DE2357069C3 - D-GIu caro-1,5-lactam-alkylester - Google Patents
D-GIu caro-1,5-lactam-alkylesterInfo
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Description
Die Erfindung betrifft i>-Glucaro-I,5-lactam-alkylester
der allgemeinen Formel I
COOR
35
40
>=O
(I)
HO \ OH
OH
in der R einen geradkettigen. niedermolekularen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
stowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
i)-Glucaro-1.5-lactam der Formel
Säure, kann aus dem Antibiotikum Nojirimycin (das ist 5-Amino-5-deoxy-n-g!ucopyranose. s. JP-PS
760 1968) hergestellt werden (s. JP-PS 28 375 1970).
n-Glucaro-1.5-laclam zeigt eine weit größere Hemmwirkunu
geizen ,i'-Glucuror.idase. als sie bisher von
irgendeiner anderen Verbindung bei in-vivo-Anwendunu
berichtet wird (s. Journal of Biochemistry. 72. S. 207bis211.[1972]). Das2.5-Di-O-acetyl-l)-glucarυ-],4-6.3
dilacton. ein anderer Glucuronidase-Hemmer. ist zwar auch dafür bekannt, daß es das Auftreten bzw.
Wiederauftrelen von Blasentumoren, die die ,.'-Glucuronidase-Aktivität
unerwünscht steigern, wirksam unterdrückt (vgl. T. lchikawa et al.. Journal of
UroL 108. S! 571 bis 576. [1972]). jedoch ist es bei
oraler Verabreichung sehr erwünscht, die Absorbierbarkeit des Lactams im Körper zu verbessern.
n-GIucaro-1,5-lactam wird bei intramuskulärer oder
intravenöser Anwendung rasch absorbiert und unterdrückt oder verhindert die ,'/-Glucuronidase-Akliviiiit
in verschiedenen Organen über eine lange Zeitdauer. jedoch ist die Absorbierbarkcit auf oralem Wege
geringer als 20%, wie durch die im Urin abgeschiedene
Menge festgestellt werden konnte. Außerdem ist die orale Verabreichung in diesem Falle die am geeignetste
Applikation, zumal die Krankheiten, die damit behandelt werden, schon seit langem sehr ernst /u
nehmen sind.
Es wurden ausgedehnte Versuche mit dem Zweck durchgeführt, die orale Absorbierbarkeit des Lactams
zu verbessern. Dabei wurde überraschend gefunden, daß niedermolekulare Alkylester wie der Methyl-.
Äthyl-, n-Propyl- und n-Butylcster bessere Absorptionseigenschaften
zeigen als das Lactam selbst.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise
a) o-Glucaro-1,5-lactam oder eines seiner anorganischen
Salze, wie das Natrium-. Calcium-, Barium-, Kupfer- oder Silbersalz, oder eines
seiner organischen Salze, wie das Triäthylaminsalz, mit einem niedermolekularen Alkylhalogenid
der allgemeinen Formel II
R-X (II)
45 b)
in der R einen geradkettigen. niedermolekularen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und X
ein Halogenalom bedeutet, oder i>-Glucaro-l,5-lactam oder eines seiner anorganischen
Salze mit einem entsprechenden niedermolekularen Diazoalkan umsetzt.
COOH
H .--' Il
HO \ OH
V- O
H OH
die den crfindungsgcmäßcn Estern zugrunde liegende
Die Herstellung nach a) wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart
von Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacelamid oder Dioxan. Dimethylformamid ist
das geeignetste, da es das Lactam am besten löst. Obgleich die Reaktion auch bei Raumtemperatur
stattfindet, ist es ratsamer, sie unter Erhitzen bis zu HO' C. vorzugsweise zwischen 50 bis 65 C. durchzuführen,
um eine bessere Ausbeute zu erhalten.
Das Reaktionsgemisch kann mit fortschreitender Reaktion sauer weiden. Für diesen Fall wird dem
Gemisch vorteilhafterweise vor dem Beginn der Reaktion eine kleine Menge Natriumbicarbonat beigegeben,
um Nebenreaktionen zu vermeiden, die durch das saure Milieu begünstigt werden.
Nach der Verfahrensweise b) wird das D-Glucaro-1.5-lactam
mit dem Diazoalkan ebenfalls in Geizen-
wart eines Lösungsmittels, wie Methanoi oder Dioxan.
umgesetzt. Wird ein anorganisehes Salz des Lactams, wie"das Natrium- oder Calciumsal/, an Stelle des
freien Lactams verwendet, so wird dem Reaktionssystem eine mineralische Säure in Äquivalenz zum
Salz beigegeben. Aus der Reaktionslösung kann in an sich bekannter Weise das Endprodukt leicht in
Kristallform abgeschieden werden.
Die erfindungsgemäßen Ester zeigen bei oraler Verabreichung eine höhere Absorbierbarkeil oder
bessere Absorptionswirkung als die ihnen zugrunde liegende Säure.
So zeigen sie vor allem bemerkenswerte Wirkungen bei der in-vivo-Unterdrückung oder Verhinderung
der ^-Glucuronidase-Aktivität. Es wird angenommen, daß dies am D-Glucaro-1,5-lactam liegt, das durch die
Wirkung der Eslerase in vivo gebildet wird. Da die erfindungsgemäßen Alkylester selbst keine in-vivo-Hemmwirkungen
des Enzyms /i-Glucuronidase aufweisen,
werden sie als eine Art maskierter Verbindungen betrachtet.
Die Absorbierbarkeit der erfindungsgemäßen Ester wurde folgendermaßen überprüft:
Die Ester wurden an Meerschweinchen oral verabreicht und 42 Stunden danach die Gesamt-,;-Glucuronidase-Hemmwirkung
im Urin bestimmt, um die relative D-Glucaro-LS-laclam-Menge im Urin abzuschätzen.
Die Ergebnisse sind nachfolgend aufgezeigt:
Versuchsverhindungen
Wieder-
| gewinnung au | l'riii*l |
| dem | |
| I "iil | **) |
| 49,5 | **) |
| 47,2 | **) |
| 43,5 | **) |
| 40.7 |
D-Glucaro-1,5-lactam-methy lestcr
D-Glucaro-1,5-lactam-äthylester
D-Glucaro-1.5-lactam-n-propylester
D-Glucaro-1,5-lactam-n-butylester
Calciumsalzdes D-Glucaro-1,5-lactams 11,6**)
Natriumsalz des D-Glucaro- 13.5**)
1,5-lactams
D-Glucaro-1,4-lacton 0.01***)
2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro- 0,2***)
1,4-6,3-dilacton
*) Jede der zu testenden Verbindungen wurde an eine Gruppe
von fünf Meerschweinchen in einer Dosis von I niM kg verabreicht; der innerhalb 42 Stunden nach der Verabreichung
ausgeschiedene Urin wurde gesammelt und die Hemmwirkung
gegen /J-Glucuronidase im Urin mit p-NitrophcnyliM>
-glucuronid als Substrat bestimmt.
**) In Form von D-Glucaro-1,5-lactam.
***) In Form von υ-Glucaro-1,4-lacton.
**) In Form von D-Glucaro-1,5-lactam.
***) In Form von υ-Glucaro-1,4-lacton.
Auf Grund dieser Ergebnisse kann erwartet werden. daß Krankheiten, wie beispielsweise Blascntumor,
die am erkrankten Organ eine hohe /i-Glucuronidase-Wirkung hervorrufen, mit einem /i-Gluaimnidase-Hemmstoff
erfolgreich behandelt werden können. Das Versagen von D-Glucaro-l,4-lacton, einem gut bekannten
f/-Glucuronidase-Hemmstoff (vgl. G. A. Le wy, Journal of Biochemistry, 52. S. 464. [1952]:
E. B ο y 1 a η d el al.. Invest. Urol., 36, S. 563. [1964J).
bei der Beeinflussung des Blaseniumors kann auf die außerordentliche Instabilität von D-Glucaro-1.4-lacton
in der Blase, wie Tabelle 1 zeigt, zurückgeführt wprHnn Vcrclichcn mit D-Glucaro-1.4-lacton ist
2.5-Di-O-ueei\i-D-glucaro-i,4-6.3-dilacton wirksamer
hei der Behandlung von Blasentumor (vgl. T. I c h i ka
w a et al.. Journal Urol., 108. S. 571, [1972]). Dies wird der hohen Stabilität des 2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-1.4-6.3-dilactons
im Vergleich zu D-Glucaro-1,4-lacion
bei der in-vivo-Anwendung zugerechnet.
Die höhere Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Ester im Urin im Vergleich mit 2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-i,4-6,3-dilacton
und Salzen des D-Glucaro-1,5-lac.ams
(wie aus Tabelle 1 hervorgeht, ist die ,i-Glucuronidase-Hemmwirkung von D-Glucaro-1.5-lactam
etwa 16mal so groß wie die von D-Glucaro-1,4-lacton
in vitro) zeigt die größere Wirksamkeit bei der Verhinderung der Bildung von krebserzeugenden
Stoffen an. da viele dieser Verbindungen von ihren nicht krebserzeugenden Glucuroniden durch die Wirkung
der ,.-Glucuronidase im Urin erzeugt werden.
Deshalb kann auch erwartet werden, daß die erfindungsgemäßen Ester zum Schütze der Blase gegen
Tumore verwendet werden können.
Ebenfalls unerwarteterweise hat sich bei der Behandlung
von Arthritis bei Ratten ein weiterer Anwendungsbereich für die erfindungsgemäßen Ester ergeben.
Tabelle 2 zeigt die
Heilmittelbehandlung
Dowly-Rauen. wie sie am Fußvolumen der rechten Pfote bestimmt wurde, das durch die Injektion von 0.1 ml abgetötetes Mycobacterium Butyricum-Pilzgeflechl in einer flüssigen Paraffin-Suspension (5.8 mg.ml'i verursacht worden war. Die zu testenden Verbindungen wurden aufeinanderfolgend an K)Tagen verabreicht, und die Heilwirkung wurde in Prozenten der Abschwächung des ursprünglichen Volumens 10 Tage nach der Injektion bestimmt.
Heilmittelbehandlung
Dowly-Rauen. wie sie am Fußvolumen der rechten Pfote bestimmt wurde, das durch die Injektion von 0.1 ml abgetötetes Mycobacterium Butyricum-Pilzgeflechl in einer flüssigen Paraffin-Suspension (5.8 mg.ml'i verursacht worden war. Die zu testenden Verbindungen wurden aufeinanderfolgend an K)Tagen verabreicht, und die Heilwirkung wurde in Prozenten der Abschwächung des ursprünglichen Volumens 10 Tage nach der Injektion bestimmt.
relative Wirksamkeit bei der von Arthritis bei Sprague-
Verbinduni!
| Dosis pro Tag |
Vermin derung de KuIi- volumciis bei Arthritis |
| (mg/kg) | <%l |
| 5 | 28 |
| 5 | 23 |
| 100 | 26 |
| ■7 |
D-Glucaro-1.5-laclammethyl-
ester
D-Glucaro-1.5-hictam-
äthylester
Acetylsalicylsäure
Beobachtung ohne Behandlung
Die erfindungsgemäßen Ester weisen eine geringe Toxiz.ität auf. Bei oraler Verabreichung von 4 g kg
D-Glucaro-l,5-lactam-m:thylesier bzw. D-Glucaro-1,5-lactam-äihylester
an zwei Gruppen von jeweils zehn Mäusen waren alle Mäuse einen Monat nach der
Verabreichung noch am Leben.
In labelle 3 sind die Toxizitäten des Methylesters
und des Äthylesters im Vergleich mit der Toxizilät des reinen Lactams bzw. dessen Natriumsalz gegenübergestellt.
Die Verbindungen wurden während 35 Tagen an jeweils sechs Mäusen intravenös verabreicht. Die
Verwendung des Natriumsalzes des reinen Lactams war notwendig, da letzteres wegen seiner Instabilität
für den Test nicht eeeicnet ist.
Verbindung
i>-Glucaro-1,5-lactammcthylester
D-Glucaro-
i,5-lactam-
äthylester
Natriumsalz des
D-Glucaro-
1,5-lactams
Zahl der jelötelen Miiuse bei
einer Tagesdosis von
einer Tagesdosis von
3(K)O mi! kii: 0 5000 niüks: 0
3000 mg kg: 0 5000 mg kg: 0
3000 ma k«: 0 5(K)O ma k«: 6
Die Tabelle zeigt, daß selbst bei einer Dosis von 5000 mg/kg durch den Methyicster und den Äthylester
des Lactams keine Mäuse eingingen, während durch das Natriumsalz des reinen Lactams keine
Mäuse am Leben blieben, womit die niedrige Toxizität
der iJ-Glucaro-l.S-lactam-alkylester bewiesen
ist.
Die erfindungsgemäßen Ester können in jeglicher pharmazeutischen Zubereitung oral oder intraperitoneal
verabreicht werden.
530 mg des Natriumsalzes von Glucan o-l,5-lactamwurden
in einen 20-ml-Kolben mit Kühlrohr eingcfüllt. 5 ml Dimethylformamid. 0.5 ml Methyljodid
um 100 mg Natriumbicarbonat wurden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Bewegung 5 Stunden
lang bei 55" C unter Rücklauf gehalten. Die Reaktionslösung wurde mit 10 ml Methanol versetzt und
der sich ergebende unlösliche Bestandteil abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Methanol aufgelöst und mit Aktivkohlepulver entlarbt.
Die Lösung wurde bei niedriger Temperatur (5 bis 100C) durch eine Säule von 15 ml eines sauren,
SO3H-Gruppen enthaltenden Kationenaustauscher
geschickt; die Säule wurde anschließend mit 30 ml Methanol ausgewaschen.
Der Durchfluß und die Waschlösung wurden vereinigt und mit einem schwachbasischen Ionenaustauscher
auf Aminbasis versetzt, um Neutralisation zu erzielen.
Anschließend wurde das bei der Reaktion entstandene Nalriumjodid aus der Lösung abgeschieden. Das
Filtrat wurde auf 5 ml eingeengt und zur Erhaltung eines Niederschlags bei 5° C stehengelassen. Der
Niederschlag wurde durch Abfiltrieren gesammelt, wobei 460 mg D-Glucaro-i,5-!aciam-methyiestcr in
Form von weißen Kristallnadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 182 bis 184°C (Zerfall unter Blasenbildung).
Elementaranalyse (%): C = 41.38. H = 5.42.
N = 6,75, O = 47,47.
Molekularformel: C7HnNO,,.
9,6g n-Glucaro-!.5-lactam und 28g Methyljodid
wurden in 120 ml Dimethylformamid aufgelöst und zu der Lösung 500 mg Natriumbicarbonat gegeben.
Die Reaktion wurde 6 Stunden lang bei 60" C unier Bewegung durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde
auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und dann 20 Stunden lang unterhalb 5 C
»ehalten. Das ausgefallene Natriumiodid wurde abfiltriert und das Filtrat durch Verdampfen bei reduziertem
Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung
wurde auf 80 ml eingeengt und dann bei 5 C stehengelassen, um einen Niederschlag zu erhalten. Der
Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 6.8 g n-Glucaro-1,5-lactam-methylester
in Form von weißen Kristallnadeln erhalten wurden.
420 mg Kaliumsalz des i>-Glucaro-1.5-laetams wurden
in einen 20-ml-Kolben mit Kühlrohr eingefüllt. Es wurden 5 ml Dimethylformamid und 0.6 ml Äthyljodid
hinzugegeben und das Gemisch unter Bewegung 4 Stunden lang bei 60"C unter Rücklauf gehalten.
Die entstandene Reaktionslösung wurde bei reduziertem Druck bis zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in 40 ml destilliertem Wasser aufgelöst und durch eine Säule von 18 ml eines stark
sauren. SO^H-Gruppen enthallenden Xationenaustauscher
bei einer Temperatur von 5 bis 10! C geschickt
und nachfolgend mit Wasser gewaschen. Der Durchfluß und die Waschlösung wurden vereinigt und durch
Behandeln mit einem schwachbasischen. Aminogruppen enthaltenden Ionenaustauscher neutralisiert. Dann
wurde bis zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in 4 ml Methanol gelöst, mit Hilfe von Aktivkohle entfärbt und dann zur Niederschlagsbildung
stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 380 mg D-Glucaro-l,5-lactamäthylester
in Form weißer Kristallnadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 132 bis 134°C.
Elementaranalyse (%): C = 43.65. H = 6.28.
N = 6,38. O = 43.69.
Molekularformel: C8H13NO6.
480 mgTriäthylaminsalzdes n-Glucaro-l.S-Iactams
wurden in einen 20-ml-Kolben mit Kühlrohr eingefüllt. 6 ml Dimethylsulfoxid, 0,5 ml n-Butylbromid
und 100 mg Nalriumbicarbonat wurden hinzugefügt, und das Ganze durchgemischt. Das Gemisch wurde
unter Bewegen bei 8O0C 6 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wurde mit 10 ml
Äthanol versetzt, der unlösliche Bestandteil abfiltriert und das Filtrat bei reduziertem Druck bis zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde
durch eine Säule von 20 ml eines stark sauren, SO,H-Gruppen enthaltenden Kalionenaustauschcr
geschickt. Dann wurde mit weiteren 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Der Durchlauf und die
Waschlösung wurden vereinigt und dann mit einem schwachbasischcn. Aminogruppen enthaltenden
Ionenaustauscher neutralisiert. Nach Eindampfung bis zur Trockne wurde der Rückstand in 8 ml Aceton
aufgelöst und mit Aktivkohlepulver entfärbt. Dann wuide der Lösung Äthyläther beigegeben und so ein
weißer Niederschlag erhalten. Dieser wurde gesammelt und ergab 350 mg D-Glucaro-1.5-laetam-n-bu(ylesler
in Form eines weißen Pulvers.
Schmelzpunkt: 83 bis 850C.
Elcmentaranalyse (%): C = 48.75. H = 7.34. N = 5.42. O = 38.49.
Molckularformcl: C10H17NO11.
1 g ii-Glucaro-l,5-lacUim wurde in 50 ml Methanol
gelöst und in die Lösung Diazomethan eingeleitet Die Reaktionslösung wurde 20 Stunden lang bei 5 C
stehengelassen und auf ungefähr 15 ml eingeengt.
Die konzentrierte Lösung wurde mit Äthanol versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Dieser wurde
abfiltrierl und dabei 680mg n-Glucaro-l.S-lacuun-
methylester in Form weißer Kristallnadeln erhalten.
Schmelzpunkt: 182 bis 184°C (Zerfall unter Blasenbildung).
Elementaranalyse (%): C = 41.23. H = 5.62. N = 6,72, O = 46,43.
Molekularformel: C7H1 , N O„.
6 g n-Gluearo-1.5-l.ietam wurden in HOmI Dioxan
gelöst, und in die Lösung wurde Diazomethan eingeleitet. Die Lösung wurde 10 Stunden lang bei 10 C
stehengelassen und dann bis zur Trockne bei reduziertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wurde in 40 ml Methanol gelöst und mit Aktivkohlepulver entfärbt. Die so behandelte Lösung wurde auf
etwa 20 ml eingeengt und bei niedriger Temperatur stehengelassen, um einen Niederschlag zu er
halten.
Dieser wurde abfiltriert, wobei 1,3 g n-Glucaro
1,5-lactam-methylester in Form weißer Kristallnadclr
erhalten wurden.
Claims (2)
1. D-Glucaro-1,5-IaCt .m-alkylester der allgemeinen
Formel 1 COOR H
WO
on
■ o
OH
in der R einen geradkettigen, niedermolekularen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
a) n-Glucaro-1,5-lactam oder eines seiner anorganischen
oder organischen Salze mit einem niedermolekularen Alkylhalogenid eier allgemeinen
Formel II 2S
R-X
(H)
b)
in der R einen geradkettigen, niedermolekularen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
und X ein Halogenatom bedeutet, oder D-Glucaro-1,5-lactam oder eines seiner anorganischen
Salze mit einem entsprechenden niedermolekularen Diazoalkan umsetzt.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11473572A JPS5634589B2 (de) | 1972-11-17 | 1972-11-17 | |
| JP11473572 | 1972-11-17 | ||
| JP11891872A JPS5634590B2 (de) | 1972-11-29 | 1972-11-29 | |
| JP11891872 | 1972-11-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2357069A1 DE2357069A1 (de) | 1974-06-06 |
| DE2357069B2 DE2357069B2 (de) | 1975-09-11 |
| DE2357069C3 true DE2357069C3 (de) | 1976-04-22 |
Family
ID=
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