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Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-ß-chlorpropionamid Die vor]
iegende Erfindung betrifft die Herstellung von N-]3enz)#l-ß-clilorpropionaiiiid.
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Es wurde gefunden, daß N-Benzyl-ß-chlorpropionamid vorzügliche antikonvulsivische
Eigenschaften besitzt und verhältnismäßig nicht toxisch wirkt. Diese Feststellung
ist im Hinblick auf die Tatsache überraschend, daß Verbindungen mit ganz ähnlicher
Struktur entweder unwirksam oder zu toxisch sind, um für die epileptische Therapie
von Wert zu sein.
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Das N-Benzyl-ß-elilorpropionamid in reiner Form besteht aus farblosen
Kristallen, die bei 92 bis 93' schmelzen. Es ist in Wasser wenig und in niedrigen
AlkQholeii mäßig löslich. Es zersetzt sich in heißen wäßrigen Säuren und heißen
wäßrigen Alkalien. E#rIindungsgemäß wird das N-Benzyl-ß-chlorpropionamid durch Umsetzung
von Benzylamin und ß-Chlorpropionylchlorid bei Temperaturen von - r5 bis
+ 5o' in Gegenwart einer solchen Menge Alkali hergestellt, die zur Neutralisation
der bei der Reaktion frei werdenden Salzsäure genügt.
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Da das ß-Chloratom sehr reaktionsfähig ist, muß die Reaktion in sorgfältig
bestimmten Grenzen und unter bestimmten Bedingungen durchgeführt werden, sonst spaltet
si ' eh ein Mol Chlorwasserstoff ab, und es bilden sich an Stelle des gewünschten
Produkts Acrylsäurederivate. Die Acrylsäurederivate, insbesondere Acrylsäurebenzylamid,
besitzen keine therapeutischen Eigenschaften und überdies einen sehr durchdringenden
und widerlichen Geruch. Es ist daher offensichtlich, daß zur Herstellung des
welches
zu keinerlei #Terunreinigung mit den uÜrwünschten Nebenprodukten führt, da schon
ein Teil Verunreinigung auf tausend Teile PrNnTat-die Herstellung für orale Verordnung
unmöglich'rnacht.
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Das Verfahr#tiler vorliegenden Erfindung ergibt ,-ein F'rodukt,-däs-,t#öllig
frei von Verunreinigungen dü## - "Äc'-ryls:a--ürebenzylamid ist. Die Reaktion,
welche von Natur aus exotherm ist, verläuft leicht und ist in kurzer Zeit beendet.
Im Hinblick auf die Natur der Reaktionskomponenten ist das bevorzugte Lösungsmittel
für die Umsetzung Wasser. Es wurde gefunden, daß andere, insbesondere organische
Lösungsmittel die Tendenz zur Olefinbildung,',in-.der aliphatischen Kette fördern.
Diese. `#_ T _endenz ' wächst in dem Maße, wie die Natur des Lösungsmittels
von Alkohol, welcher in seinem -Polgrisationspotential dem Wasser ähnlich ist, zu
komplexeren Lösungsmitteln, wie Pyridin, Chinolin und Dioxan, variiert. Wenn die
Reaktion in Alkohol durchgeführt wird, so können kleine Mengen Acrylsäurebenzylamid
durch ihren Geruch nachgewiesen werden. In anderen, komplexeren Lösungsmitteln`
neigt die Reaktion mehr zur vollständigen Chlorwasserstoffabspaltung und die Reaktionsprodukte
bestehen hauptsächlich in Acrylsäurederivaten. '
Da die Reaktion exotherm
ist und außergewöhn-1 ich dazu neigt, in der Richtung.'zu verlaufen, daß die aliphatische
Seitenkette unge ' sättigt wird, so ist es notwendig, die Reaktion in einem
Teffiperaturbereich von - 15 bis + 5o' durchzuführen. Bei Temperaturen
unterhalb dieses Bereichs sind die Reaktionskomponenten fest und die Reaktionsgeschwindigkeit
ist völlig unwirtschaftlich, während bei Temperaturen oberhalb der-angegebenen eine
ausgesprochene Tendenz zur Bildung des Acrylsäurebenzylamids besteht, wie durch
einfache Prüfungen auf olefinartige Bindungen ersichtlich isf.
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Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung des
antiepileptischen Präparats besteht darin, daß man das ß-Chlorpropionylchlorid zu
einer Lösung von Benzylamin in Wasser gibt, wobei man gleichzeitig g#fäde suviel
in Wasser gelöstes Al-1,alihydroxyd zugibt, daß die während des Verlaufs der Reaktion
gebildete Salzsäure neutralisiert wird. Auf diese Weise ist der PH-Wert der Lösung,
in wel' cher das Produkt gebildet w ird, dauernd in dem Bereich von PH4bis'PH
9, und dieLösungbesitzt niemals genügende Alkalität, daß Reaktionen begünstigt
werden, welche zu ungesättigten Derivaten führen könnten. Das folgende Beispiel
soll eine Ausführiingsform der Reaktion näher erläutern.
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B e i s 1) i e 1
N-Benzyl-ß-chlorproj)ionamid Ein doppelwandiger,
378,5 1 fassender Kessel, welcher mit einer Kühlvorrichtung versehen ist,
wird mit 45,3 kg Benzylamin und 1501 Wasser beschickt. Die Mischung
Nvi rd auf 5 ## gekühlt und 5,4 kg
ß-Chlorpropionylchlorid und eine
Lösung von 20,4kg Natriumhydroxydplättchen in 401 Wasser werden gleichzeitig unter
Rühren in solchen Mengen zugegeben, daß die Temperatur io' nicht übersteigt. Während
dieser Zeitdauer soll der pil-Wert der Lösung im alkalischen Bereich jedoch unter
einem pHeWert von 9,5 liegen. Wenn die Zugabe beendet ist, soll der pff-Wert
der Lösung etwa 8 betragen. Die Mischung wird über Nacht in der Kälte gerührt
und das feste Produkt abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit etwa 302,82 1
Wasser aufgeschlämmt, fil-
triert und an der Luft getrocknet. Ausbeute
58 kg.
Das Rohprodukt wird durch Auflösen desselben in einer minimalen Menge
von heißem Methanol (etwa 189,261), Zugabe von Aktivkohle und heißes Filtrieren
umkristallisiert. Nach langsamem Abkühlen (zum Schluß bis auf etwa 5') scheiden
sich große Kristalle ab. Sie werden filtriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute
49,5 kg. F. = 92 bils 93'.