DE1493979B2 - Bis-(5-amino-2,4,6-trijod-N-alkylisophthalsäureamid)-Derivate von Dicarbonsäuren, deren Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel - Google Patents
Bis-(5-amino-2,4,6-trijod-N-alkylisophthalsäureamid)-Derivate von Dicarbonsäuren, deren Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende RöntgenkontrastmittelInfo
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Description
NH
CONHR
worin R einen entsprechenden niederen Alkylrest bedeutet, mit einem entsprechenden Dicarbonsäuredihalogenid
in an sich bekannter Weise kondensiert und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in ein Salz mit pharmazeutisch verwendbaren
Kationen umwandelt.
3. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine der im
Anspruch 1 genannten Verbindungen enthalten.
Die Erfindung betrifft Bis-(5-amino-2,4,6-trijod-N-alkyl-isophthalsäureamid)-Derivate
von Dicarbonsäuren, deren Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich als aktiver Bestandteil von Röntgenkontrastmitteln,
und zwar insbesondere von Mitteln für die intravenöse Cholangiographie (Röntgendarstellung der Gallengänge),
verwenden.
Die Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung mit, in intravenösen Röntgenkontrastmitteln,
bekannten pharmazeutisch verwendbaren Kationen, wie z. B. die Natrium-, N-Methylglucamin- und Diäthanolaminsalze,
sind in Wasser löslich. Lösungen dieser Salze können intravenös verabreicht werden,
wobei Nebenerscheinungen nur in geringem Maße auftreten. Die Salze werden bei einer derartigen Verabreichung
rasch aus dem System ausgeschieden. Die höheren Glieder der Reihe werden bevorzugt
durch die Leber über das Gallensystem ausgeschieden und dienen auf diese Weise — infolge ihres Verhältnis-
COOH
R1NHCO
mäßig hohen Jodgehaltes — zur Sichtbarmachung der Strukturen des Gallensystems, wie z. B. der Gallenblase
und der Gallengänge, wenn mit Röntgenstrahlen in für diesen Zweck bekannter Weise bestrahlt wird.
Die niederen Glieder der Reihe werden in beträchtlichem Maße durch die Niere ausgeschieden und können
zur Sichtbarmachung des Harnsystems verwendet werden. Die geringe Toxizität und hohe Salzlöslichkeit
mehrerer dieser Verbindungen macht sie ferner zur Verwendung als vasographische Mittel
(d. h. als Mittel zur Röntgendarstellung der Gefäße) geeignet.
Zum anwendungstechnischen Fortschritt
Unter Verwendung von wäßrigen Lösungen der Di-N-methylglucaminsalze der in den Beispielen beschriebenen
Säureamide wurden an Mäusen Bestimmungen der akuten intravenösen Toxizität durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Bestimmungen sowie die Löslichkeitsdaten für die Dinatriumsalze der erfindungsgemäßen
Säureamide sind in Tabelle I angegeben.
COOH
NH-R2—NH
CONHR3
R1, R3
LD50-Wert, Maus
(g/kg)
(g/kg)
Löslichkeit des
Dinatriumsalzes
Dinatriumsalzes
(g/ IOO ecm
Lösung; 25°C)
Lösung; 25°C)
CH3-CH3-
-CO(CH2)4CO —
CO(CH2)6CO —
14—16,5
19,5
19,5
71
| 3 | R1, R' | 14 93 979 | R1 | 4 | Löslichkeit des Dinatriumsalzes |
|
| Fortsetzung | (g/100 ecm Lösung; 25 C) |
|||||
| Beispie! | CH3- | -CO(CH2I8CO- | LD50-Wert, Maus | 47 | ||
| CH3- | — CO(CH2)10CO — | (g/kg) | 50 | |||
| 3 | — CH(CH2)hCO — | 13,1 | >93 | |||
| 4 | CH3CH2CH2- | — CO(CH2)sCO — | 4,8 | |||
| 5 | CH3(CH2K- | — CO(CH2J8CO— | 8,4 | |||
| 6 | 3,5 | |||||
| 7 | 2,3 | |||||
CH,-
-CO
10,3
Salze der erfindungsgemäßen Säureamide mit Kationen,
wie sie normalerweise in Röntgenkontrastmitteln verwendet werden, sind wesentlich wasserlöslicher
als bekannte, vergleichbare Verbindungen ähnlicher Struktur, die wesentliche wirtschaftliche Bedeutung
erlangt haben. Zum Beispiel werden Handelspräparate der Verbindung 3,3'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijodbenzoesäure),
auch unter der Bezeichnung »Jodipamid« bekannt, deren Struktur wie folgt wiedergegeben
wird:
COOH
COOH
NHCO(CH2J4CONH
als die Medien der Wahl für die intravenöse Sichtbarmachung der Gallenblase und der Gallengänge angesehen.
Die Dinatrium- und Di-N-methylglucaminsalze
von »Jodipamid« sind in Wasser zu etwa 17% bzw. etwa 45% (Gewicht/Volumen) bei 25°C löslich
(Dorn, H., Pharmazie, 12, 321 [1957]).
Aus der letzten Spalte der Tabelle I ist ersichtlich, wieviel höher die Löslichkeit der Dinatriumsalze der
erfindungsgemäßen Säureamide gegenüber der vorstehend angegebenen Löslichkeit der genannten Salze
der bekannten Verbindung ist. Die Di-N-dimethylglucaminsalze
dieser Säureamide sind sogar noch löslicher als die Natriumsalze. Das Methylglucaminsalz
der Säure von Beispiel 3 ist z. B. zu mehr als 100 g/100 ecm löslich. Die größere Wasserlöslichkeit
der Salze der erfindungsgemäßen Säureamide macht die Verabreichung angemessener Dosen der radioopaken
Substanz in sehr geringen Lösungsvolumina möglich.
Von noch größerer Bedeutung ist die Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich
zu den bekannten ähnlichen Verbindungen eine niedrigere Toxizität aufweisen, über die in der Tabelle
I angegebenen LD50-Daten hinaus zeigen ergänzende
pharmakologische Daten in bezug auf die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 4 und 8 ebenfalls
die überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten vergleichbaren
Verbindungen.
Vergleichende Toxizitätsuntersuchungen der Verbindungen der Beispiele 1,2,3 (Di-N-methylglucaminsalz),
4 und 8 und des Di-N-methylglucaminsalzes der
3,3' - (Adipoyldiimino) - bis - (2,4,6 - trijodbenzoesäure) lieferten die in der folgenden Tabellen zusammengestellten
Ergebnisse.
| Verbindung des Beispiels Nr. | LD50 (mg/kg) | Ratte | Hund |
| Maus | 18 700 | 25 000 | |
| 1 | 16 500 | — ' ■ | — |
| 2 ' - | 19 500 | 6 600 | 10000 |
| 3 (Di-N-methylglucaminsalz) (75%) | 13100 | 2400 | 6310 |
| 4 | 4 790 | ■— | — |
| 8 | 10300 | (3400)*) | — |
| Di-N-methylglucaminsalz der | 4100 | ||
| 3.3'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod- | |||
| benzoesäure) (52%) (Vergleich) | |||
Intercerebraler Intracisternaler
LD50-WeH, LDjo-Wert,
Maus Ratte
LD50-WeH, LDjo-Wert,
Maus Ratte
(mg/kg)
(mg/kg)
945
1120
62,1
173
0/7 a 66**)
etwa 5
*) Dorn, Pharmazie,12, 321 (1957).
·*) Von den 7 getesteten Ratten starb bei der Dosierung von 66 mg/kg keine. Dies bedeutet, daß der intracisternale LDjo-Wert über
66 mg/kg liegt.
Es ist berichtet worden, daß die Schädigung der Blutgehirnschranke bei Laboratoriumstieren als zuverlässiger
Hinweis auf die lokale Gewebetoxizität anzusehen sei. Bei der Prüfung nach einer Abänderung
des Verfahrens von Whiteleather und De Saussure, Radiology, 67, 537—543, 1956,
war die Schädigung der Blutgehirnschranke des Hundes bei Verabreichung einer Lösung des Di-N-methylglucaminsalzes
der Verbindung von Beispiel 3 merklich geringer als bei Verabreichung einer ι ο
vergleichbaren Lösung von »Jodipamid«-Di-N-methylglucamin.
Andere pharmakologische Wirkungen der Verbindung von Beispiel 3 sind im Vergleich zu denjenigen
von »Jodipamid« ebenfalls günstig.
Unter Verwendung wäßriger Lösungen der Di-N-methylglucaminsalze
der in den obigen Beispielen beschriebenen Säuren wurden an Katzen intravenöse cholangiographische Untersuchungen durchgeführt.
Die Sichtbarmachung der Gallenblase wurde in samtliehen
Fällen erzielt, und in den meisten Fällen wurden im Vergleich zu »Jodipamid« günstige Ergebnisse
erzielt.
Eine 75%ige Lösung des Di-N-methylglucaminsalzes
der Verbindung von Beispiel 3 wurde in klinisehen Untersuchungen zur intravenösen Sichtbarmachung
der Gallenblase verwendet. Es wurde eine gute Sichtbarmachung der Gallenblase sowie der
Gallengänge erzielt. In vielen Fällen wird mit fortschreitender Strahlenundurchlässigkeit zunächst die
Wandung der Gallenblase sichtbar, gefolgt von dem Rest des Organs. Es wurden keine Nebenwirkungen
festgestellt.
Auch die übrigen Verbindungen der Erfindung stellen brauchbare Röntgenkontrastmittel dar. Im
Tierversuch machen diese Verbindungen eine oder mehrere Strukturen der exkretorischen Organe sichtbar.
In der Arbeit von Hayes u. a., »Experimental
Evaluation of Concentrated Solutions of Iothalamic Acid Derivatives as Angiographic Contrast Media«
in American Journal of Roentgenology, Radium Therapy and Nuclear Medicine, 97, S. 755 bis 761
(1966), wird die Eignung von 5,5'-(Adipoyldiimino)-bis-[2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid]
als angiographisches Kontrastmittel erläutert. Auch der Arbeit von S.K. HiIal, »Hemodynamic Responses
in the Cerebral Vessels to Angiographic Contrast Media« Acta Radiologica, 5, (S. 211 bis 230, insbesondere
S. 226 [1966]), ist zu entnehmen, daß die vorstehend genannte Verbindung ein geeignetes angiographisches
Kontrastmittel ist.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsstoffe bei dem Verfahren der Erfindung dienenden 5-Amino-N-alkyl-2,4,6-trijodisophthalsäureamide
werden in der USA.-Patentschrift 31 05 197 beschrieben. Im folgenden wird ein solches Verfahren kurz angegeben.
5-Nitroisophthalsäure wird nach bekannten Verfahren in ihren Dimethylester umgewandelt, und eine der
Estergruppen wird sodann durch sorgfältige Behandlung einer Lösung des Diesters mit einem Äquivalent
Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Reaktionsmedium, das aus einem Gemisch von Methanol und
Aceton besteht, selektiv hydrolysiert. Der erhaltene Monoester wird mit einem niederen primären Alkylamin
behandelt, um das entsprechende 5-Nitro-N-alkylisophthalsäureamid
zu bilden. Die Nitrogruppe wird durch katalytische Hydrierung zum entsprechenden 5-Amino-N-isophthalsäureamid reduziert,
das sodann durch Jodierung unter Verwendung von Jodmonochlorid oder Kaliumjoddichlorid als
Jodierungsmittel in die entsprechende Trijodverbindung
umgewandelt wird. Das erhaltene 5-Amino-N-aIkyl-2,4,6-trijodisophthalsäureamid ist — vorzugsweise
nach einer Reinigung — als Ausgangsstoff zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
geeignet.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
5,5'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid)
228 g (0,4 Mol) S-Amino^Ao-trijod-N-methylisophthalsäureamid
wurden unter Rühren und Erhitzen zu 400 ecm Dimethylacetamid gegeben. Als die Temperatur
95°C erreicht hatte, wurden 27,5 g (0,15 Mol) Adipoylchlorid auf einmal zugegeben, gefolgt von einer
gleichen Menge, die langsam innerhalb von 15 Minuten zugegeben wurde. Insgesamt wurden also 55 g
Adipoylchlorid zugesetzt. Nach der Zugabe des Adipoylchlorids wurde weitere 15 Minuten bei etwa
95°C gerührt und sodann in 21 heißes Wasser eingegossen.
Beim Abkühlen dieses Gemisches auf Raumtemperatur schied sich eine gummiartige Masse ab. Die Mutterlauge
wurde verworfen und die gummiartige Masse in 21 Wasser unter Zugabe einer ausreichenden Menge
Natriumhydroxyd, um eine vollständige Auflösung zu erzielen, gelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure
und Essigsäure angesäuert, mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde dann
mit Salzsäure stark angesäuert, wobei sich eine amorphe, körnige Festsubstanz abschied. Diese wurde
abfiltriert, V2 Stunde mit 500 ecm heißem Äthanol
digeriert, auf einem Filter gesammelt, mit Äthanol gewaschen und bei 1100C getrocknet. Die Ausbeute
an rohem 5,5' - (Adipoyldiimino) - bis -(2,4,6 -trijod-N - methylisophthalsäureamid) betrug 183g: 'Das
Neutralisationsäquivalentgewicht wurde zu 618 bestimmt; berechnet = 627.
Das wie oben erhaltene Säureamid wurde ein zweites und drittes Mal aus der Lösung seines
Natriumsalzes gefällt. Das bei der dritten Fällung erhaltene Produkt wurde dann in 400 ecm heißem
Dimethylformamid gelöst, und es wurden langsam 1,51 Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde
digeriert und im heißen Zustand filtriert, wobei ein kristallines Produkt erhalten wurde, das nach dem
Trocknen bei 1100C 126 g wog. Das Neutralisationsäquivalentgewicht
dieses Produktes betrug 724. Dieses Produkt wurde in 11 verdünnter Natronlauge gelöst
und die Lösung auf pH 5 angesäuert, worauf unter Rühren in eine heiße Lösung von 25 ecm konzentrierter
Salzsäure in 75 ecm Wasser filtriert wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und die Festsubstanz abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und bei 1100C getrocknet. Ausbeute 114 g (45%). Schmelzpunkt 3020C
(korr.) unter Zersetzung. Berechnet für C24H20N4O8J6:
Neutralisationsäquivalentgewicht 627, Jodgehalt 60,7%. Gefunden (nach Korrektur für einen Wassergehalt
von 1,18%): Neutralisationsäquivalentgewicht 619, Jodgehalt 60,2%. Das Infrarotspektrum befand
sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
5,5'-(Suberoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid)
Die Herstellung wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 300 ecm Dimethylacetamid,
180 g (0,314MoI) 5 - Amino - 2,4,6 - trijod-N
- methylisophthalsäureamid und 0,23 Mol rohem Suberoylchlorid durchgeführt. Es wurde bei einer
Reaktionstemperatur von 90 bis 1050C gearbeitet.
Das Produkt wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Die Ausbeute an
5,5' - (Suberoyldiimino) - bis - (2,4,6 - trijod - N - methylisophthalsäureamid)
betrug 69,5 g (34%). Schmelzpunkt 278 bis 280,50C (korr.) unter Zersetzung.
Berechnet für C26H24N4O8J6: Neutralisationsäquivalentgewicht
641; Jodgehalt 59,4%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 638; Jodgehalt 57,9%.
Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
5,5 '-(Sebacoyldiimino)-bis-(2,4,6-trij od-N-methylisophthalsäureamid)
580 g (1 Mol) S-Amino^Ao-trijod-N-methylisophthalsäureamid
wurden bei 70 bis 90° C unter Rühren in Anteilen zu 750 ecm Dimethylformamid
gegeben. Als die Temperatur 90° C erreicht hatte, wurden 120 g (0,5 Mol) Sebacoylchlorid zugegeben,
und das Erhitzen wurde fortgesetzt, bis die Temperatur 120° C erreicht hatte. Es war dann praktisch vollständige
Auflösung eingetreten. Die Temperatur wurde V2 Stunde bei 120° C gehalten. Sodann wurden 750ccm
Wasser hinzugegeben. Die klare Lösung wurde 2 Stunden bei 70 bis 90°C digeriert; während dieser Zeit kristallisierte
das Produkt aus. Das Produkt wurde abfiltriert und mit 200 ecm 50%igem Dimethylformamid
und sodann mit 200 ecm Wasser gewaschen.
Das feuchte Produkt wurde in 31 verdünnter Natronlauge gelöst und die Lösung mit einigen wenigen
ecm Ammoniumhydroxyd versetzt und auf 70° C erhitzt. Die Lösung wurde schwach sauer gemacht
(pH 5), mit entfärbender Aktivkohle versetzt und das Gemisch in heiße (70 bis 90° C) verdünnte Salzsäure
(80 ecm konzentrierte Säure in 21 Wasser) filtriert.
Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 70 bis 90° C digeriert und das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und bei 110° C getrocknet. Ausbeute 453 g (Neutralisationsäquivalentgewicht
640, berechnet 655).
Dieses Produkt wurde in 500 ecm heißem Dimethylformamid
gelöst, die Lösung mit 500 ecm heißem Wasser versetzt und das Gemisch 1 Stunde
bei 70 bis 80° C digeriert. Während dieser Zeit trat Kristallisation ein. Das Produkt wurde abfiltriert
und gewaschen, und zwar zunächst mit 200 ecm 50%igem Dimethylformamid und sodann mit 500 ecm
Wasser. Das Produkt wurde sodann in 31 verdünnter Natronlauge gelöst, und die Lösung wurde mit verdünnter
Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Die Lösung wurde zweimal mit entfärbender Aktivkohle behandelt
und sodann unter Rühren in eine 70 bis 90°C heiße Mischung aus 80 ecm konzentrierter Salzsäure
und 11 Wasser gegeben. Das Fällungsgemisch wurde V2 Stunde digeriert, wonach das Produkt abfiltriert,
gut mit Wasser gewaschen und bei 110° C getrocknet wurde. Die Ausbeute an 5,5'-(Sebacoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid
betrug 353 g (54%). Schmelzpunkt 279 bis 279,5° C (korr.) unter Zersetzung. Berechnet für C28H28N4O8J6: Neutralisationsäquivalentgewicht
655; Jodgehalt 58,2%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 652, Jodgehalt 57,9%.
5,5'-(Dodecandioyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid)
ίο Dodecandicarbonsäuredichlorid wurde durch Zugabe
von 62 g (0,3 Mol) Phosphorpentachlorid in 3 Anteilen zu einer Lösung von 25 g (0,11MoI)
1,10-Dodecandicarbonsäure in 50 ecm Toluol hergestellt.
Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen, wonach das überschüssige Phosphorpentachlorid
unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert wurde, wobei 8,7 g
(30%) Dodecandicarbonsäuredichlorid vom Siedepunkt 169 bis 172°C/3 mm Hg erhalten wurden.
9,7 g (0,033 Mol) des auf diese Weise erhaltenen Dodecandicarbonsäuredichlorids
wurden bei 121° C zu einer Lösung von 37,3 g (0,065 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid
in 60 ecm Dimethylformamid gegeben. Die Temperatur stieg rasch auf
135° C an. Das Gemisch wurde gerührt und 1Z2 Stunde
bei 120 bis 123° C gehalten, wonach mit 60 ecm Wasser verdünnt wurde. Das Gemisch wurde 2V2 Stunden
bei 70 bis 80° C digeriert, wonach die Festsubstanz abfiltriert, in Natronlauge gelöst und durch Zugabe
von Salzsäure erneut gefällt wurde, wobei 31,6g Produkt vom Neutralisationsäquivalentgewicht 616,5
(berechnet 669) erhalten wurden. Dieses Produkt wurde durch viermaliges Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser
= 50:50 gereinigt, wobei auf jede Umkristallisation eine Fällung der Säure aus
einer Lösung ihres Natriumsalzes folgte. Die Ausbeute an 5,5' - (Dodecandioyldiimino) - bis - (2,4,6 - trijod-N-methylisophthalsäureamid)
betrug 14,3 g (33%). Berechnet für C30H32J6N4O8: Neutralisationsäquivalentgewicht
669; Jodgehalt 56,95%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 666; Jodgehalt
55,8%. Schmelzpunkt 2880C (unter Zersetzung). Das
Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
5,5'-(Suberoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-propylisophthalsäureamid)
Die erforderlichen Ausgangsstoffe wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt, wie sie in der USA.-Patentschrift
31 05 197 beschrieben worden sind.
A. 5-Nitro-N-propylisophthalsäureamid
100 g (1,70 Mol) n-Propylamin wurden zu einer Lösung von 153 g (0,68 Mol) 5-Nitroisophthalsäuremonomethylester
in 700 ecm Methanol gegeben. Der Behälter wurde dicht verschlossen und das Reaktionsgemisch 4 Tage stehengelassen.
Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Lösungsmittel abgedampft und das zurückgebliebene öl in 1,51
verdünnter Natronlauge gelöst. Die Lösung würde schwachsauer gemacht (pH 5 bis 6) und die erhaltene
Lösung langsam unter Rühren zu einem Überschuß an verdünnter Salzsäure (80 ecm konzentrierte Säure
in 400 ecm Wasser) gegeben. Das Produkt wurde abfiltriert und zweimal durch Ansäuern einer Lösung
des Natriumsalzes umgefällt. Das Produkt wurde
509 582/427
ι <± VD υ ι υ
dann aus 500 ecm 50%igem Äthanol umkristallisiert, gewaschen und bei 110° C getrocknet. Die Ausbeute
an 5-Nitro-N-propylisophthalsäureamid betrug 98 g (57,5%). Neutralisationsäquivalentgewicht 247 (berechnet
252). Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
B. 5-Amino-N-propylisophthalsäureamid
Eine alkoholische Lösung von 80 g (0,32 Mol) 5-Nitro-N-propyIisophthalsäureamid wurde in Gegen- (0
wart eines Pd/C-Katalysators hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wurde in verdünnter Natronlauge gelöst und das Produkt durch Zugabe eines
Überschusses an Säure gefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 700C getrocknet.
Die Ausbeute an 5-Amino-N-propylisophthalsäureamid betrug 42 g (59%). Schmelzpunkt
194,7 bis 195,7° C (korr.). Das Infrarotspektrum befand
sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
C. 5-Amino-2,4,6-trijod-N-propylisophthalsäureamid
160,5 g 95%iges JCl in 160 ecm konzentrierter
Salzsäure wurden unter Rühren langsam zu einem Gemisch aus 42 g (0,19 Mol) 5-Amino-N-propylisophthalsäureamid
und verdünnter Salzsäure (45 ecm konzentrierte Salzsäure in 400 ecm Wasser) gegeben.
Genügend Wasser wurde zugesetzt, um das Volumen auf etwa 1350 ecm zu bringen, und das Gemisch wurde
20 Stunden auf einem Wasserdampfbad gerührt und erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Produkt abfiltriert und in Natronlauge (40 g 50%ige
NaOH in 500 ecm Wasser) gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäure schwach angesäuert (pH 5), mit entfärbender
Aktivkohle behandelt und unter Rühren in heiße Salzsäure (50 ecm konzentrierte Säure in 150 ecm
Wasser) filtriert. Das Gemisch wurde gekühlt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und bei 70° C getrocknet. Die Ausbeute an 5-Amino-2,4,6-trijod-N-propylisophthalsäureamid
betrug 109 g (96%). Schmelzpunkt 242 bis 243° C (korr.) unter
Zersetzung. Neutralisationsäquivalentgewicht 594 (berechnet 600). Das Infrarotspektrum befand sich mit
der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
D. 5,5'-(Suberoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod- '
N-propylisophthalsäureamid)
N-propylisophthalsäureamid)
18,8 g (0,09MoI) Suberoylchlorid wurden bei
122°C zu einer Lösung von 107,5 g (0,18 Mol) 5-Amino - 2,4,6 - trijod - N - propylisophthalsäureamid in
160 ecm Dimethylformamid gegeben. Die Temperatur stieg sofort auf 136,5° C an, während eine heftige
HCl-Entwicklung vonstatten ging. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 128° C erhitzt, wonach 160 ecm Wasser
zugegeben wurden. Es schied sich ein gummiartiges Material ab, das sich beim Kühlen des Produktes
und Kratzen der Kolbenwandung unter Umständen in eine halbfeste Masse verwandelt. Die Flüssigkeit
wurde abdekantiert und der Rückstand in Natronlauge gelöst und durch Zugabe eines Überschusses
an Salzsäure erneut gefällt. Dieses Produkt wurde gereinigt, indem es dreimal aus Dimethylformamid/
Wasser =1:1 umkristallisiert wurde, gefolgt von einer Fällung durch Ansäuern einer wäßrigen Lösung
des Natriumsalzes. Die Ausbeute an 5,5'-(Suberoyldiimino) - bis - (2,4,6 - trijod - N - propylisophthalsäureamid)
betrug 71 g (60%). Schmelzpunkt 286,50C unter
Zersetzung. Berechnet für C30H32N4O8J6: Neutralisationsäquivalentgewicht
669, Jodgehalt 56,9%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 671, Jodgehalt 55,7%. Das Infrarotspektrum befand sich mit
der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
5,5'-(Sebacoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-propylisophthalsäureamid)
Die Herstellung wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 100 ecm Dimethylacetamid,
65 g (0,108MoI) 5 - Amino - 2,4,6 - trijod-N-propylisophthalsäureamid,
13 g (0,054 Mol) Sebacoylchlorid und einer Reaktionstemperatur von 90
bis 105° C durchgeführt.
Das Produkt wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt, jedoch wurde außerdem
noch eine Fällung des Ammoniumsalzes durchgeführt. Die Ausbeute an 5,5'-(Sebacoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-propylisophthalsäureamid)
betrug 26,2 g (35%). Schmelzpunkt 286 bis 286,5° C (korr.) unter Zersetzung.
Berechnet für C32H36N4O8J6: Neutralisations- (
äquivalentgewicht 683, Jodgehalt 55,7%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 682, Jodgehalt
54,6%. Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
B e i s ρ i e 1 7
5,5 '-(Sebacoy ldiimino)-bis-(N-butyl-2,4,6-trij odisophthalsäureamid)
Die erforderlichen Ausgangsstoffe wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt, wie sie in der USA.-Patentschrift
31 05 197 beschrieben worden sind.
A. N-Butyl-5-nitroisophthalsäureamid
Eine Lösung von 225 g (1 Mol) 5-Nitroisophthalsäuremonomethylester
und 250 ecm n-Butylamin in 11 absolutem Methanol wurde 16 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das zurückbleibende öl in verdünnter wäßriger
Natronlauge gelöst. Das Produkt wurde durch Zugäbe eines Überschusses an Salzsäure gefällt und diese
Behandlung noch zweimal wiederholt, wobei eine geringe Verbesserung der Reinheit eintrat. Neutralisationsäquivalentgewicht
187 (berechnet 266).
Schließlich wurde das Produkt in 11 heißem Aceton gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit einem gleichen Volumen Wasser versetzt. Die Lösungsmittel wurden langsam abgedampft, und beim Abkühlen der konzentrierten Lösung schied sich das Produkt ab. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110° C getrocknet. Die Ausbeute an N-(n-Butyl)-5-nitroisophthalsäureamid betrug 103 g (39%). Berechnet für C12H14N2O6: Neutralisationsäquivalentgewicht 266. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 268.
Schließlich wurde das Produkt in 11 heißem Aceton gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit einem gleichen Volumen Wasser versetzt. Die Lösungsmittel wurden langsam abgedampft, und beim Abkühlen der konzentrierten Lösung schied sich das Produkt ab. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110° C getrocknet. Die Ausbeute an N-(n-Butyl)-5-nitroisophthalsäureamid betrug 103 g (39%). Berechnet für C12H14N2O6: Neutralisationsäquivalentgewicht 266. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 268.
Ein zweiter, in ähnlicher Weise durchgeführter Ansatz ,ergab ein Produkt vom Neutralisationsäquivalentgewicht
263 und vom Schmelzpunkt 174,2 bis 175,2° C (korr.).
B. 5-Amino-N-butylisophthalsäureamid
Eine Lösung von 103 g (0,39 Mol) N-(n-Butyl)-5-nitroisophthalsäureamid
in 400 ecm Äthanol wurde in Gegenwart eines Pd/C-Katalysators hydriert. Der
Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Die Ausbeute an 5-Amino-N-butylisophthalsäureamid
betrug 86 g (94%). Schmelzpunkt 199,2 bis 199,7°C(korr.). Das Infrarotspektrum befand
sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
C. 5-Amino-N-butyI-2,4,6-trijodisophthalsäureamid Eine Lösung von Jodmonochlorid (205 g 95%iges
JCl in 205 ecm konzentrierter Salzsäure) wurde langsam unter Rühren zu einer Aufschlämmung aus 86 g
(0,36 MoI) 5 - Amino - N - butylisophthalsäureamid, 800 ecm Wasser und 89 ecm konzentrierter Salzsäure
gegeben. Das Gemisch wurde auf ein Volumen von etwa 2650 ecm verdünnt und auf einem Wasserdampfbad
etwa 20 Stunden erhitzt und gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die abgeschiedene Festsubstanz abfiltriert und mit Wasser
gewaschen. Sie wurde dann in 1300 ecm verdünnter Natronlauge gelöst. Die Lösung wurde dann mit
Hilfe von Essigsäure schwach angesäuert (pH 5). Die Lösung wurde mit Natriumbisulfit sodann mit
entfärbender Aktivkohle behandelt und unter Rühren in heiße Salzsäure (40 ecm konzentrierte Säure in
200 ecm Wasser) filtriert. Das Gemisch wurde gekühlt und die abgeschiedene Festsubstanz abfiltriert.
Diese Behandlung wurde wiederholt, wobei 192 g (86%) 5-Amino-N-butyl-2,4,6-trijodisophthalsäureamid
erhalten wurden. Schmelzpunkt 247 bis 249° C (korr.) unter Zersetzung. Berechnet für C12H13N2O3J3:
Neutralisationsäquivalentgewicht 614. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 606. Das Infrarotspektrum
befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
D. 5,5'-(Sebacoyldiimino)-bis-(N-butyI-2,4,6-trijodisophthalsäureamid)
19,5 g (0,0815MoI) Sebacoylchlorid wurden bei
900C tropfenweise zu einer Lösung von 100 g (0,163 Mol) S-Ammo-N-butyl-aAo-trijodisophthalsäureamid
in 200 ecm Dimethylformamid gegeben. Als die Temperatur der Lösung 1000C erreicht hatte,
y /y
wurde das Erhitzen abgebrochen und das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Es wurden 550 ecm Wasser hinzugegeben, und das Produkt schied sich als gummiartige Masse ab.
Das Produkt wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Die Ausbeute an
5,5'- (Sebacoyldiimino) - bis - (N - butyl - 2,4,6 - trijodisophthalsäureamid
betrug 29,7 g (26%). Schmelzpunkt 269,5 bis 2710C (korr.) unter Zersetzung. Berechnet
ίο für C34H40N4O8J6: Neutralisationsäquivalentgewicht
697, Jodgehalt 54,7%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 708, Jodgehalt 53,7%. Das Infrarotspektrum
befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
5,5'-(TerephthaloyIdiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid)
10,15 g (0,05 Mol) Terephthaloylchlorid wurden bei
einer Temperatur von 102° C zu einer Lösung von 57,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid
in 150 ecm Dimethylacetamid gegeben. Die Temperatur erhöhte sich sofort auf 106° C.
Die Lösung wurde dann 2 Stunden auf 115 bis 118° C
erhitzt, wonach 150 ecm Wasser hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde in einem Eiswasserbad gekühlt,
und die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Das Produkt wurde mit Aceton gewaschen und durch
Umkristallisation aus 50%igem wäßrigem Dimethylacetamid gereinigt. Das Produkt wurde in verdünnter
Natronlauge gelöst und durch Zugabe von überschüssiger Salzsäure erneut gefallt. Die Ausbeute an
5,5' - (Terephthaloyldiimino) - bis - (2,4,6 - trijod-N-methylisophthalsäureamid)
betrug 10,9 g (17,1%). Schmelzpunkt 316 bis 320°C (korr.) unter Zersetzung.
Berechnet für C26H16N4O8J6: Neutralisationsäquivalentgewicht
637, Jodgehalt 59,8%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 649 (nach Korrektur für
einen Wassergehalt von 3,54%), Jodgehalt 58,6% (korr.). Das Infrarotspektrum befand sich mit der
postulierten Struktur in Übereinstimmung.
Claims (2)
1. Bis-(5-amino-2,4,6-trijod- N-alky 1 -isophthalsäureamid)-Derivate
von Dicarbonsäuren, umfassend die Verbindungen
a) 5,5'-(Adipoyldiimino)-bis[2,4,6-trijod-N-methyl-isophthalsäureamid],
b) 5,5' - (Suberoyldiimino) - bis[2,4,6 - trijod-N-methyl-isophthalsäureamid],
c) 5,5' - (Sebacoyldiimino) - bis£2,4,6 - trijod-N-methyl-isophthalsäureamid],
d) 5,5'-(Dodecandioyldiimino)-bis[2,4,6-trijod-N-methyl-isophthalsäureamid],
e) 5,5' - (Suberoyldiimino) - bis[2,4,6 - trijod-N-propyl-isophthalsäureamid],
0 5,5' - (Sebacoyldiimino) - bis[2,4,6 - trijod-N-propyl
- isophthalsäureamid],
g) 5,5' - (Sebacoyldiimino) - bis[2,4,6 - trijod-N-butyl-isophthalsäureamid]
oder
h) 5,5' - (Terephthaloyldiimino) - bis[2,4,6 - trijod-N-methyl-isophthalsäureamid]
und deren Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen.
und deren Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein S-Amino-N-alkyl^^o-trijodisophthalsäuremonoamid
der Formel
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26310563 | 1963-03-06 | ||
| US263105A US3290366A (en) | 1963-03-06 | 1963-03-06 | 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives |
| DEM0060163 | 1964-03-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1493979A1 DE1493979A1 (de) | 1970-04-30 |
| DE1493979B2 true DE1493979B2 (de) | 1976-01-08 |
| DE1493979C3 DE1493979C3 (de) | 1976-08-26 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1493979A1 (de) | 1970-04-30 |
| FR3975M (de) | 1966-03-07 |
| US3290366A (en) | 1966-12-06 |
| SE333364B (de) | 1971-03-15 |
| GB1033695A (en) | 1966-06-22 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |