DE2831496C2

DE2831496C2 -

Info

Publication number: DE2831496C2
Application number: DE19782831496
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr. 1000 Berlin De Gries
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1978-07-14
Filing date: 1978-07-14
Publication date: 1987-06-19
Also published as: DE2831496A1; BE877695A; JPS6364419B2; JPS5519258A

Description

Die Anmeldung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.

Die erfindungsgemäßen 2,4,6-Trÿod-benzonitrilderivate stellen wertvolle Röntgenkontrastmittel dar, und sind als Zwischenverbindungen zur Herstellung von Röntgenkontrastmitteln geeignet.

Sollen die Säuren der Verbindungen in Form ihrer Salze zur Anwendung kommen, so sind als Kationen alle pharmazeutisch annehmbaren Kationen geeignet, wie beispielsweise Natrium, Calcium, Magnesium, Alkanolamine wie Äthanolamin, Diäthanolamin, N-Methylglucamin.

Als Kohlenwasserstoffreste der Ester seien beispielsweise genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hydroxyäthyl.

Die erfindungsgemäßen Säureamide können auch substituiert sein. Als Substituenten kommen Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die mit 1-3 Hydroxygruppen und/oder einer Carbamoylgruppe substituiert sein können, in Betracht.

Als gegebenenfalls hydroxysubstituierte Alkylreste seien beispielsweise die folgenden genannt:
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, 2-Hydroxy-äthyl, Hydroxy-propyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1,3-Dihydroxypropyl, -CH₂-CO-NHCH₃,

Selbstverständlich ist es möglich, daß gegebenenfalls eine zusätzliche Carboxylgruppe amidiert oder verestert ist.

Im Alkylenrest Z, der geradkettig oder verzweigt sein kann, sind 1-7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-4 C-Atome, enthalten. Als Alkylenreste seien beispielsweise genannt:
Methylen, Äthylen, Propylen, Isopropylen, Isobutylen,

Bedeutet X einen so ist R₁ ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls hydroxysubstituiert ist. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hydroxypropyl, Hydroxyäthyl.

R₂ bedeutet einen gegebenenfalls hydroxysubstituierten Acylrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise seien genannt:
Acetyl, Hydroxyacetyl, Propionyl, Butyryl, Lactyl.

Die Herstellung der neuen 2,4,6-Trÿod-benzonitrilderivate erfolgt durch Diazotieren von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel II und anschließende Umsetzung mit Cyaniden.

Die Diazotierung kann in an sich bekannter Weise durch Zugabe von Nitriten erfolgen.

Vorteilhafterweise wird unter schwach sauren Bedingungen, vorzugsweise in einem pH-Bereich von 2 bis 4, unter Kühlung, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C bis +10°C, diazotiert. Für die Umsetzung geeignete Nitrite sind beispielsweise Alkalinitrite wie Natriumnitrit und Kaliumnitrit. Das entstandene Diazoniumsalz kann abgetrennt oder sofort weiterverarbeitet werden. Zweckmäßigerweise wird das Diazoniumsalz aus der Lösung oder Suspension nicht isoliert, sondern sofort weiter umgesetzt, wobei der Ansatz durch Zugabe einer Base auf pH 4-7 gebracht wird. Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak.

Die Einführung der Cyangruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit einer Sandmeyer-Reaktion. Hierbei wird die Diazoniumverbindung in an sich bekannter Weise mit einem Cyanidkomplex, vorzugsweise einem Kupfer-Cyanid- Komplexsalz, umgesetzt.

Als besonders geeignete Komplexverbindungen kommen beispielsweise K₂[Cu(CN)₃], K₃[Cu(CN)₄], K₂[CuNH₃(CN)₄] in wäßriger Lösung in Betracht. Die Cyangruppe kann bei Raumtemperatur und erhöhter Temperatur eingeführt werden, wobei Temperaturen zwischen 20 bis 40°C als bevorzugt anzusehen sind.

Für die Reaktion sind polare Lösungsmittel geeignet, wie zum Beispiel Wasser, N,N′-Dimethylacetamid, N,N′-Dimethylformamid u. a. und deren Gemische, wobei das wäßrige Milieu bevorzugt ist.

Durch Austausch der Aminogruppe gegen die Cyangruppe in Verbindungen der Formel II kommt man zu neuen Verbindungen, die sich durch eine gute allgemeine und insbesondere durch eine gute neurale Verträglichkeit auszeichnen.

Tabelle 1

Verträglichkeit nach i. v. Injektion der Na-Salz-Lösungen (300 mg Jod/ml, Injektionsgeschwindigkeit 2 ml/min) bei männlichen und weiblichen (1 : 1) Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 90-110 g; Beobachtungszeit 7 Tage.

Die Tabelle 1 zeigt am Beispiel der 5-Cyano-2,4,6-trÿod- isophthalsäure, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nach intravenöser Injektion ebenso gut verträglich sind wie die bekannte Vergleichssubstanz.

Tabelle 2

Neurale Verträglichkeit nach pericerebraler Injektion von 0,04 ml der Röntgenkontrastmittel mit variabler Konzentration bei männlichen und weiblichen (1 : 1) Wistar- Ratten, Beobachtungszeit 24 Stunden.

Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich weniger toxisch sind als die bekannten Vergleichssubstanzen 5-Acetylamino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure und Amidotrizoesäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Herstellung von Röntgenkontrastmitteln für die intravenöse, subarachnoidale und orale Applikation geeignet, beispielsweise als Urographica, Angiographica, Myelographica, Cholegraphica u. a. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Röntgenkontrastmitteln. Beispielsweise kann die 5-Cyano-3-acetylamino-2,4,6-trÿodbenzoesäure zur 5-Aminomethyl-3-acetylamino-2,4,6-trÿod-benzoesäure reduziert werden, die durch anschließende Acetylierung in 5-Acetyl-aminomethyl-3-acetylamino-2,4,6-trÿodbenzoesäure (Iodamid) überführt wird. Die selektive Reduktion der Cyangruppe kann beispielsweise mit Borwasserstoffen bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Das durch anschließende Acetylierung erhaltene Iodamid ist als Handelspräparat eingeführt.

Beispiel 1

112 g 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure werden in 1100 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 10 g Ätznatron in Lösung gebracht. Dann kühlt man die Lösung, die einen pH von 2,5 hat, auf 0°C ab und tropft eine Lösung von 20 g Natriumnitrit in 60 ml Wasser zu. Dann stellt man den pH-Wert durch Zutropfen von verdünnter Schwefelsäure auf 2,0 zurück und läßt den Ansatz weiterhin unter ständiger Eiskühlung eine Stunde nachrühren. Durch langsames Zutropfen von verdünnter Natronlauge wird das ausgefallene innere Diazoniumsalz bei pH 4,5 in Lösung gebracht. Inzwischen hat man eine 30°C warme Lösung von 99 g Kupfer-I-chlorid und 172 g Kaliumcyanid in 800 ml Wasser bereitet und setzt die Diazoniumsalzlösung in einem Zug zu, wobei starkes Aufschäumen eintritt. Man läßt noch 15 Minuten bei 30°C nachrühren und trennt dann die Kupfersalze durch Ansäuern der Reaktionslösung auf pH 3 mit verdünnter Schwefelsäure ab. Das Filtrat wird durch Zugabe weiterer verdünnter Schwefelsäure auf pH 0,5 bis 1 gebracht und der Niederschlag nach mehrstündigem Rühren im Eisbad abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Zur Reinigung suspendiert man das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser, löst durch Zugabe von Natronlauge, behandelt die Lösung mit 10 g Aktivkohle, läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und versetzt das Filtrat mit einem Überschuß an Mineralsäure. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 50°C. Man erhält 89 g (78% der Theorie) 5-Cyano- 2,4,6-trÿod-isophthalsäure als weißes Pulver mit einem Zersetzungspunkt oberhalb 300°C.

Beispiel 2

a) 1,12 g 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure werden in 15 ml Wasser suspendiert und durch Zutropfen von verdünnter Natronlauge bei pH 2,5 in Lösung gebracht. Man tropft unter Eiskühlung eine Lösung von 200 mg Natriumnitrit in 1 ml Wasser zu. Dann bringt man den Ansatz durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure auf pH 2,5 zurück und läßt eine Stunde im Eisbad nachrühren. Das ausgeschiedene innere Diazoniumsalz wird abgesaugt, zuerst mit wenig eiskaltem Wasser, dann mit Methanol gewaschen und unter Argon vorsichtig trockengesaugt. Man erhält ein gelbliches Pulver, das sich im Schmelzpunktröhrchen bei 110°C unter Gasentwicklung grau verfärbt und oberhalb 300°C Jodabspaltung zeigt.
b) Man löst 2,65 g Kaliumcyanid in 2,5 ml Wasser, gibt 1,25 ml konzentrierten Ammoniak und darauf eine Lösung von 3,9 g Kupfer-II-sulfat-5-hydrat in 250 ml Wasser zu. Man erwärmt auf 30°C und gibt nun die nach a) hergestellte und mit verdünnter Natronlauge auf pH 5 gebrachte Diazoniumsalzlösung zu. Die Ausbeute beträgt 82 g (72% der Theorie) aus Äthanol umkristallisierte 5-Cyano-2,4,6-trÿod- isophthalsäure.

Beispiel 3

20,6 g 3-Amino-2,4,6-trÿod-benzoesäure werden in 220 ml Wasser suspendiert. Nach Zutropfen von 24 ml einer 30%igen wäßrigen Natriumnitritlösung bei 0°C wird der pH-Wert durch Zusatz von verdünnter Schwefelsäure auf 2 zurückgestellt. Dann läßt man den Ansatz noch 1 Stunde im Eisbad nachrühren. Durch langsames Zutropfen von verdünnter Natronlauge wird der Ansatz auf pH 4,5 gebracht und die Lösung unter Eiskühlung stehengelassen. Inzwischen hat man eine 30°C warme Lösung von 20 g Kupfer-I-chlorid und 34 g Kaliumcyanid in 160 ml Wasser bereitet und gibt die Diazotierungslösung in einem Zug zu, wobei starkes Schäumen auftritt. Man läßt noch 15 Minuten bei 30°C nachrühren und trennt dann die Kupfersalze durch Ansäuern der Reaktionslösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 ab. Das Filtrat wird durch Zugabe weiterer konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 bis 1 gebracht und der Niederschlag nach mehrstündigem Rühren im Eisbad abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die nutschfeuchte Substanz wird in 50 ml Wasser suspendiert, durch Zugabe von verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung durch Ausrühren mit Aktivkohle behandelt und blank filtriert. Man bringt durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 bis 1, läßt mehrere Stunden im Eisbad nachrühren und saugt den Niederschlag ab. Nach Waschen mit acetonhaltigem Wasser und Trocknen bei 50°C erhält man 16 g (76% der Theorie) 3-Cyano-2,4,6-trÿod-benzoesäure als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 238-240°C (Zersetzung).

Beispiel 4

23,4 g 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-monomethylamid werden in 500 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge in Lösung gebracht. Man gibt 8 g Natriumnitrit zu, kühlt den Ansatz auf 0°C ab und tropft langsam soviel verdünnte Schwefelsäure zu, daß der pH 2,0 beträgt. Dann läßt man den Ansatz 3 Stunden im Eisbad nachrühren und neutralisiert durch langsame Zugabe von konzentriertem Ammoniak. Inzwischen hat man eine 30°C warme Lösung von 20 g Kupfer-I-chlorid und 34 g Kaliumcyanid in 320 ml Wasser bereitet und gibt den Diazotierungsansatz in einem Zug zu, wobei starkes Schäumen auftritt. Man läßt noch 30 Minuten bei 30°C nachrühren und trennt dann die Kupfersalze durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bis pH 4 ab. Das Filtrat wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht und das Reaktionsgemisch mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Behandlung mit Aktivkohle am Rückfluß zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert und dann durch Zugabe von verdünnter Natronlauge weitgehend in Lösung gebracht. Nach Behandlung der wäßrigen Lösung mit Aktivkohle wird das Filtrat mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag nach mehrstündigem Rühren im Eisbad abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 17 g (72% der Theorie) 5-Cyano-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-monomethylamid als weißes Pulver vom Zersetzungspunkt oberhalb 300°C.

Beispiel 5

25,8 g 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-bis-(2-hydroxyäthyl)- amid werden unter Erwärmen in 100 ml Dimethyl- acetamid gelöst. Man kühlt im Eisbad ab und versetzt vorsichtig mit etwa dem gleichen Volumen Wasser so, daß die Substanz in Lösung bleibt. Dann bringt man durch Zugabe von wenig konzentrierter Schwefelsäure den Ansatz auf pH 2 und tropft unter ständiger Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 4 g Natriumnitrit in 12 ml Wasser zu. Nach Rückstellen des pH-Wertes mit konzentrierter Schwefelsäure auf einen Wert von 2 läßt man den Ansatz 3 Stunden im Eisbad rühren. Inzwischen bereitet man eine 30°C warme Lösung von 20 g Kupfer-I-chlorid und 35 g Kaliumcyanid in 150 ml Wasser und gibt die mit verdünnter Natronlauge neutralisierte Diazoniumsalzlösung in einem Zug zu. Man läßt noch 15 Minuten bei 30°C bis zur Beendigung der Gasentwicklung nachrühren, kühlt dann auf -10°C ab und extrahiert den Ansatz mit 500 ml Essigester portionsweise. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Wasser mehrfach zurückgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ca. 50 ml eingeengt. Man fällt die Substanz durch allmähliche Zugabe von Diisopropyläther und saugt nach mehrstündigem Rühren im Eisbad ab. Nach Waschen mit Diisopropyläther und Trocknen bei 50°C erhält man 18 g (68% der Theorie) 5-Cyano-2,4,6- trÿod-isophthalsäure-bis-(2-hydroxyäthyl)-amid mit einem Zersetzungspunkt oberhalb 300°C.

Beispiel 6

5,7 g β-2,4,6-Trÿod-3-amino-phenyl-α-äthyl-propionsäure werden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Dann setzt man portionsweise 2 g feingepulvertes Natriumnitrit der auf 0°C abgekühlten Lösung zu und hält den Ansatz 2 Stunden unter Rühren auf 5°C. Anschließend tropft man unter ständiger Kühlung im Eisbad 100 ml Wasser zu und bringt den Ansatz durch tropfenweise Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf pH 7, wobei die Innentemperatur 5°C nicht überschreiten soll. Inzwischen bereitet man eine 30°C warme Lösung von 5 g Kupfer-I-chlorid und 8,5 g Kaliumcyanid in 100 ml Wasser und setzt dann den Diazotierungsansatz zu. Man erwärmt noch 15 Minuten auf 30°C, bis die Gasentwicklung beendet ist und dekantiert von dem ausgefällten Reaktionsprodukt. Dieses wird in 50 ml verdünnter Natronlauge aufgenommen und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Das klare Filtrat wird durch mehrmaliges Ausrühren mit Aktivkohle entfärbt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3,5 gebracht. Man läßt mehrere Stunden nachrühren, saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn bei 50°C. Man erhält 3,9 g (68% der Theorie) β-2,4,6-Trÿod- 3-cyano-phenyl-α-äthyl-propionsäure als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 218-220°C (Methanol).

Beispiel 7

30 g 2,4,6-Trÿod-5-amino-3-acetylaminobenzoesäure werden in 450 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge zur klaren Lösung gebracht. Man kühlt im Eisbad auf 5°C ab und bringt durch tropfenweise Zugabe von halbkonzentrierter Schwefelsäure auf pH 2,5. Zur entstandenen feinen Suspension tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 8 g Natriumnitrit in 24 ml Wasser zu und stellt den pH-Wert mit halbkonzentrierter Schwefelsäure erneut auf pH 2,5 ein. Nach zweistündigem Rühren im Eisbad bringt man den Ansatz durch Zutropfen von verdünnter Natronlauge unter ständiger Kühlung auf pH 5. Dann gießt man in eine 30°C warme Lösung von 20 g Kupfer-I-chlorid und 33,4 g Kaliumcyanid in 80 ml Wasser und hält den Ansatz noch 2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann bringt man den Ansatz durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 2, saugt den ausgeschiedenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Das bei 50°C getrocknete Rohprodukt, das noch Kupfersalze enthält, wird anschließend zweimal mit je 300 ml Methanol behandelt, die unlöslichen Anteile werden abgetrennt und die methanolische Lösung wird weitgehend eingeengt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird der Ansatz durch Zusatz von verdünnter Natronlauge auf pH 11 gebracht, durch mehrfaches Behandeln der Lösung mit Aktivkohle entfärbt und die gewünschte Substanz durch Zugabe von überschüssiger konzentrierter Salzsäure ausgefällt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 22,6 g (75% der Theorie) 2,4,6-Trÿod-5-cyano-3-acetylaminobenzoesäure vom Schmelzpunkt 275-278°C (Zersetzung).

Beispiel 8

63,2 g (100 mMol) 5-Amino-2,4,6-trÿod-isophthalsäure-mono- (2,3-dihydroxypropyl)-amid werden in 1000 ml Wasser durch Zugabe von 9,5 ml (105 mMol) 11n-Natronlauge bei pH 11,7 gelöst. Nach Kühlen im Eisbad auf +5°C werden 10,35 g (150 mMol) Natriumnitrit zugesetzt. Nachdem Lösung eingetreten ist, werden 7,1 ml (255 mMol) einer 35,9 n-Schwefelsäure zugetropft. Man läßt die braune Lösung 30 Minuten im Eisbad nachrühren, setzt 8,0 g (70 mMol) Ammoniumsulfamidat zu, läßt 10 Minuten nachrühren und bringt dann die eisgekühlte Lösung durch Zugabe von 6,2 ml (68,2 mMol) 11n-Natronlauge auf pH 6,9.

Diese Lösung wird dann unter Rühren in eine Lösung aus 26,9 g (300 mMol) Kupfercyanid und 58,6 g (900 mMol) Kaliumcyanid in 400 ml Wasser gegossen. Unter Gasentwicklung entsteht eine braune Lösung, die nach einer Stunde Nachrühren durch Zugabe von 20 ml 35,9n-Schwefelsäure auf pH 3,5 gebracht wird.

Der ausgeschiedene Niederschlag wird abzentrifugiert und die Lösung mit 85 ml 35,9n-Schwefelsäure angesäuert. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad wird der kristalline Niederschlag abgesaugt und mit Eiswasser gewaschen.

Nach Trocknen über Nacht bei 50°C erhält man 52,6 g (= 81,9% der Theorie) 5-Cyano-2,4,6-trÿod-isophthalsäure- mono-(2,3-dihydroxypropyl)-amid als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 272-75°C (Zersetzung).

Claims

1. 2,4,6-Trÿodbenzonitrilderivate der allgemeinen Formel I worin X eine darstellt, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls hydroxysubstituierter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R₂ ein gegebenenfalls hydroxysubstituierter Acylrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen ist, oder eine -Z-COOH-Gruppe bedeutet, wobei Z eine direkte Bindung oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist, und Y ein Wasserstoffatom oder eine COOH-Gruppe bedeutet, sowie deren Ester mit Kohlenwasserstoffresten mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind, deren Säureamide, wobei der Säureamidrest
eine ist, in der R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, der mit 1-3 Hydroxygruppen und/oder einer CO-NH-R₅-Gruppe, worin R₅ einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, substituiert sein kann und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II worin X und Y die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise diazotiert und mit Cyaniden umsetzt.

3. Röntgenkontrastmittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Patentanspruch 1.