DE1493979A1 - Verfahren zur Herstellung von Decarbonsaeurederivaten von 5-Amino-N-alkyl-2,4,6-trijodisophthalamidsaeuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Decarbonsaeurederivaten von 5-Amino-N-alkyl-2,4,6-trijodisophthalamidsaeurenInfo
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Description
U93979
M 1528
AiuL
Mallinokrodt Cheeioal Works» St. Louie, Missouri, V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von Dioarbonsäurederivaten von
5-Amino-N-alkyl-2,4,6-trijodisophthalamidsäuren
Die Erfindung betrifft bestimmte Dicarbonsäurederivate
von 5-Amino-N-alkyl-2,4,6-trijodisophthalamidsäuren.
Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind u.a. neuartige Derivate von 5-Amino-H-alkyl-2,4,6-trijodisophthal- amidsäuren)
Verbindungen dieses Typs, die sioh von Dicarbonsäuren
ableiten} Verbindungen dieses Typs, die sioh bei der Herstellung von Röntgenkontrastmedien verwenden lassen) sowie
Verbindungen dieses Typs, die sioh zur Verwendung bei der intravenösen Cholangiographie (Röntgendareteilung der Gallengänge)
eignen. Weitere Ziele gehen aus der folgenden Beschreibung hervor.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die im
Anschluß hieran beschriebenen Produkte| der Brfindungsbereioh
wird duroh die folgenden Aneprüohe uarlssen.
OOÖ818>1873 BAD
U93979
Diβ Erfindung betrifft neuartige 5-Amino-I-alkyl-2,4,6-trijodisophthalamidsäure-Derivate
der allgemeinen Formel
COOH COOH
4 * ο
in der R und R^ niedere aliphatisch· Reste eind und R den
Aoylreet einer nioht mehr als 16 Kohlenstoffatome enthaltenden Dicarbonsäure bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen
■it pharmazeutisch annehmbaren Kationen.
Bie neuartigen Verbindungen der Erfindung sind zur Herstellung
von Röntgenkontrastmedien, und zwar insbesondere von
Medien zur Verwendung bei der intravenösen Cholangiographie, brauchbar.
Me Salze der obengenannten Säuren ait pharmazeutisch
annehmbaren Kationen, die in bekannter Weise in intravenösen Röntgenkontrastmittel!! verwendet werden, wie z.B. die
latrium-, I-Methylgluoamin- und Diäthanolaminsalze, sind in
Wasser löslich. Lösungen dieser Salae können intravenös
verabreicht werden, wobei !ebenerecheinungen nur in geringem
MsJe auftreten, und sie werden bei einer in dieser Weise vorgenommenen Verabreichung rasch aus dem System ausgeschieden.
Die höheren glieder der Seihe werden bevorsugt duroh die Leber
über das 3allensystem ausgeschieden und dienen auf diese Weise
, . * ■ ■ ■ * ■ Λ{*"ϊ
- infolge ihres verhältnismäßig hohen Jodgehaltes - gur
009818/1873 BADO«,G,NAL
U93973
len nach für diesen Zweck wohlbekannten Verfahren bestrahlt
werden. Me niederen Glieder der Reihe werden zu eines beträohtliohen
NaJe duroh die Hier« auageaohieden und können
sur Sichtbarmachung des Harneyeteme verwendet werden. Dl«
geringe Toxieitit und hohe Salilöaliohkelt mehrerer dieser
Verbindungen macht aie ferner but Verwendung als vaaographisohe
Mittel (d.h.ale Mittel cur Röntgendarstellung der Gefäße)
geeignet·
Dispersionen wasserunlöslicher Derivate dieser kodierten
Säuren, wie z.B. ihrer Ester, sind- ebenfalls brauchbar, wie E.B. bei der Sichtbarmachung τοη Hohlorganen und Hohlräumen,
die äußere öffnungen aufweisen, durch die das Kontrastpräparat
▼or der Untersuchung eingeführt und nach der Beendigung der
Untersuchung wieder entfernt werden kann.
Die erflndungegemäßen Säuren können la allgemeinen duroh
Kondensation der 5-Amino-N-alkyl-2,4,6-trijodi8ophthalamid>
säuren mit einem Dicarbonsäuredihalogenid, wie z.B. Adipoylchlorid,
hergestellt werden.
Verfahren zur Herstellung der als Zwischenprodukte dienenden 5-Amino-H-alkyl-2,4,6-trijodieophthalamid8äviren werden in
der schwebenden USA-Patentanmeldung Ser. Ho. 119 287 vom 26. Juni 1961 beschrieben. Im folgenden sei ein solches
Verfahren in Form eines kurzen Auszuges beschrieben. 5-Hitroieophthalsäure wird nach bekannten Verfahren in ihren
Dimethylester umgewandelt, und eine der Estergruppen wird sodann
durch sorgfältige Behandlung einer Lösung dee Diestere
mit einem Äquivalent Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem
009818/1873 BAD
U93979
Reaktionsmedium,da8 aus einem Genie oh von Methanol und Aoeton
besteht, selektiv hydrolysiert. Der erhaltene Monoeeter wird
alt einem niederen primären Alkylamin behandelt, um die entsprechende
5-Hitro-I-alkylisophthalamideäure zu bilden.
Me Hltrogruppe wird durch katalytisohe Hydrierung zu der
entsprechenden 5-Amino-H-isophthalamidsäure reduziert, die
sodann durch Jodierung unter Verwendung von Jodmonoohlorid oder Kaliumjoddiohlorid als Jodierungsmittel in die entsprechende
TriJodverbindung umgewandelt wird. Die erhaltene
5-Amlno-N-alkyl~2,4f6-trlpodisophthalamldsäure ist - vorzugsweise
nach einer Reinigung - als Ausgangsmaterial aur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung·
5.5'-(Adipoyldiijnino)-bi8-(2,4,6-trijod-H-niethyli8ophthalajnid r
säure)
228 g (0,4 Mol) 5-AmInO-^, 4,6-trijod-N-methylisophthalamidsäure
wurden unter Rühren und Erhitzen zu 400 ecm Dlmethylacetamid gegeben. Als die Temperatur 95°C erreicht
hatte, wurden 27,5 g (0,15 Mol) Adipoylchlorld auf einmal
zugegeben, gefolgt von einer gleichen Menge, die langsam innerhalb von 15 Minuten zugegeben wurde. Insgesamt wurden
also 55 g Adipoylchlorid zugesetzt. Nach der Zugabe des Adipoylchlorids wurde weitere 15 Minuten bei etwa 950C gerührt
und sodann in 2 Liter heißes Wasser eingegossen.
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BAD OfUGiNAL
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-5-
Bioh eine gummiartige Mass· ab· Die Mutterlauge wurde verworfen
und die gummiartige Masse in 2 Litern Wasser unter Zugabe einer ausreichenden Menge latriumhydroxyd, um eine
vollständige Auflösung zu erzielen, gelöst. Sie Lösung wurde
mit Salzsäure und Essigsäure angesäuert, mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Da· PiItrat wurde dann
mit Salzsäure stark angesäuert, wobei sich eine scheinbar amorphe , körnige Festsubstanz abschied. Diese wurde abfiltriert,
1/2 Stunde mit 500 ecm heißem Xthanol digeriert, auf einem Filter gesammelt, mit Xthanol gewaschen und bei 1100C
getrocknet. Die Ausbeute an roher 5,5'-(Adipoyldiimlno)-bis-(2,4,6-trijod-VHKethyllsophthalamidsäure)
betrug 183 g. Das Heutrallsationsäquivalentgewicht wurde zu 618 bestimmt; berechnet
s 627·
Die wie oben erhaltene Säure wurde ein zweites und drittes Mal aus der Lösung ihres latrlumsalzes gefällt. Das bei
der dritten Fällung erhaltene Produkt wurde dann in 400 ecm heißes Dimethylformamid gelöst, und es wurden langsam
1,5 Liter Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde digeriert und im heißen Zustand filtriert, wobei ein kristallines Produkt
erhalten wurde, das nach dem Trooknen bei 1100C 126 g
wog. Das Heutralisationsäquivalentgewicht dieses Produktes betrug
724· Dieses Produkt wurde in 1 Liter verdünnter Matronlauge
gelöst und die Lösung auf pH » 5 angesäuert, worauf unter Rühren in eine heiße Lösung von 25 oom konzentrierter
Salzsäure in 75 oom Wasser filtriert wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und die Festsubstanz abfiltriert,mit Wasser gewasohen
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und bei 11O0C getrocknet. Ausbeute 114 g (45 #). Schael*-
punkt 3020O (korr.) unter Ze.rseteung. Berechnet für
: 60,7 i»· Gefunden (naoh Korrektion für einen Wassergehalt von
j 1,18 f>)ι leutralisatlonsäquivalentgewicht 619, Jodgehalt 60,2£.
Das InfrarotSpektrum befand sich alt der postulierten Struktur
in Übereinstimmung.
5,5l-(Suberoyldiimino)-bis-(2,4,6>trijod-H-methyli8ophthal-
amidsäure)
Die Herstellung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 300 ecm Dimethylacetamid, 180 g (0,314
: Hol) 5-Amino-2,4,6-tri;jod-N-methylisophthalamid8äure und 0,23
ι Mol rohem Suberoylohlorid durchgeführt. Es wurde bei einer
Reaktionstemperatur von 90 - 1050C gearbeitet.
Das Produkt wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1
isoliert und gereinigt. Die Ausbeute an 5,5'-(Suberoyldiimlno)~
j bi8-(2,4,6-trijod-lHnethylisophthalamideäure) betrug 69,5 g
j (34 %). Schmelzpunkt 278 - 280,50C (korr.) unter Zersetzung.
. Berechnet für C26H24*4°8J6: Heutrel^fttionsäquivalentgewicht -
j 641ι Jodgehalt » 59,4 %· Gefunden» Heutralisationsäquivalentgewicht
6381 Jodgehalt 57,9 i>* Das Infrarot Spektrum befand
sieh mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
5,5l-(Sebaooyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-H-methylisophthal·'
amidsäure)
580 g ( 1 Mol ) 5-Aaino-2,4,6-trijod-ir-methyliaophthal-009618/1873
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amidaäure wurden bei 70 - 900O unter Rühren in Anteilen eu
750 com .Dimethylformamid gegeben. AIa die Temperatur 9O0C
errcioht hatte, wurden 120 g (0,5 Mol) Sebaooylohlorld zügegeben,
und dae Erhitsen wurde fortgeeetit, bie die !Temperatur
1200C erreicht hatte. Ea war dann praktisch vollständige
Auflösung eingetreten. Die Temperatur wurde 1/2 Stunde bei
1200C gehalten. Sodann wurden 750 ooa Vaaaer hinzugegeben.
Die klare Lttaung wurde 2 Stunden bei 70 - 900C digeriert %
während dieaer Zeit kriatalliaierte dae Produkt aue.
Dae Produkt wurde abfiltriert und alt 200 ooa 50 jligem
Dimethylformamid und aodann mit 200 oom Vaaaer gewaeohen.
Dae feuchte produkt wurde in 3 Litern verdünnter
Natronlauge geluat und die Lösung mit einigen wenigen ecm
Ammoniumhydroxyd versetzt und auf 700C erhitzt. Die Lösung
wurde schwach sauer gemacht (pH » 5), mit entfärbender Aktivkohle veraetst und das Gemisch in heiße (70 - 900C) verdünnte
Salzsäure (80 com konsentrierte Säure in 2 Litern Wasser)
filtriert. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 70 - 900C digeriert
und das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaeohen und bei 11O0C getrocknet. Auebeute 453 g. (Neutralieationsäquivalentgewicht
640, berechnet 655).
Dieses Produkt wurde in 500 ecm heißem Dimethylformamid
gelöst, die Lösung mit 500 ecm heißem Wasser versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei 70 - 800C digeriert. Während dieser Zeit
trat Kristallisation ein. Dae Produkt wurde abfiltriert und gewaschen, und zwar zunächst mit 200 ecm 50 tigern Dimethylformamid
und sodann mit 500 ecm Wasser. Das Produkt wurde so-
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dann in 3 Litern verdünnter Natronlauge gelöst, und die Lösung
wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH * 5 angesäuert. Die Lösung wurde zweimal nit entfärbender Aktivkohle behandelt und
sodann unter Rühren in eine 70 - 900C heiße Mischung aus
80 ecu konzentrierter Salzsäure und 1 Liter Wasser gegeben. Das Fällungsgamisch wurde 1/2 Stunde digeriert, wonach das
Produkt abfiltriert, gut nit Wasser gewaschen und bei 1100C
getrocknet wurde. Die Ausbeute an 5,5t-(Sebaooyldiimino)-bis-(2,4,6-triJod-N-eethylisophthalamideäure)
betrug 353 g (54 *). Schmelzpunkt 279 - 279,50C (korr.) unter Zersetzung. Berechnet
für C28H28ll408J6l *eutralisationeäquivalentgewioht 655 f
Jodgehalt 58,2 Jt. Gefundent Neutralisationsäquivalentgewioht
652, Jodgehalt 57,9 *·
5,5'-(Dodeoandioarbonyldiimino)-bis-(2,4,6-triJod-H-eethyl-
isophthalamidsäure)
Dodeoandicarbonsäuredichlorid wurde durch Zugabe von
62 g (0,3 Hol) Fhosphorpentachlorid in 3 Anteilen zu einer Lösung von 25 g (0,11 Mol) 1,10-Dodeoandioarboneäure in 50 ecm
Toluol hergestellt. Das Reaktionsgemlsch wurde über Nacht stehen
gelassen, wonach das überschüssige Fhosphorpentachlorid
unter verminderte« Druck entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert wurde, wobei 8,7 g (30 jG) Dodecandicarbonsäuredichlorid
vom Siedepunkt 169-1720C / 3 mm Hg erhalten wurden.
9,7 g (0,033 Mol) des auf diese Weise erhaltenen Dodeoandicarbonsäuredichloride
wurden bei 1210C zu einer Lösung von 37,3 g (0,065 Mol) S-
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säure in 60 ecm Dimethylformamid gegeben. Sie Temperatur
stieg rasch auf 1350C an. Bas Geelsch wurde gerührt und
eine halbe Stunde bei 120 - 1230C gehalten, wonaoh Mit 60 cc«
Wasser verdünnt wurde. Das Genieoh wurde 2 1/2 Stunden bei
70 - 800C digeriert, wonach die Festsubstanz abfiltriert,
in Hatroηlauge gelöst und duroh Zugabe von Salzsäure erneut
gefällt wurde, wobei 31,6 g Produkt von Neutralisationeäquivalentgewicht
616,5 (berechnet 669) erhalten wurden. Dieses Produkt wurde duroh viermaliges Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Waseer
■ 50/50 gereinigt, wobei auf jede ^kristallisation eine Fällung der Säure aus einer Lösung
ihres Natriumsalzes folgte. Die Ausbeute an 5,5'-(Dodeoandicarbonyldiimino)-bi8"-(2,4,6-trijod**NHnethylisophthalamid8äure)
betrug 14,3 g (33 #). Berechnet für C3oH32J6ir4O8: *eu*ralisationsäquivalentgewioht
669} Jodgehalt 56,95 #. Gefunden!
Neutralisationsäquivalentgewioht 666 j Jodgehalt 55,8 #.
Schmelzpunkt 2880C (unter Zersetzung). Das Infrarotspektrum
befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
5,5■-(Suberöyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-propylisophthal-
amidsäure)
Die erfordernohen Zwischenprodukte wurden nach tnmlichen
Verfahren hergestellt, wie sie in der schwebenden USA-Patentanmeldung Ser. No. 119 287 Tom 26. Juni 1961 beschrieben
worden sind.
(A) 5-Nitro-N-propylisophthalamidaäura 100 g (1,70 Mol) n-Propylamin wurden iu einer Lösung von
(A) 5-Nitro-N-propylisophthalamidaäura 100 g (1,70 Mol) n-Propylamin wurden iu einer Lösung von
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-ΙΟΙ 53 g (0,68 Mol) 5-iitroieophthaleäure-imonomethylest·* la
700 ο« Methanol gegeben. Der Behälter wurde dicht ver- \
sohlossen und dae Reaktionsgemiech 4· Tage beiseite gestellt·
Fach Ablauf dieser Zeit wurde daa Lösungsmittel abgedampft
und dae zurückgebliebene Ol in 1,5 Litern verdünnter
natronlauge gelöst. Sie Lösung wurde sohwach sauer gesiecht
(pH * 5-6) und die erhaltene Lösung langes« unter Rühren zu
einea Überschuß an verdünnter Salzsäure (80 ecm konzentrierte
Säure in 400 ecm Wasser) gegeben. Das Produkt wurde abfiltriert
und zweimal duroh Ansäuern einer Lösung des Hatriumsalzes umgefällt. Das Produkt wurde dann aus 500 ecm 50 jtigem
Äthanol umkrlstallisiert, gewaschen und bei 1100C getrocknet.
Sie Ausbeute an 5-Iitro-H-propylisophthalamidsäure betrug 98 g
(57,5 £). Neutralleationeäquivalantgewleht 247 (berechnet 252).
Sas Infrarotepektrum befand sich mit der postulierten Struktur
in Übereinstimmung.
(B) 5-Amino-Br-propylisophthalamidBäure
Sine alkoholische Lösung von 80 g (O932 Mol) 5-Vitro-N-propylisophthalamidsäure
wurde in Gegenwart eines Pd/C-Katalysators
hydriert. Ser Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Ser Rückstand wurde In verdünnter
natronlauge gelöst und das Produkt duroh Zugabe eine· über-Schusses
an Säure gefällt. Sas Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 70°0 getrocknet. Sie Ausbeute an
5-Amino-I-propylisophthalamidsäure betrug 42 g (59
Schmelzpunkt 194,7 - 195,70C (korr.)· Das Infrarotβpektrum befand
sioh mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
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(C) 5-Aaino-2.4.6-t rl i od-M-propyllsophthalaaldsäure
160,5 g 95 jHges JCl la 160 oom konzentrierter Salzsäure
wurden unter Rühren langssa zu einea Gemisch aus 42 g
(Ot19 Mol) 5-Amlno-H-propylisophthalamidsäure und verdünnter
Salzsäure (45 oom konzentrierte Salzsäure In 400 com Wasser)
gegeben. Genügend Wasser wurde zugesetzt, ua das Volumen auf etwa 1350 oom cu bringen, und das Gemisch wurde 20 Stunden
auf eines Wasserdampfbad gerührt und erhitzt.
Das Reaktlonsgealsoh wurde abgekühlt und das Produkt
abfiltriert und In Hatronlaugβ (40 g 50 ^ige HaOH In 500 ocm
Wasser) gelöst. Sie Lösung wurde alt Essigsäure schwach angesäuert
(pH - 5)» alt entfärbender Aktivkohle behandelt und unter Rühren in helfie Salzsäure (50 ooa konzentrierte Säure
in 150 ooa Wasser) filtriert. Das Gemisch wurde gekühlt und die Kristalle wurden abfiltriert, alt Wasser gewaschen und bei
700C getrooknet. Sie Ausbeute an 5-Aaino-2,4,6-trlJod-H-propylieophthai
saldsäure betrug 109 g (96 £). Schaelzpunkt
242 - 2450C (korr.) unter Zersetzung. HeutrallsationsäqulTa-1entgewicht
594 (berechnet 600). Sas Infrarotspektrua befand sioh alt der postulierten Struktur in übereinstlaaung.
(S) 5,5l-(Suberoyldilaino)-bis-(2,4,6-trijod-R-propyliso-
phthalaaidsäure)
18,8 g (0,09 Mol) Suberoylohlorid wurden bei 1220C zu
einer Lösung von 107,5 g (0,18 Mol) 5-Aaino-2,4,6-trijod-H-propyli8ophthalsaidsäure
in 160 com Siaethylforaaald gegeben.
Sie Temperatur stieg sofort auf 136,50C an, während eine heftige
HCl-Entwicklung vonstatten ging. Sas Genisch wurde 2 Stunden
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auf 1280C erhitzt, wonach 160 cc* Wasser zugegeben wurden.
Ss schied sich ein guaalartiges Material ab, das sich bein
Kühlen des Produktes und Kratzen der Kolbenwandung unter Btaatänden
in eine halbfeste Masse rerwandeln kann. Die Flüssigkeit wurde abdekantiert und der Rückstand in natronlauge gelöst
und durch Zugabe eines Überschusses an Salzsäure erneut gefällt. Dieses Fredukt wurde gereinigt, indes es 3-eal aus
Diaethylformanid/Waseer » 1/1 umkrietallleiert wurden, gefolgt
▼on einer Fällung durch Ansäuern einer wäflrigen Lösung des
VatriuBsalzes. Die Ausbeute an 5,5'-(Suberoyldilaino)-bis-(2,4,6-triJod-H-propylieophthalamideäure)
betrug 71 g (60 <t>). Schmelzpunkt 286,50C unter Zersetzung. Berechnet für
°30H32Ii408J6* HeutrallsationsäquiTalentgewicht 669» Jodgehalt
56,9 %· Gefunden: Heutralisationsäqulyalentgewioht 671,
Jodgehalt 55,7 ^. Das Infrarotepektnun befand sich mit der
postulierten Struktur in Übereinstimmung.
5,5*-(Sebaeoyldiimino)-bie-(2,4,6-tri jod-H-propylisophthal-
amideäure)
Die Herstellung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 100 ecu Dimethylacetanld, 65 g (0,108
Mol) 5-ABino-2,4,6-triJod-I-propylisophthalaiiideäure, 13 g
(0,054 Mol) Sebacoylchlorld und einer Reaktlonsteaperatur von
90 - 1050C durchgeführt.
Das Produkt wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 isoliert und gereinigt, jedoch wurde auöerden noch eine Fällung
des AsmonluBsalzes durchgeführt. Die Ausbeute an 5,5'-
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(S ebaooyldiimino)-biβ-(2,4» 6-trij od-I-propyli sophthalamideäure)
betrug 26,2 g (35 *). Schmelzpunkt 286 - 286,50C
(korr.) tint er Zersetzung. Berechnet für C32H36V4^8J6l 'eu<fc7a""
lieationeaquiyalentgewioht 683, Jodgehalt 55,7 £. Gefunden:
Feutralisationsäquivalentgewicht 682, Jodgehalt 54,6 #· Dae
Infrarotepektrum befand eioh alt der postulierten Struktur
in Übereinstimmung.
5,5(-(Sebaoo7ldiimino)-bis-(N-butyl-2,4,6-trijodisophthal-
amidsäure)
Die erforderlichen Zwischenprodukte wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt, wie sie in der schwebenden USA-Patentanmeldung
Ser. Ho. 119 287 vom 26, Juni 1961 beschrieben worden sind.
(A) N-Butyl-5-nitroisophthalamidsäure
Eine Lösung von 225 g (1 Hol) 5-Hitroisophthaleäuremonomethylester
und 250 ecm n-Butylamin in 1 Liter absolutes
Methanol wurde 16 Stunden an Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das zurückbleibende Ol in rerdünnter
wäßriger Natronlauge gelöst. Das Produkt wurde durch Zugabe eines Überschusses an Salzsäure gefällt und diese Behandlung
noch zweimal wiederholt, wobei eine geringe Verbesserung der Reinheit eintrat. ReutralisationsäquiTalentgewloht
187 (berechnet 266).
Schließlich wurde das Produkt in 1 Liter heißem Aoeton
gelöst. Die Lösung wurde filtriert und alt einem gleiohen
Volumen Wasser Tersetzt. Die Lesungsmittel wurden langsam ab-
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gedampft, und bei* Abkühlen der konzentrierten Lösung sohled
■ioli das Produkt ab. Die Kristalle wurden abfiltriert, alt
Wasser gewaschen und bei 1100C getrocknet. Die Ausbeute an
I-(n-Butyl)~5-nitroieophthalamidsäure betrug 103 g (39
Berechnet für Cj2H.. ,I2O ^ ι MeutralisationsäqulTalentgewicht
266. Gefundens HeutralisationsäqulTalentgewicht 268.
Ein zweiter, in ähnlicher Weise durchgeführter Ansats
ergab ein Produkt tob HeutralieationsäqulTalentgewlcht 263
und vom Schmelzpunkt 174,2 - 173,20C (korrt.).
(B) S-Amino-N-butylisophthalamidsäure
Eine Lösung von 103 g (0,39 Mol) H-(n-Butyl)-5-nitroisophthalamidsäure
in 400 cc« Äthanol wurde in Gegenwart eines Pd/C-Katalyeators hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert
und das Lösungsmittel abgedampft. Die Ausbeute an S-Aaino-S-butylisophthalamidsäure betrug 86 g (94 £).
Seheeispunkt 199,2 - 199,70C (korr.). Das InfrarotSpektrum
befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.
(C) 5-Amino-I-butyl-2.4.6-triJodisophthalamidsäure
Eine Lösung τοη Jodmonoohlorid (205 g 95 jtiges JCl in
205 oca konzentrierter Salzsäure) wurde langsam unter Rühren zu einer Aufschlämmung aus 86 g (0,36 Mol) 5-Amino-I-butylisephthalamidsäure,
800 ecm Wasser und 89 com konzentrierter'
Salzsäure gegeben. Das Oemlsoh wurde auf ein Tolumen τοη etwa
2650 oom Verdünnt und auf einen Wasserdampfbad etwa 20 Stunden
erhitzt und gerührt.
Das Reaktionsgemlsoh wurde abgekühlt und die abgeschiedene
Festsubstanz abfiltriert und Bit Wasser gewaschen. Sie wur-
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d· dann in 1300 oom rerdttnnter natronlauge gelöst. Di· Löeung
wurde dann Mit Hilf· too Essigsäure schwach angesäuert (pH ■ j
5)· 01· Lösung wurde alt Natriumbisulfit aodann alt entfär- ;
bandar Aktirkohle behandelt und unter Rühren in hei·· SaIs-■Mure
(40 oom konsantrierte Säure In 200 oom Wasser) filtriert.
Daa Garnison wurde gekühlt und die abgeaohiedene P«stsubstans
abfiltriert. Dl··· Behandlung wurde wiederholt, wobei 192 g (86 *) 5-ABino-I-butjl-2t4,6-triJodieophthalaaideäure erhalten
wurden. 8oh*elepunkt 247 - 2490C (kerr.) unter Zersetzung.
Berechnet für ci2H15W2°3J3s Keutraliaationeäquivalentgewioht
614. Gefundenι HeutralisationaäquiTalentgewicht 606. Das
InfrarotSpektrum befand sich alt der postulierten Struktur in
Übereinstimmung.
(D) 5.5·-(8ebaooyldiimlno)-bls-(H-butyl-2,4,6-trijodlao-
phthalamidstture)
19,5 g (0,0815 Mol) Sebaooylohlorid wurden bei 9O0C
tropfenweise au einer Lösung von 100 g (0,163 Mol) 5-Amino-H-butyl-2,4,6-trijodiaophthalamidsäure
in 200 com Dimethylformamid gegeben. Als die Temperatur der Lösung 10O0C erreioht
hatte, wurde das Erhitien abgebrochen und das Reaktionsgemisoh
langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Ee wurden 530 com Wasser hinsugegeben, und das Produkt schied sich als
gummiartige Masse ab.
Das Produkt wurde in ähnlicher Welse wie in Beispiel 1
isoliert und gereinigt. Die Ausbeute an 5,5'-(Sebaooyldlimino)-ble-(*-butyl-2t4,6-trijodiaophthalamidsäure)
betrug 29*7 g (26 %). Schmelzpunkt 269,5 - 271°C (korr.) unter Zersetzung.
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Bereohnet für C.^H^H^OgJgι leutralisationeäquivalentgewicht
697» Jodgehalt 54,7 %· Gefunden: Heutralisationeäquivalentgevioht
708, Jodgehalt 53*7 Jt. Das Infrarotspektrua befand
■loh alt der postulierten Struktur in Übereinetjjuiung.
5,5 * -(Terephthaloyldllaino )-bie-( 2,4» 6-tri jod-I-eethylieo-
phthalamldafture)
10,15 g (0,05 Hol) Terephthaloylohlorld wurden bei einer
Temperatur τοη 1020C zu einer Lösung von 57»2 g (0,1 Mol)
5-ABino-2,4,6-trijod-H-methylieophthalaBideäure in 150 oca
Dimethylacetaeid gegeben. Sie Temperatur erhöhte eioh sofort
auf 1060C. Die Lösung wurde dann 2 Stunden auf 115 - 1180C
erhitst,wonach 150 oom Wasser hinzugegeben wurden. Das Genlsoh
wurde in einen Eiewasserbad gekühlt, und die abgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert. Das Produkt wurde mit Aceton gewasohen und durch !^kristallisation aus 50 #ige« wäfirigen
Diaethylacetanid gereinigt. Das Produkt wurde in Terdünnter Natronlauge gelöst und durch Zugabe von Überschüssiger Salzsäure
erneut gefällt. Die Ausbeute an 5,5'-(TerephthaloyldiiBlno)-bie-(2,4,6-trijod-N-*ethyli8ophthalaaidsäure)
betrug 10,9 g (17,1 %). Schmelzpunkt 316 - 3200C (korr.) unter
Zersetzung. Berechnet für C26H16*4°8J6* Keutralieationsäquiralentgewicht
637, Jodgehalt 59,8 96. Gefunden: Heutralisationeäquivalentgewicht
649 (nach Korrektion für einen Wassergehalt von 3,54 £), Jodgehalt 58,6 i» (korr.). Das
Infrarotspektrua befand sich Hit der postulierten Struktur in
Übereine tinung.
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Unter Verwendung τοη wäßrigen lösungen der Di-N-»ethylglucaeinsalze
der in den roratehenden Beispielen beschriebenen
Säuren wurden an Mäusen Bestindungen der akuten intrarenöeen
Toxizität durchgeführt. Sie Ergebnisse dieser BestiM-jBungen
sowie die Lösliohkeitsdaten für die Dinatriuasalse
einer Anzahl der Säuren sind in Tabelle I angegeben.
COOH
COOH
R 1NHCO
NH-R-IH-l
CONHR'
| Beispiele | R1, R3 | R2 | LD50-Wert (Maus) (e/kg) |
| 1 | CH,- | -CO(CHg)4CO- | 14-16,5 |
| 2 | CH,- | -CO(CHg)6CO- | 19,5 |
| 3 | CH,- | -CO(CHg)8CO- | 13,1 |
| 4 | CH,- | -CO(CHg)10CO- | 4,8 |
| 5 | CHjCHpCHp— | -CH(CHg)6CO- | 8,4 |
| 6 | CH3CHgCHg- | -co(CH2)8oo- | 3,5 |
| 7 | CH3(CH2),- | -OO(CHg)8OO- | 2,3 |
| 8 | CH,- | -CO -^^-00- | 10,3 |
DinatriuBsalses
(g/100 COB LB-
sungt 250O)
71
47
50
>93
Salze der erfindungsgeaäSen Säuren Bit Kationen, wie sie
normalerweise in ROntgenkontraetmedien rerwendet werden, sind
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weeentllch wasserlöslicher als bekannte, rergleichbare Verbindungen
ähnlicher Struktur, dl· weeentliohe wirtschaftliche
Bedeutung erlangt haben· Z.B. werden Präparate der Verbindung 3,3*-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijodbensoeeäure), auch
unter der Beseichnung "Jodlpamid11 bekannt, deren Struktur wie folgt wiedergegeben werden kann»
FHCO(CH
als die Medien der Wahl für die intrarenöse Sichtbarmachung
der Gallenblase und der Gallengänge angesehen. Derartige Präparate sind unter den Warenzeichen "Cholografin" und
"Biligrafin" Im Handel. Sie Dinatrium- und Di-H-methylgluoaminsalse
von NJodipamidM elnd in Wasser »u etwa 17 i»
biw. etwa 45 * (Gewicht/Volumen) bei 250C löslich [Dorn, H.,
Pharmasie .12, 321 (1957)].
Aue der letsten Spalte der Tabelle 1 1st ersichtlich,
wieYiel höher die Löslichkeit der Dinatriumsalse der erfindungsgemäflen
Säuren im Gegensat% su diesen Werten ist. Die Di-I-dimethylglucaminsalee dieser Säuren sind sogar noch
lttslioher als die Hatriumealse. Das Hethylgluoaminsals der
Säure Ten Beispiel 3 ist s.B. su mehr als 100 g/100 ocm löslich.
Die grölere Waeserlöslichkeit der Salxe der erfindungsgemäien
Säuren macht die Verabreichung angemessener Dosen der radioopaken Substanz in sehr geringen Lösungsvolumina möglich.
00981·/1873
erflndungegeaäBen Verbindungen in V er g Ie i oh su den bekannten
ihnllohaii Verbindungen tint niedrigere Tozisität aufweisen.
Über dl· la der Tabelle I angegebenen LD50-Daten hinaua «eigen
erglniende pharaakologlaohe Daten in besug auf dl· Verbindung
τοπ Beispiel 3, d.h. dl· 5»5f-(8ebaooyldll«liio)-bie-
(2,4,6-trijod-I-aethylieophthalaaidaäure), ebenfall· die
überlegenen Eigeneohaften der erfindungegeeäflen Verbindungen
gegenüber den bekannten vergleichbaren Verbindungen.
Vergleichende Toxisitätsuntersuahungen des Di-H-eethylgluosninsalsee
der Verbindung ron Beispiel 3 und des Di-H-■ethjlgluoaMlnsalses
ron "Jodlpaaid" lieferten die in der folgenden Tabelle II sussjuiengeetellten Ergebnisse.
5 $ 5'-(Sebaooyldilaino)-bis-
(2,4,6-trijod-I-aethyliso- «Jodipaaid"-INO-Untersuohung
phthalamideäure)-iMO-Sale SaIs
Ϊ75«) Z (52 5t)
Hund 10000 ag/kg
• Dorn, Pharmazie t2t 321 (1957).
Es ist berichtet worden, dafi die Schädigung der Blutgehirns
ohranke bei Laboratorluastieren als surerlässiger Hinweis
auf die lokale Qewebetozisität ansusehen sei. Bei der
Prüfung nach einer Abänderung des Verfahrens von Whiteleather und De Saussure, Radiology 67, 537-543, 1956, war die Schädigung
der Blutgehirnschranke des Hundes bei Verabreichung einer
009818/1873 BAD o«/giNal
Lösung dee Di-H-eethylglucaminsalzes der Verbindung you
Beispiel 3 merklieh geringer als bei Verabreichung einer vergleichbaren Lösung von NJodipaaidM-lT-Methylgluoanin.
Andere phamakologisohe Wirkungen der Verbindung τοη
Beispiel 3 sind in Vergleich zu denjenigen τοη "Jodipamid"
ebenfalls günstig.
Unter Verwendung wäßriger Lesungen der Di-H-methylgluoaminsalze
der in den obigen Beispielen beschriebenen Säuren wurden an Katzen intravenöse cholangiographische Untersuchungen
durchgeführt. Die Sichtbarmachung der Gallenblase wurde in säetliehen Fällen erzielt, und in den «eisten Fällen
wurden i* Vergleich zu NJodipanidHgünstige Ergebnisse erzielt.
Eine 75 £ige Lösung des Di-I-methylgluoaminsalzes der
Verbindung von Beispiel 3 wurde in klinischen Untersuchungen zur intravenösen Sichtbarmachung der Gallenblase verwendet.
Es wurde eine gute Sichtbarmachung der Gallenblase sowie der Gallengänge ersielt. In vielen Fällen wird nit fortschreitender
StrafTlenundurchlässigkeit zunächst die Wandung der
Gallenblase sichtbar, gefolgt von des Rest des Organs. Es wurden keine Nebenwirkungen festgestellt.
Aus der obigen Beschreibung ist ersichtlich, daf die
eingangs genannten Ziele der Erfindung erreicht und zusätzlich weitere vorteilhafte Ergebnisse erzielt worden sind.
Ba an den oben beschriebenen Produkten verschiedene Abänderungen
vorgenosBien werden können ,ohne daß der Er fin dünge bereich
verlassen wird,sind sämtliche Ausführungen in der obigen Beschreibung lediglich als Erläuternd und nicht in begrenzendes
Sinne aufzufassen.
009818/1873 bad original
Claims (11)
1. Bis-(5-amino-2,4,6-trijod-H-alkyl-isophthalBäureamid)-Derivat
einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel
R1NHCO 1>^ ]J-NH-R2-NH-l>^ JL CONHR3
1 ■? 2
worin R und R niedere aliphatieohe Reste und R die
Aoylgruppe einer Dicarbonsäure mit nicht mehr als 16 Kohlenstoffatomen
bedeuten, sowie dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.
2. 5»5l-(Adipoyldiimino)-bis[2f4>6-trijod-N-meth7l-isophthalsäureamid]
und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.
3. 5,5'-(Suberoyldiimino)-bi8[2,4t6-trijod-iHBethyl-isophthaleäureamid]
und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.
4. 5,5l-(Sebaooyldiimino)-bis[2>4»6-trijod-N-methyl-i8O^
phthalsäureamid] und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.
5. 5y5l-(Podecandioyldiimino)-bis[2y496-trijod-N-methylisophthalsäureamid]
und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.
Neue Unterlagen (au. 7 § 1 Ar^. 2 Nr. 1 j.t.· j ^
009818/1873
009818/1873
U93979
6. 5,5f-(Suberoyldiimino)-bis[2,4,6-tri jod-H-propyl-isophthalsäureamid]
und dessen Salze nlt pharmazeutisch annehmbaren Kationen.
7. 5,5'-(Sebaooyldiijiino)-bi8[2,4,6-trijod-N-propyl-ieophthalsäureamid]
und dessen Salze Bit phamazeutisch annehmbaren Kationen.
8. 5 f5-(Sebacoyldiimino)-bis[2,4,6-tri jod-H-butyl-isophthalsäureaeid]
und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.
9. 5,5'-(T erephthaloyldiimino)-bi β[2,4,6-tri 3od-H-methylisophthalsäureamid]
und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.
10. Röntgenstrahlen-Kontrastmittel, das als aktiven Bestandteil
eine der in den Ansprüchen 1 bis 9 beschriebenen Verbindungen enthält.
'
11. Verfahren zur Herstellung eines Bis-(5-amino-2,4f6-trijod-•
V-alkyl-i8ophthal8äureamid)-SeriYates nach einem der An-
; Sprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein j 5-Amino-I-alkyl-2,4»6-trijod-isophthalsäuremonoamid der
: formel
BAD OWQiNAL 009818/1873
worin R einen Alkylreat bedeutet« «it eines Dioarbon-•äuredihalogenld
kondenelert9 wahlweise in Gegenwart
einea inerten Ltteungsaittels, roriugeweiae Dimethyl- : formamid oder Dimethylaoetamid, und dal man gegebenenfalls daa ao erhaltene Produkt in an sioh bekannter Weise in ein j Sals ait pharaaieutisch annehmbaren Kationen uawandelt.
einea inerten Ltteungsaittels, roriugeweiae Dimethyl- : formamid oder Dimethylaoetamid, und dal man gegebenenfalls daa ao erhaltene Produkt in an sioh bekannter Weise in ein j Sals ait pharaaieutisch annehmbaren Kationen uawandelt.
Dr.Pa/Wr
009818/1873
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US263105A US3290366A (en) | 1963-03-06 | 1963-03-06 | 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives |
| US26310563 | 1963-03-06 | ||
| DEM0060163 | 1964-03-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1493979A1 true DE1493979A1 (de) | 1970-04-30 |
| DE1493979B2 DE1493979B2 (de) | 1976-01-08 |
| DE1493979C3 DE1493979C3 (de) | 1976-08-26 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1033695A (en) | 1966-06-22 |
| US3290366A (en) | 1966-12-06 |
| FR3975M (de) | 1966-03-07 |
| SE333364B (de) | 1971-03-15 |
| DE1493979B2 (de) | 1976-01-08 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |