DE2357069A1

DE2357069A1 - D-glukaro-1,5-laktam-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2357069A1
Application number: DE2357069A
Authority: DE
Inventors: Shigeharu Inouye; Kanagawa Kawasaki; Taro Niida; Tomizo Niwa; Uichi Shibata; Takashi Tsuruoka; Kanagawa Yokohama
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1972-11-17
Filing date: 1973-11-15
Publication date: 1974-06-06
Also published as: FR2264536B1; GB1440670A; FR2264536A1; US3927001A; DE2357069B2

Description

Die Erfindung betrifft neue und nutzbringende D-GIukaro-1,5-Laktam-Alkylester. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf Verfahren für die Herste I Iung von D-GIukaro-1,5-Laktam-AIkyI-ester. ■

D-Glukaro-1,5-Laktam, das Ausgangsmaterial für die vorliegende Erfindung, mit der Formel

COOH "

ist eine ,Verb indung, die aus dem Antibiotikum Nojirimycin (d. i. 5-Amino-5-Deoxy-D-GIukopyranose, siehe japanische Patentschrift-Nr. 760/1968) hergestellt werden kann (siehe japanische Patentschrift Nr. 28 375/1970).

409823/1103

Rechtsanwälte KRIEGER · ROTHE · PINDER

Dr. jur. Hans Krieger _{4000 Düsse}|dorf 1 ™^e*^:.

Dr. jur. H. Jochen Krieger Zn^ Γ1._ί521«

Dr. jur. A. Reinhard Rothe POStfach 6808 Kreissparkasse D'dorf Nr. 1039725

Dr. jur. Wolfgang Pinder Postscheck: Essen Nr. 3572-431

D-Glukaro-1,5-Laktam zeigt eine weit größere Hemmwirkung gegen ß-GI ukuron i dase, als sie bisher von irgendeiner anderen Verbindung bei in-vivo-Anwendung berichtet wird (siehe Journal of Biochemistry, 72, .207 - 211 (1972)). Das 2,5-di-0-AzetyI-D-G I ukaro-1 , 4-6, 3-Di I akton , ein (anderer) G Iiuku ron i dase-Hemmer, ist zwar auch dafür bekannt, daß es das (Wieder)auftreten von Blasentumoren, die die J3-GI ukuron i dase-Akti vi tat unerwünscht steigern, wirksam unterdrückt (T. lchikawa et. all, Journal of Urol., 108, 57 1- 576, (1972)), jedoch ist es bei orajer Verabreichung sehr erwünscht, die Absorbierbarkeit des Laktams im Körper zu verbessern. D-Glukaro-1,5-Laktam wird bei intramuskulärer oder intravenöser Anwendung rasch absorbiert und unterdrückt oder verhindert die ß-GI ukuron i daae-Aktivi tat in verschiedenen Organen über eine lange Zeitdauer, jedoch ist die Absorbierbarkeit beim oralen Weg geringer als 20 %, wie durch die im Urin abgeschiedene Menge festgestellt werden konnte. Außerdem ist die orale Verabreichung die am besten geeignete pharmazeutische Praxis, zumal die Krankheiten, die mit Laktam behandelt werden, schon seit langem sehr ernst zu nehmen sind.

Es sind ausgedehnte Versuche mit dem Zweck, die orale Absorb!erbarke it des Laktams zu verbessern, durchgeführt worden, und als Ergebnis hat sicn herausgesteI 11, daß neue Allylester, einschließlich Methyl, Äthyl, n-Propyl und n-^Butyl des Laktams bemerkenswert gute Absorptionseigenschaften zeigten. Die Erfindung basiert auf dieser neuen Erkenntnis.

Der D-Glukaro-1,5-Laktam-AIkyI ester (oder das AlkyI-5-Amino-5-Deoxy-D-GIukosaccharat-1,5-Laktam) der vorliegenden Erfindung wird von der allgemeinen Formel

409823/1103

Rechtsanwälte Dr. jur. Hans Krieger.

Dr. jur. H. Jochen Krieger

Dr. jur. A. Reinhard Rothe

Dr. jur. Wolfgang Pinder

KRIEGER · ROTHE-PINDER

4000 Düsseldorf 1 Postfach 6808

Büro: AlexahderstraBe 32 Telefon: (0211)320501 Telex: 0858/7428 ttkr
Kabel: Jurk Düsseldorf Dresdner Bank, D'dorfNr. 2521404 Kreissparkasse D'dorf Mr. 1039725 Postscheck: Essen Nr. 3573-431

COOR

( I)

dargestellt, wobei R eine niedrigere AIkylgruppe ist, und kann durch Reaktion von D-Glukaro-1,5-Laktam oder seiher Salze einschließlich einem anorganischen Salz wie beispielsweise Natrium, Kalzium, Barium, Kupfer- oder Silbersalz oder einem organischen Aminsalz wie beispielsweise TriäthyI aminsaI ζ mit einem Alkylha logen id hergestel.lt werden, welches mit. der Formel

RX

umschrieben wird, wobei R mit dem zuvor erwähnten R gleichbedeutend ist und X ein Ha I ogen-Atom e i nschl.i eß I i eh. Jod , Brom oder ^τ Ch lor ist. " -, ..-.-■

Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Rohmaterialien auflösen kann, beispielsweise Dimethylformamid, Di methy I s u I fox i d , Di methy I azetami d , D.ioxan oder dergleichen*. Von -ihnen ist .das Di met.hy I f ormami d das am. besten geeignete, da in ihm das' L.aktam ausreichend, gelöst werden kann. Obgleich die.Reaktion sogar bei Raumtemperatur stattfindet, ist es ratsamer, sie be i E rh i tzung, vo.rz ugswe i se zwischen Raumtemperatur und 80 C und am besten zwischen 50 - 65'.° C, durchzuführen, um die gewünschten Este.rp rodukte, in großen Mengen zu erhalten. ,

-Die Reakti onsm i sch ung . kann be i m Voran s c,h rei.t.en der Reaktion, sauer werden. Für diesen Fall wird der: .Mi schu,ng vortei I hafterweise vor dem Beginn der Reaktion eine kleine Menge einer Natriumbikarbonat enthaItenden Lauge beigegeben, um Neben-

40 9 823/ 1 1.03

Rechtsanwälte KRIEGER · ROTHE · PINDER

Dr. jur. Hans Krieger _4nnn nii<s«5pldorf 1 ^{Telex: 0858/7428 ttkr}

r, · Ui^, ir ■ ■ uusseiaorr ι _{K b} , _{Jurk D}ü_S8eidorf

Dr. jur. H. Jochen kr.eger . _{Dres(jner Bank}_ _D,_{dorf Nr 25214M}

Dr. jur. A. Reinhard Rothe POSttacn böuö Kreissparkasse D'dorf Nr. 1039725

Dr. jur. Wolfgang Pinder Postscheck: Essen Nr. 3572-431

reaktionen zu vermeiden, die durch den sauren Zustand begünstigt werden .

Die Alkylester des Laktams können auch durch eine A I ky I ? erungsreaktion mit Diazoalkan erhalten werden. Die freie Säure des D-GIukaro-1,5-Laktams wird mit Diazoalkan· in einem organischen Lösungsmittel, das Methanol, Dioxan oder ähnliches enthält, reagieren gelassen. Wenn ein anorganisches Salz des Laktams, wie beispielsweise Natrium-, Kalziumsalz oder ähnliches, anstelIe des freien Laktams verwendet wird, wird dem Reaktionssystem eine mineraIisehe Säure in Äquivalenz zum Salz beigegeben. Alle Reagenzien und Nebenprodukte liegen während des ganzen Reaktionsverfahrens in Gasform vor, so daß aus der Reaktionslösung nach Verdampfen das Endprodukt leicht in Kristallform ausgeschieden werden kann.

Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Ester sind neu. Bei oraler Verabreichung zeigen die Ester höhere Absorbierbarkeit oder bessere Absorptionswirksamkeit als das Muttermaterial D-GIukaro-1,5-Laktam; die erstgenannten zeigen bemerkenswerte Wirkungen bei der in-vivo-Unterdrückung oder Verhinderung der ß-GIukuronidase-Aktivitat. Es wird angenommen, daß dies am D-GI ukaro-1 ,5.-Läktam liegt, das durch die Wirkung der Esterase in vivo gebildet wird. Da die Alkylester keine in-vitro-Hemmwirkung des Enzyms ß-Giukuronidase aufweisen, werden sie als eine Art maskierte (verdeckte) Verbindung betrachtet.

Die Absorbierbarkeit der erfindungsgemäßen Ester wurde folgendermaßen überprüft.

Die Ester wurden an Meerschweinchen oral verabreicht und 42 Stunden danach die Gesamt-ß-GIukuronidase-Hemmwirkung im Urin

409823/1103

-Rechtsanwälte KRIEGER · ROTHE -PINDER

Dr. jur. Hans Krieger 4HfWl Dfi«?cspiHorf 1 Telex: 0858/7428 ttkr

rw i.„ u i_nrf,_on iiri„n» UUSSeiOOm Kabel: Jurk Düsseldorf <

Dr. jur. H. Jochen Kr.eger Dresdner Bank, D-dorf Nr. 2521404

Dr. jur. A. Reinhard Rothe HOSttacn böüö Kreissparkasse D'dorf Nr. 1039725

Dr. jur. Wolfgang Pinder . Postscheck: Essen Nr.' 3572-431

best i mmt, um die re I ati ve D-Glukaro-1,5-Laktam-Menge im Urin

abzuschätzen. Die Ergebnisse werden nachfolgend aufgezeigt.

TabelIe 1

Versuchsverbindungen Wiedergewinnung ₊

- aus dem Urin

D-Glukaro-1,5-Laktam-Methy!ester ' 49,5 % ⁺⁺

¹¹ " -Äthylester 47,2.JC ^{+ +}

" ". " -n-Propy !ester . 43,5 % ^{+ +}

¹¹ " -n-Butylester - 40,7-$. ^{+ +}

KaIziumsalζ des D-GIukaro-1,5-Laktam 11,6 %

Natriumsalz des " - " 13,5 % ⁺⁺

D-Gl ukaro-1 ,4-Lakton 0,0155 ^{+ + +} 2,5-di-O-AzetyI-D-Glukaro-1,4-6,3-DiIakton 0,2 % ⁺⁺⁺

+ Jede der zu. testenden Verbindungen wurde an eine Gruppe von fünf Meerschweinchen in einer Dosis ,von 1 mM/kg verabreicht; der innerhalb 42 Stunden nach der Verabreichung ausgeschiedene Urin wurde gesammelt und die Hemmwirkung gegen J3-GI ukuron i dase fm Urin mit p-Ni tropheny I ß-D-Glukuronid als Substrat bestimmt.

+ + In Form von D-GI ukaro-1 ,5-Laktam. .■-■'-

+ + + In Form von D-GI ukaro-1,"4-Lakton .

Es wird erwartet, daß die Krankheiten wie beispielsweise Blasentumor, die am erkrankten Organ eine hohe ß-GIukuronidase-Wi rkung hervorrufen, mit einem ß-G I ukuron i dase-Hemmstof f behandelt werden. Das Versagen von D-GI .ukaro-1 ,4-Lakton , einem gut bekannten ß-GIukuronidase-Hemmstoff (G. A. Lewy, Journal of Biochemistry, 52, 464 (1952); E. Boyland et. al., Invest. Urol. 36, 563 (1964)) , beider Beeinflussung des Blasen+umors

409823/1103

Rechtsanwälte KRIEGER · ROTHE · PINDER

Dr. jur. Hans Krieger _4nnn nnocpidorf 1 ^{Telex: 0858}Z^{7428 ttkr}

n, · ,r u r^hon if,·™, 4UUU UUSSeiaon 1 Kabel: Jurk Düsseldorf

Dr. jur. H. Jochen Kr.eger _{Dresdner Bank D}._{dorf Nr 2521} ^

Dr. jur. A. Reinhard Rothe POStfaCh 6808 Kreissparkasse D'dorf Nr. 1039725

Dr. jur. Wolfgang Pinder Postscheck: Essen Nr. 3572-431

kann auf die außerordentliche Instabilität von D-GIukaro-1,4-Lakton in der Blase, wie in Tabelle 1 gezeigt, zurückgeführt werden. Verglichen mit D-GIukaro-1,4-Lakton ist 2,5-Di-O-AzetyI-D-Glukaro-1,4-6,3-DiIakton wirksamer bei der Behandlung von Blasentumor (T. lchikawaet. al., Journal. Urol. 108, (1972)). Dies wird der hohen Stabilität des 2,5-dί-0-AzetyI D-Glukaro-1,4-6,3-DiIaktons im Vergleich zu D-GIukaro-1,4-Laktam bei der in-vivo-Anwendung zugerechnet.

Die höhere Hemmwirkung der Ester der vorliegenden Erfindung im Urin im Vergleich mit 2,5-di-0-AzetyI-D-GIukarö-1,4-6,3-Dilakton und Salzen des D-GIukaro-1,5-Laktams (wie aus Tabellei hervorgeht, ist die ß-GIukuronidase-Hemmwirkung von D-Glukaro-1,5-Laktam etwa 16mal so hoch wie die von D-Glukaro-1,4-Lakton in vitro) zeigen die größere Wirksamkeit bei der Verhinderung der Bifdung von krebserzeugenden Stoffen an, da viele dieser Verbindungen von ihren nicht krebserzeugenden Glukuroniden durch die Wirkung der ß-'GI ukuron i dase im Urin erzeugt werden (entstehen). Deshalb kann vernunftgemäß erwartet werden, daß die Ester der vorliegenden Erf i ndung· be i einem Schutz der Blase gegen Tumore höchst wirksam sind.

Unerwarteterweise hat sich bei der Hei I mitteI behänd Iung von Arthritis bei Ratten ein weiterer Anwendungsbereich für die Ester der vorliegenden Erfindung ergeben.

Tabelle 2 zeigt die relative Wirksamkeit bei der Heilmittelbehandlung von Arthritis bei Sp rague-Dow I y-Ratten, wie s,i e. am Fußvolumen der rechten Pfote bestimmt wurde, das durch die Injektion von 0,1 ml abgetötete Mycobacfer i um bu'ty r i cum-P i I zgeflecht in einer flüssigen Paraffin-Suspension (5,8 mg/ml) verursacht worden war. Die zu testenden Verbindungen wurden aufeinanderfolgend an zehn Tagen verabreicht, und die HeM-

409823/1103

Rechtsanwälte KRIEGER · ROTHE · PINDER "

Dr. jur. Hans Krieger 4000 Düsseldorf 1 KabeT-Z feeeldor,

Dr. jur. H. Jochen Krieger _ DreslrtnH dort Nr. 2521 «4

Dr. jur. A. Reinhard RÖthe POStfaCh 6808 Kreissparkasse D'dorf Nr. 1039725

Dr. jur. Wolfgang Pinder Postscheck: Essen Nr. 3572-431

wirkung wurde in Prozent der Abschwächung des ursprünglichen Volumens zehn Tage nach der Ίηjektion bestimmt. ■ ■ '

• 'TabelIe 2

■ . Verm inderung

Verbindungen Dosis des Fußvolumens

• pro- T^ag bei .....

■ ■■■.- Arthritis in %

D-Glukaro-1,5-Laktam-MethyI ester · 5 mg/kg 28 D-Glukaro-1,5-Laktam-Äthytester 5 mg/kg 23

^AsPirin' 100 mg/kg , 26

Beobachtung ohne Behandlung - ' -7

Die Ester der vorliegenden Erfindung welsen_:geringe Toxizität auf.. Bei oraler Verabreichung von 4 g/kg D-Glukaro-1,5-Laktam-Methylester bzw. D-GIukaro-1,5-Laktam-ÄthyI ester an zwei Gruppen von jeweils zehn Mäusen waren alle'Mäuse einen.Monat nach der Verabreichung noch am Leben.

Die Ester der vor Iiegenden Erfindung können in jeglicher pharmazeutischer Form oral, oder i.ntraper i tonea I verabreicht werden. Die pharmazeutischen Formen für die orale Verabreichung sind Pulver, Kapseln,. Tab letten, Sy rupe, Lösungen .und dergleichen.

Die vorllegende' Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele, auf die jedoch die Erfindung in keiner-Weise begrenzt ist, beschrieben: ^v

Beispiel 1 .-_: ..■■..

530 mg des Natriumsalzes von- GI ukaro-1 ,5-Laktam wurde in einen 20ml-Kolben mit Kühlrohr eingefüllt. 5 ml Dimethylformamid, 0,5 ml Methylj.odid und 100 mg Natr Numb i karbonat wurden zugefügt. Die sich ergebende Mischung wurde unter Bewegung fünf Stunden

4098 23/1.1 03

Rechtsanwälte . KRIEGER · ROTHE · PINDER

Dr. jur. Hans Krieger 4000 Düq«?pldorf 1 Telex: (»58/7428 ttkr

η · u ιλ_Λοπ K-r-_D^»r uusseiaorr ι _{K b} , _{Jurk DQs8eIdorf}

Dr.JUr.H.j0ChenKneger Dresdner Bank, D'dorf Nr. 2521404

Dr. jur. A. Reinhard Rothe KOStTaCn böUÖ Kreissparkasse D'dorf Nr. 1039725

Dr. jur. Wolfgang Pinder Postscheck: Essen Nr. 3572-431

lang bei 55 C zurücklaufen gelassen. Die Reaktions Iösung wurde mit 10 ml Methanol versetzt und der sich ergebende unlösliche Bestandteil abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit abgedampft. Der sich ergebende Rückstand wurde in 30 ml Methanol aufgelöst und mit Aktivkohlepulver entfärbt. Die Lösung wurde bei niedriger Temperatur (5 - 10 C) durch eine Säule von 15 ml Amberlyst A-15 (Typ H) passieren gelassen. Weiterhin wurden 30 ml Methanol" durch die Säule zum Auswaschen durchlaufen gelassen. Der Ausfluß und die Waschlösung wurden vereinigt und ein unter dem Handelsnamen Amberlit 1R-45 (Typ OH) bekanntes Mittel zur Neutralisation beigegeben. Dann wurde das bei der Reaktion entstandene Natriumjodid von der Lösung durch dieses Verfahren abgeschieden. Das Filtrat wurde auf 5 ml konzentriert und zur Erhaltung eines Niederschlags bei 5 C stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Abfiltrieren gesammelt und 460 mg D-Glukaro-1,5-Laktam-Methylester in Form von weißen NadeI kristaI len erhalten.

Schmelzpunkt: 182 - 184 ° C (Zerfall mit Blasenbildung)

Elementaranalyse (%): C: 41,38; H: 5,42;

N: 6,75; 0: 47,47.

Molekularformel: C₁H,, 0,.N

/116 - .

Beispiel 2

9,6 g D-Glukaro-1,5-Laktam und 28 g Methyljodid wurden in 120 ml Dimethylformamid aufgelöst, und zu der sich daraus ergebenden Lösung,wurden 500 mg NatriumbikarbQnat hinzugefügt. Die Reaktion wurde sechs Stunden lang bei 60 ° C unter Bewegung durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa die Hälfte des Ursprung Γichen Volumens konzentriert und dann 20 Stunden

409823/1103

- Rechtsanwälte KRIEGER · ROTHE · PINDER ^^K&ST³²

Dr. jur. Hans Krieger ₄₀₀₀ Düsseldorf 1
Dr. jur. H. Jochen Krieger

Dr. jur. A. Reinhard Rothe Postfach 6808 KreTsTpIrtasse D'dorf Z'. tosäns

Dr. jur. Wolfgang Pinder . _ Postscheck: Essen Nr. 3572.431

lang unterhalb von 5 C gehalten. Das ausgefallene Natriumjodid wurde äbflltriert und das FiI trat durch Verdampfen bei reduziertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand, wurde in 150 ml Methanol aufgelöst, und die methanol i-sche Lösung wurde auf 80 ml konzentriert und dann bei 5 C stehen gelassen, um einen Niederschlag zu erhalten. Der NiederschI ag wurde durch Abfiltrieren gesammelt und 6,8 g D-GIukaro-1,5-Laktam-MethyI ester in Form von weiBen Nadel kristaI I en erhalten.

Beispiel 5 ."■■-.-_-:. ' .

420 mg Kaliumsalz des D-Glukaro-1,5-Laktams wurden in einen 20m I-KoI ben mit Kühl rohr eingefüllt.. Es wurden 5 ml Dimethylforma,mid und 0,6 ml Äthyljodid hinzugegeben und die Mischung unter Bewegung vier Stunden lang bei 60 ·. C zurücklaufen gelassen. Die entstandene Reaktions lösung wurde bei reduziertem Druck bis zur Trockenheit verdampft.

Der Rückstand wurde in 40 ml desti I Iiertem Wasser aufgelöst und durch eine Säule von 18 ml Amberlit 1R-120 (Typ H) bei einer Temperatur von 5-10 C durchlaufen gelassen und nachfolgend mit Wasser gewaschen. Der Ausfluß und die Waschlösung wurden vereinigt und mit Amberlit 1R-45 (Typ OH) neutralisiert. Die sich daraus ergebende Lösung wurde bis zur Trockenheit abgedampft. Der getrocknete Rückstand wurde in 4 ml Methanol gelöst, mit Hilfe von Aktivkohle entfärbt und dann stehen gelassen, um einen Niederschlag zu erhalten. Der Niederschlag wurde durch ■ Äb"-f f 1 tr-i eren gesammelt und 380mg D-G I ukarö-1 > 5-Laktam-Äthylester in Form weißer Nadelkristal Ie erhalten.

Schmelzpunkt: 132 - 134 ° C (geschmolzen) ^:

Elementaranalyse (.%) : C: 43,65; H: 6,28

N: 6,38; 0: 43,69 ·.,.--.·■..

Molekularformel: C₀H,,0,N

ö 1 5 D

4098237 1103

Rechtsanwälte KRIEGER-ROTHE-PiNDER

Dr. jur. Hans Krieger _4nnn nfi«5<*plrinrf 1 ^Telex: o⁸⁵""^{7428 nkr}

η ■ u ι«.* ir.·*!,*, UUSSeiaOIT 1 _{Kabel Jurk} Düsjeidorf

Dr.jur.H.JochenKr.eger Dresdner Bank. D'dorf Nr. 25214M

Dr. jur. A. Reinhard Rothe HOSttaCn ÖÖUÜ · Kreissparkasse D-dorf Nr. 1039725

Dr. jur. Wolfgang Pinder Postscheck: Essen Nr. 3572-431

Beispiel 4

480 mg i ρ am i η s a I ζ des D-Gl ukaro-1 , 5-Laktams wurde in einen 20ml-Kolben mit Kühlrohr eingefüllt. 6 ml DimethyIsuIfoxid, 0,5 ml n-ButyIbromid und 100 mg Natriumbikarbonat wurden hinzugefügt-und durchgemischt. Die Mischung wurde unter Bewegen bei 80⁰C sechs Stunden lang zurücklaufen gelassen. Die sich ergebende Reaktions Iösung wurde mit 10 ml Äthanol versetzt. Der in der Lösung gebildete unlösliche Bestandteil wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck bis zur Trockenheit abgedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde durch eine Säule mit 20 ml Amberlit 1R-120 (Typ H) durchlaufen gelassen, und zum Auswaschen wurden weitere 50 ml destiI-liertes V/asser durch die Säule durchlaufen gelassen. Der Ausfluß und die Waschlösung wurden vereinigt und dann mit Amberlit 1R-45 (Typ OH) neutralisiert und b i S' zur Trockenheit abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 8 ml Azeton aufgelöst und mit Aktivkohlepulver entfärbt. Dann wurde der Lösung Äthyläther beigegeben und ein weißer Niederschlag erhalten. Der Niederschlag wurde gesammelt und ergab 350 mg D-Glukaro-1,5-Laktamn-ButyI-Ester in Form eines weißen Pulvers.

Schmelzpunkt: -83 - 85 ° C

Elementaranalyse (%): C: 48,75; H: 7,34

N: 5,42; 0: 38,49.

Molekularformel: Ο,^Η,-,Ο,-Ν

1 U 1 / ο

Beispiel 5

1 g freie Säure von D-GIukaro-1,5-Laktam wurde in 50 ml Methanol gelöst und in die entstandene Lösung Diazomethangas eingeleitet; Die erhaltene Reaktions lösung wurde 20 Stunden lang

-11-409823/1103

Rechtsanwälte KRIEGER ·■ ROTHE · PINDER ^L^KST³²

Dr. jur. Hans Krieger 4000 Düsseldorf 1

Dr. jur. H. Jochen Krieger

Dr. jur. A. Reinhard Roth» ■ Postfach 6808 ' Kre^pe^se D'dorf Nr." 1*039725

Dr. jur. Wolfgang Pinder . . , Postscheck: Essen Nr. 3572-431

— 11. —

bei 5." C stehen gelassen und auf ungefähr 15 ml konzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde mit Äthanol versetzt und e.in Niederschlag erhalten. De r. N i edersch I ag wurde durch.Abfiltrieren gesammelt und 680 mg D-GIukaro-1,5-Laktam-MethyI ester in Form von weiBen NadeI krista I I en erhaI ten.

Schmelzpunkt: 182 - 184 ° C ( Zer-fa I I- mi t Blasenbildung)

Elementaranalyse (%) : C: 41,23; H: 5,62; - N: 6,72; 0: 46,43.

Mo IekuI arforme I : C₇H₁₁O₄N

Be i sρi eI 6

6g freie Säure des D-Glukaro-1,5-Laktams wurde in 80 ml Dioxan gelöst, und in die entstandene Lösung wu rde Di azomethangas ein-' geleitet. Die erhaltene Losung wurde zehn Stunden lang bei 10 C stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde bis. zur Trockenheit bei reduziertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 40 ml Methanol gelöst und einer farbentziehenden Behandlung mit AktivkohI epuIver unterworfen. Die behandelte Lösung wurde auf etwa -20. m I-. konzentriert, und -bei " η iedrtger Temperatur stehen gelassen, um einen Niederschlag zu erhalten. Der Niederschlag wurde durch Abfiltrieren gesammelt und 1,3 g D-Glukaro-1,5-Laktam-MethyI ester in Form weißer Nadelkristalle erhalten. '

"·- Patentansprüche:

4 0 9 8 237/1.1.0 3

Claims

D-Gl ukaro-1 ,5-Laktam-AI ky !ester mit der Formel

COOR

wobei R eine Alkylgruppe darstellt, die aus der Gruppe, die aus Methyl, Äthyl, n-Propyl und n-ButyI-Gruppen besteht, ausgewählt wurde.
2. Verfahren zum Herste I I en von D-GIukaro-1,5-Laktam-AIkyI ester mit der Formel

COOR -Nf

=0

X ^0H X

OH \l_/

OH

wobei R eine Alkylgruppe darstellt, die aus der Gruppe, die aus Methyl, Äthyl, n-Propyl und n-ButyI-Gruppen besteht, ausgewählt ist, dadurch gekennz e i c h π e t , daß eine Reaktion zwischen D-Glukaro-1,5-Laktam mit der Formel

COOH )—-NH

oder seinem anorganischen Salz oder organischen Aminsalz mit einem A I kyI halogenid mit der Formel

- 13 -

409823/ 1

Rechtsanwälte KRIEGER-ROTHE · PINDER

Dr. jur. Hans Krieger annn rjfi<«plr1nrf 1 Telex: 0858/7428 «kr

nr i„r u i„rf,_On ^₀L UUSSeiaon 1 _Kabel. _{Jurk DösaeIdorf}

Dr. jur. H. Jochen Kr.eger _{Dresdner Bank D}._{dorf Nr 2521}

Dr. jUf. A. Reinhard Rothe POStfaCh 6808 Kreissparkasse D-dorf Nr. 1039725

Dr. jur. Wolfgang Pinder _ Postscheck: Essen Nr. 3572-431

,RX

stattfindet, wobei R mit dem zuvor erwähnten R gleichbedeutend ist und X ein Halogenatom ist, das aus der Gruppe Jod, Brom und Chlor ausgewählt ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch g e -

k e η η ζ eich η et , daß die Reaktion in einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das rohe.Mater!äIien auflösen kann und aus der Gruppe ausgewählt ist, dje aus DimethyIformamid, Dimethylsulfoxid, DfmethyIazetamid, Dioxan und dergleichen besteht,
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei- Wärmezufuhr durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dad u r c h g e -

k e η η ζ e i c h net , das das organische Lösungsmittel Dimethylformamid ist.
6. Verfahren zur Herste I Iung von D-GIukaro-1,5-Laktam-AIkyI ester mit der Formel

wobei R gleichbedeutend mit R in Anspruch 1 ist und das Verfahren dadurch gekennzeichnet ■ist, daß die freie Säure von D-Glukaro-1,5-Laktam oder die Mischung gleicher Äquivalente des LaktamsaIzes und

- 14 -

409823/1103

Rechtsanwälte

Dr. jur. Hans Krieger

Dr.jur. H. Jochen Kneger Dr. jur. A. Reinhard Rothe Dr.jur. Wolfgang Pinder

KSIEGER · ROTHE · FINDER

4000 Düsseldorf

POStfaCTI 6808 Telex: 0858/7428 ttkr

_Kabe,. j _{k DOsse}|_dorf

Dresdner Bank. D'dorf Nr. 2521404 Kreissparkasse D'dorf Nr. 1039725 Postscheck: Essen Nr. 3572-431

_ ₁₄ _

einer Mineralsäure mit einem Diazoalkan in einem organi-' sehen Lösungsmittel reagiert wird, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methanol und Dioxan besteht.

409823/1103