DE3001292A1 - Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate - Google Patents

Description

Nichtionische 5-C-substituierte 2,k,6-Trijod-isophthalsäure Derivate

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Die Erfindung betrifft neue, nichtionische, in 5-Stellung C-substituierte 2,k,6-Trijod-isophthalsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

CO'Y

Z-O

worin

X den-Rest -

-COOR

Y den Rest -N-R,R oder -OR.,

X Λ J

Z den Rest -N-R₁R

-CH₃-NH*R

-NR₁R₀ in X,Y und Z gleich oder verschieden sind,

1 Ct
R.

oder-CHgOH,

-NH-R₇₁ -ΝΗ· Zuckerrest oder -OR,,wobei gleich oder verschieden sind,

und R₀ gleich oder verschieden sind und ein Wasser-1 2

stoffatora oder einen gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierten gerad- oder verzweigtkettxgen Alkylrest,

R- einen niederen, gegebenenfalls hydroxylierten Alkylrest und

R_ den Acylrest einer gegebenenfalls hydroxylierten niederen aliphatischen Carbonsäure _t wobei anwesende OH-Gruppen auch funktionell abgewandelt sein können,

bedeuten, ein Verfahren zu deren Herstellung und neue Röntgenkontrastmittel, die Verbindungen der Formel I als schattengebende Substanz enthalten.

Die unsubstituierten Alkylgruppen R₁ und R_,die gerad- oder verzweigtkettig sein können, enthalten 1-6, vorzugsweise 1-4. und inebesomdere 1-2 Kohlenstoffatome. Beispielsweise genannt geien insbesondere der Methyl-, Atnyl- und Propylrest. Bevorzugt-ist der Methylrest.

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Ist der Alkylrest ein Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, kann er gerad- oder verzweigtkettig sein. Bevorzugt geeignet sind Alkylreste mit 2-8, vorzugsweise mit 2-k Kohlenstoffatomen. Die Hydroxylgruppen im Alkylrest können als primäre und/oder sekundäre und/oder tertiäre Hydroxylgruppen vorliegen. Der Alkylrest kann 1-5» vorzugsweise 1-3 Hydroxylgruppen enthalten. Beispielsweise genannt seien Trishydroxymethylmethyl, Hydroxyäthyl, 1,3,4-Trihydroxybutyl, insbesondere 1,3- und 2,3-Dihydroxypropyl.

Der Rest R, ist ein niederer Alkylrest mit vorzugsweise 1-k Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Methylrest. Ist der Rest R. hydroxyliert, enthält er vorzugsweise 2-4 C-Atome im Alkylrest und trägt 1-3 Hydroxylgruppen, vorzugsweise eine Hydroxylgruppe. Als hydroxylierte Alkylreste R seien beispielsweise der Dihydroxypropylrest und vorzugsweise der Hydroxyäthyl-, Dihydroxyäthyl-, Trihydroxypropyl- und Hydroxymethylrest genannt.

Bedeutet bzw. enthält der Substituent Z und/oder X den Rest -NH-R-, so leitet sich der Acylrest R_ von einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ab. Geeignet sind insbesondere aliphatische Carbonsäurereste mit 2 - k Kohlenstoffatomen wie beispielsweise der Propionylrest und vorzugsweise der Acetylrest.

Bevorzugt geeignet sind Acylreste R_, die im Alkylrest durch 1-5» vorzugsweise 1-3 Hydroxylgruppen substituiert sind. Beispielsweise genannt seien der Hydroxyacetyl-, der 2-Hydroxy-propionyl- und der 2,3-Dihydroxypropionylrest.

Liegen die Hydroxygruppen im Acylrest R_ in funktionell abgewandelter Form vor, so liegen sie vorzugsweise als Äthergruppen vor. Beispielsweise genannt sei die Methoxyacetylgruppe.

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Seit Einführung der trijodierten Benzoesäurederivate als schattengebende Substanzen in Röntgenkontrastmitteln für die Darstellung von Blutgefässen, ableitenden Harnwegen und anderen Körperhöhlen und Geweben ist eine Vielzahl von Derivaten synthetisiert, geprüft und zum Teil auch praktisch angewandt worden, sowohl in ionischen Kontrastmitteln in Form ihrer Salze als auch in nicht-ionischen Kontrastmitteln.

Dabei erkannte man, dass der unphysiologisch hohe osmotische Druck der Salzzubereitungen für eine Reihe von Unverträglichkeitserscheinungen verantwortlich ist, wodurch die Indikationsbreite dieser Zubereitungen begrenzt wird. Dies hat zur Entwicklung von nicht-ionischen Jodverbindungen hoher Wasserlöslichkeit geführt, deren osntotischer Druck erheblich niedriger liegt.

Als erste, gut verträgliche, lösliche und für die praktische Radiologie geeignete nicht-ionische schattengebende Substanz ist das Metrizamid (DOS 2 03I 724) zu nennen. Beim Metrizamid wird die Löslichkeit durch eine Amidbindung des trijodierten Aromaten mit Glucosamin, beim Joglumid (DOS 2 456 685) durch eine Amidbindung des trijodierten Aromaten mit Gluconsäure erzielt. Verbindungen mit derartigen Seitenketten sind schwierig herstellbar, nicht stabil genug, um in der Hitze sterilisiert zu werden und auch nicht ausreichend lagerfähig. Für den praktischen Gebrauch \n Röntgenkontrastmitteln ist dies als schwerwiegender Nachteil anzusehen.

Nahezu alle bisher beschriebenen nicht-ionischen Verbindungen leiten sich von den beiden Grundstrukturen Trijoddiaminobenzoesäure und Trijodaminoisophthalsäure ab.

Die Derivate beider Grundkörper entsprechen den immer höheren Anforderungen an ein ideales Röntgenkontrastmittel nicht. Die wichtigsten Anforderungen sind hohe Kontrastdichte, chemische Stabilität und möglichst völlige

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Untoxizität des Wirkstoffs, niedrige Viskosität der flüssigen Zubereitung und an die Applikationsform angepasste pharmakodynamische Eigenschaften. Das "ideale Kontrastmittel" sollte alle diese Anforderung in sich vereinigen. Andererseits ist bekannt, dass durch die Anforderungen bezüglich Kontrastdichte, Stabilität und Viskosität die Variationsmöglichkeiten der beiden genannten Grundstrukturen erheblich eingeschränkt sind, insbesondere auch im Hinblick darauf, dass für den praktischen Gebrauch im allgemeinen Substanzen mit hohem Jodgehalt infragekommen. Da die Synthesemöglichkeiten inzwischen weitgehend erschöpft sind, ist die Einführung einer neuen Grundstruktur von besonderen Wert.

Die relativ gute Verträglichkeit der heute gebräuchlichen Röntgenkontrastmittel wird dadurch erreicht,·dass die an und für sich lipophilen und toxischen Grundkörper durch stark hydrophile Substituenten entgiftet werden.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Grundstrukturen zu entwickeln, die bereits selbst möglichst hydrophil und untoxisch sind und daraus neue und bessere Kontrastmittel herzustellen.

Die vorliegende Erfindung umfasst nicht-ionische Röntgenkontrastmittel auf Basis schattengebender Substanzen mit neuen Grundstrukturen. Diese neuen erfindungsgemässen schattengebenden Substanzen sind durch eine Reihe von Vorteilen ausgezeichnet: diese neuen Verbindungen leiten sich ab von trijodierten Aromaten als Grundkörper, die selbst schon hydrophil und relativ untoxisch sind. Die Einführung allzu umfangreicher hydrophiler Substituenten zur Verminderung der Chemotoxizität war somit entbehrlich geworden, wodurch die erfindungsgemässen Verbindungen einen erwünscht hohen Jodgehalt besitzen. Sie sind ausgezeichnet durch eine hohe chemische Stabilität,

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insbesondere auch unter den Bedingungen der Hitzesterilisation.

Lösungen der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können somit in gebräuchlicher Weise auch durch Erhitzen auf 120 C bei physiologischem p„-Wert sterilisiert werden. Die Lösungen haben auch bei hoher Jodkonzentration verglichen mit den zur Zeit gebräuchlichen ionischen Röntgenkontrastmittel einen niedrigen osmotischen Druck, was insbesondere für eine gute lokale Verträglichkeit Voraussetzung ist.

Die erfindungsgemässen Substanzen zeigen in verschiedenen Testen bei unterschiedlichen Tierspezies sehr gute allgemeine und ausgezeichnete lokale Verträglichkeit, eine sehr gute Herzkreislaufverträglichkeit und nur geringe Neurotoxizität. Darüberhinaus zeigen die erfindungsgemässen Substanzen im in-Vitro-Test eine nur äusserst geringe Interaktion mit Proteinen und nur sehr geringe membranschädigende Wirkung.

Schliesslich zeigen die neuen Verbindungen nur geringe epileptogene Wirkung nach subarachnoidaler Verabreichung.

Die gut wasserlöslichen Verbindungen sind für alle Anwendungen geeignet, in denen jodhaltige, nierengängige Kontrastmittel eingesetzt werden, wie z.B. Angiographie, Urographie, Computertonographit, Magen-Darmdarstellung, Arthographie und Myelographie. Bevorzugt werden die erfindungsgemässen Verbindungen angewandt auf den Gebieten Angiographie, Myelographie und bei solchen" Indikationen, in denen das Röntgenkontrastmittel nicht wie nach i.v.-Indikation sehr rasch verdünnt wird, so dass die lokale Verträglichkeit eine bedeutende Rolle spielt.

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BAD ORIGINAL

Die schwer wasserlöslichen Verbindungen sind wegen ihres dennoch ausserordentlich hydrophilen Charakters ebenfalls gut verträglich. Ihre lokale Verträglichkeit ist jedenfalls deutlich besser als die der bisher experimentell und klinisch verwendeten Ester von ionischen Kontrastmitmitteln wie dem Äthylester der Iothalamsäure, des Iodipamids und der Iopodinsäure. Als Anwendungsgebiet dieser Verbindungen kommen alle in der Literatur beschriebenen Möglichkeiten zur Verwendung von partikelhaltigen Kontrastmitteln infrage, wie Angiographie, Computertomographie, direkte und indirekte Lymphographie, Magen-Darmdarstellung, Bronchographie und Darstellung anderer Körperhöhlen. Bevorzugt wird in solchen Fällen die Anwendung als Pulver oder Mikrokristallsuspensionen, die gegebenenfalls geeignete Stabilisatoren wie Gelatine, Humanalbumin, Dextran, Polyvinylpyrrolidon u.ä.enthalten. Die so verabreichten, wenig wasserlöslichen neuen Kontrastmittel werden im Organismus langsam aufgelöst und überwiegend renal ausgeschieden.

In der nachfolgenden Tabelle seien einige der oben erwähnten vorteilhaften Eigenschaften der neuen nicht-ionischen Röntgenkontrastmittel am Beispiel der schattengebenden Substanzen 2,4,6-Trijodbenzol-l,3 » 5-tr!carbonsäure-tris (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-triamid (B), 2,k,6-Trijodbenzol-l, 3» 5-tricarbonsäure-tris-(bis-2-hydroxyäthyl)-triamid (C), 2,k,6-Trijodbenzol-l,3>5-tricarbonsäure-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-triamid (D) und 2,k,6-Trijodbenzol-l, 3,5-tricarbonsäure-tris~(2,3*4,5» 6-pentahydroxyhexyl-N-methyl-triamid (E) und 2,4,6-Trijodbenzol-1)3i5-tricarbonsäure-/TN,N-dimethyl)-bis-(2,3-dihydroxypropyl)_7-triamid (F) im Vergleich zu dem bekannten Metrizamid (A) gegenübergestellt.

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Tabelle

Substanz	Stabil bei Hitze- steril isation	Verteilungskoeffi zient Butanol/· Puffer pH 7,6	Erythro zyten Schädi-
A	nein	0,259	10
B	ja	O,O6*t	2,1
C	ja	0,131	1,8
D	ja	0,074	4,2
E	ja	< 0,001	^0,3
F	ja	0,171	2,7

Der Verteilungskoeffizient wurde in üblicher Weise bestimmt. Die Erythrozytenschädigung wurde ebenfalls in üblicher Weise bestimmt, wobei die Bildung von Echinocyten aus Hundeerythrocyten gemessen wurde. Die toxische Wirkung von Metrizamid wurde ■ 10 gesetzt, die kleineren Zahlenwerte bedeuten eine entsprechend bessere Verträglichkeit

Die Erfindung betrifft somit auch neue Röntgenkontrastmittel auf Basis von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Die Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel auf Basis der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. dadurch,' dass man die schattengebende ΣΤ -bstanz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, z.B. Stabilisatoren wie Natriumedetat, Calcium-di-natriumedetat, physiologisch verträglichen Püffern, Natriumchlorid u.a., in eine für die intravenöse Applikation geeignete Form bringt. Die Konzentration der neuen Röntgenkontrastmittel im wässrigen Medium richtet sich ganz nach der röntgendiagnostischen Methode. Die bevorzugten Konzentrationen und Dosierungen der neuen Verbindungen bewegen sich in den Bereichen von 50 400 mg J/ml für die Konzentration und 5 - 500 ml für die Dosierung. Besonders bevorzugt sind Konzentrationen zwischen 100 - ^00 mg J/ml.

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BAD ORIGINAL

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstel lung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OHaI

(II),

COHaI

worm

Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Cl-Atom, und Rj. die Gruppe -COHal, -CON^ 1, -CONH~R„,-CH₀-NH»R_ oder -CH₀OH

(worin Hal, R^,. R und R- die oben angegebene Bedeutung haben) mit einer Base der allgemeinen Formel IIIA

(IIIA),

(R' und R'₂ das gleiche wie R₁ und R_g aber nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten) oder stufenweise die 1-ständige -COHal-Gruppe mit der Base IIIA und die 3-ständige -COHal-Gruppe mit einer Base IIIB der allgemeinen Formel

' HN'

R",

(IHB)₁

(worin R", und R"_ das gleiche wie R. und R„ aber nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und verschieden von R' und/oder R' sind) umsetzt, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

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(IV),

worin R, und R„ die obengenannte Bedeutung hat, mit dem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure R_'-OH umsetzt, oder in wässriger Lösung mit Alkali behandelt und die so erhaltene 5-Carbamoyl-Verbindung (wenn R₁=R₂=H) gewünschtenfalls anschliessend in wässriger Lösung und Gegenwart einer starken Säure diazotiert und die gebildete 5-Carboxylgruppe mit einem 2-Amino-Zucker oder mit der Base HNR' R' (R'-, und R'₂ haben die oben angegebene Bedeutung) amidiert oder mit einem Alkohol R_OH verestert oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

OOH

worin

R_ die Reste -CONH , -CON -COOH und

,-CH -NH-R_ oder

Δ 7

R/ die Reste -CON ⁶

oder -COOH,

mit einem Alkohol R-OH (R hat die oben angegebene

Bedeutung) verestert, bedeuten,

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und gewünschtenfalls anschliessend Wasserstoff enthaltende Aminogruppen mit einem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure R_-OH (R_ hat die oben genannte Bedeutung) acyliert und/oder mit einem R' - enthaltenden Alkylierungsraittel N-alkyliert und/oder geschützte Hydroxylgruppen in Freiheit setzt.

Die im Verlauf des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II notwendigen Amidxerungsreaktionen erfolgen nach an sich bekannten Methoden.

Der Rest Hai im Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel II bedeutet ein Halogenatom, z.B. Jod, Brom oder insbesondere Chlor.

Für die Amidierungsreaktion können in den Substituenten R' , R' , R!¹ J und R" anwesende Hydroxylgruppen in freier oder geschützter Form vorliegen. Sollen diese Hydroxylgruppen in geschützter Form vorliegen, kommen alle üblichen Hydroxylschutzgruppen infrage, die bekanntermassen für einen intermediären Hydroxylgruppenschutz, geeignet sind, d.h. die sich leicht einführen und sich später unter Rückbildung der letztlich gewünschten freien Hydroxylgruppe auch wieder leicht abspalten lassen. Bevorzugt ist der Schutz durch Acylierung, insbesondere Acetylierung oder durch Acetalisierung mit z.B. Acetaldehyd, oder durch Ketalisierung mit z.B. Aceton oder 2,2-Dimethoxypropan. Geeignete Schutzgruppen sind auch Athergruppen wie z.B. Benzyl-, Di- und Triphenylmethyl-Äthergruppen.

Die Amidierung der beiden 1- und 3-ständigen CO·Hai-Gruppen kann in einem Reaktionsschritt oder auch stufenweise erfolgen. Sind die beiden 1- und 3-ständigen Amidreste im letztlich gewünschten Verfahrensprodukt bezüglich der N-Substituenten R₁ und R_g gleich, erfolgt die Amidierung vorzugsweise in einem Reaktionsschritt. Unterscheiden sich jedoch diese beiden Amidgruppen bezüg-

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lieh der N-Substituenten R_n und R₀, so erfolgt die Ami-

JL Ct

dierung vorzugsweise stufenweise.

Die beiden Amidierungsreaktionen erfolgen in einem geeigneten Lösungsmittel bei 0 - 100°C, vorzugsweise bei 20 - 80 C. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. polare Lösungsmittel. Beispielsweise genannt seien Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexametapol u.a. und deren Gemische. Da die Amidierungsreaktion exotherm verläuft, ist es gegebenenfalls zweckmässig, das Reaktionsgemisch zu kühlen. Da bei der Amidierungsreaktion Halogenwasserstoff, z.B. Chlorwasserstoff, frei wird, der zwecks Neutralisation gebunden werden muss, benötigt man pro Säurechloridgruppe zwei Äquivalente Base, zweckmässigerweise im Überschuss von ca. 10%.

Zur Herstellung von Endprodukten, in denen die einzuführenden Amidgruppen gleich sind, wird das gelöste Ausgangsprodukt II umgesetzt mit 4 Äquivalenten der Base IIIA oder mit 2 Äquivalenten der Base IIIA in Gegenwart von 2 Äquivalenten einer vorzugsweise tertiären Base, die dann als Protonenakzeptor dient.

Zur Herstellung von Endprodukten, in denen die einzuführenden Amidgruppen verschieden sind, wird das gelöste Ausgangsprodukt zunächst mit 2 Äquivalenten der Base IIIA oder mit einem Äquivalent der Base IIIA in Gegenwart einer vorzugsweise tertiären Base umgesetzt.

Das Monoamid wird zur Vermeidung von Nebenreaktionen bei der Weiterverarbeitung zweckmässigerweise in üblicher Weise isoliert und in zweiter Stufe in analoger Weise mit der Base XXXB- zum Diamid umgesetzt.

Erfolgt die erste Amidierungsstufe mit Base IIIA in Gegenwart einer vorzugsweise tertiären Base, kann die zweite Amidierungsstufe mit Base IIIB gegebenenfalls auch ohne

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Isolierung des primär entstandenen Monoamids im Eintopfverfahren durchgeführt werden.

Ist im Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel II auch der Substituent R. eine -CO*Hai-Gruppe, erhält man bei Amidierung mit 6 Äquivalenten Base IIIA bzw. mit 3 Äquivalenten Base IIIA in Gegenwart von 3 Äquivalenten einer vorzugsweise tertiären Base das entsprechende 1,3,5-Trisamid der Tri 2,4,6-Trijodtrimesinsäure, in der die drei Amidgruppen gleich sind.

Auch in diesem Fall ist es grundsätzlich möglich, die Amidierung der drei Carboxylgruppen stufenweise vorzunehmen* Wird in erster Stufe mit einer Base IIIA, in zweiter Stufe mit einer Base IIIB und in dritter Stufe mit einer Base HN R"^ R"»₂ ..(IHC; R"^ und R"'₂ bedeuten das gleiche wie R.. und R„ aber nicht gleichzeitig Wasserstoff und ist verschieden von R¹., **'o' ^"l ^unc* ^"2^ ^amidiert, lassen sich so auch 1,3»5-Trisamide der allgemeinen Formel I herstellen, in denen die drei Amid-Gruppen in Bezug auf R₁ und R₃ unterschiedlich N-substituiert sind.

Zur Bindung des bei der Amidierung entstehenden Chlorwasserstoffs verwendet man vorteilhaft tertiäre Basen, wie z.B. Triäthylamin, Tributylamin oder Pyridin. Anwendbar sind aber auch anorganische Protonenakzeptoren wie z.B. Calciumcarbonat.

Die im Reaktionsverlauf anfallenden organischen Salze werden in bekannter Weise abgetrennt, vorteilhaft z.B. mit Hilfe üblicher Ionenaustauscher wie beispielsweise Amberlite JR 120 oder Säulen oder durch Filtration über bekannte Adsorberharze wie z.B. Amberlite XAD-2 und 4.

Macht es.der Reaktionsverlauf erforderlich, in den Substituenten R₁ und/oder R₀ und/oder R- und/oder R- anwesende freie Hydroxylgruppen intermediär zu schützen, so

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erfolgt dies nach..üblichen Methoden durch leicht reversible Gruppen. Die Einführung solcher Schutzgruppen kann z.B. erfolgen durch Acylierung (z.B. Einführung eines vorzugsweisen Acetylrestes oder Benzoylrestes) oder durch Veretherung (z.B. Einführung des Triphenylmethylrestes).

Der Hydroxylgruppenschutz kann auch durch Ketalisierung oder Acetalisierung, z.B. mittels Acetaldehyd, Aceton oder Dihydropyran, erreicht werden.

Die spätere Abspaltung der intermediär eingeführten Schutzgruppen unter Freisetzung der letztlich gewünschten Hydroxylgruppen erfolgt ebenfalls nach Methoden, die dem Fachmann allgemein geläufig sind. So kann die Abspaltung der Schutzgruppen ohne besondere Reaktionsstufe mit der Aufarbeitung und Isolierung der Umsetzungsprodukte erfolgen. Sie kann aber auch in üblicher Weise in einer getrennten Reaktionsstufe durchgeführt werden. Acylschutzgruppen können beispielsweise durch alkalische und Acetal-, Ketal- oder Ätherschutzgruppen durch saure Hydrolyse abgespalten werden.

Die Überführung der Cyano-Gruppe in die N-acylierte Araido-Gruppe -CONH»R erfolgt durch Anlagerung einer aliphatischen Carbonsäure R-COOH an die CN-Dreifachbindung nach dem Fachmann bekannten Methoden. Zur praktischen Durchführung wird die Säure R-COOH zweckmässigerweise in Form eines reaktiven Derivates, vorzugsweise als Anhydrid, zur Einwirkung gebracht. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines geeigneten sauren Katalysators, wie z.B. Perchlorsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliche. In der Regel dient das eingesetzte Säureanhydrid auch gleichzeitig als Lösungsmittel, was nicht ausschliesst, dass man dem Reaktionsgemisch einen geeigneten Löeungsvermittler wie Dioxan zusetzt. Die Umsetzung erfolgt bei

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Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Erfolgt die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, ist der bevorzugte Temperaturbereich 40 - 110°C.

Die Überführung der Cyanogruppe im Ausgangsprodukt der Formel IV in die Carbamoylgruppe erfolgt ebenfalls nach Methoden wie sie dem Fachmann geläufig sind. Zweckmässigerweise wird das Ausgangsprodukt in Wasser in Gegenwart von überschüssigem Alkali bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. bei O - 80 C, hydrolysiert. Als Alkali dient insbesondere Kalium- oder Natriumhydroxid, das man dem Reaktionsgemisch in fester Form oder als z.B. 2n Alkalxhydroxidlosung zugeben kann. Gewünschtenfalls kann man dem wässrigen Reaktionsgemisch auch einen organischen Lösungsvermittler, wie beispielsweise Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder ähnliche organische Lösungsmittel zusetzen.

Die partielle Verseifung der Cyanogruppe zur Carbamoylgruppe kann auch in saurem p„-Bereich durchgeführt werden, z.B. in konzentrierter Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur, z.B. 50 - 90°C.

Die gewünschtenfalls anschliessende Diazotierung der Carbamoylgruppe zur Carboxylgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise mit den dazu üblichen Reagentien wie beispielsweise Nitrosylchlorid, Nitrosylschwefelsäure oder Natrium- oder Kaliumnitrit in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, u.a., Zur praktischen Durchführung wird die zu diazotierende Substanz z.B. in einem Gemisch Wasser/konz. Salzsäure suspendiert und langsam mit einer wässrigen Natriumnitritr lösung versetzt. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur oder zweckmässigerweise erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei kO - 100°C.

Gleich gut kann die Diazotierung auch in der Weise durchgeführt werden, dass man die Carbamoylverbindung in ei-

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nem organischen Lösungsmittel wie z.B. Essigsäure oder Dimethylformamid mit Nitrosylchlorid oder mit Nitrosylschwefelsäure umsetzt.

Soll die freie Carboxylgruppe erfindungsgemäss in die Amidgruppe -NR-R₂ oder -NH·Zuckerrest überführt werden, erfolgt die Amidierung in üblicher Weise, z.B. indem . man gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril u.a. die Carboxylgruppe zunächst mit z.B. Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen oder 1,1-Dichlormethylmethyläther in die Säurechloridgruppe überführt und diese wie oben näher erläutert mit HN R' R¹ (IIIA) oder

JL cL

einem Aminozucker umsetzt.

Als Aminozucker, in dem die Aminogruppe vorzugsweise in 2-Stellung gebunden ist, kommen vor allem solche mit 4-6 Kohlenstoffatomen im Zuckerrest infrage. Bevorzugt geeignet ist die 2-Aminoglucose.

Soll die Carboxylgruppe letztlich als Estergruppe -COOR_ vorliegen, erfolgt die Veresterung der freien Carboxylgruppen nach an sich bekannten Methoden. Enthält der Esterrest-COOR Hydroxylgruppen im Alkylrest, .führt man einen solchen Esterrest zweckmässigerweise so ein, dass man das Alkali-Salz der Säure, vorzugsweise das Natriumsalz, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid oder auch Dimethylacetamid, mit dem entsprechenden Alkylhalogenid, vorzugsweise Chlorid umsetzt .

Neben dieser im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugten Veresterungsmethode kann die Veresterung der freien Carboxylgruppen auch nach anderen dafür gebräuchlichen Methoden vorgenommen werden, insbesondere auch dann, , wenn der einzuführende R-O-Rest keine zusätzlichen Hydroxylgruppen im Alkylrest R, enthält. Beispielsweise genannt sei hier die Veresterung mit entsprechenden Diazoalkanen, z.B. Diazomethan, Diazoäthan oder die Umsetzung der freien Carboxylgruppe mit einem Alkohol R_0H,. vor-

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BAD ORIGINAL

zugsweise in Gegenwart z.B. einer Mineralsäure wie Schwefelsäure.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können 1-3 veresterte Carboxylgruppen enthalten, wobei bei mehr als einer Estergruppe im Molekül, die Esterreste -COOR gleich oder verschieden sein können.

Die Veresterung freier Carboxylgruppen im Ausgangsprodukt | IV oder V erfolgt nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden. Als bevorzugte Veresterungsmethode sei beispiels- S weise die Umsetzung der Carboxylgruppe in Form des Alkali- ; salzes mit R.-Halogenid -wie oben bereits näher erläutertgenannt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die nur eine -C00R_-Gruppe enthalten, geht man zweckmässigerweise von Verbindungen der Formel IV aus und überführt die 5-ständige Cyanogruppe gemäss Verfahrensvariante b in die letztlich gewünschte Estergruppe -COOR_.

Sollen die letztlich gewünschten Verbindungen der Formel ί I zwei oder auch drei -COOR.-Sruppen enthalten, erfolgt | deren Herstellung zweckmässigerweise gemäss Verfahrens- ;

Variante c, wobei im Ausgangsprodukt der Formel V der Rest R_ und/oder Rg -COOH bedeuten.

Enthalten die so erhaltenen erfindungsgemässen Verbin- j düngen primäre und/oder sekundäre Amidgruppen, können diese gewünschtenfalls nach verschiedenen, dem Fachmann !

bekannten Methoden noch N-alkyliert und/oder acyliert werden, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz freier Hydroxylgruppen.

Die nachträgliche N-Alkylierung führt man z.B. in der Weise durch, dass man auf das entsprechende Säureamid zunächst einen Protonenakzeptor wie Natriumamid, Natriumhydrid oder auch Alkalihydroxid einwirken lässt und dann umsetzt mit einem R₁- bzw. R'.-Alkylhalogenid, vorzugsweise als Bromid, oder insbesondere mit einem

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Di-R, (bzw. R' )-sulfat (z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat). Je nach dem verwendeten Protonenakzeptor erfolgt die Umsetzung in wasserfreiem oder wässrigem Reaktionsmilieu bei einer Reaktionstemperatur von ca. Raumtemperatur bis 100 C, vorzugsweise 50 - 70 C.

Geeignete Lösungsmittel bzw. Lösungsvermittler sind bekanntermassen Aceton, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran u.a.

Sollen die zunächst erhaltenen erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls noch acyliert werden, erfolgt die Acylierung der noch Wasserstoff enthaltenden Amidgruppen ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren, in dem man z.B. das Amid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, DMA, DMF u.a. bei Temperaturen von 0 C bis Raumtemperatur mit einem reaktiven Säurederivat, vorzugsweise mit dem entsprechenden Saure· halogenid, insbesondere Säurechlorid oder aber auch mit einem entsprechenden Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. H₂SO₂,, umsetzt.

Die verfahrensgemäss eingesetzten Ausgangsprodukte können nach an sich bekannten Methoden beispielsweise aus den bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel

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worin W die Reste -COOH, -CH₂NH»R oder -CH₂OH bedeuten, hergestellt werden,indem man in beliebiger Reihenfolge die 5-ständige Aminogruppe mittels Sandraeyer-Reaktion durch die Cyanogruppe substituiert und die Substituenten -COOH, W und CN nach Methoden, wie sie dem experimentell arbeitenden Chemiker geläufig sind, in die letztlich gewünschten Reste der erfindungsgemäss eingesetzten Vor- bzw. Ausgangsprodukte überführt, wie mit den nachfolgenden Ausführungen im einzelnen noch erläutert werden soll.

Die Substitution der aromatischen Aminogruppe durch die Cyanogruppe sei am Beispiel der Herstellung von 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure nochmals im einzelnen näher erläutert:

112 g 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure werden in 1100 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 10 g Ätznatron in Lösung gebracht. Dann kühlt man die Lösung, die mittels Schwefelsäure auf pH 2,5 eingestellt wurde, auf 0 C ab und tropft unter Kühlung eine Lösung von 20 g Natriumnitrit in 60 ml Wasser zu, wobei die Reaktionstemperatur bei 0 - 5 C gehalten wird. Dann stellt man den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zutropfen von verdünnter Schwefelsäure erneut auf 2,5 ein und rührt unter Eiskühlung eine bis zwei Stunden nach. Der dabei entstandene Niederschlag wird unter Kühlung durch langsames Zutropfen verdünnter Natronlauge bei pH 4,5 in Lösung gebracht. Anschliessend wird die neutralisierte Diazoniumsalzlösung in eine 30°C warme Lösung von 99 g Kupfer-I-chlorid und 172 g Kaliumcyanid in 800 ml Wasser eingegossen, wobei starkes Aufschäumen eintritt, und 15 Minuten bei 30 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 2,8 - 3 angesäuert, und das ausgefallene Kupfersalz abgesaugt. Die filtrierte Lösung wird nun durch weitere Zugabe von verdünnter Schwefelsäure auf pH 0,5 bis 1 gebracht.. Der entstandene Nieder-

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- - - 30CM292

schlag wird nach mehrstündigem Rühren im Eisbad abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50 C getrocknet. Zur Reinigung suspendiert man das Rohprodukt in 400 ml Wasser, löst durch Zugabe von Natronlauge, behandelt die Lösung 30 Minuten mit 10 g Aktivkohle und versetzt die filtrierte Lösung mit einem Überschuss an Mineralsäure. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50 C getrocknet. Man erhält so 89 g (78% der Theorie) 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure als weisses Pulver mit einem Zersetzungspunkt oberhalb 300 C.

In analoger Weise werden aus den entsprechenden 5-Amino-Verbindungen hergestellt:

5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-monomethylamid: Pp. oberhalb 300°C (Zersetzung){Ausbeute 72% der Theorie.

5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(2-hydroxy-äthyl)-amid: Fp. oberhalb 300°C Zersetzung; Ausbeute 68% der Theorie .

5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-mono-N(2-hydroxyäthyl)-amid: Fp. oberhalb 300⁰C Zersetzung; Ausbeute 95% der Theorie. '

5-Cyano-3-acetylaminomethyl-2,4,6-trijodbenzoesäure: Fp. 271 (Zersetzung)^ Ausbeute 85% der Theorie.

5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-mono-dimethylamid: Fp. 240°C (Zersetzung); Ausbeute 85% der Theorie.

5-Cyano-N-(2-hydroxyäthyl)-N-methyl-2,4,6-trijod-isophthalamsäure:Fp. oberhalb 28o°C Zersetzung) j Ausbeute 89% der Theorie.

5-Cyano-3-hydroxymethyl-2,4,6-trijodbenzoesäure: Fp. 250-252^OC (Zersetzung); Ausbeute 8l% der Theorie.

5-Cyano-2,4|6-trijod-isophthalsäure-mono-amid: Fp. oberhalb 300°C Zersetzung; Ausbeute 82% der Theorie.

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Zur Herstellung des Ausgangsproduktes der allgemeinen Formel II (Verfahrensvariante a) geht man zweckmässigerweise von 5-Cyano-Vorprodukten aus.

Je nach der letztlich gewünschten Bedeutung des 5-ständigen Substituenten (in Verbindung II = R.) wird die Cyano-Gruppe zunächst in an sich bekannter Weise sauer oder alkalisch verseift, wobei man das entsprechende Amid erhält. Am Beispiel der 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure sei diese Verseifungsreaktion näher erläutert: 100 g 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure werden in 400 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 20 g Natriumhydroxid in Lösung gebracht. Die Lösung wird 3 Stunden auf + 60 C gehalten, anschliessend unter Rühren in 60 ml konzentrierte Salzsäure eingegossen. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad wird der ausgeschiedene Niederschlag abgesaugt, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 98 g (= 95% der Theorie) 5-£arbamoyl-2,4,6-trijod-isdphthalsäure mit einem Zersetzungspunkt oberhalb 280 C als weisses Pulver.

In analoger Weise werden die folgenden entsprechenden Vorbzw. Ausgangsprodukte hergestellt:

5-Carbamoyl-N-(2-hydroxyäthyl)-2,4,6~trijodisopthalamsäure: Fp. 31O-312°C (Zersetzung); Ausbeute 49,7% der Theorie

5-Carbamoyl-2,4,6-trijod-isophthalsäure-mono-dimethylamid; Fp. 255°C; Ausbeute 85% der Theorie.

5-Carbamoyl-N-(2-hydroxyäthyl)-N-methyl-2,4,6-trijodisophthalatnsäure: Fp. 286-288°C; Ausbeute 55,9% der Theorie.

5-Carbamoyl-2,4,6-trijod-isophthalsäure-mono-methyl-monoamid:, gereinigt tlber. das Dimethylaminsalzi Fp.>>300 C; Ausbeute 76,5% der Theorie.

5-Hydroxymethyl-2,4,6-trijodisophthalamsäure Fp.oberhalb 300°C (Zersetzung); Ausbeute: 78% der Theorie.

- »ar -2&'

5-Acetylamihomethyl-2,k,6-trijodisophthalamsäure Fp. 220 - 22°C: Ausbeute: 75% der Theorie.

5-Carbamoyl-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(2-hydroxyäthyl)-diamid

Fp. oberhalb 300°C (Zersetzung); Ausbeute 75% der Theorie,

5-Carbamoyl-2,4,6-trijod-isophthalsäure-mono-(2,3-dihydroxypropyl)-mono-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid Fp. 202°C{ Ausbeute: 6l% der Theorie.

Die so erhaltene 5-Carbamoylgruppe lässt sich in üblicher Weise in die Carboxylgruppe überführen, zweckmässigerweise in wässrig-saurer Lösung mittels eines Diazotierungsreagenzes, z.B. Natriumnitrit, wie bereits oben ausgeführt und am Beispiel der 2,4,6-Trijod-trimesinsäureherstellung nochmals näher erläutert werden soll:

100 g 5-Carbamoyl-2,4,6-trijod-isophthalsäure werden in 2 1 halbkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure suspendiert und die Suspension unter Rühren auf 90 C erwärmt. Unter die Oberfläche dieser Lösung wird innerhalb von 5 Stunden eine Lösung von 59 g Natriumnitrit in 1 1 Wasser zugeleitet, dann wird die Lösung noch 2 Stunden bei 90 C nachgerührt. Anschliessend wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand 1 Stunde mit 1 1 Äther ausgerührt. Man saugt vom ausgeschiedenen Natriumchlorid ab und erhält nach Eindampfen der ätherischen Lösung 98'g (99% der Theorie) 2,4,6-Trijod-1,3>5-tricarbonsäure als weisses Pulver mit einem oberhalb 280 C liegenden Zersetzungspunkt; Ausbeute 99% der Theorie.

In analoger Weise wird aus der entsprechenden 5-Carbamoyl-Verbindung hergestellt:

2,4,6-Trijodbenzol-1,3,5-tricarbonsäure-monomethyl-monoamid:Fp. >. 300⁰C; Ausbeute 99% der Theorie.

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2,4,6-Trijodbenzol-l,3,5-tr!carbonsäure-(2-hydroxyäthyl)-mono-amid: Fp. oberhalb 3OO°C; Ausbeute: 63% der Theorie.

5-(Ν,Ν-Dimethyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-isophthalsäure:
Fp. oberhalb 3OO°C (Zersetzung); Ausbeute: 72% der Theorie.

2,4,6-Trijodbenzol-l,315-tricarbonsäure-monomethylamid:
Fp. oberhalb 3OO°C (Zersetzung); Ausbeute: 79% der Theorie.

Für die erfindungsgemäss durchgeführten Amidierungsreaktionen geht man zweckmässigerweise von Vorprodukten bzw. Ausgangsprodukten aus, in denen die zu amidierende Carboxylgruppe als Säurehalogenid, z.B. Säurechlorid, vorliegt. Die Überführung Carboxylgruppe in die Säurehalogenidgruppe erfolgt nach Methoden, wie sie dem Fachmann
allgemein geläufig sind und am Beispiel 2,4,6-Trijod-trimesinsäure-trichlorid-Herstellungr gezeigt wird:
147 g 2,4,6-Trijod-trimesinsäure, 588 ml Thionylchlorid
und 1,3 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden unter Rückfluss auf dem Dampfbad gerührt, wobei anfangs heftige
HCl-Entwicklung eintritt. Die Lösung wird dann im Vakuum bei ca. + 50 C eingeengt und der Rückstand 2 Stunden mit 1,5 Liter Toluol gerührt. Wenig ungelöste Substanz wird abgesaugt und verworfen. Das FiItrat wird im Vakuum bei ca. + 5O°C eingeengt und der Rückstand bei + 6O C im Vakuum getrocknet: Ausbeute I5I g (93»9% der Theorie),
Fp. 258-26O⁰C; Ausbeute 93,3%.

In analoger Weise erhält man z.B. aus den entsprechenden Säuren:

5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid: Fp. 278-

28O°C (aus Toluol); Ausbeute 90% der Theorie.

5-Carbamoyl-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid: Fp.
247-248°C (Zersetzung); Ausbeute 58,7% der Theorie.

5-N-Methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid : Fp. 2l4-2l6°C; Ausbeute 97,9% der Theorie.

5-N,N-Dimethyl-carbamoyl-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid: Fp. 272-273^OC; Ausbeute 85% der Theorie.

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2,4,6-Trijodbenzol-l,3 » 5-tricarbonsäure-dichlorid-mono-(2-hydroxyäthyl)-amid: Fp. 75-85°C; Ausbeute: 93% der Theorie.

2,4,6-Trijodbenzol-l,3,5-tricarbonsäure-monochloridbis-(2-acetoxyäthyl)-diaraid: Fp. 202-204°C; Ausbeute: 75% der Theorie.

2,4,6-Trijod-3i5-bis-(N-raethylcarbamoyl)-benzoesäurechlorid: Fp. 293-295°C (Zersetzung); Ausbeute: 96% der Theorie.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es auch möglich, von Vor- bzw. Ausgangsprodukten auszugehen, in denen der letztlich gewünschte Amidrest -N-R₁'R₂ bereits enthalten ist. Die Einführung dieses Amidrestes erfolgt dann in geeignete Vorstufen nach Methoden, wie sie dafür dem Fachmann allgemein geläufig sind und vorzugsweise nach Methoden, wie sie bereits oben, insbesondere mit den Erläuterungen zur Verfahrensvariante a, behandelt wurden. In diesem Zusammenhang sei die Einführung des Amidrestes nochmals am Beispiel der Herstellung von 5-Cyano-2,4t,6-trijod-isophthalsäure-bis(2, 3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid aus dem Dichlorid dargestellt:

100 g 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid werden in 200 ml Dimethylacetamid bei 50°C gelöst. Hierzu wird eine Lösung von 42,8 g 1-N-Methylamino-propandiol-(2,3) in 120 ml Dimethylacetamid innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach Zugabe von 97 ml n-Tributylamin wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 50 C gerührt. Nach Abkühlen über Nacht auf Raumtemperatur setzt man 13»5 ml konz. Salzsäure zu und giesst in 7 1 Methylenchlorid ein. Nach einstündigem Rühren wird der Niederschalg abgesaugt- und mehrfach mit Methylenchlorid gewaschen. Nach dem Lösen in 750 ml Wasser wird andestilliert und die wässrige Lösung mit einem Kationen- und einem Anionenaustauscherharz behandelt. Dann wird die filtrierte neutrale wässrige Lösung im Vakuum konzentriert, über Aktivkohle filtriert und zur Trockne im Vakuum

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eingeengt. Man erhält 86 g (70% der Theorie) 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid als weisses Pulver mit einem Zersetzungspunkt oberhalb 28O°C.

In analoger Weise erhält man:

5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis/bis(2-hydroxyäthyl)./-diamid: Fp. 212-215°C; Ausbeute 78% der Theorie.

5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis/tris(hydroxy-methylJ-methyiZ-diamid: Fp. oberhalb 28O°C; Ausbeute 70% der Theorie.

5-Cyano-3-(2,3-dihydroxypropylcarbamoy^-2,4,6-trijodbenzoylchlorid: Fp. 285-288⁰C; Ausbeute 60% der Theorie.

5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid; Fp. oberhalb 280°C; Ausbeute 80% der Theorie.

5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-mono-(2,3-dihydroxypropyl) -mono-; (-2, 3-dihydroxypröpyl-N-methyl) -diamid: Fp. 215°C; Ausbeute 81% der Theorie.

Wie bereits oben ausgeführt, können primäre oder sekundäre Amidgruppen in an sich bekannter We±se N-alkyliert werden. Häufig ist es zweckmässig (z.B. um einen gegebenenfalls notwendigen intermediären Schutz von im Molekül anwesenden Hydroxylgruppen zu vermeiden) von N-R.-substituierten Vor- oder Ausgangsprodukten auszugehen. Auch in diesen Fällen erfolgt die Einführung des Alkylrestes R. nach den an sich bekannten Methoden, wie am Beispiel der Herstellung von 5-N,N-Dimethyl-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsäure aus der entsprechenden 5-Carbamoyl-Verbindung, nochmals im einzelnen dargestellt werden soll:

200 g 5-Carbamoyl-2,4,6-trijod-isophthalsäure werden

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in 83O ml 8n-Natronlauge gelöst. Dann setzt man eine Lösung von 400 ml Dimethylsulfat in 400 ml Aceton zu und erwärmt 6 Stunden auf 60 C. Nach Abkühlen über Nacht auf Raumtemperatur gibt man 1 1 Essigester zu, säuert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an, trennt die Essigesterphase ab und extrahiert die salzsaure Phase mit 200 ml Essigester nach. Die Essigesterphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird 30 Minuten mit 75O ml Aceton am Rückfluss erhitzt. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad wird das ausgeschiedene Kristallisat abgesaugt, mit wenig eiskaltem Aceton gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet. Man erhält I88 g (90% der Theorie) 5-N, N-Dimethyl-carbamoyl-2_t4,6-trijod-isophthalsäure als weisses Pulver mit einem Zersetzungspunkt oberhalb 28o°C.

Zur Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I mit X in der Bedeutung -CH-OH ist es zweckmässig von Vor- bzw. Ausgangsprodukten auszugehen, in denen der Rest -CH₀OH bereits vorgegeben ist. Vorteilhafterweise geht man zum Beispiel aus von der bekannten 5-Amino-3-hydroxymethyl-2,k,6-trijodbenzoesäure und substituiert die Aminogruppe durch die Cyanogruppe, wie bereits oben dargestellt und im nachfolgenden Beispiel nochmals im einzelnen erläutert werden soll:

171 g 5-Amino-3-hydroxymethyl-2,k,6-trijodbenzoesäure werden in 3 1 Wasser suspendiert und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge in Lösung gebracht. Dann stellt man durch Zugabe von halbkonzentrierter Schwefelsäure einen ρ -Wert von 2,5 ein und tropft unter Kühlung innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 28 g Natriumnitrit in 96 ml Wasser so zu, dass die Reaktionstemperatur zwischen 0° und + 5°C liegt. Man stellt danach den p„-Wert mit halbkonzentrierter Schwefelsäure erneut auf 2,5 ein und rührt 2 Stunden im Eisbad nach. Anschliessend neutralisiert man das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit verdünnter Natronlauge und giesst in eine Lösung von 143 g Kupfer-I-cyanid und 267 g Kaliumcyanid in 1,3 1 Wasser ein, wo-

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bei starkes Schäumen eintritt. Man lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, bringt durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf p„ 2,8, saugt die ausgeschiedenen Kupfersalze ab, bringt das Filtrat durch weitere Salzsäurezugabe auf P₁T 0,5 j lässt mehrere Stunden im Eisbad nachrühren und saugt dann den gebildeten Niederschlag ab. ; Nach Waschen mit Wasser suspendiert man ihn in 3 1 Wasser, t bringt durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak weitge- , hend in Lösung, setzt Aktivkohle zu und lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Man saugt ab, versetzt das ; Filtrat mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure, lässt mehrere Stunden im Eisbad nachrühren, saugt den Niederschlag ab und löst ihn wasserfeucht in 1,3 1 Aceton. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad wird das Kristallisat abgesaugt, mit eiskaltem Aceton gewaschen und bei 50 C getrocknet. Man erhält l4l g (= 8l% der Theorie) 5-Cyano- ^: 3-hydroxymethyl-2,4,6-trijodbenzoesäure als weisses Pul- j

ver vom Fp. 25O-52°C (Z). !

Hieraus erhält man in der oben beschriebenen Weise, z.B. durch Verseifung der CN-Gruppe zu-CONHg und Diazotierung dieser zur COOH-Gruppe, 5-Hydroxymethyl-2,4,6-trijodisophthalsäure, die dann gemäss Verfahrensvariante c zu Estern oder in Form des Disäurechlorids gemäss Verfahrensvariante a zu Amiden weiter verarbeitet werden kann.

Gleiches gilt für die Herstellung von Verbindungen der Formel I mit X in der Bedeutung -CH NH¹R . Auch hier geht man zweckmassigerwexse von Vor- bzw. Ausgangsprodukten aus, in denen der CH₀NH*R_-Rest vorgegeben ist. Dies sei am Beispiel 5-Cyano-3-acetylaminomethyl-2,4,6-trijodbenzoesäure näher erläutert:

14 s Natriumnitrit werden unter Rühren in 170 ml einer auf + 5 C temperierten konzentrierten Schwefelsäure eingetragen. Man hält anschliessend solange bei + 70⁰C, bis Lösung eingetreten ist und kühlt dann auf + 5⁰C ab. Nach Zutropfen von 84 ml Eisessig unter Kühlung trägt man portionsweise 93,6 S J-

jodbenzoesäure ein, wobei die Reaktionstemperatur zwischen

n wird. Man lä

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0° und + 5⁰C gehalten wird. Man lässt das Reaktionsge-

misch 2 Stunden nachrühren, giesst auf 800 g Eis und trägt unter Kühlung in eine Lösung von 71 g Kupfer-I-cyanid und 133 g Kaliumcyanid in einer Mischung aus 1 1 konzentriertem Ammoniak und 6kO ml Wasser ein. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad wird das ausgeschiedene Antfflöniumsalz abgesaugt und in k 1 Wasser gelöst. Nach Filtration über Aktivkohle stellt man das Filtrat mit Essigsäure auf p„ 6 ein, rührt erneut mit Aktivkohle aus, filtriert und versetzt das Filtrat mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure und trocknet den abgetrennten Niederschlag bei 50°C. Man erhält 80,5 g (= 85% der Theorie) 5-Cyano-3-acetyl-aminomethyl-2,k,6-trijodbenzoesäure als weisses Pulver vom Fp. 271°C (Z).

Soll dieses Vorprodukt in ein Ausgangsprodukt der Formel II weiterverarbeitet werden, wird,wie oben beschrieben.,. z.B. die Cyanogruppe zunächst zur Amidgruppe-CO-NH verseift und diese mittels eines Diazotierungsmittels (vorzugsweise mittels NaNO- in wässrig-saurer Lösung) in die Carboxylgruppe überführt. Die so erhaltene 5-ständig CH »NH»R.-,- substituierte 2, k, 6-Tri jodisophthalsaure, z.B. 5-Acetylaminomethyl-2,k,6-trijodisophthalsäure, wird dann gemäss VerfahrensVariante c oder in Form seines z.B. Disäurechlorids gemäss Verfahrensvariante a in die letztlich gewünschte erfindungsgemässe Verbindung der Formel I weiter verarbeitet.

Sollen Endprodukte der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen Z den Rest -NH»R_ bedeutet, ist es gegebenenfalls zweckmässig, den 5-ständigen Substituenten -CONH*R_ schon in einer frühen Vorstufe einzuführen. Bevorzugt geeignet sind Vorstufen mit einer 5-ständigen Cyanogruppe, an deren CN-Dreifach-Bindung man in an sich bekannter Weise -und wie oben bei Darstellung der Verfahrensvariante b erläutert- die letztlich gewünschte aliphatische Carbonsäure R COOH anlagert. Am Beispiel des 5-Cyano-2,k,6-trijodisophthalsäure-mono-dimethylamids sei die R COOH-Anlagerung nochmals im einzelnen erläutert: 6 g 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-mono-dimethylamid

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werden in 30 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Nach Zugabe von 0,5 ml 80%iger Perchlorsäure hält man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 9O°-95°C, filtriert über Aktivkohle, tropft unter Kühlung in 200 ml Wasser ein und
bringt durch Zugabe von Natriumcarbonat bei P_H10 in Lösung. Nach Behandeln mit Aktivkohle wird die Lösung mit
überschüssiger konzentrierter Salzsäure versetzt und der
erhaltene Niederschlag nach Absaugen und Waschen mit Was» ser in 40 ml Aceton gelöst. Nach mehrstündigem Rühren
im Eisbad wird das Kristallisat abgesaugt, mit wenig eiskaltem Aceton gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 4,5 S 5-Acetylaminocarbonyl-2,4,6-trijod-isophthalsäure-mono-dimethylamid als weisses Pulver mit einem oberhalb 280°C liegenden Zersetzungspunkt.

In analoger Weise erhält man aus der entsprechenden 5-Cyano-Verbindung:

5-Acetylaminocarbonyl-2,4,6-trijodisophthalsäure: Fp.

185⁰C (Zersetzung); Ausbeute 80% der Theorie.

Ist es im Verlauf des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I notwendig_/eine intermediär entstehende Säurehalogenid-, z.B. Säurechlorid-Gruppe zur freien Carboxylgruppe zu verseifen, so erfolgt auch diese Verseifungsreaktion nach allgemein gebräuchlichen Methoden, wie am Beispiel 5-Chloroformyl -2,4,6-trijodisophthalsäure-/"(2, 3-dihydroxypropyl) - (N, N- dime thy I)J
diamid im einzelnen dargestellt werden soll:
7 g 5-Chloroformyl -2,4,6-trijod-isophthalsäure-/l[2,3-dihydroxypropyl)-(N, N-dimethyl).7-diamid werden in 15 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach Zugabe von 5 ml 2n-Natronlauge lässt man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt dann im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in .20'ml Wasser aufgenommen, über Aktivkohle filtriert und unter Rühren mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach mehrstündigem Rühren wird der
gebildete Niederschlag abgesaugt, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 6,2 g

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. ν.--..- · 3ΟΟ 1 292

(= 90% der Theorie) 5-N,N-Dimethylcarbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsäure-mono-2,3-dihydroxypropylamid als weisses Pulver vom Fp: 255-58 C (Z).

Wie bereits oben ausgeführt, erfolgt die Veresterung freier Carboxylgruppen nach an sich bekannten Methoden, wobei Methoden, wie sie für die Veresterung von trijodierten Arainobenzoesäure-Derivaten beschrieben sind, bevorzugt sind und wie mit nachfolgendem Beispiel nochmals erläutert wird:

60 g 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-monomethyl-amid werden in I50 ml Dimethylformamid mit 22 g Natriumcarbonat (wasserfrei) und 28 g 1-Chlor-propandiol (2,3) 4 Stunden auf 90 C erhitzt. Man kühlt dann ab, saugt vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 250 ml Essigester gelöst, die Lösung über Aktivkohle filtriert und das Filtrat auf die Hälfte eingeengt. Man kühlt im Eisbad ab und versetzt vorsichtig mit soviel Diisopropyläther, dass Kristallisation, einsetzt. Nach mehrstündigem Nachrühren im Eisbad wird das Kristallisat abgesaugt, mit Diisopropyläther gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 48,5 g (= 7k% der Theorie) 5-Cyano-3-methylcarbamoyl-2,4, 6-trijodbenzoesäure-(2,3-dinydroxypropyl)ester als weis-' ses Pulver vom Fp: 117-20°C.

Verfahrensgemässe Ausgangsprodukte lassen sich auch herstellen aus 315-Diamino-2,4,6-trijod-benzoesäure, in dem man in analoger Weise wie oben beschrieben die 3- und 5-ständige Aminogruppe durch die Cyanogruppe substituiert und diese anschliessend zur Carbamoylgruppe verseift. Die so erhaltene 3i5-Bis~carbamoyl-2,4,6-trijodbenzoesäure wird dann wie oben beschrieben zur 2,4,6-Trijodtrimesinsäure diazotiert.

7 g Natriumnitrit werden unter Rühren in 84 ml einer auf +5C temperierten konz. Schwefelsäure eingetragen. Man hält anschliessend solange bei + 70 C, .bis Lösung einge-

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treten ist und kühlt dann auf + 5 C ab. Nach Zutropfen von k2 ml Eisessig unter gutem Kühlen trägt man portionsweise 21 g 3 ι5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoesäure (über das Dioxanaddukt gereinigt) unter Rühren so ein, dass die Innentemperatur zwischen O C und + 5 C liegt. Man lässt den Ansatz noch 2 Stunden nachrühren und giesst die grüngefärbte Suspension auf *έΟΟ g Eis auf. Man versetzt 500 ml konz. Ammoniak mit 320 ml Wasser und löst darin 35,6 g Kupfer-I-cyanid und 67 g Kaliumcyanid. Zu dieser Lösung gibt man den Diazotierungsansatz, wobei starkes Schäumen eintritt. Man lässt noch 2 Stunden nachrühren und versetzt den Ansatz nach Stehen über Nacht zuerst mit 5ΟΌ ml Essigester, dann mit überschüssiger konz. Salzsäure. Nach Absaugen der ausgeschiedenen Kupfersalze, die mit Essigester ausgewaschen werden, trennt man im Filtrat die wässrige Phase ab und extrahiert sie mehrfach mit Essigester nach. Die Essigesterextrakte werden vereinigt, mit Wasser zurückgewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der dunkelgefärbte Rückstand wird heiss mit 100 ml Aceton behandelt, die acetonische Lösung von ungelösten Anteilen filtriert und anschliessend auf die Hälfte eingeengt. Nach mehrständigem Rühren wird das Kristallisat abgesaugt, mit eiskaltem Aceton gewaschen und bei 50 C getrocknet. Man erhält 8,5 g ( = 38% der Theorie) 3 , 5-Dicyano-2 , 4t, 6-tri jodbenzoesäure als weiäses Pulver mit einem über 280 C liegenden Zersetzungspunkt.

10 S 3 » 5-Di.cyano-2 , k , 6-tri jodbenzoesäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 2 g Natriumhydroxid in Lösung gebracht. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf + 60 C gehalten. Anschliessend wird die so erhaltene 3»5-Biscarbam oyl -2,k,6-trijodbenzoesäure-Lösung mit 100 -ml konz. Salzsäure versetzt und auf 90 C erwärmt. Unter die Oberfläche der Lösung wird unter ständigem Rühren innerhalb von 5 Stunden eine Lösung von 12 g

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Natriumnitrit in 6O ml Wasser zugeleitet. Man lässt noch 2 Stunden bei 90 C nachrühren, engt dann im Vakuum zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit 100 ml Diisopropyläther aus. Man saugt vom ausgeschiedenen Natriumchlorid ab und engt das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält 10 g 2,k,6-Trijodbenzol-1,3»5-tricarbonsäure als weisses Pulver mit einem oberhalb 280 C liegenden Zersetzungspunkt. Ausbeute: 93% der Theorie.

Gewunschtenfalls kann aus der oben erhaltenen 3>5-Biscarbamoyl-2_f4,6-trijodbenzoesäure-Natriumsalz-Lösung die 3i5-Biscarbamoyl-2,k,6-trijodbenzoesäure in üblicher Weise isoliert werden: Fp. oberhalb 300°C; Ausbeute: 90%.

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Beispiel 1:

2,4,6-Trijodbenzol-1,3 ι 5-tr!carbonsäure-tris-(2,3-dihydroxy-N-methyl)-triaraid.

127,1 g Trijodtrimesinsäure-trichlorid werden in 25** ml Dimethylacetamid bei 5° C gelöst. Dann tropft man innerhalb 15 Minuten unter Rühren eine Lösung von 145,2 g N-Methylaminopropandiol (2,3) so zu, dass eine Innentemperatur von 6O C nicht überschritten wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 50 C gerührt. Nach Stehen über Nacht setzt man 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 1 Liter Wasser gelöst und zuerst mit 1,5 1 eines Kationenaustauscherharzes, darauf das Filtrat mit 1,5 1 eines Anionenaustauscherharzes behandelt. Dann engt man das farblose salzfreie Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und trocknet den Rückstand bei 50°c.
Fp. 150-152⁰C; Ausbeute: 134 g (80% der Theorie).

Beispiel 2:

2,4,6-Trijodbenzol-l,3,5-tricarbonsäure-tris-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-N-methyl)-triamid.

68,3 g N-Methylglucamin werden in 175 ml Dimethylacetamid suspendiert, die Suspension wird anschliessend auf 50 C erwärmt. Dann tropft man unter Rühren bei 50°C eine Lösung von 32,2 g Trijodtrimesinsäure-trichlorid in 75 ml Dimethylacetamid innerhalb I5 Minuten zu. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden bei 50 C gerührt. Nach Stehen über Nacht setzt man 6 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu und lässt 30 Minuten nachrühren. Man saugt das ausgeschiedene N-Methylglucamin-Hydrochlorid ab, das nach Waschen mit wenig Dimethylacetamid verworfen wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Rohprodukt analog Beispiel 1 über Austauschharze gereinigt.
Fp. 112-119°C; Ausbeute: 34,3 g (6l% der Theorie).

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Beispiel 3:

2,4,6-Trijodbenzol-l,3 « 5-tricarbonsäure-tris-(bis-2-hydroxyäthyl)-triamid.

113 g Trijodtrimesinsäure-trichlorid werden in 226 ml Dimethylacetamid bei 50 C gelöst. Dann tropft man innerhalb 25 Minuten eine Lösung von 7319 g Diethanolamin in 148 ml Dimethylacetamid so zu, dass eine Innentemperatur von 6O C nicht überschritten wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 50 C gerührt. Nach Stehen über Nacht setzt man 30 ml Chlorwasserstoffsäure zu und tropft die Lösung in 2,8 1 Methylenchlorid unter Rühren ein. Man lässt noch 1 Stunde nachrühren, dekantiert das überstehende Methylenchlorid ab und rührt den Rückstand erneut mit 1 1 Methylenchlorid aus. Der abgetrennte Rückstand wird im Vakuum bei 50°C getrocknet, dann in 1 1 Wasser gelöst und die Lösung analog Beispiel 1 durch Behandeln mit Austauscherharzen gereinigt. Das gewünschte Produkt wird durch Einengen der wässrigen Lösung im Vakuum isoliert. Fp. 132-135°C; Ausbeute: 72,3 g (4996 der Theorie).

Beispiel 4:

2,4,6-Trijodbenzol-1,3 « 5-tr!carbonsäure-tris-/i,l-bis-(hydroxymethyl)-methyl/-triamid.

wird analog Beispiel 3 mit 2-Aminopropandiol(l,3) erhal-.

Fp. >300°C; Ausbeute: 68Yo der Theorie.

Beispiel 5*

2,4,6-Trijodbenzol-l,3,5-tricarbonsäure-tris-(2,3-dihydroxypropyl)-triamid

wird analog Beispiel 3 mit 1-Aminopropandiol(2,3) erhalten.
Fp. >300°Cj Ausbeute: 70% der Theorie.

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Beispiel 6:

(-)2,4,6-Trijodbenzol-l,3,5-tr!carbonsäure-tris-/(R) 2, 3-<3ihydroxypropy]»7-triamid

wird analog Beispiel 3 mit (+)(R)-1-Aminopropandiol (2,3) ^als Base erhalten.

Pp. >3OO°C; faj^⁰ = - 3,5° ? Ausbeute: 66tf der Theorie.

Beispiel 7:

2,4,6-Trijodbenzol-1,3,5-tricarbonsäure-tris-(2-hydroxyäthyl)-triamid.

12,9 g 2, k, 6-Tri jodtrimesiiisäure-trichlorid werden in 26 ml Dimethylacetamid.gelöst. Dann tropft man" innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 8,^ ml Äthanolamin in 20 ml Dimethylacetamid so zu, dass eine Innentemperatur von 60 C nicht überschritten wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch k Stunden bei 50 C gerührt. Nach Stehen über Nacht werden 2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser verrührt, abgesaugt und bei 50⁰C getrocknet.
Fp. >300°C; Ausbeute: 13,0 g (91% der Theorie).

Beispiel 8:

2,k,6-Trijodbenzol-1,3.5-tricarbonsäure-tris-(2-hydroxyäthyl-N-methyl)-triamid

wird analog Beispiel 7 mit N-Methyl-äthanolamin als Base erhalten.

Fp. 284-285^OC; Ausbeute: βθ% der Theorie.

Beispiel 9:

2,4,6-Trijodbenzol-1,3» 5-tricarbonsäure-tris-(2-hydroxypropyl)-triamid

wird analog Beispiel 7 mit 1-Aminopropanol(2) als Base erhalten.

Fp. 294-295°C; Ausbeute: 63% der Theorie.

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Beispiel 10:

5-Carbamoyl-2, 4, 6-tri jod-isophthalsäure-rbis- (2 , 3-dihydroxypropyl-N-methyl) -diainid.

200 g 5-Cyano-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid werden in 540 ml Wasser und 69»5 ml konz. Natronlauge gelöst und 3 Stunden bei 60⁰C gerührt. Die Lösung wird analog Beispiel 3 mit konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt, die Lösung über Ionenaustauscher gereinigt und das Produkt durch Einengen der salzfreien wässrigen Lösung im Vakuum bei 50 C erhalten.
Fp. 192-19^⁰C; Ausbeute: Ik? g (72% der Theorie).

Beispiel 11:

5-Carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsäure-N,N,N',N¹,-tetrakis-(2-hydroxyäthyl)-diamid

wird analog Beispiel 10 durch partielle Verseifung von 5-Cyano-2,k,6-trijodisophthalsäure-Ν,Ν,Ν¹,N¹,-tetrakis-(2-hydroxyäthyl)-diamid erhalten.

Fp. 198-20O⁰C; Ausbeute: 69% der Theorie.

Beispiel 12:

5-Carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-/tris-(hydroxymethyl) -methyl,/-diamid

wird analog Beispiel 10 durch partielle Verseifung von 5-Cyano-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-Ztris-(hydroxymethyl) -methy^-diamid erhalten.

Fp. 2v300^OC; Ausbeute: 67% der Theorie.

Beispiel I3:

5-Carbamoyl-2, 4, 6-trijodisophthalsäure-bis-(2 , 3-^dihydroxypropyl)-diamid.

95 S 5-Cyano-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid werden unter Rühren in eine Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser portionsweise eingetragen. Man lässt 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die klare Lösung wird mit konz. Chlorwasserstoff säure auf Pt, 7 gebracht, über Aktivkohle filtriert

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und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Methanol und Äthanol 30 Minuten ausgekocht. Das Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum bei 50 C getrocknet. Fp. >-3Ö0^OC; Ausbeute: 80 g (73% der Theorie).

Beispiel 14:

5-Carbamoyl-2 , k, 6-tri jodisophthalsä'ure-bis-/l, 1-bis- (hydroxymethyl)-methyl^-diamid.

11 g 5-Carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsäure-dichlorid werden in 22 ml Dimethylacetamid gelöst. Dann tropft man unter Rühren innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von kO g 2-Aminopropandiol(l,3) in 15 ml Dimethylacetamid so zu, dass eine Innentemperatur von 60 C nicht überschritten wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 50 C gerührt. Nach Stehen über Nacht werden 2,4 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung in 270 ml Methylenchlorid unter Rühren eingetropft. Nach einer Stunde dekantiert man das überstehende Methyilenchlorid ab und rührt den Rückstand erneut mit 200 ml Methylenchlorid aus. Der abgetrennte Rückstand wird im Vakuum bei 5O⁰C getrocknet, dann in 100 ml Wasser gelöst und die über Aktivkohle filtrierte Lösung analog Beispiel 1 mit Ionenaustauscherharzen gereinigt. Das gewünschte Produkt wird durch Einengen der wässrigen Lösung im Vakuum isoliert.
Fp. 248-252°C; Ausbeute: 8,4 g (65% der Theorie).

Beispiel 15:

5rN-Methyl-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid.

62,3 g 5-N-Methyl-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsäuredichlorid werden mit 125 ml auf 50 C erwärmtem Dimethylacetamid verrührt. Hierzu tropft man unter Rühren eine Lösung von 30,8 g N-Methylaminopropandiol(2,3) in 62 ml Dimethylacetamid. Danach werden 69,6 ml Tri-n-butylamin zugegeben. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch k Stunden bei 5° C gerührt. Nach Stehen über Nacht werden l8 ml

130029/0292 BAD ORIGINAL

konz< Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung in 3 1 Methylenchlorid eingerührt. Man lässt noch 1 Stunde nachrühren, dekantiert das überstehende MethylenChlorid und rührt den Rückstand erneut mit 500 ml Methylenchlorid aus. Der abgetrennte Rückstand wird im Vakuum bei 50 C getrocknet, dann in 500 ml Wasser gelöst und die über Aktivkohle filtrierte Lösung analog Beispiel 1 mit Ionenaustauscherharzen gereinigt. Das gewünschte Produkt wird durch Einengen der wässrigen Lösung im Vakuum isoliert.
Fp. 178-l82^OC; Ausbeute: 57,6 g (76# der Theorie).

Beispiel l6:

5-N-Methyl-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsäure-N,N,N', N¹,-tetrakis-(2-hydroxyäthyl)-diamid wird analog Beispiel 15 mit Diäthanolamin als Base erhalten.
Fp. l67-174^OC; Ausbuete: 55% der Theorie.

Beispiel 17:

5-N,N-Dimethyl-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid.

60 g 5-N,N-Dimethyl-carbamoyl-2, 4, 6-trijodisop'hthalsäurer dichlorid werden in 76 ml Dimethylacetamid bei 50°C gelöst. Dann tropft man: innerhalb 10 Minuten eine Lösung von" 13»9 g 1-Aminopropandiol(2,3) in 46 ml Dimethylacetamid unter Rühren so zu, dass eine Innentemperatur von 60 C nicht überschritten wird, Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Stehen über Nacht setzt man 5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu und tropft die Lösung in 2 1 Methylenchlorid unter Rühren ein. Man lässt noch 1 Stunde nachrühren, dekantiert das Methylenchlorid ab, rührt den Rückstand erneut mit 500 ml Methylenchlorid aus und trocknet ihn nach Abtrennen des Methylenchorids im Vakuum bei 50°C. Man löst in 500 ml Wasser und reinigt die Lösung analog Beispiel 1 durch Behandeln mit Ionenaustauscherharzen. Das gewünschte Pro-

130029/0292

dnkt wird durch Einengen der wässrigen Lösung im Vakuum isoliert.

Fp. 200-201°C; Ausbeute: 3k g (73% der Theorie).

Beispiel l8:

(-)5-N-, N-Dimethyl-carbamoyl-2, k, 6-tri jodisophthalsäurebis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid

wird analog Beispiel 1? «nit (+)(R)-1-Aminopropandiol (2,3) erhalten.

Fp. 199-200⁰C; £a).p° : -2,2°; Ausbeute: 68% der Theorie

Beispiel 19:

5-N,N-Dimethyl-carbamoyl-2,k,6-trijodisophthaisäure-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diaraid wird analog Beispiel 17 mit N-Methylaminopropandiol(2,J) als Base erhalten.

Fp-. l85-l87^OC; Ausbeute: 69% der Theorie.

Beispiel 20:

5-N,N-Dimethyl-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(hydroxymethyl)-methyl-diamid

analog Beispiel 17 mit 2-Aminopropandiol(l,3) als Base.

Fp.i^300^oC; Ausbeute: 72% der Theorie.

Beispiel 21:

5-N,N-Dimethyl-carbamoyl-2,4,6-trijodisophthalsäure-N, N, N',N¹rtetrakis-(2-hydroxyäthyi-diamid analog Beispiel 17 mit Diethanolamin als Base.

Fp. 158-16O⁰C; Ausbeute: 70% der Theorie.

Beispiel 22:

5-N,N-Dimethyl-carbämoyl-2,k,6-trijodisophthalsäure-bis-Ztris-(hydroxymethyl)-methyl/-diamid analog Beispiel 17 mit 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propandiol(l,3) als Base.

Fp. >300°C; Ausbeute: 67% der Theorie.

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Beispiel 23:

5-N,N-Dimethyl-carbamoyl-2, 4, 6-trijodisophthalsäure-(2 , 3-dihydroxypropyl)-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid.
5 1 Dioxan werden auf 8O C erwärmt und nacheinander mit
50 g 1-Aminopropandiol(2,3) und 145 g 5-N,N-Dimethylcarbamoyl-2,4,ö-trijodisophthalsäure-dichlorid versetzt.
Nach 10 Minuten Rühren bei 80 C kühlt man das Gemisch
rasch ab, filtriert über Kieselgur und engt im Vakuum
zur Trockne ein. Der Rückstand..wird mehrfach mit je
500 ml Essigester ausgekocht, dann abgesaugt und bei 6o°C getrocknet. Man erhält 69,2 g (45% der Theorie) 5-ChIo-roformyl-2,4,6-trijodisophthalsäure-(2,3-dihydroxypropyl) (N,N-dimethyl)-diamid als weisses Pulver vom Fp. 145-147
(Zersetzung).

50 g des Säurechlorids werden portionsweise unter Kühlung in eine Lösung von 15»9 S N-Methylaminopropandiol(2,3) in l44 ml Dimethylacetamid so eingerührt, dass die Reaktions temperatur nicht über 40°C ansteigt. Nach Rühren über
Nacht wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der ölige Rück stand in 50 ml Wasser gelöst,-~die Lösung durch Zugabe von konz. Chlorwasssrstoffsäure auf p„ 7 gebracht und.analog
Beispiel'1 über Austauscherharze gereinigt. Das so gereinigte Produkt wird durch Einengen der wässrigen Lösung isoliert und bei 50 C getrocknet.
Fp. 1O5-1O7°C; Ausbeute: 12 g (68% der Theorie).

Beispiel 24:

5-Carbamoyl-2,4,6-trijodisophtualsäure-(2,3-dihydroxypropyl) -(2,3-dihydroxyporpol-N-methyl)-diamid
wird analog Beispiel 10 durch partielle Verseifung von
5-Cyano-2,4,6-trijodisophthalsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid erhalten.
Fp. 2OO-202°C; Ausbeute: 70% der Theorie.

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Beispiel 25:

5-N,N-Dimethyl-carbamoyl-2,k,6-trijodisophthaisäure-bis (2,3-dihydroxypropyl)-diester.

12,2 g 5-N,N-Dimethyl-carbamoyl-2 , k, 6-tri jodisophthalsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und,durch Zugabe von konz. Natronlauge bei p„ 7 in Lösung g^e'bira^ht. Dann engt man im Vakuum zur Trockne ein und löst das wasserfreie Dinatriumsalz in 30 nil Dimethylformamid. Nach Z_Ug_ab_e von 11 g 1-Chlorpropandiol(2,3) wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 90 C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur trennt man das Natriumchlorid ab und engt die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 120 ml Aceton ausgekocht und die Lösung heiss über Aktivkohle filtriert. Man fügt 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu und engt die Lösung auf 50 ml ein. Nach Abkühlen auf 5 C versetzt man mit soviel Diisopropyläther, dass Kristallisation eintritt, Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad wird das Kristallisat abgesaugt, mit Diisopropyläther gewaschen und bei ^O C getrocknet.
Fp. 145°C; Ausbeute: 9,k g (62% der Theorie).

Beispiel für die Darreichungsform:

5-Carbamoyl-2,k,6-trijodisophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxy-

propyl-N-methyl)-diamid

Calciumdinatriumsalz der Äthylendiamin-

tetraessigsäure Natriumbicarbonat

Aqua bidestillata ad

Ausführung: Das 5-Carbaraoyl-2,4»6-trijodisophthalsäurebis-(2 ,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid wird nach Zusatz des Calciumdinatriumsalzes der Äthylendiamintetraessigsäure in Aqua bidestillata gelöst. Der p„ wird durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf 7 gebracht, das Volumen durch Zugabe von Aqua bidestillata auf 1000 ml gebracht und die erhaltene Lösung anschliessend hitzesterilisiert. Jodgehalt: 300 mg/ml.

BAD ORIGINAL
130029/0292

599	,7*	g
O	,10	g
1	,23	g
1000	ml

Claims (6)

1. Patentansprüche
   t1. ) Verbindungen der allgemeinen Formel I

   •worin

   X den Rest -CO-N-R₁R₀, -COGR., -CH · NH-R_ oder-CH_nOH, Y den Rest -N-R₁R₀ oder -OR ,

   Z den Rest -N-R₁R₂* -NH-R₇, -NH. Zuckerrest oder -OR , wobei

   -N'R,Rp in X,Y und Z gleich oder verschieden sind, R.. und R₀ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatorn oder einen gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierten gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest,
   R_ einen niederen, gegebenenfalls hydroxylierten Alkylrest und

   R_ den Acylrest einer gegebenenfalls hydroxylierten niederen aliphatischen Carbonsäure, wobei anwesende OH-Gruppen auch funktionell abgewandelt sein können bedeuten.
2. 2. 2,4,6-Trijodbenzol-1,3,5-tricarbonsäure-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-triamid.
3. 3. 2,4,6-Trijodbenzol-1,3,5-tr!carbonsäure-tris-(bis-2-hydroxyäthyl)-triamid.
4. k. 2,4,6-Trijodbenzol-1,3,5-tricarbonsäure-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-triamid.
5. 5. 2,4,6-Trijodbenzol-1,3,5-tricarbonsaure-tris-(2,3,4,5, 6-pentahydroxyhexyl-:N-methyl) -triamid .
6. 6. 2,4,6-Trijodbenzol-l,3,5'-tricarbonsäure-/"(N,N-diMethyl) -bis-(2 , 3-dihydroxypropyl),7-triamid.

   130029/0292

   5-Carbamoyl-2,k,6-trijodisophthalsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid.

   Röntgenkontrastmittel enthaltend eine schattengebende Substanz gemäss Anspruch 1-7·

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

   CO'Y

   Z-OC

   worin

   X den Rest -CO'N-R^

   Y den Best -N⁴R₁R

   Z den Rest -N»R-, ^R2'

   (D,

   -COOR₃, -CH₂-NH*R_ oder -

   oder -OR ,

   -NH.R_, -NH· Zuckerrest oder OR-, wo-

   bei -NoR₁R₀ in X, Y und Z gleich oder verschieden sind, R₁ und R₀ gleich oder verschieden sind und ein Wasser-

   JL t-i

   stoffatom oder einen gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierten gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest,

   R einen niederen, gegebenenfalls hydroxylierten Alkylrest und

   R_ den Acylrest einer gegebenenfalls hydroxylierten niederen aliphatischen Carbonsäure, wobei anwesende OH-Gruppen auch funktionell abgewandelt sein können,

   bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich .

   bekannter Weise

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   OHaI

   13 0 0 2 9/0292

   (ID,

   worin

   Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Cl-Atom, und

   R. die Gruppe -COHaI -C0N<^ 1, -CONH-R-,-CH ·NH*R_ ^ ^r 7 2

   oder -

   (worin Hal, R.., R„ und R_ die oben angegebene Bedeutung haben) mit einer Base der allgemeinen Formel

   IHA

   HN

   (IHA),

   (R', und R' das gleiche wie R. und R_ aber nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten) oder stufenweise die 1-ständige -COHal-Gruppe mit der Base UTA und die 3-ständige -COHal-Gruppe mit einer Base IIIB der allgemeinen Formel

   ' HN

   R".

   R"

   (IIIB),

   (worin R", und R¹' das gleiche wie R^ und R₂ aber nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und verschieden von R' und/oder R' sind) umsetzt, oder

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

   (IV),

   1300297 0 292 BAD ORIGINAL

   worin R. und R die obengenannte Bedeutung hat, mit dem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure R₇-OH umsetzt, oder in wässriger Lösung mit Alkali behandelt und die so erhaltene 5-Aminocarbonyl-Verbindung gewünschtenfalls anschliessend in wässriger Lösung und in Gegenwart einer starken Säure diazotiert und die gebildete 5-Carboxygruppe mit einem 2-Amino-Zucker oder mit der Base HNR' R' (R¹,

   Jl. G* -L

   und R¹ρ haben die oben angegebene Bedeutung) amidiert oder mit einem Alkohol R„OH verestert oder

   c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

   worxn

   R_ die Reste -CONH , -CON": ■" ,-CH 'NH-R., oder -COOH und ^K2

   die Reste -CON<

   'R2

   oder -COOH,

   mit einem Alkohol R-OH (R.. hat die oben angegebene

   Bedeutung) verestert, bedeuten,

   und gewünschtenfalls anschliessend Wasserstoff enthaltende Aminogruppen mit einem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure R--0H (R- hat die oben genannte Bedeutung) acyliert und/oder mit einem R',- enthaltenden Alkylierungsmittel N-alkyliert und/oder geschützte Hydroxylgruppen in Freiheit setzt*

   130029/0292

   BAD ORIGINAL