě bílého prášku o teplotě rozkladu nad 280 °C.

Analogickým postupem se získá:

2-0ydrsχyřtthř)/ diamid kyseliny 5-ky0hOo2,⁴,6-tt'ijsditsfthlové, teplota tá°í 212 ^až 215 °C^; výtěži 78 % t^esri^t, dit-/triso(IdtdrořymetOyl)mttOyl/dhamid kyseliny 5-kyaaos2,⁴,6-trijsditsfthlsvé, teplota taní nad 28⁰ °C^; výt^ěže^{k 70} % ttotie^,

5-kyano-3-( 2,·--diOydrsχypropylkarbamosl))’2,4,6-triSddbtozoořlhOorid, teplota tání

285 ^až 288 °C^; výtěži 60 % bis-^, ЗddOУydooxřP^гspyl)dhamid kyseliny 5-kyaaoo-,⁴4-btrtjoddtoftalové, teplota tání nad 2⁸⁰ °^C; vý^t^^ěže^{k 80} % tto^tit a mono(2 3-diOydroχyproρyl)monoo(2,3-diOydroxypropyl-N-melУyl)diэmid kyseliny ^-kyano-2,4,6-triSodtssftaOové, tejota taní ²¹5 °C^; výt^ek ⁸¹ % teor^.

Jak bylo již dříve vysvětleno, mohou být primární nebo sekundární amidové skupiny o sobě známým postupem alkylovány na atomu dusíku. Často je účelné (například při popřípadě nezbytné dočasné ochraně hydroxy^upin v mooekule) vycházet z N-R-tlžbdtižusvanýlO výchozích produktů. Rovněž v tomto případě probíhá zavádění alkylového zbytku R₁ o sobě známými postupy, jak je možno znovu doložžt na příkladu výroby kyseliny 5-N,N-dimethylkhrbhmosřb -2,4,6-triSodtssfhaOové z od^o^ídaící 5-khrdhmoylové sloučeniny:

200 g kyseliny 5-'karbdhoy0řl, 2,4-trijsditsftaSové se rozpi^s^s^í v 830 ml 8 N hydroxidu sodného. Potom se přidá roztok 400 ml dimet^мřssžfáta ve 400 ml acetonu a po dobu 6 ho^din se sm^ěs zahMv^á na ⁶⁰ °C. ochlazení p^řes ^п^ ⁿa taptata místaoo^si se při^dá 1 lit^r octanu ethyl-natého, o^ssI! zředěnou kyselinou lOlsrsvsdíksvsu, ttOylaletátová fáze oddděí a fáze kyseliny . chlorovodíkové se extrahuje 200 ml octanu ethyl-natého. EtMřlalltátsvé fáze se stdruží, vysuší síranem sodným a poté oápaří ve vakuu .do sucha. Odparek se zahřívá minut se 750.ml acetonu k teplotě varu pod zpětným chladičem. Po několikahodinovém míchání v ledové lázni se vyloučená krystalická látka odsaje, promyje malým mnoOstvím leé°v^ě chlaOnéto ' acetonu a vysuší při ⁶⁰ °C. Získ^á se 18^{8 g} (90 % teorto) kyselin^y 5-N-^fN-dimetlhlkarbaaomo^^,6-t.rrjodisoftaoové v podobně bílého prášku o teplotě rozkladu nad

280 °C.

Výchoz! ’produkty se daaí vyrobbt rovněž z kyseliny 3,5-^diamino-2,4,6-trijobbenzoové, ve které se analogickým způsobem, jak bylo výše popsáno, naladí aminoskupiny v poloze 3 a 5 kyanoskupinou a tato skupina se potom ziýddení na karbemoylovou skupinu. Takto získaná kyselina 3,5-bit-Oarbamooj-2,4,6-trjjbbbenzojvá se poté popsaným . způsobem diazotuje na kyselinu 2,4,6-trijddtríbtsioovou.

·g dusitanu sodného se vnese za micháni do 84 ml koncentrované kyseliny sírové o toplotě ' +5 °C. Reakční směs se . potom udržuje tak dtouto při teplotě *70 °C dotad v^kerá pevná ^látka nepřejde do roztoky na^če^s se ochladí na ⁺⁵ °C. ^po přika^pání 4² ml octanu ethylnatého za chlazení se přidává po částech 21 g kyseliny 3, S-diamino-^Jió-tró jobenzoocvé (přečištěné přes adukt dioxanu) za míchání takovým způsobem, Se se vnitřní teplota pohybuje v rozmezí od 0 do ⁺⁵ °C. Vsázka se míc^há ješto 2 hodiny a zblbn^ě z^barven^á sus^penze se vlije na 400 g ledu. Dále se smíchá 500 ml koncentrovaného amoniaku se 320 ml vody a v této smmsi se rozpustí 35,6 · g kyanidu měrného a·67 g kyanidu draselného. K tomuto roztoku se přidá diazotizační činidlo, přččemS dojde k silnému pěnění. Směs se 2 hodiny míchá a po stání přes noc se přidá nejprve 500 ml octanu ethylantého a dále přebytek koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po oddiltoování vyloučené sooi mměd, která se promyje octanem ethylnatým, oddděí se ve fH^ětu vodná fáze a extrahuje se něěooikrát octenem ethylnatým. Ettylacetátové extrakty se sppjí, proimjí vodou a potom suší sirenem sodným a odppří. Tmavě zbarvený odparek se za horka smísí se 100 ml acetonu, acetonový roztok se oddiltruje k odstranění nerozpuštěného poddlu · a poté odpaří na polovinu objemu. Po několikahodinovém míchání ^se fr^talický podH odsajb^, pro^je lb^dov^d cMaclným acetonem a v^ysuší při ⁵⁰ °C. Zís^ká se 8,5 g (38 % teorie) kyseeiny 3_t5-bikyanj-2,4,6-trObodbezjoové ve formě bílého prášku o te^plotě rozžato na^{d 280} °C.

g kyseliny 3|5-bikjanj-2,4,6-trjbobbenjOj>vé se suspenduje ve 100 ml vody a převede do roztoku př:d(lιvvObei 2 g hydroxidu sodného. Reakční směs se · udržuje 3 hodiny za teploty 60 °C.·Potom se takto získaný roztok kyseliny 3,5-bis-karbaiooj-2,4,6-trjdobbnzjOové smísí ^se 100 ^ml koncentrované kyselic chlorovodíkcová a zařtfeje na 9° °C. ^Pob hladinu roztok se za stálého míchání přivádí během 5 hodin roztok 12 g dusitanu sodného v 60 ml vody. Reakční ^směs ^se míchá ještě 2 hodiny ^při 9⁰ °C, odpaří ze va^kuu ^do sucha a o^dparb^k se rozmíchá se 100 ml biiso^pto^pylbthbrs. Vyloučený chlorid sodný se odsaje·a iiirrát se odpeai do sucha. Získá se 10 g kyseliny 2,4,6-trijdbbenzen-1,3_>5-tr0karbjχjlové, jako bílý ^pr^áše^k o te^plo^tě roztoa^ na^{d 280} °C.

Výtěžek činí 93 % teorie.

Popřípadě je možno ze získaného roztoku sodné sooi kyseliny 35-bit-karbamooj-2,4,6-trojobennooové obvyklým způsobem isolovat kyselinu 3»5-his--kbrbaíOoj-2,4,6-trijdbbenzoovou. Teplota tání na^{d 300} °C; v^dt^dSb^{k 90} %.

Od zavedení třijodoových derivátů kyseliny benzoové jako stínotvorných látek v Rentgenových kontrastních prostředcích pro znázornění krevních cév, cest pro odvádění moči a dalších tělních tekutin a tkání, byla . syntézou připravena vyzkoušena a částečně i prakticky využita řada derivátů, jak v i ontových kontrastních prostředcích ve formě jejich sooí, tak rovněž v ^iontových kontrastních prostředcích.

Přitom se zjistilo, Se nefyziologicky vysoký jtmíjickd·tlak solných přípravků je odpovědný za řadu úkazů neernšeellvooti, coS omezuje indikační rozsah těchto prostředků. To vedlo k vývooi neiontových sloučenin jodu s vyšší tjzpustnootí ve vodě, které mm jí

Jako první dobře snášenlivou, rozpustnou a pro praktickou radiologii vhodnou neiontovou stínotvornou látku je možno jmenovat metrizamid (DOS δ. 2 031 724). U metrizamidu je rozpustnost dosažena amidovou vazbou trijodového derivátu aromatické sloučeniny a glukos aminem, u joglumidu (DOS č. 2 456 685) amidovou vazbou trijodového derivátu aromatické sloučeniny s kyselinou glukonovou. Sloučeniny s takovými postranními řetězci jsou obtížně vyrobítelné a nedostatečně stabilní při tepelné sterilizaci a nejsou ani dostatečně afcladovatelné. Pro praktické použití v rentgenových kontrastních prostředcích jsou tyto sloučeniny zatíženy vážnými nevýhodami.

Téměř všechny až dosud popsané neiontové sloučeniny jsou odvozeny od obou základních struktur kyseliny trijoddiaminobenzoové a trijodaminoisoftalové.

Deriváty obou základních struktur neodpovídají stále vyšším požadavkům na ideální rentgenový kontrastní prostředek. Nejdůležitějšími požadavky jsou vysoká kontrastní hustota, chemická stálost a pokud možno naprostá nejedovatost účinné látky, nízká viskozita kapalného prostředku a farraakodynamické vlastnosti přizpůsobené aplikační formě. Ideální kontrastní prostředí by mělo spojovat všechny tyto požadavky.

Na druhé straně je známo, že možnosti změn, týkajících se hustoty kontrastu, stálosti a viskozity, jsou u obou jmenovaných základních struktur značně omezené, zvláště se zřetelem na skutečnost, že pro praktické použití připadají obecně látky s vyšším obsahem jodu. Vzhledem к tomu, že již byly syntézní možnosti v podstatě vyčerpány, je zavedení nové základní strukury obzvláště cenné.

Relativně dobrá snášenlivost v současné době používaných rentgenových kontrastních prostředků byla dosažená přítomností silně hydrofilních substituentů, které odstraňují jedovatost o sobě lipofilních a toxických základních struktur.

Předkládaný vynález řeší úlohu vývoje nových základních struktur, které jsou již v podstatě samy o sobě hydrofilní a netoxické a slouží к výrobě nových a lepších kontrastních prostředků.

Tento vynález zahrnuje neiontové rentgenové kontrastní prostředky na bázi stínotvorných sloučenin s novými základními strukturami. Tyto nové stínotvorné látky podle vynálezu vykzují řadu výhod:

Nové sloučeniny jsou odvozeny od trijodových derivátů aromaických sloučenin tvořících základní strukturu, které jsou již samy hydrofilní a relativně nejedovaté. Tím se může upustit od zavedení relativně těžkých hydrofilních substituentů ke snížení chemotoxicity, přičemž sloučeniny podle vynálezu obsahují požadovaný vyšší obsah jodu. Tyto sloučeniny se vyznačují vysokou chemickou stálostí, zvláště při podmínkách tepelné sterilizace.

Roztoky sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu mohou být sterilizovány zahřátím na teplotu 120 °C při fyziologické hodnotě pH. Roztoky mají rovněž při vyšší koncentraci jodu, srovnatelnou s dosud používanými iontovými rentgenovými kontrastními prostředky, nižší osmotický tlak, což je zvláště předpokladem dobré lokální snášenlivosti.

Látky podle vynálezu vykazují při různých testech na zvířatech velice dobrou obecnou a vynikající lokální snášenlivost, velmi dobrou snášenlivost pro srdeční oběh a pouze nepatrnou neurotoxicitu. Látky podle vynálezu dále vykazují v testech in vitro pouze zcela nepatrnou interakci s proteiny a pouze nepatrně porušují membrány.

Při podkožní aplikaci vykazují nové sloučeniny pouze nepatrný epileptogenní účinek.

Ve vodě dobře rozpustné sloučeniny jsou vhodné ve všech případech, při ktexých se používájí konnristní prostředky s obsahem jodu pro rentgenové vyšetření ledvinových cést, jako je například anioogeeie, urograjle, počítačová tomouraaie, žaludeční a střevní obraz, arthografie a meloorraie. Výhodně se sloučeniny podle vynálezu pot^íjí v oblasti angrooraaie, a u indikací, ve kterých se rentgenový kontrastní prostředek příliš rychle neředí, jako po jntravenózní appikici, takže lokální inášennivu8t hraje zvláště významnou úlohu.

Sloučeniny, obtížně rozpustné_;ve vodě, jsou vzhledem k jejich vysoce hyárofilnímu charakteru rovněž dobře snáššenivé. Jejich lokální snáššnnivost je v každém případě značně lepší ve srovnání s až dosud experimentálně a klinicky používanými estery iontových kontrastních prostředků, jako je ethylester kyseliny iothalamové, iodipamLdu a kyseliny iopodinové. Rozsah poi^žtí těchto sloučenin zahrnuje všechny oblasti popsané v l»:ie4^]^s^’tuř^e pro kon-rastní prostředky s obsahem čtá-st.lc, :.’jлко je jngiourθnie, počítačová tomougrlie, přímá a ' nepřímá ly^ograaie, žaludeční e střevní obraz, irunchhurβnie a znázornění dalěích tělních dutin. Výhodné je v takových případech po^žií prášků nebo mdlcrokiryat-eUckých suspenzí, o^E^c^a^hjiLcích případně vhodné stabilizátory, jako je želatina, lidský albumin, dextran, e daeší. Tyto £ vodě málo rozpustné, nové kontrastní látky se po aplikaci v organismu pomalu rozpou^.. . * jsou vylučovány převážně ledvinami.

V následující tabulce 1 jsou srovnávány některé výše uvedené výhodné vlastnosti nových neiontových rentgenových kontrastních látek na příkladu stínotvoxných sloučenin trÍ8-(2,i-Lhl^vdooyppropel-N-methyl)trjamidj kyseliny 2,4,6-trjUiibnlznn-1,3,5-trkaaibuxylové (B), tri8-(bi---“e^ydroxyethyl)tijamiiιL kyseliny 2,4,6-tгiUidbenzen-1,3,5-trkaaiboTylové (O, iis-(2,3-dihydruxyppouye-N-meetye)triamidu kyseliny 2,4,б-triUiiЬenznn-1,3,5^γ118η5οχυ1(:^ (O), tris-(2,3,4,5,6nntatakvdooxyhnxyl-N-mnthfl)trjmidu kyseliny 2,4,6-triUiibθnzen-1)3_l5-tikaaiOo]ιylové (E), /(N,N-dimettyl)Ьji-(2,-iiihidroxypruppe)/trjмιiij kyseliny 2,4,6-tri jiinenznn-1,3,5-tгknaiOo}yrlové (F) -·yyduOJQmethrlpropyl^iamidu kyseliny 5“N-menhyekkabimoyl-2,2,3-trijudiiuftlluvé (D) se známým meeriziaidem (A).

Tabulka ’ 1

Vlastnostá nových neiontových rentgenových kontrastních prostředků ve srovnání s meerizamidem

Sloučenina	Obsah jodu	Stálost při tepelné sterilizaci	Děěicí kooei-. clent,^ iutin^l^./phřr	Poškození nrethrocytů	LDjo myš j. v. +) (g jod/kg)	LD50 krysa i. v. (g jod/kg)
A	48	ne	0,249	10	12	11
B	44	ano	0,064	2,1	16	11
C	44	ano	0,131	1.8		12
D	40	ano	0,074	4,2
E	34	ano	<0,001	<0,3
F	40	ano	0,171	2,7	14	11
G	47	ano	0,064	2,8		19

^{+ )} r^hlost injekce 2 ml/min; koncentrace 300 m^ml; d^a sledování 24 hodin stanoveno při hodnotě pH 7,6

Dělicí koeeicient sloučeniny vyjadřuje její hγiroUilnuit a tím její M^^^é^c^e^livoi^t. Čím nižší je hodnota dělicího koeficientu, tím lepší je snášeli nivo st testované sloučeniny a tak . je lepší inášennivu8t testované látky.

Poškození erythrocytů účinkem rentgenového kontrastního prostředku může být vyjádřeno jako měřítko poSkozerní buněčné blány úči^n^e^m sloučeniny. V daném případě bylo zjišťováno vytváření echinocytů v psích erythrocytech, přičemž účinek melrizemidu odpovídá hodnotě 10. Menší číslo označuje příslušně lepší snášeenivost.

Výroba nových rentgenových kontrastních prostředků na bázi sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, například smíšením stínotvorné látky s přísadami obvyklými ve farmacii, . například stabilizátory, jako je natriumedetát, kalcium-di-natriímedetát, fyziologicky snášennivé piufry, chLorid sodný a podobně, do vhodné formy pro intravenózní aplikaci. Koncentrace nových rentgenových kontrastních prostředků ve vodném prostředí se řídí podle rentgenodiagnostických metod. Výhodné koncentrace a dávkování nových sloučenin se poh^bjí v rozmezí od 50 do 400 mg J/m. pro konceenraci a 5 až 500 ml pro dávkován. Zvláště vhodné koncentrace se pohhbbuí v rozmezí od 100 do 400 mg J/ml.

Příklad 1

Tris-(²,-ddihedžo^ypropyl-N-metivlLtriιmie kyseliny 2,4,6-trijdibenztn-1,3,5-triatižoχylové

12*7,1 ^g trichloridu kyseliny trjjedtr^mtesⁿnové se rozpustí při ⁵⁰ °C ve ^{254 m} dmetlvl acttamieu. Následně se během 15 minut za míchání přikapává roztok 145,2 g N-methflaminop^panddolu (2,3) tak aby vnikni teplot nepřekročila ⁶⁰ °C. Násle^dně se ·r^eakční sMs míchá 4 hodiny při 50 °C. Po stání · přes noc se přidá 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a odpaří se ve vakuu do sucha. Odparek se rozpuusí v 1 Litru vody a ponechá · · reagovat nejprve s 1,5 1 kationooměničové prystyřice a filtrát se následně zpracuje s 1,5 '1 · aniontoměničové prys^^ce. Bezbarvý filtrát bez obsahu sooi se dále ve vakuu odppaří do sucha a odparek vysuší při ⁵⁰ °C.

T. t. 150 až 152 °C; výtěžekí 134 g (80 % teorie).

P Píkl ad 2

Tris-(2,3,4,5,6-penthhedžO2yrhtxyl-N-metlwl)trCmie kyseliny 2,4,6-,3,5-triaаiboэyrlové

68,3 g N-methylgivUcaminu se suspenzí ve 175 ml eimethylacttamieu a suspense se zahřeje na 50 . °C.

Násle^ se za míchání při 50 °C ^přika^páv^á roztok ³2,2 ^g tricdori^ kyseliny trio odtrimesinové v 75 ml dmet^/Tacetamidu po dobu 15 minut. Dále se reakční směe míchá ještě 4 todiny při 50 °C. ^po stání ^přes noc se ^při^dá 6 ml koncentroval kyseliny chlorovodíkové a ponechá se 30 minut dorníchht. Vyloučený N-met]hrlglukaminlцrУeochhorid se oedseje, a po promni s malým množstvím eimethylαittamieu se vyhodd. Filtrát se odppaří ve vakuu a zbylý surový produkt se vyččstí iontoměničovými pryskyřicemi, analogicky jako v příkladu 1.

T. t. 112 až 119 °C{ výtěžek: 34,3 g (61 % teorie).

P Píkl a d 3

Tris-(bi8-2-yeroxyetlhrl)trCmie kyseliny 2,4,6- tri jdibenzto-1,3,5-rriаri005yLLové

113 g trichloridu kyseliny triOd^dtrite80rnové se rozpučí ve 226 ml eimethylacetcmidu při 50 °C. Potom se během 25 Mnut přikapává roztok 73,9 g eiethaoolcminu ve 148 mL dimettylαietαmidu tak, · aby vd^ní teplota nep^p^el£ř^ř>^oi.la ⁶0 °C. Násle^en^ř se reakcí směs míchá 4 hodiny ^při ⁵⁰ °C. Po stání přes noc se př^{idá 30 m} kyselin^y chlžrovž^eíkžv^é a za míchání se přikape roztok do 2,8 1 meelwl<tnciαorieu. Reakční směs se ponechá 1 hodinu domíchat, deklamuje se přebytečný metlhrlencih.orie a odparek se znovu rozmíchá s 1 L^ittem mettylenchlorid. ^Oddělený odparek se vysuší ve vakuu při 5⁰ °^C> potom se roz^usí v ¹ 1 vody a roztok se vyččstí iontoměničovými pryskyřicemi analogicky, jako v příkladu 1. Požadovaný prodlet se izoluje zahuštěním vodného roztoku ve vakuu.

I. t. 132 až 135 °C^; výtěžek: 72,3 ^g (49 % teorie).

Příklad 4

IrU-C¹, l-^s-dyrárox^ettyDmettyl] trimid kyseliny ²,4,6-triOodbenzen-1,3,5-triaarboxylové

Získá se analogicky jako v příkladu 3 s 2-amino-1,3-propandiolem.

T. t. > 300 °C; výtěžek: 68 % teorie.

Příklad 5

Tri--(2,3-dihydrojqrpPOppl)triimid kyseliny 2,4,6-'^ri^job^<^n^zen-1,3₍5-ti*k^i^:^t^c^xyl^c^v^é

Získá se analogicky jako v příkladu 3 - s 1-aminno2,3-propindiolem.

T. t. > 300 °C; výtěžek: 70 % teorie.

Příklade ^Trⁱ--f(it)-2,Зoi^j.l^d(Opoχ^ypop^pylJtriami^d kyselin^{1 (}-^{) 2,4,}6-0r^pjo^rbinzei-^1,3l5-trikarPo:ι^l)Pově

Připraví se analogicky jako v příkladu 3 s ( + ) (R)-^1-^ami^no-23Jpoo^[^a^nd)^ol(^m ve formě báze.

^T. t. > 300 °C^; [a] p° = -3^,5°J výtěž^ek: 66 % teorie.

Příklad 7

Tri--(2-^y0rpχyet^¾l.)triami0 kyseliny 2,4,6-t.гlpobbenzen-1₁3,5-0rii:abPoly)Pové

12,9 g ЪоСЬ^оЮи kyseliny 2,4,6-trijddtriessinové se rozpustí ve 26 ml OimetlvlacetamiOu. Potom se během 10 minut přikapává roztok 8,4 ml ethanol aminu ve 20 ml - Oimíttylacetamidu takovým způsobem, aby vn^řní teplota nepřevýšila 60 °C. Následně se reakční ^směs míchá 4 ho<^in^y při 50 °C. ^po stání ^přes noc se pHOají ² ml ⁱpncentopýiné tyselin¹ chlorovodíkové a roztok se odppří ve vakuu. Odparek se rozmíchá s 20 ml vody, přefiltruje a vysuší při 50 °C.

T. t. > 300 °C; výtěžek: 13,0 g (91 % teorie).

Příklad 8 ^Tri8-(^-hldO?pχ^lethl)-^N-reti^hr^l)^tгiari^o kyseH^ 2,⁴,6-^ογ1 jo^enzen-l ,³,5-^Oгⁱⁱ:ar^poxy^pOýé

Připraví se analogicky jako v příkladu 7 s N-rethl^pethanoiarinθr jako bází.

* ‘

T. t. 284 až 285 °C; výtěžek: 60 % teorie.

^píkp ^a o 9 ^T1Oit~(2-^^l0rox^lpOJ^pyl)triari^o tyseiin¹ 2^,4,6-tripo^rЬenzern-¹^^^γ^οΛΟι¹’!^⁴

Připraví se analogicky jako v příkladu 7 s 1-arino-2-ρropinoler jako bází.

T. t. 294 až 295 Oc; výtěžek: 65 % teorie.

Příklad 10

Bis-(2,3-diyydro]ypropyl-N-methyl)diamid kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové200 g bis-42,3-diУydlOxypropyl-N-oe^,thyl)dmsoidu kyseliny 5-kyaao-2,4,б-tri·jldisrft8lové se rozpusSí v 540 ml vody m 69,5 ml koncentrovcného louhu sodného m míchá se 3 hrdiny při 60 °C. Roztok se mialogicky jmko v příkladu 3 smísí s koncentrovanou kyselinou cWLo:rovodikovou, roztok se vyčistí imtoměničovými pryskyřicemi m produkt se získá odpařením vodného roztoku bez obsm^ soH ve vakuu ^při ⁵⁰ °C.

T. t. 192 ^mž 194 °C; výtěži: 147 ^g (74 % teorie).

Příkladu

N,N,N',N'-tetrяkis-(2-У/dr(.)χyethyl/diiaoid kyseliny 5-karbamoll-2,4_f6-trilodis-ftalové

Získá · se θηβΐ^^^ jeko v píklečLu I⁰ Mstečiyfa zmýdelnéním N,N,H^/,N'-tetr0kⁱs-(4-Eydrlxyethyl)di<эoidu kyseliny 5-kyta0l2,4,6-ttijldislftalc)vé.

. T. t. 198 ^mž 200 °C; výtěži: 69 % t^eori^e.

Příklad 12 .

*

Bi^s-[tris-(hydroxymet^hyl)oethy^l]diaoi^ds tyseliny 5-^^100^-2,4,6-trilddSloftalové

Získá se ωΐθ1°gicky jmko v . primátu 10 ^stečnýto zíMelněním ^bis-^£tris-⁽¹ydlOз^yoe^t^^l1)oethy1L]diaoidu kyseliny 5-^kyan0l2,4,6-trijldislftelc)vé.

^T. t. > 3⁰⁰ °^C; vd^těže^k: ⁶⁷ % teorie.

Příklad 13

Bis-(4,3-dihydrlxyprl^pyl)di8oid kyseliny 5-karbamol1-4,4,6-trilodilOftθlové g bis-(2,3-dil1drlox1prlp1l)diθoidu kyseliny 5-kyanOl2,4,6-trilodis-ftalové se zm mchání vnese do roztoku 20 g hydroxidu sodného v 500 ml vody. Přidávání se provádí po částech. Reakční směs se míctá ⁴ НкИп^{1 p}ři tedoU okc»^. ^čirý roztok se upraví nm todnotu pH 7 klncentrlvanru kyselinou chllrlvldíklvlu, přeeiltruje přes mktivní uhlí m zmhuusí ve vskuu. Odparek se vaří v 500 ml smíěi stejných dílů methanolu m ^(опо^ po dobu 30 mlnutt. CMorid sodný se odfiltruje e filtrát ve vmkuu odpaří do suchm. Odparek se vysuší ve vmk^uu při 50 °C.

T. t. > 300 °C; ^výt^ěžek: 80 ^g (73 % teorie).

Příklad 14

Bis- [1,1-bis-(lydroxyoothl)ootl·hl] dimmid kyseliny 5-karb8mol1-2,4,6-trjlfdisoftalové g dicCLori^du kyseliny 5-k8rb8mol1-2,4,6-trjjd^dislftalové se lozpuusí ve 22 ml dioethyl8ctt8oidu. Následně se přikapává zm míchání během 10 miniu-t roztok 40 g ^moino-1^,3-^prl^p8ncl^folu v ¹5 ml ^dioetl¹18cet8oidu trnk m^by vnitřn^í te^pll^t8 nepřekkO^lB ⁶⁰ °C.

Následně se ramení sm^ěs mícW ⁴ todiny při 5⁰ °C. ^po stání · ^přes noc se ^při^dá ^2,4 ml koncentrované kyseliny chllrlvl^díklvé m roztok se přikope zm míchání do 270 Ol mettylenchloridu. Po jedné hodině se lddekam0ujt přebytečný oetih^f1enohlorid m odparek se znovu rozmíchá se ²⁰0 ml oetl^h1enihlori^du. Sdělený oharek se v^ysu^ěí ve vmkuu ptt 5⁰ °^C. násletoě roz^stí ve 100 Ol vody m roztok řřtfittlv8θid přes mktivní uHIí se βηθί^ΐοΐ^ způsobem jmko v příkladu 1 přečistí pomocí iontomčničových prystyřic. Požadovaný prodUct se isoluje odpařením vodného roztoku ve vakuu.

T. t. 248 až 252 °C; výtěžek: 8,4 g (65 % teorie).

PPíkled15

Bls-(2,3-dihydroxyproppl-N-metth/l)diemid kyseliny 5-N-metthlkkabamoy1-2,4,4-trijodisoOtalové

62,3 g dichloridu kyseliny 5-N-rnetthlkkaianoyl-2,2,6-ttijodisoftalové . se rozmíchá se 125 ml dⁱУet-ylactt1mL^du^, zihMUho na ⁵⁰ °C. ^K reiWní ^msi se za míchání ^přik^ape roztok 30,8 g N-mettylamino-^,3-propandiolu v 62 ml dimethllacetamidu. Následné se přidá ^69,6 ml tri-n-bulylsmi.nu· Dále se reifóní směs míchá 4 hodiny ^při 50 °C. Po ^stání ^pře^s noc se přidá 18 · ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 1 roztok se vmíchá do 3 1 m^e^l-^lenchloridu. Reakční směs se míchá ještě 1 hodinu, přebytečný meei—lenchlorid se oddekentuje a odparek se znovu rozmíchá 8 500 ml mett—lennU.oridu. Oddělený odparek se vysuší při 5⁰ °^C ve vakuu, násilně roz^st-í v 5⁰⁰ ml vody 1 rozto^k ^^1.1^078^ ^pře^s ^tivní unií se analogickým postupem jako v příkladu 1 přečistí pomocí iont (měničových prystyřic. Požadovaný produkt se isoluje odpařením vodného roztoku ve vakuu.

T. t. 178 až 182 °C; výtěžek: 57,6 g (76 % teorie).

PPíklad 16

N ,N ,N *,N*-terialcsi- ^-^doo^y ethyl) dlamid kyseliny 5-N-yeth-lka1i-moyl-2,2,4-tгijodlsoft1lové

Připraví se analogickým postupem jako v přík-du 15 s diethínioaaminem jako -áze.

T. t. 167 až 174 °C; výtěžek: 55 % teorie.

PPíklad 17

Bis-(2,i-dllydooэyrpicpyl)diay1d kyseliny 5iN,N-diyet-ylklr-lУOCl2,4,t-trjCodS8cfla0ooé g dicikoridu kyseliny 5-N,N-dimth-llaai-aoyO-2i2,6ttrijodisoftalooé se rozpustí ^v 76 mi dimet-ylicetamidu při 50 °C. ^tom se ^^apává ^-ěhem ¹⁰ minut rozto^k 13,⁹ g 1-lyinoo2,3iprcpln^diolu ve 46 ml dimet-ylicetamidu za míchání tak, lby nebyla překročena °п-^^-1 t^lot¹ 60 °C. Reelkční směs se n^edně míchá ^{4 -}odiny při 5⁰ °C. ^Po stání přes noc se přidá 5 ml kcncenticolné kyseliny chlorovodíkové 1 roztok se přikipává zi míchání do 2 1 yet^hгlθncЫ.oridu. Směs se míchá další hodinu, yet^h^r2>tnch-orid se cddekод-ujt, odparek se znovu rozmíchá s 500 mi yett'hrltnchloridu 1 po odstranění meeti^псИ-ОГ^и se vysuší ve vakuu při 50 °C. Odparek se rozpuusí v 500 mi vody 1 roztok se přečistí analogickým způsobem jiko v příkladu 1 pomocí iontoměničovýcl pryskyřic. Požadovaný prodUkt se isoluje odpařením vodného roztoku ve vakuu.

T. t. 200 až 201 °^C; výtěžek 34 ^{g (73} % teorieh

Příklad 18

Β12-(2,3-)1-ι)πχ.ιργορρ1))1ιμϊ) kyseliny (i)iN,N-diyetlylk1r-1УOcl-2,4,t-trjCodS8Cf1aCooé

Připraví se analogicky jako v příkladu 17 při poouití (+)(R)-1lmi-Oi4,3-p!Copl-dlolu·

T. t. 199 ^až 200 °C; [«] p^o: -2^,2^o; výtěžek: 68 % teorie.

Příklad 19

Bis-(2,3-dihydrox;ypropyl-N-mettyl)dÍ8mid kyseliny 5-N,N-dimethylkarbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové

Připraví st analogicky jako v příkladu 17 při poožiií N-mettyyaminnod,3-propanmiolu jako báze.

T. t. 185 až 187 °Cj výtěžek: 69 % teorie.

Příklad 40

Bis-[bSs-(yydooxymtttyl)methyl]diamid kyseliny 5-N_JIN-ddmmthylk&rbbmoylo2_>4_>6-trijodisof“ talové

Připraví st analogicky jako v příkladu 17 při použití ^amino-ljd-propancldolu jako báze.

T. t. > 300 °C; ^výt^ěžtk: 72 % teorie.

PPíkl a d 21

N,N,N',N'-tetrakSs-(2-Уddrooy^,ethylddrвmid kyseliny 5-N,N-ddmeehylkaabamoyl-2,4,4-trijodisoftalové

Připraví se analogicky podle ' příkladu 17 při poi^ití diethanolaminu jako báze.

T. t. 158 ^až 160 °C^; výtěžek: 70 % teorie.

P Píkl a d 22

Biв-[tiis-(tydooymettyl)íettyl]drϋid kyseliny 5-Ν,Ν--^ϋ 2,2,4-tdijodisofd talové

Připraví se analogicky jako v příkladu 17 při poožití báze v podobě 4-amino-2-(hy^drooymettyy ) -1,3-propanndolu.

T. t.> 300 °C; výtěžtk 67 % teorie.

PPíklad 23 (2,3ddi(ydbooypropyl)-( 2,3ddiyydoo:yrpropyl-N-mettyl)diamid kyseliny 5-N, ^^t-trioddiooftaoové

1 diooanu se oltfeje na ⁸⁰ °C a postupn^ě smísí s 50 ^g 1-aminoo²,³-propand^dolu a 145 g dichloridu kyseliny 5-N,N-diiettylkrrbamoyl-2,4_>t-triOodisofrвOové. Po 10 minutách míchání při ⁸0 °C se směs ochladí, pře^eiltruje přes ^emeHnu a zahnutí ve vakuu do sucha. Odparek se něěooikrát povalí vždy s 500 ml octanu ettylnatého, následně odsaje a vysuší při ⁶0 °C. Zísto se ^{69,2 g (}45 % teorii ^^-ditydro^propyl^^N-dimettyDdaimidu kyseliny 5-chl-г-f-rm2-2,4,t-trijddioofra0cvé ve fdrmě bílého prášku o t. t. 145 až 147 °C (^zklal).

g clhLoridu kyseliny bylo po částech za chlazení vmícháno do roztoku 15,9 g N-mettylaaiino-2, y-propann^di^íLu ve 144 ml dimettylacttamidu tak, aby reakční teplota ntpřestouuila 4⁰ °C. ^Po míchaní přes noc tyl rozto^k ve vatou odpařte olejovitý o^dpare^k rozp^těn v 50 ml vody, pH roztoku upraveno přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 7 a produkt analogicky jako v příkladu 1 přečištěn pomocí iontoměničových prystyřic· Takto přečištěný prodlet byl isolován opařením vědného rozto^ku a vysušen při 50 °C·

T. t. 1⁰5 až ¹⁰7 °^C; v^ytěže^k: ^{12 g} (68 % teorie)·

Příklad 24 (2 3-dihydroxyproppy)-(2,3ddiyddoo3yrpropyl-N-methyl)daamid kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-triu ' · ifaalové

Byl připraven analogicky jako v příkladu 10 částečným zOdelněním (2,3-dihydr*oχyprlpyl)-(2,--diУdrloyypoop^y--l--methyl)daamidu kyseeiny 5-^8^-2,4,

T. t. 200 ⁿž 202 °C; výtěži: 70 % Uor^.

PPíklad 25

Bis-(2,3-di^vdrlx^ypгoopl)diesteг kyseliny 5-N,--dimethylkabbamoy1-2,4,6-tri0odtslfnálovl

12,2 g kyseliny 5--,N--imothylkθnbamool-2,2,4-6rijldislftalové se suspenduje ve

100 ml vody a přídavkem koncentrovaného louhu sodného se upraví pH na 7. Následně se odpaří reakční směs ve vakuu do sucha a bezvodá dinatriová sůl se rozpustí ve 30 ml dimetlhrlformamidu. Po přídavku 11 g l-chlo^s, 3-ρюρnodillu se reakCní směs zahřívá 4 hodiny na 90 °C. Po ochlazení na teplotu okůlí se oddděí chlorů so^dný a roztok zahussí ve vakuu· Odparek se rozvaří se 120 ml acetonu a roztok pře^ltnuje za horka přes aktivní uhlí. Přidá se 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahnutí na 50 ml. Po ochlazení na 5 °^C se ^při^dá takov^é mn^s^í až ^doj^de ke kr/slaHzaci· Po vícehodnnovém míchání v ledové lázni se krystalický poDl odsaje, promyje dHs^npyletherem a v^ysuší ^při ⁵⁰ °C.

T. t. 145 °C; výtěžek: 9,4 g (62 % teorie)·

PPíklad 26

Bis-( 2,3·-dih^ydroxy-1-h^ydrlxyoetl-h'Ίpгopyl)diaoid kyseliny 5---oeth^ylktrbnmoll-2,4,6-trijldislftaloál·

Připraví se analogicky jako v příkladu 15 s bází v podobě 2-nI^innl1,3,44tri^yirlXlbutanem. '

Příkld pro formulaci podávání:

Bis-(2,3-dih/ůronxrprooyl----^eetvl)diamLd kyseliny 5·-karbía^oylř2,4,4-6г^^1^Г1п1с^1

K^ai^iu^ť^i^i^i^t^iri^o^vá sůl tthlltoiiaoiootttralctlvl kyseliny

Hldθlβeohličitno sodný dvakrát ie8ti0ovnoá voda do

599,74 g 0,10 g 1,23 g

000 ml

Zpmcováin:

Bis-(2,Зidilydloxyproryl-N-oethyl)dnamii kyseliny 5-karbanoolll,2,6-trijliislftalovl se po přídavku kalciuodioatriovl soU kyseliny tthyltoiinoiotttralctovl rozp^sí ve dvakrát destilované vodě. Ho<diota pH se upraví přídavkem hydrogen uhliči^mu sodného na 7, objem se doplň! přídavkem dvakrát iestilovanl · vody na 1 000 ml a získaný roztok se následně sterilizuje teplem.

Claims (1)

1. Způsob výroby triamidů kyseliny 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-trikarboxylové obecného vzorce I co—Y (I) kde značí zbytek vzorce -CO-N-RjR₂, značí zbytek vzorce -N-RjR₂, značí zbytek vzorce -N-RjR₂, přičemž zbytky -N-RjR₂ v X, Y a Z jsou stejné nebo rozdílné,

   Rj e R₂ jsou stejné'nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek s jedním až šesti atomy uhlíku nebo mono- nebo polyhydroxylovený přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) kde

   Hal značí atom halogenu, výhodně atom chloru, značí skupinu -COHal nebo -CON^^I a k₂

   Hal, Rj a R₂ mají výše uvedený význam, nechá reagovat bází obecného vzorce IIIA (IIIA) kde

   Rj* a znamenají alkylový zbytek s jedním až šesti atomy uhlíku nebo mono- nebo póly- hydroxylovaný přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku nebo atom vodíku, přičemž však

   Rj* a Rg nepředstavují současně vodík, a popřípadě se potom aminóskupiny obsahující vodík alkylují na atomu dusíku alkylačním činidlem obsahujícím Rj*, kde Rj znamená alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo mononebo polyhydroxylovaný přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, přičemž hydroxyskupiny jsou popřípadě v chráněné formě.