DK159846B - Ikke-ioniske 5-c-substituerede 2,4,6-trijodisophthalsyrederivater og roentgenkontrastmidler indeholdende disse - Google Patents
Ikke-ioniske 5-c-substituerede 2,4,6-trijodisophthalsyrederivater og roentgenkontrastmidler indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK159846B DK159846B DK008881A DK8881A DK159846B DK 159846 B DK159846 B DK 159846B DK 008881 A DK008881 A DK 008881A DK 8881 A DK8881 A DK 8881A DK 159846 B DK159846 B DK 159846B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- yield
- triiododisophthalic
- methyl
- bis
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 78
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- YLJAKJSGUDBOHG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3,5-tricarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YLJAKJSGUDBOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 7
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEKPBYCXURULNE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CC(N)C(O)O QEKPBYCXURULNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)(O)NC SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCZKKZXWDBOGPA-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzene-1,4-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 XCZKKZXWDBOGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBNFMSMBDTDQR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I SRBNFMSMBDTDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1N RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAMMTPUDAGMEIL-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I DAMMTPUDAGMEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001749 primary amide group Chemical group 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000003156 secondary amide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ISYUEOQBUKAYBX-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCO ISYUEOQBUKAYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDQVNEPRVOLVJW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dicyano-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C#N)=C1I XDQVNEPRVOLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDDYCRWAEFCAGI-UHFFFAOYSA-N 3-(acetamidomethyl)-5-cyano-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NCC1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I DDDYCRWAEFCAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLGQXIKBPFHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutane-1,2,4-triol Chemical compound OCC(N)C(O)CO PMLGQXIKBPFHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYPLPSVHXXMDS-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-5-[2-hydroxyethyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OCCN(C)C(=O)C1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I ILYPLPSVHXXMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKRANBXVBGMKLM-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-(hydroxymethyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OCC1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I AKRANBXVBGMKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQEFFEKXCKNRKX-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-[2-hydroxyethyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OCCN(C)C(=O)C1=C(I)C(C#N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I XQEFFEKXCKNRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- YQNFBOJPTAXAKV-OMCISZLKSA-N Iopodic acid Chemical compound CN(C)\C=N\C1=C(I)C=C(I)C(CCC(O)=O)=C1I YQNFBOJPTAXAKV-OMCISZLKSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical group O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N dichloro(dichloromethoxy)methane Chemical compound ClC(Cl)OC(Cl)Cl HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002397 epileptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940029409 ipodate Drugs 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- GZZHNVXPOYJJJC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-oxopropanamide Chemical compound CNC(=O)C(C)=O GZZHNVXPOYJJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KUCXZFXESBSRSM-UHFFFAOYSA-M sodium;3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodobenzoate Chemical compound [Na+].NC(=O)C1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I KUCXZFXESBSRSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Physical Deposition Of Substances That Are Components Of Semiconductor Devices (AREA)
Description
DK 159846 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte, ikke-ioniske, i 5-stillingen C-substi tuerede 2,4,6-trijodiosphthalsyrederivater af den almene formel I
A _ '2^
CO Ni. K
w ™.
N 00</<1ί55:ίγ^Λχ^0 NJ R
J
10 hvor Ri og R2, der er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer eller en mono- eller polyhydroxyleret ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 2-6 carbonatomer og 1 til 5 hydroxylgrupper.
15
Opfindelsen angår desuden røntgenkontrastmidler, der er ejendommelige ved, at de som skyggegivende stof indeholder forbindelser af formlen I.
20 De usubsti tuerede alkylgrupper Ri og R2, som kan være ligekæ-dede eller forgrenede, indeholder 1-6, fortrinsvis 1-4 og specielt 1-2 carbonatomer. Eksempelvis skal specielt nævnes methyl-, ethyl- og propyl gruppen . Methyl gruppen foretrækkes.
25 Såfremt alkylgruppen er en mono- eller polyhydroxyalkylgruppe, kan den være ligekædet eller forgrenet. Særligt velegende er alkylgrupper med 2-4 carbonatomer. Hydroxy 1 grupperne i alkylgruppen kan foreligge som primære og/eller sekundære og/eller tertiære hydroxylgrupper. Alkylgruppen kan indeholde 1-5, for- 30 trinsvis 1-3 hydroxylgrupper. Eksempelvis skal nævnes trishy-droxymethyl-methyl-, hydroxyethyl-, specielt 1,3- og 2,3-di-hydroxypropy1 -, og 2,3-d ihydroxy-l-hydroxymethyl-propyl-gruppen .
35 Siden indføringen af de trijoderede benzoesyrederi vater som skyggegivende stoffer i røntgenkontrastmidler til fremstillingen af blodkar, afledende urinveje og andre legemshulheder og
DK 159846 B
2 væv, er et stort antal derivater blevet syntetiserede og afprøvet og delvis også anvendt i praksis såvel i ioniske kontrastmidler i form af deres salte som i ikke-ioniske kontrastmidler.
5
Derved fandt man ud af, at det ufysiologisk høje osmotiske tryk af sal tpræparaterne er ansvarligt for en række uforiig-1ighedssymptomer, hvorved disse præparaters indikationsområde bliver begrænset. Dette har ført til udviklingen af ikke-ioni-10 ske jodforbindelser af højere vandopløselighed, hvis osmotiske tryk ligger væsentligt lavere.
Som det første, godt tålelige, opløselige og til den praktiske radiologi egnet ikke-ioniske skyggegivende stof skal nævnes 15 metrizamid (DK fremlæggelsesskrift nr. 130.709). Ved metriza-mid opnås opløseligheden ved en amidbinding af trijoderede aromater med glucosamin, ved joglunid (DE offentliggørelsesskrift 2.456.685) ved en amid-binding af trijoderede aromater med gluconsyre. Forbindelser med sådanne sidekæder kan vanske-20 ligt fremstilles, er ikke stabile nok til at kunne varmesteri-liseres og er heller ikke tilstrækkeligt lagringsbestandige.
Til praktisk anvendelse i røntgenkontrastmidler må dette betegnes som en tungtvejende ulempe.
25 Fra det ovennævnte DK fremlæggelsesskrift nr. 130.709 kendes endvidere de som forbindelse 44 og 45 i skriftets tabel 1 nævnte forbindelser henholdsvis 3,5-bis-[N-d i - (/3-hydroxyeth-y 1)-carbamoyl] - 2,4,6-tri jodacetani1 id og 3,5-bis-[N-(2,,3'- dihyroxypropyl)-carbamoyl]-2,4,6-trijodacetanilid. Disse for-30 bindeiser har imidlertid en opløselighed på henholdsvis mindre end 100 mg J/ml og mindre end 10 mg J/ml og de er således ikke velegnede som røntgenkontrastmidler. Til sammenligning kan det oplyses, at f.eks. forbindelsen 5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-tri-jodisophthal syre-bis-(2,3,-di hydroxy-1-hydroxymethyl propyl)-35 diamid (G) ifølge opfindelsen har en opløselighed på over 300 mg J/ml.
DK 159846 B
3 Næsten alle hidtil beskrevne ikke-ioniske forbindelser er afledt af de to grundstrukturer trijoddiaminobenzoesyre og tri= jodaminoisophthalsyre.
5
Derivaterne af begge grundstrukturer opfylder ikke de stadigt voksende krav til et ideelt røntgenkontrastmiddel. De vigtigste krav er høj kontrasttæthed, kemisk stabilitet og såvidt muligt fuldstændig ugiftighed af det virksomme stof, lav viskositet af de flydende præparater og til applikationsformen af- 1 c passede farmakodynamiske egenskaber. Det "ideelle kontrast-middel" skal på en gang opfylde alle disse krav. På den anden side er det kendt,at på grund af kravene med hensyn til kontrasttæthed, stabilitet og viskositet er variationsmulighederne for de to nævnte grundstrukturer væsentligtbegrænset, 15 specielt også med henblik på, at der til brug i praksis i almindelighed kommer stoffer på tale med højt jodindhold. Da syntesemulighederne desuden er væsentligt begrænsede, er indføringen af en ny grundstruktur af særlig værdi.
20
At de hidtil sædvanlige røntgenkontrastmidler tales forholdsvis godt opnås ved, at de i og for sig lipofile og toksiske grundlegemer bliver afgiftet ved hjælp af stærkt hydrofile substituenter.
25 Formålet med den foreliggende opfindelse var at udvikle hidtil ukendte grundstrukturer, som allerede selv er så vidt muligt hydrofile og ugiftige, og deraf at fremstille hidtil ukendte og bedre kontrastmidler.
30 Den foreliggende opfindelse omfatter ikke-ioniske røntgenkon trastmidler på basis af skyggegivende stoffer med nye grundstrukturer. Disse nye skyggegivende stoffer ifølge opfindelsen udmærker sig ved en række fordele: de nye forbindelser er afledt af trijoderede aromater som grundlegemer, som selv alle- 35 rede er hydrofile og forholdsvis ugiftige. Indføringen af alt for omfangsrige hydrofile substituenter for at undgå kemo-toksititeten var således gjort overflødig, hvorved forbindelserne ifølge opfindelsen besidder et ønsket højt jodindhold.
De udmærker sig ved en høj kemisk stabilitet, specielt også under betingelserne ved varmesterilisation.
DK 159846 B
4
Opløsninger af forbindelser ifølge opfindelsen af formlen I kan således steriliseres på sædvanlig måde også ved opvarmning til 120°C ved physiologisk pH-værdi. Opløsningerne har 5 imidlertid også ved høj jodkoncentration i sammenligning med de for tiden sædvanlige ioniske røntgenkontrastmidler et lavere osmotisk tryk, hvilket specielt er en forudsætning for en god, lokal tålelighed.
10 Stofferne ifølge opfindelsen viser i forskellige undersøgel ser ved forskelige dyrearter meget god almen og udpræget lokal kompatibilitet,en meget god hjertekredsløbskompatibilitet og kun meget ringe neurotoksicitet. Stofferne ifølge opfindelsen udviser desuden i in-vitro-test en kun yderst ringe reaktion 15 med proteiner og kun meget ringe membranskelbeskadigende virkning.
Endelig udviser de hidtil ukendte forbindelser kun ringe epi-leptogenvirkning efter subarachnoidal indgift.
20
De i vand let opløselige forbindelser egner sig til alle anvendelser, hvori der anvendes jodholdige nyregangbare kontrastmidler, såsom f.eks. angiografi, urografi, computertomografi, mave-tarmfremstilling, arthografi og myelografi. Forbindelser-25 ne ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis på områderne angio= grafi, myelografi og ved sådanne indikationer, hvor røntgen-kontrastmidlet ikke som efter intravenøs indikation bliver fortyndet meget hurtigt, således at den lokale tolerans spiller en betydende rolle.
30
De i vand tungt opløselige forbindelser tåles ligeledes godt på grund af deres alligevel overordentligt hydrofile karakter. Deres lokale tolerans er i hvert fald betydelig bedre end for de hidtil eksperimentelt og klinisk anvendte estere af ioni-35 ske kontrastmidler, såsom ethylesteren af iothalansyre, iodi- pamid og iopodinsyre. Som anvendelsesområde for disse forbindelser kommer alle i litteraturen beskrevne muligheder for anvendelsen af partikelholdige kontrastmidler på tale, såsom 5
DK 159346 B
angiografi, computertomografi, direkte og indirekte lympho-grafi, mave-tarmfremstilling, bronchografi og fremstilling af andre legemshulheder. I sådanne tilfælde foretrækkes anven-delsen som pulver eller mikrokrystalsuspensioner, som eventu- 5 elt indeholder egnede stabilisatorer, såsom gelatine, human= albumin, dextran, polyvinylpyrrolidon og lignende. De således indgivne, kun lidt vandopløselige hidtil ukendte kontrastmidler opløses langsomt i organismen og udskilles overvejende renalt.
10 I den efterfølgende tabel er nogle af de ovennævnte fordelagtige egenskaber hos de nye ikke-ioniske røntgenkontrastmidler f.eks. de skyggegivende stoffer 2,4,6-trijodbenzen-l,3,5-tri= carboxylsyre-tris-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-triamid (B), 15 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-tris-(bis-2-hydroxy= ethyl)-triamid (C), 2,4,6-trijodbenzen-l,3,5-tricarboxylsyre-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-triamid (D) og 2,4,6-tri-jodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-tris-(2,3,4,5,6-pentahydroxy= hexyl-N-methyltriamid (E), 2,4,6-trijodbenzen-l,3,5-tricar= boxylsyre-[fN,N-dimethyl)-bis-(2,3-dihydroxypropyl)]-triamid (F), 5-N-methy1carbainoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2,3- dihydroxy-l-hydroxymethylpropyl)-di amid (G) og 5-carbamoyl 2,4,6-tri jodi sophthal syre-(2,3-di hydroxypropyl )-(2,3 di hydro 25 xypropy1-N-methy1)-diamid (H) angivet i sammenligning med det kendte metrizamid (A).
30 35
DK 159846 B
6
i“H
§ o i tn CM ™ ' ! g ; , ; “ « ! ° M H i « ! P " co “ ,-1 !
-P I
ϋ ^ ‘S3 ft g1 ™ ^ ^ “1 O i· c mro
rM O
2 o
rf CO
P*
*H
n ω — Ή -P &> m -p λ: μ o \ O M ^ d g X O hhm η σι
O * *n H H H HH
d m > · 0 p · t n y g Q H- g
? _ I
•ri &1 ej tfl Λ4 ^ §> 3 S. ™ H aM^S M ID IX> ^VOLO rq
£ Ό·*η H r-i r—\ I—1 1 ' 1 1 ‘H
1 > t, ti § Q g> ω h 0) c HIM S' +> Η «β Μ >ιΟ , > Ο Ν Οι Η Η Ο Η Ρ »O U *d η co cni ro γ- οο > Ή Λ id ο * * * * - * Ο g +),¾ Η (Ν Η 'ί Ο <Ν Η +1 >ηΜ ν ·* Μ Μ Ο ν "Η Μ Η Λ £ Μ \ +J S’ CM Κ Ο Μ Μ ι [i Ο Η C I +> Ή 2 a) μ c c 00 Η O' O' 0) 1¾ „ gi 4J 3 η Π HUH σΐ'ί’Η'ίΗΗΐηΐΟ 0
nj & hhovo in i£> m r~ o r- id t~~ -H
H c <U IH C - {VJOHOOHO O +J
'Omnjr' ' ^ » k v « « *. ro Ο) M(B-P OOOOOOO ο μ
λ: ο o 3 w yj +J
M [t< Λ| Λ ft V g
c. i S
·? i ^ v me Λ > o Λ! H · HOP 3
a) (d -H
a) > in ·η ,6
+) h a)(didnjnJidnJ X
Ό Η h C ·γ> -η τ-t *r> -r> ·η H
C H H S
0) Λ M
Λ* (d 0 «
3 +> -P
IQ M ‘O
H S
H "2 V +) Ώ S’
<0 Η -M
•HO +J
Λ Λ S
Ό S
Η β ao m tn ο ** ο r> Λ nj-H ^j· -31 •ej· lo ro in η1 μ ta 3
Μ O O
d) ID -ft XI +* Λ *
(U
Μ -H
ti Ή 3
0 0 hh H
01 +> rtlfflCJQWliiOHC^ H W *
DK 159846 B
7
Fordelingskoefficienten af et stof giver en yej ledning om dets hydrofilitet og dermed om, hyorledes det tåles. Jo lavere værdien af fordelingskoefficienten er, jo bedre tåles det afprøvede stof.
5 Omformningen af erythrocyter (erythrocytbeskadigelse) af rønt-genkontrastmidler kan anvendes som et mål for forbindelsens membranbeskadigende virkning. Her måles dannelsen af echino= cyter på hundeerythrocyter, hvorved virkningen af metrizamid blev sat = 10. Et mindre tal betyder en tilsvarende bedre tole-10 rans.
Opfindelsen angår således også hidtil ukendte røntgenkontrast-midler på basis af forbindelser af den almene formel I.
Fremstillingen af de hidtil ukendte røntgenkontrastmidler på basis af forbindelserne ifølge opfindelsen af den almene for-15 mel I sker på i og for sig kendt måde, f.eks. ved at man bringer det skyggegivende stof på en til den intravenøse applikation egnet form med de i galenikken sædvanlige tilsætninger, f.eks. stabilisatorer såsom natriumedetat, calcium-di-natrium= edetat, physiologisk acceptable puffere, natriumchlorid og 20 lignende. Koncentrationen af de hidtil ukendte røntgenkon- transtmidler i vandigt medium afhænger fuldstændigt af den røntgendiagnostiske metode. De foretrukne koncentrationer og doseringer af de hidtil ukendte forbindelser ligger i intervallet fra 50 - 400 mg J/ml for koncentrationen og 5 - 500 25 ml for doseringen. Koncentrationer mellem 100 - 400 mg J/ml foretrækkes særligt.
Fremstilling af forbindelser af den almene formel I -sker ved, at man på i og for sig kendt måde
30 a) omsætter en forbindelse af den almene formel II
DK 159846 B
8 COHal 5 4 COHal
J
hvori Hal betyder et halogenatom, fortrinsvis et Cl-atom, og
Ri / R4 betegner gruppen -COHal eller -CON , R2 (hvori Hal, Rj og R2 har den ovennævnte betydning) med en base af den almene formel IIIA 15 HN<^ 1 (IIIA), **2 20 (R1^ °9 r*2 kar samme betydning som R^ og men er ikke sam tidigt hydrogen) eller trinvis omsætter den 1-stillede -COHal-gruppe med basen IIIA og den 3-stillede -COHal-gruppe med en base HIB af den almene formel 25 HN<^ 1 (HIB) , R,,2 (hvori R''^ og R‘'2 har samme betydning som R^ og R2, men ikke samtidig betyder hydrogen, og er forskellige fra R'^ og/eller 30 R'2), eller b) behandler en forbindelse med den almene formel IV 35 9
DK 159846 B
CON<^ 1 j 2 hvori Rj og r2 har ovennævnte betydning, i vandig opløsning med alkali og om ønsket derpå i vandig opløsning i nærværelse 10 af en stærk syre diazoterer den således opnåede 5-aminocarba-moyl-forbi ndel se, og amiderer den dannede 5-carboxylgruppe med basen HNR'jR^ (R'i og R'2 har ovennævnte betydning), og om ønsket derefter i hydrogenholdige aminogrupper N-alkylerer med et R'j-holdigt alkyleringsmiddel og/eller frigør beskytte-15 de hydroxylgrupper.
20 25 30 35
DK 159846 B
10
De ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen af formlen II nødvendige amideringsreaktioner sker ifølge i og for sig kendte metoder.
5 Resten Hal i udgangsproduktet af den almene formel II betyder et halogenatom f.eks. jod, brom eller specielt chlor.
Til amideringsreaktionen kan i substituenterne R1^, R"^ og R"2 tilstedeværende hydroxylgrupper foreligge i fri eller beskyttet form. Såfremt disse hydroxylgrupper foreligger i 10 beskyttet form, kommer alle sædvanlige hydroxylbeskyttelses- grupper på tale,som kendes som egnede til en midlertidig hydro= xylgruppebeskyttelse, dvs. dem,som let indføres og også igen senere let lader sig afspalte under gendannelse af den til sidst ønskede frie hydroxyIgruppe. Beskyttelsen sker for-15 trinsvis ved acylering, specielt acetylering,eller ved ace-talisering med f.eks. acetaldehyd, eller ved ketalisering med f.eks. acetone eller 2,2-dimethoxypropan. Egnede beskyttelsesgrupper er også ethergrupper, som f.eks. benzyl-, di-og triphenylmethyl-ethergrupper.
20 Amideringen af de to 1- og 3-stillede CO*Hal-grupper kan ske i ét reaktionstrin eller trinvis. Såfremt de to 1- og 2-stil-lede amidgrupper i det til sidst ønskede produkt er ens med hensyn til N-substituenterne R^ og R2;sker amideringen fortrinsvis i ét reaktionstrin. Såfremt dog disse to amidgrupper 25 med hensyn til N-substituenterne R^ og R2 er forskellige, så sker amideringen fortrinsvis trinvis.
Begge amideringsreaktionerne sker i et egnet opløsningsmiddel ved 0-100°C, fortrinsvis ved 20-80°C. Egnede opløsningsmidler er bl.a. polære opløsningsmidler. Eksempelvis skal nævnes vand, 30 dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexametapol og lignende og deres blandinger. Da amideringsreaktionen forløber exotermt, er det eventuelt hensigtsmæssigt
DK 159846 B
11 at afkøle reaktionsblandingen. Da der yed amideringsreaktio-nen frigøres hydrggenhalogenid, f.eks. hydrogenchlorid, som må bindes til neutralisation,kræves der pr. syrechloridgruppe to ækvivalenter base,hensigtsmæssigt i et overskud på ca. 10%.
5 Til fremstillingen af slutprodukter, hvori amidgrupperne,der skal indføres,er ens, omsættes det opløste udgangsprodukt II med 4 ækvivalenter af basen IIIA eller med 2 ækvivalenter af basen IIIA i nærværelse af 2 ækvivalenter af en fortrinsvis tertiær base, som så tjener som protonacceptor.
10 Til fremstillingen af slutprodukter, hvori amidgrupperne, der skal indføres,er forskellige, omsættes det opløste udgangsprodukt først med 2 ækvivalenter af basen IIIA eller med 1 ækvivalent af basen IIIA i nærværelse af en fortrinsvis tertiær base.
15 For at undgå bireaktioner ved den videre forarbejdning isoleres monoamidet hensigtsmæssigt på sædvanlig måde, og i andet trin omsættes på tilsvarende måde med basen HIB til diamidet.
Såfremt det første amideringstrin sker med base IIIA i nærværelse af en fortrinsvis tertiær base, kan det andet amide-20 ringstrin gennemføres med base HIB, eventuelt også uden isolering af det primært dannede monoamid,ved fremgangsmåden i et kar.
Såfremt substituenten i udgangsproduktet af den almene formel II også er en -CO«Hal-gruppe, fås-ved amidering med 25 6 ækvivalenter base IIIA henholdsvis med 3 ækvivalenter base IIIA i nærværelse af 3 ækvivalenter af en fortrinsvis tertiær base-det tilsvarede 1,3,5-trisamid af 2,4,6-trijodtrimesinsyren, hvori de tre amidgrupper er ens.
Også i dette tilfælde er det principielt muligt at gennemføre 30 amideringen af de tre carboxylgrupper trinvis. Såfremt der i første trin amideres med en base IIIA, i andet trin med en base HIB og i tredje trin med en base HN R,M-£ R"^ (HIC;
DK 159846 B
12 er R ''1 og R''*2 betyder det samme som og R2, men/ikke samtidigt et hydrogen og er forskellig fra R1^, R12' R,,]_ °9 lader sig således også fremstille 1,3,5-trisamider af den almene formel I, hvori de tre amidgrupper, hvad angår og R2 τ 5 er forskelligt N-substitueret.
Til binding af det ved amideringen dannede hydrogenchlorid anvendes fortrinsvis tertiære basér, som f.eks. triethylamin, tributylamid eller pyridin. Anvendelig er imidlertid også uorganiske protonacceptorer, som f.eks. calciumcarbonat.
10 De i reaktionsforløbet resulterende organiske salte skilles fra på kendt måde, fortrinsvis f.eks. ved hjælp af sædvanlige ionbyttere, som f.eks. amberlite JR 120 eller søjler eller ved filtrering over kendte adsorptionsharpikser, som f.eks. Amberli te XAD-2 og 4.
15 Hvis reaktionsforløbet kræver, at i substituenterne R^ og/eller R2 og/eller R^ og/eller R^ tilstedeværende frie hydroxylgrup-per beskyttes midlertidigt, så sker dette ifølge sædvanlige metoder ved hjælp af let reversible grupper. Indføringen af sådanne beskyttelsesgrupper kan f.eks. ske ved acylering (f.eks.
20 indføring af en fortrinsvis acetylrest eller benzoylrest) eller ved forethring (f.eks. indføring af triphenylmethylresten).
Hydroxylgruppebeskyttelsen kan også opnås ved ketalisering eller acetalisering, f.eks. ved hjælp af acetaldehyd, acetone eller dihydropyran.
indførte 25 Den senere afspaltning af de intermediæri/beskyttelsesgrupper under frigørelse af de til sidst ønskede hydroxylgrupper sker ligeldes efter metoder, som er almindelig: velkendte af fagfolk. Således kan afspaltningen af beskyttelsesgrupperne ske uden særlige reaktionstrin med oparbejdningen og isoleringen 30 af reaktionsprodukterne. Den kan imidlertid også gennemføres på sædvanlig måde i et særskilt reaktionstrin. Acylbeskyttel-sesgrupper kan f.eks. afspaltes ved alkalisk hydrolyse og ace- 13
DK 159846 B
tal-, ketal- og etherbeskyttelsesgrupper ved sur hydrolyse.
Overføringen af cyanogruppen i udgangsproduktet af formlen 5 IV i carbamoylgruppen sker ligeledes ifølge metoder, som er velkendte for fagfolk. Hensigtsmæssigt hydrolyseres udgangsproduktet i vand i nærværelse af overskud af alkali ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur, f.eks. ved 0-80°C. Som alkali tjener specielt kalium- eller natriumhydroxid, som man 10 kan sætte til reaktionsblandingen i fast form eller som f.eks. 2N alkalihydroxidopløsning. Om ønsket kan man også til den vandige reaktionsblanding sætte et organisk opløsningsfremmende middel, som f.eks. methanol, dioxan, tetrahydrofuran eller lignende organiske opløsningsmidler.
15
Den partielle forsæbning af cyanogruppen til carbamoylgruppen kan også gennemføres i det sure pH-værdiområde, f.eks. i koncentreret svovlsyre ved forhøjet temperatur, f.eks. 50-90°C.
20
Den eventuelt ønskede efterfølgende diazotering af carbamoylgruppen til carboxylgruppen sker på i og for sig kendt måde med de dertil sædvanlige reagenser, såsom f.eks. nitrosyl-chlorid, nitrosylsvovlsyre eller natrium- eller kaliumnitrit i nærværelse af en syre, som f.eks. hydrogenchloridsyre, svovl-syre og andre. Til den praktiske gennemførelse suspenderes det stof, der skal diazoteres, f.eks. i en blanding af vand og koncentreret saltsyre,og behandles langsomt med en vandig natriumnitritopløsning. Omsætningen sker ved stuetemperatur 3Q eller hensigtsmæssigt forhøjet temperatur, fortrinsvis ved 40-100°C.
Diazoteringen kan lige så godt gennemføres på den måde, at man omsætter carbamoylforbindelsen i et organisk opløsningsmiddel såsom f.eks. eddikesyre eller dimethylformamid med nitrosyl-
V O
chlorid eller med nitrosylsvovlsyre.
Såfremt den frie carboxylgruppe ifølge opfindelsen bliver overført i amidgruppen -NR^R^, sker 14
DK 159846 B
amideringen på sædvanlig måde, f.eks. ved at man eventuelt i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, toluen, acetonitril og lignende, overfører carboxylgrup-pen først med f.eks. thionylchlorid, phosphorpentachlorid, phosgen eller 1,1-dichlormethylether i syrechloridgruppen og omsætter denne,som nærmere beskrevet oven for,med HN R’^R^ (11¾ Såfremt de således opnåede forbindelser ifølge opfindelsen 10 indeholder primære og/eller sekundære amidgrupper, kan disse om ønsket ifølge forskellige af fagfolk kendte metoder yderligere blive N-alkyleret eventuelt efter forbigående beskyttelse af frie hydroxylgrupper.
15
Den efterfølgende N-alkylering gennemføres f.eks. på den måde, at man først lader en protonacceptor såsom natriumamid, natriumhydrid eller alkalihydroxid indvirke på det tilsvarende syreamid, og derpå omsætter med et R^- eller R^-alky^ 20 halogenid, fortrinsvis som bromid,eller specielt med et Di-R^ (eller R*-sulfat (f.eks. dimethyl- eller diethylsulfat).
Alt efter den anvendte protonacceptor sker omsætningen i vandfrit eller vandigt reaktionsmiljø ved en reaktionstemperatur fra ca. stuetemperatur til 100°C, fortrinsvis 50 - 70°C.
25
Egnede opløsningsmidler eller opløsningsfremmende midler er som bekendt acetone, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofu= ran og lignende.
30 De ifølge fremgangsmåden anvendte udgangsprodukter kan f.eks.
fremstilles ved hjælp af i og for sig kendte metoder af de kendte forbindelser af den almene formel
COOH
ώ h2n T w j 15
DK 159346 B
hvori W betegner grupperne -COOH, -CE^NH^Ry eller -CE^OH, idet man i vilkårlig rækkefølge substituerer den 5-stillede amino-gruppe ved hjælp af Sandmeyer-reaktionen med cyanogruppen og overfører substituenterne -COOH, W og CN ifølge metoder, som 5 er sædvanlige for den eksperimentelt arbejdende kemiker,i den til sidst ønskede rest af det ifølge opfindelsen anvendte for-henholdsvis udgangsprodukt, således som de efterfølgende udførelseseksempler yderligere skal belyse dette i enkeltheder.
10
Substitutionen af den atomatiske aminogruppe med cyanogruppen belyses f.eks. ved fremstillingen af 5-cyano-2,4,6-trijodiso= phthalsyre endnu en .gang nærmere i enkeltheder: _ 112 g 5-amino-2,4,6-trijodisophthalsyre suspenderes i 1100 ml
1 D
vand og bringes i opløsning ved tilsætning af 10 g ætsnatron. Derpå afkøles opløsningen, der ved hjælp af svovlsyre blev indstillet til pH-værdi 2,5, til 0°C,og under afkøling til-dryppes en opløsning af 20 g natriumnitrit i 60 ml vand, hvor-2Q ved reaktionstemperaturen holdes ved 0-5°C. Derpå indstilles reaktionsblandingens pH-værdi ved tildrypning af fortyndet svovlsyre påny til 2,5, og der efterrøres under iskøling i endnu 1-2 timer. Det derved dannede bundfald bringes i opløsning under afkøling ved langsom tildrypning af fortyndet natrium-25 hydroxid ved pH-værdi 4,5. Derpå hældes den neutraliserede diazoniumsaltopløsning i en 30°C varm opløsning af 99 g kob-ber-I-chlorid og 172 g kaliumcyanid i 800 ml vand, hvorved der indtræder en kraftig opskumning, og der omrøres i 15 min. ved 30°C. Reaktionsblandingen syrnes så med fortyndet svovl-3Q syre til pH-værdi 2,8-3, og det udfældede kobbersalt suges fra.
Den filtrerede opløsnings pH-værdi indstilles såtil 0,5 ved yderligere tilsætning af fortyndet svovlsyre. Det dannede bundfald frasuges efter flere timers omrøring i isbad, vaskes med vand og tørres ved 50°C. Til rensning suspenderes råproduktet 3g i 400 ml vand, opløses ved tilsætning af natriumhydroxid, be handles opløsningen i 30 min. med 10 g aktivt carbon,og behandles den filtrerede opløsning med et overskud af mineral- 16
DK 159 846 B
syre. Efter flere timers omrøring i isbad, frasuges bundfaldet, vaskes med vand og tørres ved 50°C. Således fås 89 g (78% af det teoretiske udbytte) 5-cyano-2,4,6-trijodiso= phthalsyre som et hvidt pulver med et dekomponeringspunkt 5 over 300°C.
På tilsvarende måde fremstilles af de tilsvarende 5-aminofor-bindelser: 10 5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyremonomethylamid:
Smeltepunkt over 300°C (dekomponering); udbytte 72% af det teoretiske udbytte.
15 5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2-hydroxyethyl)-amid:
Smeltepunkt over 300°c (dekomponering); udbytte 68% af det teoretiske udbytte.
5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre-mono-N(2-hydroxyethyl)-2Q amid: Smeltepunkt over 300°C (dekomponering); udbytte 95% af det teoretiske udbytte.
5-cyano-3-acetylaminomethyl-2,4,6-trijodbenzoesyre: Smeltepunkt 271°C (dekomponering); udbytte 85% af det teoretiske _ udbytte.
25 5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre-mono-dimethylamid: Smeltepunkt 240°C (dekomponering); udbytte 85% af det teoretiske udbytte.
30 5-cyano-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2,4,6-trijodisophthalamsyre: Smeltepunkt over 280°C (dekomponering); udbytte 89% af det teoretiske udbytte.
5-cyano-3~hydroxymethyl-2,4,6-trijodbenzoesyre: Smeltepunkt o 250-252 C (dekomponering); udbytte 81% af det teoretiske udbytte.
5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyremomoamid: Smeltepunkt over 300°C (dekomponering); udbytte 82% af det teoretiske udbytte.
DK 159846 B
17
Til fremstilling af udgangsproduktet af den almene formel II (fremgangsmådevariant a) går man hensigtsmæssigt ud fra 5-cyanoforprodukter.
5
Alt efter den til slut ønskede betydning af de 5-stillede substituenter (i forbindelse II = R^) forsæbes cyanogruppen først på i og for sig kendt måde surt eller alkalisk, hvorved man får det tilsvarende amid. Ved eksemplet 5-cyano-2,4,6-tri= jodisophthalsyre skal denne forsæbningsreaktion belyses nærmere : 100 g 5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre suspenderes i 400 ml vand og bringes i opløsning ved tilsætning af 20 g natrium= ,_ hydroxid. Opløsningen holdes i 3 timer ved 60°C, hældes derpå under omrøring i 60 ml koncentreret saltsyre. Efter flere timers omrøring i isbad, frasuges det udskilte bundfald, vaskes med en ringe mængde iskoldt vand og tørres ved 50°C. Der fås 98 g (=95% af det teoretiske udbytte) 5-carbamoyl-2,4,6-20 trijodisophthalsyre som et hvidt pulver med dekomponerings- punkt over 280°C.
På tilsvarende måde fremstilles de følgende tilsvarende for-henholdsvis udgangsprodukter: 25 5-carbamoyl-N- (2-hydroxy ethyl) -2,4,6-trijodisophtha]amsyre. Smeltepunkt 310-312°C (dekomponering); udbytte 49,7% af det teoretiske udbytte.
5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-mono-dimethylamid; o 0
Smeltepunkt 255°C; udbytte 85% af det teoretiske udbytte, 5-carbamoyl-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2,4,6-trijodisophtha-lamsyre: Smeltepunkt 286-288°C; udbytte 55,9% af det teoreti-35 ske udbytte.
5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-mono-methylmonoamid: Renset over dimethylaminsaltet: Smeltepunkt>300°C; udbytte 76,5% af det teoretiske udbytte.
DK 159846 B
18 5-hydroxymethy1-2,4,6-trijodisophthalamsyre:
Smeltepunkt over 300°C (dekomponering); udbytte: 78% af det teoretiske udbytte.
5 5-acetylaminomethyl-2,4,6-trijodisophthalamsyre, smeltepunkt 220-222°C; udbytte: 75% af det teoretiske udbytte.
5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2-hydroxyethyl)-diamid, 10 smeltepunkt over 300°C (dekomponering)j udbytte 75% af det teoretiske udbytte.
5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-mono-(2,3-dihydroxypro= pyl)-mono-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid, 15 o smeltepunkt 202 C; udbytte:61% af det teoretiske udbytte.
Den således opnåede 5-carbamoylgruppe kan på sædvanlig måde overføres i carboxylgruppen hensigtsmæssigt i vandig-sur opløsning ved hjælp af et diazotieringsreagens, f.eks. natrium- 20 nitrit, som allerede udført ovenfor og som endnu en gang skal belyses nærmere ved eksemplet på fremstillingen af 2,4,6-trij odtrimesinsyre: 100 g 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre suspenderes i 2 1 25 halvkoncentreret hydrogenchloridsyre, og suspensionen opvarmes til 90°C under omrøring. Under overfladen ledes der til denne opløsning i løbet af 5 timer en opløsning af 59 g na= triumnitrit ill vand, hvorefter opløsningen efterrøres i endnu 2 timer ved 90°C. Derpå inddampes opløsningen til tør-30 hed i vakuum,og resten udrøres il' time med 1 1 ether. Der suges fra udskilt natriumchlorid,og efter inddampning at den etheriske opløsning fås 98g (99% af den teoretiske udbytte) 2,4,6-trijod-l,3,5-tricarboxylsyre som et hvidt pulver med et dekomponeringspunkt, som ligger over 280°C; udbytte 3 5 99% af det teoretiske udbytte.
På tilsvarende måde fremstilles af den tilsvarende 5-carba= moylforbindelse:
DK 159846 B
19 2.4.6- trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-monomethyl-monoamid: Smeltepunkt> 300°C; udbytte*99% af det teoretiske udbytte.
2.4.6- trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-(2-hydroxyethyl)- 5 monoamid: Smeltepunkt over 300°C; udbytte: 63% af det teore tiske udbytte.
5-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2,4,6-trijodisophthalsyre: Smeltepunkt over 300°C (dekomponering); udbytte:72% af det teore-10 tiske udbytte.
2.4.6- trij odbenzen-1,3,5-tricarboxylsyremonomethylamid: Smeltepunkt over 300°C (dekomponering) ; udbytte*.79% af det teoretiske udbytte.
15
Til den ifølge opfindelsen gennemførte amideringsreaktion går man hensigtsmæssig ud fra forprodukter henholdsvis udgangsprodukter, hvori carboxylgruppen, der skal amideres, foreligger som syrehalogenid f.eks. syrechlorid. Overføringen 2Q af carboxylgruppen i syrehalogenidgruppen sker ifølge meto der, som er almindeligt kendte af fagfolk, og som eksempel vises fremstillingen af 2,4,6-trijodtrimesinsyre-trichlorid: 147 g 2,4,6-trijodtrimesinsyre, 588 ml thionylchlorid og 25 1,3 ml dimethylformamid omrøres i 2 timer under tilbagesva ling på dampbad, hvorved der i begyndelsen indtræder en kraftig HCl-udvikling. Opløsningen inddampes derpå i vakuum ved ca. 50°C,og resten omrøres i 2 timer med 1,5 liter toluen. En smule uopløst stof suges fra og kastes bort. Filtratet ind-gg dampes i vakuum ved 50°C,og resten tørres ved 60°C i vakuum:
Udbytte 151 g (93,9% af det teoretiske udbytte), smeltepunkt 258-260°C; udbytte 93,3%.
På tilsvarende måde opnås f.eks. af de tilsvarende syrer: 35 5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyredichlorid: smeltepunkt 278-280°C (af toluen); udbytte 90% af det teoretiske udbytte.
5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyredichlorid: Smeltepunkt 247-248°C (dekomponering); udbytte 58,7% af det teoretiske udbytte.
DK 159846 B
20 5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trij odisophthalsyredichlorid: Smeltepunkt 214-216°C; udbytte 97,9% af det teoretiske udbytte.
5-N,N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyredichlorid: Smeltepunkt 272-273°C; udbytte 85% af det teoretiske udbytte.
5 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyredichlorid-mono-(2- hydroxyethyl)-amid: Smeltepunkt 75-85°C; udbytte: 93% af det teoretiske udbytte.
2.4.6- trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyremonochlorid-bis-(2-acetoxyethyl)-diamid: Smeltepunkt 202-204°C; udbytte: 75% 10 af det teoretiske udbytte.
2.4.6- trijod-3,5-bis-(N-methylcarbamoyl)-benzoesyrechlorid: Smeltepunkt 293-295°C (dekomponering); udbytte: 96% af det teoretiske udbytte.
Ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det også 15 muligt at gå ud fra for- eller udgangsprodukter, hvori den til sidst ønskede amidrest -N-R.»R0 allerede „indgår. Indfø- 1 2 forudgående ringen af denne amidrest sker så i egnede / trin ifølge metoder hertil, som er almindelige kendteffor fagfolk, og fortrinsvis ifølge metoder,som allerede oven for er blevet be-20 handlet specielt i forbindelse med belysningen af fremgangsmådevariant a. I denne sammenhæng skal indføringen af amidresten belyses endnu en gang ved eksemplet på fremstillingen af 5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid af dichloridet: 25 100 g 5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyredichlorid opløses i 200 ml dimethylacetamid ved 50°C. Hertil dryppes en opløsning af 42,8 g 1-N-methylaminopropandiol-(2,3) i 120 ml dimethyl= acetamid i løbet af 10 min. Efter tilsætning af 97 ml n-tri-butylamin omrøres reaktionsblandingen i 4 timer ved 50°C. Ef-30 ter afkøling natten over ved stuetemperatur, tilsættes 13,5 ml koncentreret saltsyre og hældes i 7 liter methylenchlorid.
DK 159846 B
21
Efter 1 times omrøring suges bundfaldet fra og vaskes flere gange med methylenchlorid. Efter opløsning i 750 ml vand destilleres,, og den vandige opløsning behandles med en kation-eller anionbytterharpiks. Derpå koncentreres den filtrerede 5 neutrale vandige opløsning i vakuum, filtreres over aktivt carbon og inddampes til tørhed i vakuum. Der fås 86 g (70% af det teoretiske udbytte)5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid som et hvidt pulver med dekomponeringspunkt over 280°C.
10 På tilsvarende måde fås: 5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis[bis(2-hydroxyethyl)]-diamid: Smeltepunkt 212-215°C; udbytte 78% af det teoretiske udbytte.
5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis[tris(hydroxymethyl)-15 methyl]-diamid: Smeltepunkt over 280°C; udbytte 70% af det teoretiske udbytte.
5-cyano-3-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-trijodbenzoyl= chlorid: Smeltepunkt 285-288°C; udbytte 60% af det teoretiske udbytte.
20 5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropyl)- diamid; Smeltepunkt over 280°C; udbytte 80% af det teoretiske udbytte.
5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre-mono-(2,3-dihydroxypropyl)-mono-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid: Smeltepunkt 215°C; 25 udbytte 81% af det teoretiske udbytte.
Som allerede anført oven for kan primære eller sekundære amidgrupper på i og for sig kendt måde N-alkyleres. Hyppigt er det hensigtsmæssigt (f.eks. for at undgå en eventuelt nødvendig midlertidig beskyttelse af i molekylet tilstedeværende hydro= 30 xylgrupper) at gå ud fra N-R-^-substituerede for- eller udgangsprodukter. Også i dette tilfælde sker indføringen af al- 22
DK 159846 B
kylresten ifølge i og for sig kendte metoder, således som eksemplet på fremstillingen af 5-Ν,Ν-dimethyl-carbamoyl-2,4, 6-trijodisophthalsyre af den tilsvarende 5-carbamoylforbin-5 delse endnu engang skal belyse i enkeltheder: 200 g 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre opløses i 830 ml 8N natriumhydroxid. Derpå tilsættes en opløsning af 400 ml dimethylsulfat i 400 ml acetone og opvarmes i 6 timer til 60°C. 10 Efter afkøling natten over til stuetemperatur tilsættes 1 liter eddikeester, syrnes med fortyndet hydrogenchloridsyre, fraskilles eddikeesterfasen(og efterekstraheres den saltsure fase med 200 ml eddikeester. Eddikeesterfaserne forenes, tørres over natriumsulfat og inddampes derpå til tørhed i vakuum.
25 Resten opvarmes i 30 min. med 750 ml acetone under tilbage svaling. Efter flere timers omrøring i isbad frasuges det udskilte krystallisat, vaskes med en ringe mængde iskold acetone og tørres ved 60°C. Der fås 188 g (90% af det teoretiske ud bytte) 5-N,N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre som 20 et hvidt pulver med et dekomponeringspunkt over 280°C.
Udgangsprodukter ifølge fremgangsmåden kan også fremstilles af 3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzoesyre ved, at man på tilsvarende måde som beskrevet ovenfor erstatter den 3- og 5-stil-25 lede aminogruppe med cyanogruppen, og derpå forsæber denne til carbamoylgruppen. Den således opnåede 3,5-biscarbamoyl- 2,4,6-trijodbenzoesyre diazoteres så som beskrevet oven for til 2,4,6-trijodtrimesinsyren.
30 7 g natriumnitrit indføres under omrøring i 84 ml af indtil 5°C tempereret koncentreret svovlsyre. Temperaturen holdes så ved 70°C indtil der sker opløsning og afkøles derpå til 5°C. Efter tildrypning af 42 ml iseddike under god afkøling indføres portionsvis 21 g 3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzoesyre 35 (renset via dioxanadduktet) under omrøring, således at den indvendige temperatur ligger mellem 0°C og 5°C. Portionen
DK 159846 B
23 efterrøres i endnu 2 timer*og suspensionen, der har grøn farve, hældes på 400 g is. 500 ml koncentreret ammoniak behandles med 320 ml vand;og heri opløses 35,6 g kobber-I-cyanid og 67 g kaliumcyanid. Til denne opløsning sættes diazoteringsportio-5 nen, hvorved der indtræder en kraftig skumning. Der efterrøres i endnu 2 timer, portionen behandles efter henstand natten over først med 500 ml eddikeester, derpå med overskud af koncentreret saltsyre. Efter frasugning af de udskilte kobbersalte., som udvaskes med eddikeester, fraskilles den vandige 10 fase i filtratet, og der efterekstraheres flere gange med eddikeester. Eddikeesterekstrakterne forenes, tilbagevaskes med vand og tørres derpå over natriumsulfat og inddampes. Resten, der har en mørk farve,behandles varmt med 100 ml acetone, den acetoniske opløsning af uopløselige dele filtreres, og 15 derpå inddampes til halvdelen. Efter flere timers omrøring frasuges krystallisatet, vaskes med iskold acetone og tørres ved 50°C. Der fås 8,5 g (= 38% af det teoretiske udbytte) 3,5-digyano-2,4,6-trijodbenzoesyre som et hvidt pulver med et dekomponeringspunkt,som ligger over 280°C.
20 10 g 3,5-dicyano-2,4,6-trijodbenzoesyre suspenderes i 100 ml vand og bringes i opløsning ved tilsætning af 2 g natriumhy= droxid. Reaktionsblandingen holdes i 3 timer ved 60°C. Derpå behandles den således opnåede 3,5-biscarbamoyl-2,4,6-trijod= benzoesyreopløsning med 100 ml koncentreret saltsyre og op-25 varmes til 90°C. Under opløsningens overflade tilledes under vedvarende omrøring i løbet af 5 timer en opløsning af 12 g natriumnitrit i 60 ml vand. Der efterrøres i endnu 2 timer ved 90°C, inddampes derpå i vakuum til tørhed, og resten udrøres med 100 ml diisopropylether. Der frasuges fra udskilt 30 natriumchlorid,og filtratet inddampes til tørhed. Der fås 10 g 2,4,6-trijodbenzen-l,3,5-tricarboxylsyre som et hvidt pulver med et dekomponeringspunkt,som ligger over 280°C. Udbytte: 93% af det teoretiske udbytte.
Om ønsket kan der af den oven for opnåede 3,5-biscarbamoyl-35 2,4,6-trijodbenzoesyre-natriumsaltopløsning på sædvanlig måde
DK 159846 B
24· isoleres 3,5-biscarbamoyl-2,4,6-trijodbenzdesyren: Smeltepunkt over 300°C; udbytte: 90%.
Eksempel·' 1 2.4.6- trijodbenzen-1, 3,5-tricarboxylsyre-tris-(2,3-dihydroxy-5 propyl-N-methyl)-triamid.
127,1 g trijodtrimesinsyretrichlorid omløses i 254 ml diraethyl= acetamid ved 50°C. Derpå tildryppes i løbet af 15 min. under omrøring en opløsning af 145,2 g N-methylaminopropandiol (2,3) således, at den indvendige temperatur ikke overstiger 10 60°C. Derpå omrøres reaktionsblandingen i 4 timer ved 50°C.
Efter henstand natten over tilsættes 20 ml koncentreret hy= drogenchloridsyre og inddampes til tørhed i vakuum. Resten opløses i 1 liter vand og behandles først med 1,5 liter af en kationbytterharpiks, inden filtratet behandles med 1,5 li-15 ter af en anionbytterharpiks. Derpå inddampes det farveløse saltfrie filtrat i vakuum til tørhedog resten tørres ved 50°C.
Smeltepunkt 150-152°C; udbytte: 134 g (80% af det teoretiske udbytte).
20 ’ Eksempel 2 2.4.6- trij odbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-t ris-(2,3,4,5,6-pen-tahydroxyhexyl-N-methyl)-triamid.
68,3 g N-methylglucamin suspenderes i 175 ml dimethylacetamid, og suspensionen opvarmes derpå til 50°C. Under omrøring dryp-25 pes ved 50°C en opløsning af 32,2 g trijodtrimesinsyre-tri- chlorid i 75 ml dimethylacetamid i løbet af 15 min. Derpå omrøres reaktionsblandingen i endnu 4 timer ved 50°C. Efter henstand natten over tilsættes 6 ml koncentreret hydrogenchlorid-syre og efterrøres i 30 min. Det udskilte N-methylglucamin-30 hydrochlorid suges fra og bortkastes efter vaskning med en ringe mængde dimethylacetamid. Filtratet inddampes i vakuumf 25
DK 159846 B
og det tilbageblevne råprodukt renses over bytterharpiks analogt som beskrevet i eksempel 1.
Smeltepunkt 112-119°C; udbytte: 34,3 g (61% af det teoretiske udbytte).
5 Eksempel 3 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-tris-(bis-2-hydroxy= ethyl)-triamid.
113 g trijodtrimesinsyre-trichlorid opløses i 226 ml dimethyl-acetamid ved 50°C. Derpå tildryppes i løbet af 25 min. en op-10 løsning af 73,9 g diethanolamin i 148 ml dimethylacetamid således, at den indvendige temperatur ikke overstiger 60°C. Derpå omrøres reaktionsblandingen i 4 timer ved 50°C. Efter henstand natten over tilsættes 30 ml hydrogenchlordsyre. og opløsningen dryppes i 2,8 liter methylenchlorid under om-15 røring. Der efterrøres i endnu en time, den øverste fraktion af methylenchlorid dekanteres fra,og resten udrøres påny med 1 liter methylenchlorid. Den fraskilte rest tørres i vakuum ved 50°C, opløses derpå i 1 liter vand, og opløsningen renses analogt som beskrevet i eksempel 1 ved behandling med bytter-20 harpikser. Det ønskede produkt isoleres ved inddampning af den vandige opløsning i vakuum.
Smeltepunkt 132-135°C; udbytte: 72,3 g (49% af det teoretiske udbytte).
Eksempel 4 25 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-tris-[1,1-bis-(hydro= xymethyl)-methyl]-triamid opnås analogt som beskrevet i eksempel 3 med 2-aminopropandiol(1,3).
Smeltepunkt >300°C; udbytte: 68% af det teoretiske udbytte. Eksempel 5 30 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-tris-(2,3-dihydroxy=
DK 159846 B
26 propyl)-triamid opnås analogt som beskrevet i eksempel 3 med 1-aminopropandiol(2,3).
Smeltepunkt >300°C; udbytte: 70% af det teoretiske udbytte. Eksempel 6 5 (-)2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-tris-[(R)-2,3-di= hydroxypropyl]-triamid opnås analogt som beskrevet i eksempel 3 med (+)(R)-1-aminopropandiol(2,3) som base.
Smeltepunkt >300°C; [a]j^ = - 3,5°; udbytte: 66% af det teoretiske udbytte.
10 Eksempel 7 2.4.6- trij odbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-tris-(2-hydroxyethyl)-triamid.
12,9 g 2,4,6-trijodtrimesinsyre-trichlorid opløses i 26 ml di= methylacetamid. Derpå tildryppes i løbet af 10 min. en opløs-15 ning af 8,4 ml ethanolamin i 20 ml dimethylacetamid, således at den indvendige temperatur ikke overstiger 60°C. Derpå om-røres reaktionsblandingen i 4 timer ved 50°C. Efter henstand natten over tilsættes 2 ml koncentreret hydrogenchloridsyre,, og opløsningen inddampes i vakuum. Resten omrøres med 20 ml 20 vand, suges fra og tørres ved 50°C.
Smeltepunkt >300°C; udbytte: 13,0 g (91% af det reoretiske udbytte).
Eksempel 8 2,4,β-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-tris-(2-hydroxyethyl-25 N-methyl)-triamid opnås analogt som beskrevet i eksempel 7 med N-methylethanolamin som base.
Smeltepunkt 284-285°C; udbytte: 60% af det teoretiske udbytte. Eksempel 9 2.4.6- trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-tris-(2-hydroxypropyl)-30 trimid opnås analogt som beskrevet i eksempel 7 med l-amino=
DK 159846 B
27 propanol(2) som base»
Smeltepunkt 294-295°C; udbytte: 65% af det teoretiske udbytte. Eksempel· 10 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypro-5 pyl-N-methyl)-diamid.
200 g 5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-<2,3-dihydroxypro= pyl-N-methyl)-diamid omløses i 540 ml vand og 69,5 ml koncentreret natriumhydroxid og omrøres i 3 timer ved 60°C. Opløsningen behandles analogt som beskrevet i eksempel 3 med koncen-10 treret hydrogenchloridsyre, opløsningen renses over ionbytter og produktet opnås ved inddampning af den saltfrie vandige opløsning i vakuum ved 50°C.
Smeltepunkt 192-194°C; udbytte: 147 g (72% af det teoretiske udbytte).
15 Eksempel 11 5-carbamoyl-2, 4,6-trijodisophthalsyre-NfN,N1' ,N'-tetrakis- (2-hydroxyethyl)-diamid fås analogt som beskrevet i eksempel 10 ved partiel forsæbning af 5-cyano-2f4,e-trijodisophthalsyre-NfNfN' ,N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)-diamid.
20 Smeltepunkt 198-200°c* udbytte: 69% af det teoretiske udbytte.
Eksempel 12 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-[tris-(hydroxymethyl) -methyl] -diamid fås analogt som beskrevet i eksempel 10 ved partiel forsæbning af 5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre-25 bis-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-diamid.
Smeltepunkt >300°C; udbytte: 67% af det teoretiske udbytte.
'Eksempel 13 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2„3-dihydroxypro= 28
DK 159846 B
pyl)-diamid.
95 g 5-cyano-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypro= pyl)-diamid indføres under omrøring portionsvis i en opløsning af 20 g natriumhydroxid i 500 ml vand. Der omrøres i 4 timer 5 ved stuetemperatur. Den klare opløsnings pH-værdi indstilles til 7 med koncentreret hydrogenchloridsyre, filtreres over aktivt carbon og inddampes i vakuum. Resten udkoges med 500 ml af en blanding af lige dele methanol og ethanol i 30 min. Natriumchloridet filtreres fray, og filtratet inddampes til 10 tørhed i vakuum. Resten tørres i vakuum ved 50°C.
Smeltepunkt 300°Cf udbytte: 80 g (73% af det teoretiske udbytte) .
Eksempel '14 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-[1,1-bis-(hydroxy= 15 methyl)-methyl]-diamid.
11 g 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyredichlorid opløses i 22 ml dimethylacetamid. Derpå tildryppes under omrøring i løbet af 10 min. en opløsning af 40 g 2-aminopropandiol (1,3) i 15 ml dimethylacetamid således, at den indvendige temperatur 20 ikke overstiger 60°C. Derpå omrøres reaktionsblandingen i 4 timer ved 50°C. Efter henstand natten over tilsættes 2,4 ml koncentreret hydrogenchloridsyre, og opløsningen tildryppes under omrøring i 270 ml methylenchlorid. Efter 1 times forløb dekanteres den øverste methylenchloridfraktion fra og resten 25 udrøres påny med 200 ml methylenchlord. Den fraskilte rest tørres i vakuum ved 50°C , opløses derpå i 100 ml vand og den over aktivt carbon filtrerede opløsning renses analogt som beskrevet i eksempel 1 med ionbytterharpikser. Det ønskede produkt isoleres ved inddampning af den vandige opløsning 30 i vakuum.
Smeltepunkt 248-252°C; udbytte: 8,4 g (65% af det teoretiske udbytte)e
Eksempel· 15 · 5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophtalsyre-bis-(2,3-dihydro=
DK 159846 B
29 xypropyl-N-methyl)-diamid.
62,3 g 5-N-methylcarbamoyl-2,4-trijodisophthalsyredichlorid omrøres med 125 ml til 50°C opvarmet dimethylacetamid. Hertil dryppes under omrøring en opløsning af 30,8 g N-methyl= 5 aminopropandiol(2,3) i 62 ml dimethylacetamid. Derpå tilsættes 69,6 ml tri-n-butylamin. Derefter omrøres reaktionsblandingen i 4 timer ved 50°C. Efter henstand natten over tilsættes 18 ml koncentreret hydrogenchloridsyre,og opløsningen røres i 3 liter methylenchlorid. Der efterrøres i endnu 1 time, 10 og den øverste methylenchloridfraktion dekanteres fratog resten udrøres påny med 500 ml methylenchlorid. Den fraskilte rest tørres i vakuum ved 50°C og opløses derpå i 500 ml vand, og den over aktivt carbon filtrerede opløsning renses analogt som beskrevet i eksempel 1 med ionbytterharpikser. Det ønske-15 de produkt isoleres ved inddampning af den vandige opløsning i vakuum.
Smeltepunkt 178-182°C; udbytte: 57,6 g (76% af det teoretiske udbytte).
Eksempel 16 20 5-N-methyl-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-N,N,N',N'-te= trakis-(2-hydroxyethyl)-diamid fås analogt som beskrevet i eksempel 15 med diethanolamin som base.
Smeltepunkt 167-174°C; udbytte: 55% af det teoretiske udbytte. Eksempel 17 25 5-N,N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2,3- dihydroxypropyl)-diamid.
60 g 5-N,N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyredichlo-rid opløses i 76 ml dimethylacetamid ved 50°C. Derpå tildryp-pes i løbet af 10 min. en opløsning af 13,9 g l-aminopropan= 30 diol(2,3) i 46 ml dimethylacetamid under omrøring på en sådan måde, at den indvendige temperatur ikke overstiger 60°C. Derpå omrøres reaktionsblandingen i 4 timer ved 50°C. Efter henstand natten over tilsættes 5 ml koncentreret hydrogenchloridsyre, og opløsningen dryppes i 2 liter methylenchlorid under om-
DK 159846 B
30 røring. Der efterrøres i endnu 1 time,og methylenchloridet dekanteres fra,og resten udrøres påny med 500 ml methylen-chlorid,og efter fraseparering af methylenchloridet tørres den i vakuum ved 50°C. Der opløses i 500 ml vand, og opløs-5 ningen renses analogt som beskrevet i eksempel 1 ved behandling med ionbytterharpikser. Det ønskede produkt isoleres ved inddampning af den vandige opløsning i vakuum.
Smeltepunkt 200-201°C; udbytte: 34 g (73% af det teoretiske udbytte).
10 Eksempel 18 (-)5-N,N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid fås analogt som beskrevet i eksempel 17 med (+)(R)-1-aminopropandiol(2,3).
Smeltepunkt 199-200°C; [a]^: -2,2°; udbytte: 68% af det teo-15 retiske udbytte.
Eksempel 19 5-N,N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2,3) dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid fås analogt som beskrevet i eksempel 17 med N-methylaminopropandion(2,3) som base.
20 Smeltepunkt 185-187°C; udbytte: 69% af det teoretiske udbytte.
Eksempel 20 5-N,N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis- [bis-(hydroxymethyl) -methyl'] diamid fås analogt som beskrevet i eksempel 17 med 2-aminopropandiol(1,3) som base.
25 Smeltepunkt >300°C; udbytte: 72% af det teoretiske udbytte.
Ek s empe l '21 5-N,N-dimethylcarbamoyl-2,4 ^-trijodisophthalsyre-N,!^!^ ,N'-tetrakis-(2-hydroxyethyl)-diamid fås analogt som beskrevet i eksempel 17 med diethanolamin som base.
30 Smeltepunkt 158-160°C; udbytte: 70% af det teoretiske udbytte.
31
DK 159846 B
Eksempel 22 5-N,N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-diamid fås analogt som beskrevet i eksempel 17 med 2-amino-2-$iydroxymethyl) -propandiol (1,3) som 5 base.
Smeltepunkt^300°C; udbytte: 67% af det teoretiske udbytte. Eksempel 23 5- N,N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-(2,3-dihy= droxypropyl)-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid. 5 liter 10 dioxan opvarmes til 80°C og behandles efter hinanden med 50 g 1-aminopropandiol(2,3) og 145 g 5-N,N-dimethylcarbamoyl-2,4, 6- trijodisophthalsyre-dichlorid. Efter 10 min. omrøring ved 80°C afkøles blandingen hurtigt, filtreres over kieselgur og inddampes til tørhed i vakuum. Resten udkoges flere gange hver 15 gang med 500 ml eddikeester, hvorpå der suges fra og tørres ved 60°C. Der fås 69,2 g (45% af det teoretiske udbytte)5-chlorformyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-(2,3-dihydroxypropyl)-(Ν,Ν-dimethyl)-diamid som et hvidt pulver af smeltepunkt 145-147°C (dekomponering).
20 50 g af syrechloridet indrøres således portionsvis under afkø ling i en opløsning af 15,9 g N-methylaminopropandiol(2,3) i 144 ml dimethylacetamid, at reaktionstemperaturen ikke stiger til over 40°C. Efter omrøring natten over inddampes opløsningen i vakuum, opløses den olieagtige rest i 50 m vand,
25 bringes opløsningens pH-værdi på 7 ved tilsætning af koncen-treeret hydrogenchloridsyre og renses analogt som beskrevet i eksempel 1 over bytterharpikser. Det således rensede produkt isoleres ved inddampning af den vandige opløsning og tørres ved 50°C. Smeltepunkt 105-107°C
30 Smeltepunkt 105-107°C; udbytte: 12 g (68% af det teoretiske udbytte).
Eksempel 24 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-(2,3-dihydroxypropyl)- 32
DK 159846 B
(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid fås analogt som beskrevet i eksempel 10 ved partiel forsæbning af 5-cyano-2,4,6-trijodisophtalsyre-(2,3-dihydroxypropyl)-(2,3-dihydroxypro-pyl-N-methyl)-diamid.
5 Smeltepunkt 200-202°C; udbytte: 70% af det teoretiske udbytte.
Eksempel 25 2 q 5-N-Methylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2,3-dihy= droxy-l-hydroxymethylpropyl)-diamid fås analogt som beskrevet i eksempel 15 med 2-amino-l,3,4-trihydroxybutan som base. Smeltepunkt fra 185°C; udbytte: (58,3% af det teoretiske udbytte) .
15
Eksempel på adfflinistrationsfarmen; 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypro- pyl-N-methyl)-diamid 599,74 σ 20 3 calciumdinatriumsalt af ethylendiamin- tetraeddikesyre 0,10 g natriumbicarbonat 1,23 g aqua bidestillata til 1000 ml 25
Udførelse: 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisophtalsyre-bis-(2,3- dihydroxypropyl-N-méthyl)-diamidet opløses efter tilsætning af calciumdinatriumsaltet af ethylendiamintetraeddikesyren i aqua bidestillata. pH-væriden indstilles på 7 ved tilsætning af natriumbicarbonat, volumenet indstilles på 1000 ml ved 30 tilsætning af aqua bidestillata.og den opnåede opløsning varmester iliseres derpå. Jodindhold: 300 mg/ml.
35
Claims (9)
1. Ikke-ioniske 5-C-substi tuerede 2,4,6-trijodisophthalsyre-5 derivater, kendetegnet ved den almene formel yV ». 10 ^noc^^V^CoMR R j hvor Ri og r2, der er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer eller en mono- eller polyhydroxyleret ligekædet 15 eller forgrenet alkylgruppe med 2-6 carbonatomer og 1 til 5 hydroxylgrupper.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2,4,6-trijodbenzen-l,3,5-tricarboxy1 syre-tri s-(2,3-di - 20 hydroxypropyl-N-methyl)-tri amid.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxy1syre-tri s-(bis-2-hydroxyethyl)-tri amid. 25
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2,4,6-tri jodbenzen-1,3,5-tri carboxyl syre-bi s(2,3-di hydroxy propyl-N-Methyl)-tri am id.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tri carboxylsyre-tris-(2,3,4,5, 6-pentahydroxyhexyl-N-methyl)-triamid.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 35 den er 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxy1 syre-[(N,N-dimeth-yl)-bis-(2,3-dihydroxypropyl)]-triamid. 34 DK 159846 B
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxy-1-hydroxymethyl-propyl)-diamid .
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-carbamoy1-2,4,6-trijodisophthalsyre-(2,3-dihydroxy-propyl)-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-di amid.
9. Røntgenkontrastmiddel kendetegnet ved, at det 10 indeholder skyggegivende stof ifølge krav 1-8. 15 20 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3001292 | 1980-01-11 | ||
| DE19803001292 DE3001292A1 (de) | 1980-01-11 | 1980-01-11 | Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK8881A DK8881A (da) | 1981-07-12 |
| DK159846B true DK159846B (da) | 1990-12-17 |
| DK159846C DK159846C (da) | 1991-05-06 |
Family
ID=6092104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK008881A DK159846C (da) | 1980-01-11 | 1981-01-09 | Ikke-ioniske 5-c-substituerede 2,4,6-trijodisophthalsyrederivater og roentgenkontrastmidler indeholdende disse |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047228A (da) |
| EP (1) | EP0032387B1 (da) |
| JP (1) | JPS579741A (da) |
| AT (1) | ATE5189T1 (da) |
| AU (1) | AU546142B2 (da) |
| CA (1) | CA1201126A (da) |
| CS (2) | CS221815B2 (da) |
| DD (1) | DD156969A5 (da) |
| DE (2) | DE3001292A1 (da) |
| DK (1) | DK159846C (da) |
| EG (1) | EG15038A (da) |
| ES (3) | ES8200647A1 (da) |
| FI (1) | FI75147C (da) |
| GR (1) | GR73164B (da) |
| HU (1) | HU185234B (da) |
| IE (1) | IE50805B1 (da) |
| IL (1) | IL61873A (da) |
| NO (1) | NO158182C (da) |
| PT (1) | PT72326B (da) |
| YU (2) | YU326680A (da) |
| ZA (1) | ZA81150B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56127373A (en) * | 1980-01-31 | 1981-10-06 | Univ California | Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent |
| FR2512014A1 (fr) * | 1981-08-28 | 1983-03-04 | Guerbet Sa | Composes bromes utilisables dans des produits opacifiants |
| US4567034A (en) * | 1984-09-07 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Esters of diatrizoic acid as X-ray contrast agents |
| IL94718A (en) * | 1989-07-05 | 1994-10-21 | Schering Ag | Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation |
| US5698739A (en) * | 1989-07-05 | 1997-12-16 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxamide non-ionic contrast media |
| US5463080A (en) * | 1992-08-27 | 1995-10-31 | Bracco International B.V. | 2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid compounds used as radiolabelling reagents |
| US5312616A (en) * | 1993-03-11 | 1994-05-17 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodobenzoic acid derivatives in film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract |
| US5344638A (en) * | 1993-03-11 | 1994-09-06 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodobenzoic acid derivatives for visualization of the gastrointestinal tract |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| GB9419203D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| AU6114396A (en) * | 1995-06-16 | 1997-01-15 | Biophysica Foundation | Formyl derivatives as nonionic contrast media |
| US5742205A (en) * | 1995-07-27 | 1998-04-21 | Scientific-Atlanta, Inc. | Field effect transistor cable television line amplifier |
| DE60020960T2 (de) * | 1999-04-30 | 2006-05-24 | Amersham Health As | Kontrastmittel |
| US6660248B2 (en) | 2000-11-10 | 2003-12-09 | William Marsh Rice University | Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| US7166740B2 (en) | 2003-07-14 | 2007-01-23 | Schering Ag | Process for the production of triiodotrimesic acid |
| US7083516B2 (en) * | 2003-07-14 | 2006-08-01 | Schering Ag | Process for the production of triiodotrimesic acid |
| DE10332552B3 (de) * | 2003-07-14 | 2005-03-24 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure |
| DE10332574B3 (de) * | 2003-07-14 | 2005-04-14 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure |
| JP2005037464A (ja) * | 2003-07-16 | 2005-02-10 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 光導波路とその製造方法 |
| US20060009694A1 (en) * | 2004-05-17 | 2006-01-12 | Yousefzadeh David K | Methods of attenuating internal radiation exposure |
| EA011516B1 (ru) | 2005-01-13 | 2009-04-28 | Синвеншен Аг | Композиционный материал и способ его изготовления |
| US20080206862A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
| CA2677699A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Cinvention Ag | High surface cultivation system |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR7020080D0 (pt) * | 1969-06-27 | 1973-03-13 | Nyegaard & Co As | Processo para a preparacao de agentes de contraste para raio x |
| US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| JPS5147702A (da) * | 1974-10-18 | 1976-04-23 | Toyo Tire & Rubber Co | |
| CH608189A5 (da) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1491129A (en) * | 1975-06-04 | 1977-11-09 | Guerbet Sa | Iodo-benzene derivatives and an x-ray contrast medium containing them |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| NL7905354A (nl) * | 1978-07-14 | 1980-01-16 | Schering Ag | Als roentgen-contrastmiddelen bruikbare trijoodbenzonitril-derivaten. |
-
1980
- 1980-01-11 DE DE19803001292 patent/DE3001292A1/de not_active Withdrawn
- 1980-12-24 YU YU03266/80A patent/YU326680A/xx unknown
- 1980-12-30 ES ES498252A patent/ES8200647A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-01-07 FI FI810031A patent/FI75147C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-07 IL IL61873A patent/IL61873A/xx unknown
- 1981-01-07 DD DD81226868A patent/DD156969A5/de unknown
- 1981-01-08 PT PT72326A patent/PT72326B/pt unknown
- 1981-01-09 ZA ZA00810150A patent/ZA81150B/xx unknown
- 1981-01-09 IE IE35/81A patent/IE50805B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 EP EP81100106A patent/EP0032387B1/de not_active Expired
- 1981-01-09 CA CA000368163A patent/CA1201126A/en not_active Expired
- 1981-01-09 HU HU8157A patent/HU185234B/hu unknown
- 1981-01-09 CS CS819230A patent/CS221815B2/cs unknown
- 1981-01-09 DK DK008881A patent/DK159846C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 NO NO810069A patent/NO158182C/no unknown
- 1981-01-09 GR GR63834A patent/GR73164B/el unknown
- 1981-01-09 AU AU66096/81A patent/AU546142B2/en not_active Ceased
- 1981-01-09 CS CS81204A patent/CS221814B2/cs unknown
- 1981-01-09 AT AT81100106T patent/ATE5189T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 DE DE8181100106T patent/DE3161294D1/de not_active Expired
- 1981-01-11 EG EG8107A patent/EG15038A/xx active
- 1981-01-12 JP JP219581A patent/JPS579741A/ja active Granted
- 1981-02-13 ES ES499406A patent/ES8203335A1/es not_active Expired
- 1981-02-13 ES ES499409A patent/ES8201958A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-04-19 YU YU00891/83A patent/YU89183A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-02 US US07/318,454 patent/US5047228A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159846B (da) | Ikke-ioniske 5-c-substituerede 2,4,6-trijodisophthalsyrederivater og roentgenkontrastmidler indeholdende disse | |
| ES2357861T3 (es) | Agentes de contraste. | |
| DK159772B (da) | Trijod-isophthalsyrediamider og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser | |
| NO175857B (da) | ||
| US5698739A (en) | Carboxamide non-ionic contrast media | |
| RU2060246C1 (ru) | Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция | |
| US4328202A (en) | Ionic 5-C-substituted 2,4,6-triiodoisophthalic acid derivatives | |
| US3541141A (en) | Bis-triiodoisophthalamic acid compounds | |
| EP2203189B1 (en) | Contrast agents | |
| US20100111875A1 (en) | Trisubstituted triazamacrocyclic compounds and their use as contrast agents | |
| US20080260651A1 (en) | Contrast agents | |
| US3721701A (en) | Radiopaque triiodoalkylureido benzoic acids | |
| US20080267884A1 (en) | Contrast Agents and Diagnostic Compositions Based on Iodine-Containing Cyanuric Acid Derivatives | |
| CS223899B2 (cs) | Způsob výroby monoamidových sloučenin kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové C-substituované v poloze 5 | |
| WO2009005365A1 (en) | Contrast agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |