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Triiodtrimesinsäure (Formel
I) ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von nichtionischen triiodierten
Röntgenkontrastmitteln.
So wird beispielsweise in der
DE
3001292 (Schering) die Herstellung von Trisamiden der Triiodtrimesinsäure beschrieben.
Derartige Verbindungen sind aufgrund ihrer günstigen pharmakologischen Eigenschaften
besonders interessant. Die wirtschaftliche Nutzung dieser Trisamide
scheiterte daran, daß bis
jetzt noch kein kommerziell nutzbarer Zugang zur eigentlichen Ausgangsverbindung,
der Triiodtrimesinsäure,
gefunden wurde. Ein Kontrastmittel mit besonders guten Eigenschaften,
das Iosimid, das bereits in Phase III der klinischen Prüfungen war,
scheiterte in der weiteren Entwicklung an den zu hohen Herstellungskosten
der Triodtrimesinsäure.
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So
wird in
DE 2831496 die
Herstellung der Triiodtrimesinsäure,
ausgehend von Nitroisophthalsäure, beschrieben:
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Bei
diesem Verfahren wird Nitroisophthalsäure zur Aminoverbindung hydriert
und anschließend
mit Chlorjod iodiert. Die Einführung
der fehlenden Carboxyl-Gruppe gelingt über eine Sandmeyer-Reaktion (HNO2/KCN/CuCN). Dieser Reaktionsschritt erwies
sich besonders bei der Ansatzvergrößerung als sehr kritisch, da
zum einen Blausäure
entsteht und außerdem
die Kupferionen im Überschuss
eingesetzt werden müssen.
Die Beseitigung von Kupferabfällen
aus den Reaktionswässern
ist im Großmaßstab als
besonders kritisch anzusehen. Ein kritischer Schritt ist auch die
vollständige
Verseifung des Nitrils zur Carbonsäure. Hierbei wird intermediär das Amid
durchlaufen, das sich als sehr schwer hydrolysierbar erwies.
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In
einer weiteren Patentschrift (NYCOMED:
US 5,882,628 ) werden Zwischenstufen
beschrieben, die als Ausgangsprodukte für die Synthese von Triiodtrimesinsäure in Betracht
kämen:
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Triiodmesitylen
wird unter acetylierenden Bedingungen in einer Oxidationsreaktion
mit Kaliumpermanganat/Acetanhydrid /Essigsäure/ Schwefelsäure in das
Triacetat überführt (Ausbeute:
35 %). Das Triacetat wird isoliert und mit Kaliumcarbonat in Methanol
zum Trisalkohol verseift (Ausbeute: 94 %). Der Trisalkohol wird
dann durch Swern-Oxidation in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel
in 67 % Ausbeute zum Trisaldehyd umgesetzt.
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Die
weitere Oxidation zur Tricarbonsäure
ist in diesem Patent nicht beschrieben worden, und auch in der Literatur
wird über
diesen Schritt nichts berichtet.
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Es
bestand daher der Bedarf nach einer neuen Synthese, welche Triiodtrimesinsäure in hoher
Gesamtausbeute unter günstigen
Umwelt- und Sicherheitsaspekten liefert und das auch die Fähigkeit
zur Ansatzvergrößerung besitzt.
Diese Anforderungen sind überraschenderweise
mit der neuen, hier vorliegende zweistufigen Synthese gegeben. Das
folgende Syntheseschema zeigt den von Triiodmesitylen ausgehenden
neuen Syntheseweg:
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Hierbei
wird ausgehend von Triiodmesitylen mit Kalium- oder Natriumpermanganat
in einer Mischung aus Essigsäureanhydrid,
Essigsäure
und Schwefelsäure
in einem Volumenverhältnis
15–30:10–20:1,25-3,5, bevorzugt
20:15:2,5 umgesetzt. Die Schwefelsäure wird in der Konzentration
70 % – 100
%, bevorzugt 95 – 100
% eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 10 bis
120 °C,
bevorzugt 20–100 °C, besonders
bevorzugt 40–80°C. Die Reaktionsdauer
beträgt
12–36
Stunden, bevorzugt 15–25
Stunden.
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Dann
wird abdestilliert. Dieses kann direkt aus dem Ansatz erfolgen,
wobei gegebenenfalls der Druck reduziert wird. Man erhält dabei
ein Gemisch aus Essigsäure
und Acetanhydrid. Man kann aber auch erst Wasser zugeben um das überschüssige Essigsäureanhydrid
zu zerstören
und destilliert dann reine Essigsäure ab. Die zurückgewonnene
Essigsäure
kann wiederverwendet werden.
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Dann
neutralisiert man im Rückstand
durch Zugabe einer anorganischen Base wie Natronlauge, Kalilauge
oder Calciumhydroxid in fester Form oder, bevorzugt, als wäßrige Lösung die
Schwefelsäure
und setzt das Einengen fort.
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Nach
beendetem Eindampfen wird bei Temperaturen zwischen 60 – 100 °C Wasser
zugesetzt, anschließend
ausgerührt
und das ausgefallene 1,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol
(II) abfiltriert, welches mit Wasser und Methanol gewaschen und
anschließend
getrocknet wird.
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Im
nächsten
Reaktionsschritt wird das 1,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol (II)
in Wasser bei Temperaturen von 60 – 100 °C, bevorzugt 80-100 °C (Rückfluß) vorgelegt
und mit einer wäßrigen Lösung einer
anorganischen Base, bevorzugt Natronlauge, Kalilauge, Calciumhydroxid,
Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, besonders bevorzugt aber NaOH
oder KOH versetzt. Die Zutropfdauer der Base beträgt 30 Minuten
bis 10 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 3 Stunden. Anschließend wird
1 bis 24 Stunden, bevorzugt 3–12,
besonders bevorzugt 4 – 8
Stunden bei Temperaturen zwischen 60 und 100 °C , besonders bevorzugt 80 – 100 °C, gerührt. Anschließend wird
mit einer anorganischen Säure
(pH = 6–7),
bevorzugt Clorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure,
besonders bevorzugt aber konzentrierte Chlorwasserstoffsäure neutralisiert,
zur heißen
Reaktionslösung
Mangnesiumsulfat zugegeben sowie eine wäßrige Kalium- bzw. Natriumpermanganat-Lösung zugetropft
und anschließend
wird 1 bis 24 Stunden, bevorzugt 1–12, besonders bevorzugt 2 – 4 Stunden
bei Temperaturen zwischen 60 und 100 °C , besonders bevorzugt 80-100 °C, gerührt.
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Die
anschließende
Aufarbeitung kann auf unterschiedliche Weise erfolgen:
- 1. Der Überschuss
an Oxidationsmittel kann durch Zugabe eines Reduktionsmittels in
fester oder gelöster Form
(wäßrige Lösung) zerstört werden.
Hierzu eignen sich insbesondere anorganische Sulfite oder Hydrogensulfite,
wie Natriumsulfit/hydrogensulfit oder Kaliumsulfit/hydrogensulfit,
besonders bevorzugt Natriumsulfit oder niedere Alkohole wie Methanol,
Ethanol, Isopropanol, Glycol. Dieses geschieht bei Temperaturen zwischen
10 bis 100 °C
bevorzugt 20 – 80 °C. Anschließend wird
durch Zugabe von Schwefelsäure
auf einen pH Wert von 0,1 – 3,
bevorzugt 0,5 – 1
gestellt und das Produkt durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel
wie Ethylacetat, Propylacetat, Methyl -butylether (MTB), Tetrahydrofuran
( THF), n-Butanol, Methyl-THF, Dichlormethan, Toluol extrahiert.
Bevorzugt sind Ethylacetat und MTB. Die organischen Phasen können gegebenenfalls
mit Wasser, Sole oder angesäuertem
Wasser gewaschen werden und zur Trockene eingedampft werden. Als
besonders günstig
hat sich erwiesen, direkt auf das zur Kristallisation verwendete
Lösungsmittel
umzudestillieren. Dabei wird während
der Destillation durch kontinuierliche Zugabe eines zweiten Lösungsmittels
das erste durch das zweite Lösungsmittel
ersetzt. Als Lösungsmittel
zur Kristallisation haben sich besonders Cyclohexan und n-Heptan,
sowie deren Mischungen mit Ethylacetat, Toluol und MTB bewährt.
In
manchen Fällen
kann auch auf eine wie oben beschriebene Extraktion mit einem organischen
Lösungsmittel
verzichtet werden. Hierzu wird weitgehend unter reduziertem Druck
zur Trockene eingeengt und anschließend Wasser durch Zugabe eines
azeotropbildenden Lösungsmittels
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dichlormethan, MTB, Ethylacetat,
Butylacetat, Butanol, Toluol oder THF weitgehend entfernt . Die Restwassermenge
wird durch Karl-Fischer-(KF)
Titration bestimmt. Dann wird der zurückbleibende Rückstand
mit einem organischen Lösungsmittel,
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dichlormethan, MTB, Ethylacetat,
Buthylacetat, Butanol, Toluol oder THF bei Temperaturen zwischen
20 – 100 °C ausgerührt und von
den Salzen abfiltriert. Das Filtrat kann zur Trockene eingedampft
werden oder aber, wie oben beschrieben, auf ein zur Kristallisation
geeignetes Lösungsmittel
umdestilliert werden.
- 2. In manchen Fällen
hat es sich als vorteilhaft erwiesen, kein Redukionsmittel zuzugeben,
sondern durch Zugabe von Schwefelsäure den pH Wert auf 0,1-3, bevorzugt aber
0,1–1
zu stellen und dann wie oben beschrieben unter reduziertem Druck
zur Trockene einzudampfen und den Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel
auszurühren
(analoge Vorgehensweise wie unter 1.)
Das hier beschriebene
Syntheseverfahren zeichnet sich durch einige wichtige Vorteile gegenüber dem
Verfahren des Stands der Technik aus:
Als alleiniges Oxidationsmittel
wird das billige und ungiftige Kalium – bzw. Natriumpermanganat verwendet. Die
entstehenden Manganabfälle
können
in einem Recycling-Verfahren durch Aufoxidation wiederverwendbar
gemacht werden.
Das Verfahren ist robust und ohne weiteres
im Multi-Tonnen-Maßstab
durchführbar.
Es zeichnet sich durch umweltfreundliche Lösungsmittel aus. Das Ver fahren
ist billig in der Durchführung,
besteht nur aus zwei Stufen und liefert eine hohe Gesamtausbeute
von 80–85
% der Theorie.
Dieses Verfahren stellt somit einen wertvollen
Beitrag zur Herstellung einer Zwischenstufe der für die medizinische
Diagnostik wichtigen triiodierten Trisamide dar.
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Die
nachfolgenden Beispiele dienen zur Beschreibung des neuen Verfahrens:
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Herstellung von Triiodtrimesitylen
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Erfolgte
nach Synthesis 6, 486 (1980); WO 96/09282, J. Med. Chem. (2000)
43 (10), 1940 oder nach Synlett (2002), (4), 598
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Herstellung von 1,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol
(II)
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400
g (803 mmol) Triiodmesitylen werden in 0,9 l Acetanhydrid, 1,4 l
Essigsäure
und 121 ml konz. Schwefelsäure
suspendiert und bei 40 °C
werden 160 g (1,01 mol) Kaliumpermanganat portionsweise (über 2 Stunden)
hinzugegeben und 18 Stunden bei 40 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion
gibt man unter Rühren vorsichtig
152 ml Wasser zu und rührt
2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 363.2 ml 50 %ige Natronlauge
zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird
unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man
tropft unter Rühren
4 l Wasser zu und rührt
anschließend eine
Stunde bei 10 °C.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit je 1,5
l Wasser und mit 500 ml Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei
50 °C getrocknet.
Ausbeute:
0,456 kg (93 % der Theorie)
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Herstellung von Triiodtrimesinsäure (I)
(Variante A)
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250
g (407 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol werden
in 2,5 l Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige
Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird
mit konz. Chlorwasserstoffsäure
neutralisiert (pH Wert = 6–7),
mit 367 g (1,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus
411 g (2,604 mol) Kaliumpermanganat in 4 l Wasser zugetropft und
2 h unter Rückfluß gerührt. Man
kühlt auf
Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine
Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf
einen pH Wert von 1 gestellt. Man gibt 2 l Ethylacetat zu und rührt gut
durch. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase
2 mal mit 0,5 l Ethylacetat nach. Die organischen Phasen werden
vereinigt, einmal mit 2,5 l Wasser nachgewaschen und anschließend auf
Cyclohexan umdestilliert. Beim Abkühlen (0 °C) kristallisiert das Produkt
aus.
Ausbeute: 206 g (86 % der Theorie)
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Herstellung von Triiodtrimesinsäure (I)
(Variante B)
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250
g (407 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol werden
in 2,5 l Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige
Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird
mit konz. Chlorwasserstoffsäure
neutralisiert (pH Wert = 6–7),
mit 367 g (1,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus
411 g (2,604 mol) Kaliumpermanganat in 4 l Wasser zugetropft und
2 h unter Rückfluß gerührt. Man
kühlt auf
Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine
Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf
einen pH Wert von 1 gestellt. Man gibt 2 l Ethylacetat zu und rührt gut
durch. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase
2 mal mit 0,5 l Ethylacetat nach. Die organischen Phasen werden
vereinigt, einmal mit 2,5 l Wasser nachgewaschen. Die Essigesterlösung wird
andestilliert um azeotrop Wasser zu entfernen (Wassergehalt nach
Karl-Fischer-Titration < 0,2
%). Eine so hergestellte Lösung
kann zur weiteren Umsetzung eingesetzt werden (z.B. Herstellung
des Säurechlorids
mit SOCl2). Durch Eindampfen eines Aliquots
wurde die Ausbeute bestimmt.
Ausbeute: 211 g (88 % der Theorie)
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Herstellung von Triiodtrimesinsäure (I)
(Variante C)
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250
g (407 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol werden
in 2,5 l Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige
Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird
mit konz. Chlorwasserstoffsäure
neutralisiert (pH Wert = 6–7),
mit 367 g (1,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus
411 g (2,604 mol) Kaliumpermanganat in 4 l Wasser zugetropft und
2 h unter Rückfluß gerührt. Man
kühlt auf
Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine
Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf
einen pH Wert von 1 gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehend ein
und destilliert durch Zugabe von Isopropanol restliches Wasser)
azeotop ab. Das Isopropanol wird kontinuierlich zugegeben.
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Bei
einem Wassergehalt < 1
% (KF) gibt man weitere 10 l Isopropanol zu und rührt eine
Stunde bei 40 °C.
Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 3 l Isopropanol
nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute:
213 g (89 % der Theorie)
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Herstellung von Trijodtrimesinsäure (I)
(Variante D)
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250
g (407 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol werden
in 2,5 l Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige
Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird
mit konz. Chlorwasserstoffsäure
neutralisiert (pH Wert = 6–7),
mit 367 g (1,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus
411 g (2,604 mol) Kaliumpermanganat in 4 l Wasser zugetropft und
2 h unter Rückfluß gerührt. Man
kühlt auf
Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine
Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf
einen pH Wert von 1 gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehend ein
und destilliert durch Zugabe von Ethanol restliches Wasser azeotrop
raus (kontinuierliche Zugabe von Ethanol). Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF) gibt man
weitere 10 l Ethanol zu und rührt
eine Stunde bei 40 °C.
Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 l Isopropanol
nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute:
215 g (90 % der Theorie)
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Herstellung von Triiodtrimesinsäure (I)
(Variante E)
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250
g (407 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol werden
in 2,5 l Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige
Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird
mit konz. Chlorwasserstoffsäure
neutralisiert (pH Wert = 6–7),
mit 367 g (1,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus
411 g (2,604 mol) Kaliumpermanganat in 4 l Wasser zugetropft und
2 h unter Rückfluß gerührt. Man
kühlt auf
Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine
Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf
einen pH Wert von 1 gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehends ein
und destilliert durch Zugabe von Isopropanol restliches Wasser azeotrop
raus (kontinuierliche Zugabe von Isopropanol). Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF) gibt man
weitere 10 l Isopropanol zu und rührt eine Stunde bei 40 °C. Man filtriert
vom Salzbrei ab und spült
2 mal mit 5 l Isopropanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne
eingedampft.
Ausbeute: 214 g (90 % der Theorie)
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Herstellung von Triiodtrimesinsäure (I)
(Variante F)
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250
g (407 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol werden
in 2,5 l Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige
Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird
mit konz. Chlorwasserstoffsäure
neutralisiert (pH Wert = 6–7),
mit 367 g (1,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus
411 g (2,604 mol) Kaliumpermanganat in 4 l Wasser zugetropft und
2 h unter Rückfluß gerührt. Man
kühlt auf
Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine
Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf
einen pH Wert von 1 gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehend ein
und destilliert durch Zugabe von Ethanol restliches Wasser azeotrop
ab (kontinuierliche Zugabe von Ethanol). Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF-Titration)
gibt man weitere 10 l Ethanol zu und rührt eine Stunde bei 40 °C. Man filtriert
vom Salzbrei ab und spült
2 mal mit 5 l Ethanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne
eingedampft.
Ausbeute: 213 g (89 % der Theorie)
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Herstellung von Trijodtrimesinsäure (I)
(Variante G)
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250
g (407 mmol) 1,3,5-Triiod-2,4-diacetoxymethylen-6-methylbenzol werden
in 2,5 l Wasser suspendiert und bei 90 °C vorsichtig mit 200 ml 50 %ige
Natronlauge versetzt und 5 h bei 90 °C gerührt. Anschließend wird
mit konz. Chlorwasserstoffsäure
neutralisiert (pH Wert = 6–7),
mit 367 g (1,488 mol) Magnesiumsulfat versetzt, eine Lösung aus
411 g (2,604 mol) Kaliumpermanganat in 4 l Wasser zugetropft und
2 h unter Rückfluß gerührt. Man
kühlt auf
Raumtemperatur (RT) ab, gibt 50 g Natriumsulfit zu und rührt eine
Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf
einen pH Wert von 1 gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehend ein
und destilliert durch Zugabe von Methanol restliches Wasser azeotrop
raus (kontinuierliche Zugabe von Methanol). Bei einem Wassergehalt < 2 % (KF-Titration)
gibt man weitere 10 l Methanol zu und rührt eine Stunde bei 40 °C. Man filtriert
vom Salzbrei ab und spült
2 mal mit 5 l Methanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne
eingedampft.
Ausbeute: 213 g (89 % der Theorie)
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