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Im Hauptpatent ........... (Patentanmeldung P 28 31 496.7)
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werden Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben:
worin X eine
Gruppe darstellt, worin R1 ein Wasser stoffatom oder ein niederer Alkylrest und
R2 ein niederer Acylrest ist oder eine -Z-COOH-Gruppe bedeutet, wobei Z eine direkt
Bindung oder ien geradkettigter oder verzweigter Alkylenrest ist, und Y ein Wasserstoffatom
oder eine-COOH-Gruppe bedeutet, sowie deren Ester, Säureamide und Salze.
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Diese Verbindungen stellen wertvolle Röntgenkontrastmittel dar und
sind als Zwischenverbindungen zur Herstellung von Röntgenkontrastmitteln geeignet.
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In Weiterentwicklung des Hauptpatentes.....................
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(Patentanmezldung P 28 31 496.7) wurde nun gefunden, daß die Verbindungen
der allgemeinen Formel E, in denen X eine -Z--NR1R2-Gruppe darstellt, wobei Z eine
Alkylengruppe bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
und R2 ein niederer Acylrest ist, mindestens ebenso gute schattengebende Substanzen
für die Herstellung von Röntgenkontrastmitteln sind und ebenso als Zwischenverbindungen
zur Herstellung von Röntgenkontraatmitteln verwendet werden können.
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Die vorliegende Anmeldung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstände.
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Sollen die Säuren der neuen Verbudungen in Porm ihrer Salze zur Anwendung
kommen, so sind als Kationen alle pharmazeutisch annehmbare Kationen geeignet, wie
beispielsweise Natrium, Cacium, Magnesium, Alkanolamine wie Äthanolamin, Diäthaniolamin,
N-Methylglucamin u.a..
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Die Ester der erfindungsgemäßen Säuren umfassen Kohlenwasserstoffreste
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich mit einer oder mehreren Hydroxygruppen
substituiert sein können. Beispielsweise seien die folgenden Kohlenwasserstoffreste
genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hydroäthyl u.a..
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Die erfindungsgemäßen Säureamide können auch substituiert sein.
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Als Substituenten kommen Kohlenwasserstoffreste nit 1-4 Kohlenstoffatomen,
die mit 1 oder mehreren Hydroxygruppen und/oder einer Carbamoylgruppe substituiert
sein können, in Betracht.
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Als bevorzugt Säuremidrest ist eine
-Gruppe anzusehen, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom
oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen,
der mit 1-3 Hydroxygruppen oder einer CO-NH-R5-Gruppe, worin R5 einen Mcthyl- oder
Äthylrest-bedeutet, substituiert sein kann Als Alkylreste seien beisnielsweise die
folgenden genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, 2-Hydroxy-äthyl, Hydroxy-propyl,
2,3-Dihydroxypropyl, 1,3-Dihydroxypropyl, -CH2-CO-NHCH3, -CH-CO-NHCH3.
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CH2CH Im Alkylenrst Z, der geradkettig oder verzweigt sein kann,
können 1-7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-4 C-Atome, enthalten sein. Als Alkylenreste
seien beispielsweise genannt: Methylen, Äthylen, Propylen, Isopropylen, Isobutylen,
-CH2-CE-C2E5-, -CH=C-C2H5- u.a.. Besonders bevorzugt ist ein Alkylenrest mit 1-2
C-Atomen, insbesondere der Methylenrest.
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Der niedere Alkylrest R1 kann
1-4 Kohlenstoffatome
enthalten und hydroxysubstituiert sein.
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Beispielsweise seien genannt: Methyl, , Äthyl, Propyl, Butyl, Hydroxypropyl,
Hydroxyäthyl.
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niederen.
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R2 bedeutet einen gegebenenfalls hydroxysubstituierten/Acylrest mit
2-5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise seien genannt: Acetyl, Hydroxyacetyl, Propionyl,
Butyryl, Làctyl.
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Die Herstellung der neuen 2,4,6-Trijod-benzonitrilderivate erfolgt
durch Diazotieren von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel II und anschließende
Umsetzung mit Cyaniden.
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Die Diazotierung kann in üblicher Weise durch Zugabe von Nitriten
erfolgen.
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Vorteilhafterweise wird unter scllwach sauren Bedingungen, vcrzugsweise
in einem pH-Bereich von 2 bis 4, unter Kühlung, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
OOC bis +100C, diazotiert.
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Pür die Umsetzung geeignete Nitrite sind beispielsweise Alkalinitrite
wie Natriumnitrit und Kaliumnitrit.
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Das entstandene Diazoniumsalz kann abgetrennt oder sofort weiterverarbeitet
werden. Zweckmäßigeneise -wird -das Diazoniumsalz aus der Lösung oder Suspension
nicht isoliert, sondern sofort weiter umgesetzt, wobei der Ansatz durch Zugabe einer
Base auf pH 4-7 gebracht wird. Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd, Ammoniak u.a..
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Die Einführung der Cyangruppe erfolgt nach an sich bekannten Verfahren,
beispielsweise mit einer Sandmeyer-Reaktion.
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Hierbei wird die Diazoniumverbindung in üblicher Weise mit einem Cyanidkomplex,
vorzigweise einem Alakli-Kupfer-Cyanidkomplesalz, umgesetzt.
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Als besonders geeignete Komplexverbindungen kommen beispielsweise
K2[Cu(CN)3], K3[Cu(CN)4], K2[CuNH3(CN)4] in wäßriger Lösung in Betracht.
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Die Cyanogruppe kann bei Raumtemperatur und erhöhter Temperatur eingeführt
werden, wobei Temperaturen zwischen 20 bis 40°C als bevorzugt anzusehen sind.
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Für die Reaktion sind polare Lösungsmittel geeignat, wie zum Beispiel
Wasser, N,N'-Dimethylacetamid, N,N'-Dimethylformamid u.a. und deren Gemische, wobei
das wässrige Milieu be-sorzugt ist.
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Die erfindungsgemäßen Terbindungen sind für die Herstellung von Röntgenkontrastmitteln
für die intravenöse,subarachnoidale und orale Applikation geeignet, beispielsweise
als Urographica, Angiographica, Myelographica, Cholegraphica u.a..
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B e i s p i e l 28 g 3-Amino-5-acetylaminomethyl-2,4,6-tri å od-benzoesäure
werden in 450 ml Wasser suspendiert und die Suspension zwischen 0 und +5°C unter
Stühlen mit einer Lösung von 4,5 g Natriumnitrit in 24 ml Wasser tropfenweise versetzt.
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Nach Einstell.en eines pH-Wertes von 2,5 durch Zugabe von verdünnter
Schwefelsäure läßt man den Ansatz zwei Stundenim Eisbad nachrühren. Dann tropft
man unter Kühlung innerhalb einer Stunde 30 ml einer 3OVoigen Natronlauge zu.
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Unterdessen versetzt man eine heiße Lösung von 45 g Kupfer-II-sulfat-pentahydrat
und 11,7 g Kochsalz in 160 ml Wasser mit einer Lösung von 9,6 g Natriumbisulfit
und 6,3 g Ätznatron in 80 ml Wasser und saugt nach Abkühlen das frisch gefällte
Kupfer-I-chlorid ab. Dieses wird mit Wasser gewaschen, in 80 ml Wasser suspendiert
und durch Zugabe von 30 g Kaliumcyanid in Lösung gebracht. Hierzu gibt man den Diazotierungsansatz
und rührt bei +300C solange nach, bis die Gasentwicklung beendet ist. Nach Zugabe
von 5 g Harnstoff fällt man die Kupfersalze durch Zugabe von Eisessig aus, saugt
sie ab, und versetzt mit konzentrierter Salzsäure tropfenweise bis zu einem pH-Wert
von 1,8. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad wird das Rohprodukt abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet.
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Nach Umkristallisieren aus 9igem wäßrigen Äthanol erhält man 20 g
(7/o,der Theorie) 3-Cyano-5-acetylaminomethyl-2,4,6-triaodbenzoesäure als weißes
Pulver von Schmelzpunkt 27100 (Zersetzung).