NL7905354A - Als roentgen-contrastmiddelen bruikbare trijoodbenzonitril-derivaten. - Google Patents

Description

' w VO 7977

Schering Aktiengesellsehaft

Berlijn en Bergksmen, Bondsrepubliek Duitsland.

Als röntgen-contrastmiddelen bruikbare trijoodbenzonitril-derivaten.

De uitvinding heeft betrekking op 2,4-,6-trij ood-benzc-nitrilderivaten die waardevolle rontgen-contrastmiddelen blijken te zijn en die tevens geschikt zijn als tussenprodukten ter bereiding van rontgencontrastmid delen. De zuren van de nieuwe verbindingen 5 kunnen in de vorm. van hun zouten worden toegepast, waarbij als kat-ionen alle farmaceutisch aanvaardbare kationen geschikt zijn, zoals natrium, kalium, magnesium, alkanolaminen, zoals ethanolamine, diethanolamine, IT-methyiglucamine enz.

De esters van de zuren volgens de uitvinding omvatten 10 koolwaterstofresten met 1 - ^ koolstof at omen, die tevens met een of meer hydroxygroepen gesubstitueerd kunnen zijn. Voorbeelden zijn de volgende groepen: methyl, ethyl, propyl, butyl, bydrcscyethyl enz.

De zu.uramid.en volgens de uitvinding kunnen tevens gesubstitueerd zijn. Als substituenten kamen koolwaterstofresten met 15 1 - U koolstof atomen, die met een of meer hydroxygroepen en/of een earbamoylgrcep gesubstitueerd kunnen zijn, in aanmerking. Sen zuur-amiderest die de voorkeur heeft is een -CO-ϊΓ (R^) (R^) groep, waarin R^ en gelijk of verschillend kunnen zij n en een waterstofatoom of een rechte of vertakte aikyigroep met 1 - k koolstofatomen voor-20 stellen, die met 1-3 hydroxygroepen of een CO-NH-R^-groep, waarin R_ een methyl- of ethylgroep voorstelt, kunnen zijn gesubstitueerd.

Als al.kylgroepen kernen de volgende groepen in aanmerking: methyl, ethyl, propyl, butyl, 2-hydroxyethyl, hydroxypropyl, 2,3-dihydroxy-propyl, 1,3-dihydrcxypropyl, -CH^-CQ-UHCÏL,, -CEfCHgOHj-CC-HHCHg.

25 Het is uiteraard ook mogelijk dat eventueel een ex tra carboxylgroep is geamideerd of veresterd.

In de alkyleengroep 2, die recht of vertakt kan zijn, kannen 1 - 7 koolstofatomen, bij voorkeur 1 - h koolstofatomen aanwezig zijn. Als alkyleengroep zijn b.v. bruikbaar: methyleen, 790 5 3 54 4» * 2 ethyleen, propyleen, isopropyleen, isobutyleen, -CHg-CH-CgH^-, -CHC-CgHj.- en dergelijke.

Wanneer X een -N (R^) (R^)-groep betekent dan kan de ' lagere alkylgroep R^ 1 - k koolstofatomen bevatten en met een hydro-5 xylgroep gesubstitueerd zijn. Voorbeelden zijn ondermeer: methyl, ethyl, propyl, butyl, hydroxypropyl en hydroxyethyl.

betekent een eventueel met hydroxy gesubstitueerde acylgroep met 2-5 koolstofataaen; voorbeelden zijn onder meer: acetyl, hydroxyacetyl, propionyl, butyryl, lactyl.

10 De bereiding van de nieuwe 2 ,U,6-trijood-benzonitril- derivaten vindt plaats door diazoteren van aminoverbindingen met de algemene formule 2 en aansluitende omzetting met cyaniden. De diazo-tering kan op gebruikelijke wijze onder toevoeging van nitrieten plaatsvinden. Met voordeel wordt onder zwakzure omstandigheden, b.v.

15 in een pïï gebied van 2 - k onder koeling, bij voorkeur bij temperaturen tussen 0 en 10°C gediazoteerd. Voor de omzetting geschikte nitrieten zijn b.v. alkalinitrieten, zoals natriumnitriet en kaliumni-triet. Het ontstane diazoniumzout kan worden afgescheiden of onmiddellijk worden verder verwerkt. Het is doelmatig het diazoniumzout 20 niet uit de oplossing of suspensie te isoleren, maar direct verder om te zetten, waarbij het uitgangsmengsel door toevoeging van een base op een pH van k - 7 wordt gebracht. Geschikte basen zijn b.v. natrium-hydroxyde, kaliumhydroxyde, ammoniak en dergelijke. De invoering van de cyaangroep vindt op op zich zelf bekende wijze plaats, bij voor-25 beeld door een Sandmeyer-reactie. Hierbij wordt de diazoniumverbinding op gebruikelijke wijze met een cyanidecomplex, bij voorkeur een kopercyanide-complexzout omgezet. Als bijzonder geschikte complex-verbindingen komen b.v. K2[Cu(OT)3], S^CCuiClD^], K^CCuNH^CW)^] in waterige oplossingen in aanmerking. De cyaangroep kan bij kamertem-30 peratuur en verhoogde temperatuur worden ingevoerd, waarbij temperaturen tussen. 20 tot !+0°C de voorkeur hebben. Voor de reactie zijn polaire oplosmiddelen geschikt, zoals b.v. water, N, SP-dimethyl-aceet-amide, N,N'-dimethylformamide en dergelijke en mengsels daarvan, waarbij het waterige milieu de voorkeur beeft. Door uitwisseling van de 35 aminegroep tegen de cyaangroep in verbindingen volgens formule 2 kcrnt men tot nieuwe verbindingen die zich onderscheiden door een alge- 790 5 3 54 * 3 mene goede verdraagbaarheid, in bet bijzonder een goede neurale ver-draagbaarheid.

Tabel A

Ver draagbaarheid na i.v. injectie van Ha-zoutoplos-5 singen (3QQ mg jodium/ml, injectiesnelbeid 2 ml/min) bij mannetjes en vrouwtjes (1 : 1} Wistar-ratten met een lichaamsgewicht van 90 -110 g; waarnemingstijd J dagen.

Verbinding Dosis Aaantal Aantal gestorven _g .jodium./kg dieren_dieren_ 10 5-Cyano-2,k,6- 3,0 4 0 trijood-isoftaal- 4,0 4 1 zuur 6,0 4 4 5-Acetylaminc- 3,0 4 - 0 2,4,6-trijood-iso- 4,0 4 1 15 ftaalzuur 6,0 4 4

Tabel A toont aan het voorbeeld van 5-cyano-2,4,6-trijood-isoftaalzuur dat de verbindingen volgens de uitvinding na intraveneuze injectie even goed yerdraagbaar zijn als de bekende ver-geli jkirgs verbi ndi'ng.

20 Tabel 3

De neurale verdraagtaarheid na pericerebrale injectie van 0,04 ml van het röntgencontrastmiddel bij variabele concentratie bij mannetjes en. vrouwtjes (1 : 1} Wistar-ratten, vaarnemings-tijd 2h uur.

790 53 54 * u

Verbinding Dosis Aantal Aaantal dieren met als diagnose: mg jodium/ dieren abnormaal kg gedrag krampen krampen 5 _’_gestorven gestorven - gestorven 5-Cyano-2,^,6- 10 10 2 1 0 trijood-iso- 20 10 6 4 0 ftaalzuur 1*0 10 10 10 1 5-Acetyl- 5 10 3 2 0 10 amino-2,U,6- 10 10 6 5 0 trijood-iso- 20 10 9 9 3 ftaalzuur

Amidotri- 5 10 2 2 0 zoezuur 10 10 6 6 1 20 10 9 9 5 15 Uit tabel B blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding aanmerkelijk minder giftig zijn dan de bekende vergelij-kingsstoffen 5-acetylamin9-2,k,6-trijood~isoftaalzuur en amido-tri-zoëzuur.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn voor de 20 bereiding van rontgencontrastmiddelen voor intraveneuze, subarachnox-dale en orale toediening geschikt, b.v. als urografica, angiografica, myelografica, cholegrafica enz.

Verder zijn de verbindingen volgens de uitvinding waar-devolle tussenprodukten ter bereiding van rontgencontrastmiddelen.

25 Bij voorbeeld kan het 5-cyano-3-acetylamino-2,U,6-trijood-benzoëzuur tot 5-aminomethyl-3-acetylamino-2,U,ó-trijood-benzoëzuur worden gereduceerd dat door aansluitende acetylering in 5-acetyl-aminomethyl- 3-acetylamino-2,U,6-tri'joodbenzoëzuur (joodamide) wordt omgezet. De selectieve reductie van de cyaangroep kan b.v. met boorwaterstoffen 30 bij verhoogde temperatuur worden uitgevoerd. Het door aansluitende acetylering verkregen joodamide is als handelspreparaat bekend.

De volgende voorbeelden dienen ter verdere toelichting van de uitvinding.

Voorbeeld I

35 112 g 5-Amino-2,i+,o-trijood-isoftaalzuur werd in 790 5 3 54 5 » Π00 ml water gesuspendeerd en door toevoeging van 10 g natronloog in oplossing gebracht. Daarna koelde men de oplossing die een pH van 2,5 had tot 0°C en druppelde een oplossing van 20 g natriumni-triet in 60 ml water in. Daarna bracht men de pH-vaarde door indrup-5 pelen van verdund zwavelzuur op 2,0 terug en liet het .mengsel verder onder voortdurende ijskoeling een uur lang onder roeren staan. Door langzaam indruppelen van verdund natronloog werd het neergeslagen inwendige diazoniumzout bij een pH van k,5 in oplossing gebracht. Intussen was een 30°C warme oplossing van 39 g koper (I) chloridè 10 en 1J2 g kaliumcyanide in 800 ml water bereid en werd de diazonium-zoutoplossing in een keer toegevoerd waarbij een sterk schuimen plaatsvond. Men liet nog 15 min bij 30°C staan onder roeren en isoleerde dan de koperzouten door aanzuren van de reactieoplossing op pH 3 met verdund zwavelzuur. Het filtraat werd door toevoeging van 15 verder verdund zwavelzuur op een pH van 0,5 - 1 gebracht en het neerslag na verschillende uren roeren in een ijsbad afgezogen, met water gewassen en bij 50°C gedroogd. Ter reiniging- suspendeerde men het reactiemengsel in hOQ ml water, loste door toevoeging van natronloog op, behandelde de oplossing met 20 g actieve kool, liet 30 min 20 bij kamertemperatuur staan onder roeren en bracht het filtraat met een overschot mineraal zuur in aanraking. Na enige uren roeren in een ijsbad zoog men het neerslag af, waste het met water en droogde het bij 50°C. Men verkreeg 69 g (78$ van de theoretische waarde) 5-cyano-2,k3o-trljood-isoftaalzuur als wit poeder met een ontledings-25 punt boven 300°C.

Toorbeeld IX

a) 1,12 g 5--4mino-2 ,h ,6-trijood-isoftaalzuur werd in 15 ml water gesuspendeerd en door indruppelsn van verdund natronloog bij een pE van 2,5 in oplossing gebracht.

30 Men druppelde onder ijskoeling een oplossing van 2QQ mg natriumnitriet in 1 ml water toe. Daarna bracht: men het mengsel door toevoeging van verdund zwavelzuur op een pH van 2,5 terug en roerde een uur in een ijsbad. Eet afgescheiden inwendige diazoniumzout werd afgezogen, eerst met een weinig ijskoud water, daarna 35 met methanol gewassen en onder argon voorzichtig drooggezogen. Men 790 53 54 6 verkreeg een geelachtig poeder dat in een smeltpunt buis je bij 110°C onder gasontwikkeling grauw verkleurde en boven 300°C afsplitsing van jodium toonde.

b) Men loste 2,65 g kaliumcyanide in 2,5 ml water 5 op, voegde 1,25 ml geconcentreerd ammoniak toe en daarna een oplossing van 3,9 g koper (il) sulfaat-5-hydraat in 250 ml water. Men verwarmde op 30°C en voegde de volgens a) bereide en met verdunde natronloog op pH 5 gebrachte diazoniumoplossing toe. De opbrengst bedroeg 83 g (72% van de theorie) uit in ethanol herkristalliseer-10 baar 5-eyano-2,l+,6-trijood-isoftaalzuur.

Voorbeeld III

20,6 g 3-Amino-2,6-trijood-benzo'êzuur werd in 220 ml water gesuspendeerd. Ha indruppelen van 2b ml van een 30$' s waterig natriumnitriet oplos sing-bij 0°C werd de pH-waarde door toe-15 voeging van verdunde zwavelzuur op 2 teruggebracht. Daarna liet men het mengsel nog een uur in het ijsbad staan onder roeren. Door langzaam indruppelen van verdund. natronloog werd het mengsel op een pH van k,3 gebracht en liet men de oplossing onder ijskoeling staan. Intussen was een 30°C warme oplossing van 20 g koper (i) chloride en 20 31+ g kaliumcyanide in 160 ml water bereid waaraan de diazoteringsoplos- sing in een keer werd toegevoegd, waarbij sterk schuimen optrad.

Sr werd nog 15 min bij 30°C nageroerd, waarna de koperzouten door aanzuren van de reactieoplossing met geconcentreerd zoutzuur tot een pH van 3 werden afgescheiden. Het filtraat werd door toevoeging van 25 verder geconcentreerd zoutzuur op een pH van 0,5 - 1 gebracht en het neerslag door meerdere uren roeren in een ijsbad afgezogen en met water gewassen. De vochtige stof werd in 5 ml water gesuspendeerd, door toevoeging van verdund natronloog opgelost, de oplossing door roeren met actieve kool behandeld en gefiltreerd. Men bracht door in-30 druppelen van geconcentreerd zoutzuur de pH op 0,5 - 1, liet het mengsel meerdere uren in een ijsbad staan onder roeren en zoog het neerslag af. Na wassen met aceton-houdend water en drogen bij 50°C verkreeg men 1o g (76 % van de theoretische waarde) 3-cyano-2,i+,o-trijood-benzoëzuur als een wit poeder met een smeltpunt van 238 -35 2l+0°C (onder ontleding).

790 5 3 54

Voorbeeld ΓI

τ 23,b g 5-Amino-2»b,6-trijood-isoftaalzuur-monc-methylamide werd in 500 ml water gesuspendeerd en door toevoeging van verdund natronloog in oplossing gebracht. Men voegde 8 g natrium-5 nitriet toe, koelde het mengsel tot 0°C af en druppelde ook langzaam zoveel verdund zwavelzuur in dat de pH 2,0 werd. Daarna liet men het mengsel 3 uur in een ijsbad staan onder roeren en neutraliseerde door langzame toevoeging van geconcentreerd ammoniak. Intussen was een 30°C warme oplossing van 20 g koper (I) chloride en 3^· g kalium-10 cyanide in 320 ml water bereid en werd het diazoteringsmengsel in een keer toegemengd, waarbij een sterk schuimen optrad. Men roerde nog 30 min bij 30 C en isoleerde dan de koperzouten door aanzuren met verdund zoutzuur tot een pH van Het filtraat werd door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur op een pH van 1 gebracht en het 15 reactiemengsel met azijnzuurester geëxtraheerd. De azijnzuurester-oplossing werd met water gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en na behandeling met actieve kool onder terugvloeikoeling tot een droog produkt geconcentreerd. Het residu werd in 100 ml water gesuspendeerd en daarna door toevoeging van verdund natronloog verregaand in oplos-20 sing gebracht. Ha behandeling van de waterige oplossing met actieve kooi werd het filtraat met overtollig geconcentreerd zoutzuur aange-suurd en het neerslag na gedurende enige uren roeren in een ijsbad afgezegen, met water gewassen en bij 50°C gedroogd. Men verkreeg 17 g (72# van de theoretische waarde) 5-cyano-2,U,6-trijood-isoftaal-25 zuur-monomethylamide als wit poeder met een ontledingspunt boven 300°C. 7oorbeeld 7 25,8 g 5-imino-2,it,o-trijood-isoftaalzuur-bis (‘2-hy-droxyethyl Jamide werd onder verwarmen in 100 ml dimethylaceetamide opgelost. Men koelde in een ijsbad af en voegde voorzichtig een onge-30 veer gelijk volume water toe zodanig dat het materiaal in oplossing bleef. Daarna bracht men door toevoeging van een weinig geconcentreerd zwavelzuur het mengsel op een pH van 2 en druppelde onder voortdurende ijskoeling binnen 30 min een oplossing van k g natriumni-triet in 12 ml water in. Ha terugvoering van de pH-vaarde met gecon-35 centreerd zwavelzuur tot een waarde van 2 lien men het mengsel 3 uur 790 5 3 54 .·· ... 8

in een ij stad staan onder roeren. Ondertussen bereidde men een 30°C warme oplossing ran 20 g koper (I) chloride en 35 g kaliumcyanide in 150 ml water en voegde de met verdunde natronloog geneutraliseerde diazoniumzoutoplossing in eenmaal toe. Men roerde nog 15 min bij 5 30°C tot aan de beëindiging van de gas ontwikkeling, waarna op -10°C

werd af gekoeld en het mengsel portiegevijze werd geëxtraheerd met 500 ml azijnzuurester. De gecombineerde azijnzuuresterextracten werden meerdere malen met water gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en- tot ca 50 ml geconcentreerd. Men sloeg de stof neer door geleide-1Q lijke toevoeging van dilsopropylether en zoog na gedurende enige uren roeren in het ijsbad af. Ha wassen met dilsopropylether en drogen bij 50°C verkreeg men 18 g (68% van de theoretische waarde) 5-cyano-* 2,U,6-trijood-isoftaalzuur-bis-(2-hydroxyethyl)amide met een ontle- dingspunt boven 300°C.

15 Voorbeeld 71 5,T g 3-2-Λ,6-Trijood-3-aminofenyl-a-ethylpropion-zuur werd in 20 ml geconcentreerd zwavelzuur onder roeren bij kamertemperatuur opgelost. Daarna voegde men portiegewijze 2 g fijnge-poederd natriumnitriet toe aan de op 0°C afgekoelde oplossing en 20 hield het mengsel 2 uur lang onder roeren op 5°C. Aansluitend druppelde men onder voortdurende koeling in het ijsbad 100 ml water in en bracht het mengsel door druppelsgewijze toevoeging van geconcentreerd ammoniak op een pH van 7 waarbij de inwendige temperatuur niet hoger mag worden dan 5°C. Ondertussen bereidde men een 30°C warme 25 oplossing van 5 g koper (i) chloride en 8,5 g kaliumcyanide in 100 ml water en voegde dan het diazoteringsmengsel toe. Men verwarmde nog 15 min op 30°C tot de gasontwikkeling was beëindigd en schonk de vloeistof van het neergeslagen reactieprodukt af. Dit werd in 50 ml verdund natronloog opgenomen en de oplossing met actieve kool be-30 handeld. Het heldere fnitraat werd door meerdere malen roeren met actieve kool ontkleurd en daarna met geconcentreerde zoutzuur op een pH van 3,5 gebracht. Men roerde verschillende uren na, zoog het neerslag af en droogde dit bij 50°C. Men verkreeg 3,9 g (68% van de theoretische waarde) van 3-2,i,6-trijood-3-cyano-fenyl-a-ethylpropion-35 zuur als wit poeder met een smeltpunt van 218 - 220°C (methanol).

790 5 3 54 9

Voorbeeld VII

30 g 2,4,6-Trij ood-5-amino-3-acetylaminobenzoë-zuur werd in 4-50 ml water gesuspendeerd en door toevoeging van geconcentreerde natronloog tot een heldere oplossing gebracht. Men koel-5 de in het ijsbad op 5°C af en bracht door druppelsgewijze toevoeging van half geconcentreerd zwavelzuur de pH op 2,5· Aan de ontstane fijne suspensie voegde men door indruppelen onder ijskoeling een oplossing van 8 g natriumnitriet in 24- ml water toe en bracht de pH-waar-de met half geconcentreerd zwavelzuur opnieuw op 2,5. Ha gedurende 10 2 uur roeren in het ijsbad bracht men het mengsel door indruppelen van verdund natronloog onder voortdurende koeling op een pH van 5· Daarna goot men in een 30°C warme oplossing van 20 g koper (I) chloride en 33, 4- g kaliumcyanide in 80 ml water en hield het mengsel nog 2 uur op deze temperatuur. Daarna bracht men het mengsel door toe— 15 voeging van geconcentreerd zoutzuur op een pH van 2, zoog de afgescheiden neerslag af en waste deze met water. Het bij 50°C gedroogde ruwe produkt, dat nog koperzouten bevatte, werd· aansluitend tweemaal met steeds 30.0 ml methanol behandeld, de onoplosbare fracties werden afgescheiden en de methanolische oplossing werd verregaand 20 geconcentreerd. Na toevoeging van 100 ml water werd het mengsel door toevoeging van verdunde natronloog op een pH van 11 gebracht, door meerdere malen behandelen van de oplossing met actieve kool ontkleurd en de gewenste stof door toevoeging van overmaat geconcentreerd zoutzuur neergeslagen, met water gewassen en bij 50°C ge-25 droogd. Men verkreeg 22,6 g (75$ van de theoretische waarde) 2,4-,6-trijocd-5-cyano—3-aeetylsminobenzoëzuur met een smeltpunt van 275 -278°C (ontleding).

Voorbeeld 7ΤΙΓ 28 g 3-Amino-5-acetylasri.nomethyl-2, 4, 6-tri j ood-30 benzoezuur werd in 4-50 ml water gesuspendeerd en de suspensie tussen 0 en +5°C onder koeien met een oplossing van 4,5 g natriumnitriet en 2k al water druppelsgewijze geroerd. Na. instellen van een pH-waarde van 2,5 door toevoeging van verdund zwavelzuur liet men het mengsel 2 uur in een ijsbad staan onder roeren. Daarna druppelde men 35 onder koeling binnen een uur 30 ml van een 30$rs natronioog-oplos- 790 53 54 c 10 sing toe. Ondertussen bracht men een hete oplossing van 1+5 g koper(II )-sulfaat-pentahydraat en 11,7 g zout in 160 ml water met een oplossing van 9j6 g natriumsulfiet en 6,3 g natronloog in 80 ml water in aanraking en zoog na afkoeling het vers neergeslagen koper (i) chlo-5 ride af. Dit werd met water gewassen, in 80 ml water gesuspendeerd en door toevoeging van 30 g kaliumcyanide in oplossing gebracht. Daarna voegde men het diazoteringsmengsel toe en roerde bij 30°C zo lang tot de gasontwikkeling beëindigd was. Ha toevoeging van 5 g ureum sloeg men de koperzouten neer door toevoeging van ijsazijnzuur, zoog 10 deze af en bracht hen met druppelsgewijze toegevoegd geconcentreerd zoutzuur op een pH-waarde van 1,8. Ha meerdere uren roeren in een ijs-bad werd het ruwe produkt afgezogen, met water gewassen en gedroogd.

Ha herkristalliseren uit 90%'s waterige ethanol verkreeg men 20 g (J0% van de theoretische waarde) 3-cyamo-5-acetylaminomethyl-2,1+,6-15 trijoodbenzoëzuur als wit poeder met een smeltpunt van 271°C (ontleding) .

Voorbeeld IX

1+8,2 g 5-Amino-2,1+ ,6-tri jood-isoftaalzuur-mono-H (2-hydroxyethyl)amide werd in 1+50 ml water gesuspendeerd. Men koelde 20 tot 0°C af en druppelde onder voortdurend koelen in een ijsbad een oplossing van 7 g natriumnitriet in 2l+ ml water toe. Daarna stelde men door toevoeging van half geconcentreerd zwavelzuur bij 0 - 5°C een pH-waarde van 2,5 in waarna het mengsel bij deze temperatuur 2 uur werd geroerd. Vervolgens werd het mengsel door indruppelen van 25 geconcentreerd natronloog onder koeling in een ijsbad geneutraliseerd en in een oplossing van 35,8 g koper (i) cyanide en 66,8 g kaliumcyanide in 320 ml water onder sterk roeren ingegoten. Ha het afnemen van de stikstof ontwikkeling roerde men nog een uur bij kamertemperatuur en bracht door indruppelen van geconcentreerd zoutzuur de pH-30 waarde op 3,5. De neergeslagen koperzouten werden afgezogen en het filtraat door verder aanzuren op een pE-waarde van 0,2 gebracht. Ha meerdere uren roeren in een ijsbad zoog men het neerslag af, waste dit met water en droogde het bij 6o°C. Men verkreeg 1+3,3 g (9b,3% van de theoretische waarde) van 5-cyano-2,1+ ,6-trijood-isoftaalzuur-35 mono-H-(2-hydroxyethyl)amide met een ontledingspunt boven 300°C.

790 53 54

Voorbeeld X

11

Uit j6 g 5-amino-2,U , 6-triJ ocd-isoftaalzuur- mono-anide werden analoog aan voorbeeld IX 37, g (52% van de theoretische waarde) 5-cyano-2,«·,6-trijood-isoftaalzuur-monoanide met 5 een ontledingspunt boven 300°C verkregen.

790 5 3 54

Claims (6)

1. Verbindingen met de algemene formule 1, met het kenmerk, dat Z een directe binding of een alkyleengroep, X een —N-(R^) (Rg)- groep (R^ - een waterstofatoom of een lagere alkyl-groep en Rj = een lagere acylgroep) of een -COOH-groep en Y een water-5 stof atoom of een -COOH-groep voorstellen, alsmede de esters, zuur-amiden en zouten daarvan. 2. ‘ Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 5-cyano-2,b,6-trijood-isoftaalzuur.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 10 dat deze bestaat uit 5-cyano-2,4,6-trijood-isoftaalzuur-monamethyl-amide. b. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 5-cyano-2,il·,6-trijood—isoftaalzuur-bis-(2-hydroxyethyl)-amide. 15 5· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 5-cyano-2,^,6-trijood-benzoëzuur.

6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit β-2,b,6-trijood-3-cyano-fenyl-a-ethyl-propion-zuur. 20 7. ' Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 5-cyano-3-acetylarm'no-2, ί,6-trijood-benzoêzuur.

8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 3-cyano-5-acetylaminomethyl-2,6-trijood-ben-zoësuur. 25 9· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 5-cyano-2,l)-,6-trijoodisoftaalzuur-mono-N-(2-hydroxyethyl)'-ace et amide.

10. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 5-cyano-2,l+,6-trijood-isoftaalzuur-monosmide. .30 11. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met de al gemene formule 1, met het kenmerk, da.t men verbindingen met de algemene formule 2, waarin Z, X en Y de voomoemde betekenissen hebben, 790 5 3 54 diazoteert en omzet met cyaniden.

12. Rontgen-contrastmiddelen die tenminste een Terbin ding met de algemene formnle 1 bevatten. 790 53 54 VEREENIGDE OCTROOIBUREAUX Behoort hij mijn schrijven dd. 1-8-1979 •s-gravenhage (Holland) Octrooi aanvrage Ήο. 79-0535¼ vG/Kd WIJZIGICTGETOLAI) Opnemen op blz. 2, regel 3^, na "heeft": "Onder toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding ter bereiding van de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 is het voor de eerste maal gelukt door uitwisseling van een aminogroep in tri-gejodeerde aniline-derivaten tegen een nitrile-groep een substituent in te voeren, welke via een C-C-binding aan de tri-gejodeerde aromatische kern gebonden is." 790 53 54 545 / — z*z vV XX 1T=C J 1. z-x Η^^Χ^Χγ J Schering Aktiengesellschaft 790 5 3 54