CS221815B2 - Method of making the diamide of the 2,4,6-triiode -5-carbomoylisoptale acid - Google Patents

Method of making the diamide of the 2,4,6-triiode -5-carbomoylisoptale acid Download PDF

Info

Publication number
CS221815B2
CS221815B2 CS819230A CS923081A CS221815B2 CS 221815 B2 CS221815 B2 CS 221815B2 CS 819230 A CS819230 A CS 819230A CS 923081 A CS923081 A CS 923081A CS 221815 B2 CS221815 B2 CS 221815B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
radical
compounds
carbon atoms
solution
Prior art date
Application number
CS819230A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Gries
Heinrich Pfeiffer
Ulrich Speck
Wolfgang Mutzel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS221815B2 publication Critical patent/CS221815B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Physical Deposition Of Substances That Are Components Of Semiconductor Devices (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby diamidů kyseliny 2,4,6-trijod-5-karbamoylÍ8Oftalové obecného vzorce I co-x
kde
X a Y značí zbytek vzorce -N-RjR2, přičemž zbytek -N-RjR2 v X a Y je stejný nebo rozdílný,
Rj a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo mono- nebo polyhydroxylovaný přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, spočívajícího v tom, že se sloučenina obecného vzorce II kde
Rj a R2 mají výše uvedený význam,
(II) ve vodném roztoku zpracuje s alkalií a nechá zreagovat na 5-karbamoylovou sloučeninu a popřípadě se potom aminoskupiny obsahující vodík alkylují na atomu dusíku alkylačním činidlem obsahujícím zbytek Rp kde Rj znamená alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo mononebo polyhydroxylovaný přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž hydroxyskupina může být v chráněné formě.
Nesubstituované alkylové skupiny R1 a R^, které mohou být přímé nebo rozvětvené, obsahují 1 až 6, výhodně 1 až 4 a zvláště 1 nebo 2 atomy uhlíku. Příkladně je možno jmenovat methylový, ethylový a propylový zbytek. Přednost je dávána methylovému zbytku.
V případě, že alkylový zbytek značí mono- nebo polyhydroxyalkylový zbytek, může být tento zbytek přímý nebo rozvětvený. Zvláště výhodné jsou alkylové zbytky se 2 až 8, výhodně se 2 až 4 atomy uhlíku. Hydroxylové skupiny v alkylovém zbytku mohou být ve formě primárních a/nebo sekundárních a/nebo terciárních hydroxyskupin. Alkylový zbytek může obsahovat 1 až 5, výhodně 1 až 3 hydroxyskupiny. Příkladně mohou být jmenovány trishydroxymethymetlylový, hydroxyethylový, zvláště 1,3- e 2,3-dihydroxypropylový a 2,3-dihydroxy-1-hydroxymethylpropylový zbytek.
Pokud průběh reakce vyžaduje dočasnou ochranu volných hydroxyskupin přítomných v substituentech Rj a/nebo R2, provádí se tato ochrana obvyklými postupy při použití snadno odstranitelných skupin. Zavedení těchto ochranných skupin se provádí například acylací (například zaváděním vhodného acstylového zbytku nebo benzoylového zbytku) nebo přípravou etheru (například zavedením trifenylmethylového zbytku)·
Ochrana hydroxyskupin se může provádět rovněž ketalizací nebo acetelizací, například účinkem acetaldehydu, acetonu nebo dihydropyranu.
Dodatečné odštěpení dočasně zavedených ochranných skupin při uvolnění finálně požadovaných hydroxyskupin probíhá rovněž postupy, které jsou odborníkovi známé. Tak může být odštěpení ochranných skupin provedeno bez zvláštního reakčního stupně při výrobě a isolaci reakčního produktu. Odštěpení může být však rovněž provedeno o sobě známým způsobem v odděleném reakčním stupni. Acylové ohranné skupiny mohou být odštěpeny například alkalickou hydrolýzou, acetalové, ketalové, nebo etherové ochranné skupiny pak kyselou hydrolýzou.
Přeměna kyanoskupiny ve výchozím produktu obecného vzorce II na karbamoylovou skupinu probíhá postupy známými odborníkům. Účelně se výchozí produkt hydrolýzuje ve vodě v přítomnosti přebytku zásady, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě od 0 do 80 °C. Jako zásady je možno výhodně použít hydroxidu draselného nebo sodného, který se к reakční směsi přidá v pevné formě nebo například ve formě 2 N roztoku hydroxidu alkalického kovu. Popřípadě je možno к vodné reakční směsi přidat organické rozpouštědlo, jako je například methanol, dioxan, tetrahydrofuran nebo podobná organická rozpouštědla.
Částečné zmýdelnění kyanoskupiny na karbamoylovou skupinu může probíhat rovněž v kyselém rozmezí pH, například v koncentrované kyselině sírové při zvýšené teplotě, například při 50 až 90 °C.
Pokud takto získané sloučeniny podle vynalezu obsahují primární a/nebo sekundární amidové skupiny, mohou být tyto skupiny v případě potřeby o sobě známými postupy ještě alkylovány na atomu dusíku a/nebo acylovány, popřípadě při dočasné ochraně volných hydroxylových skupin.
Dodatečná alkylасе na atomu dusíku se provádí například takovým způsobem, že se na odpovídající amid kyseliny působí nejprve akceptorem protonů, jako je amid sodný, hydrid sodný nebo rovněž hydroxid alkalického kovu, a potom se ponechá reagovat 8 Rp popřípadě
Rj-alkyllóilogenidem, výhodně -bromidem nebo zvláště · di-R-, popřípadě R-sulfátem, například dimetlýlsulfátem nebo diethylsuláátem. V závisSosSi na použitém akceptoru protonů probíhá reakce v bezvodém nebo vodném reakčním· prostředí při teplotě od teploty místnosSi do 100. °C, výhodně od 50 do 70 · °C.
Vhodnými rozpouštědly, popřípadě ředidly, jsou aceton, dimethylformemid, dioxen, tetrahydrofuran a další.
V případě, že se získané sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu popřípadě mají dále acylovat, probíhá · acylace amidových skupin obsaaujících ještě vodík, rovněž o sobě známým způsobem nappíklad tak, že se ponechá reagovat amid v inertním rozpouštědle, jako je například DMF a jiné, při te^otá^ od 0 °C do toplot-y místoooti, s reaktivním derivátem kyseliny, · výhodně s odppovda jcím halogenidem kyseliny, zvláště chlorddem · kyseliny nebo ·také s·enhydridem kysetiny, výhodně v příoomnoosi kyselého katalyzátoru, jako je nappíklad kyselina sírová.
Výcho»! produkty, použité při provádění způsobu podle vynálezu, mohou být připraveny o sobě známými postupy ze známé sloučeniny vzorce
COOH
přičemž se v lboovonném pořadí naladí aminoskupina v poloze 5 pomocí Sandrnmyyrovy i^eakce kyanoskupinou a subsísituenty -COOH a -CN se převedou postupy známými chemikům věnujícím se yχperiiiytální práci na požadované zbytky výchozích sloučenin pro postup podle vynálezu, jak bude v dalším popisu ještě podrobněji vysvětleno.
Nálada arsmitickýcU kyanoskupinami může být ještě objasněna na příkladu výroby kyseliny 5-kyaan-2,4,6-trijsdissltaSoié:
112 g kyseliny 5-amině-2,4,6-ttijsiissltaSové se suspenduje v 1 100 ml vody a převede do roztoku přídavkem 10 g hydroxidu sodného. Potom se roztok okyselený kyselinou sírovou na pH 2,5 oc^ach na teplou 0 °C a za osazení se přikapává roztok 20 g ^sitanu sodi^o v 60 · ml voty, přiyemž se reakcí tejoto udržuje na 0 až 5 °C.
Poté se znovu upraví hodnota pH reakční smmsi na 2,5 přikapáním zředěné kyseliny ·sírové a reakční směs se míchá za chlazení ledem 1 až 2 hodiny. Přioom získaná sraženina se pomalým přikapávéním zředěného hydroxidu sodného za chlazení při pH 4,5 převede do roztoku. potom se nyutralisovaěý roztok ^azontové sol.i vlije do 3° °C topléřio roztoku 99 g chloridu měrného a 172 g kyanidu draselného v 800 ml vody, přčtemž dojde k sinému vzpěněп^ a reakční směs se míchá při tepote 30 °C po 15 minut. Reakční směs se dá!e okysetí zředěnou kyselinou sírovou na pH 2,8 až 3 s vysrážená měóná sůl se odsaje.
Přefiltsivaěý roztok se potom upraví dalším přídavkem zředěné kyseliny sírová na hodnotu pH 0,5 až 1. Získaná sraženina se po několikаhoděoovém míchání v ledové lázni odsaje, promyje vodou у vysuší při 50 0C. Za účelem vyčištění se surový produkt suspenduje ve 400 ml vody, rozpuusí přídavkem hydroxidu sodného a roztok st míchá 30 minut s 10 g aktivního uhhí, Ht^uje a k přylilsroaěééiu roztoku st přidá přebytek minerální kyseliny. Po několikahodninovém míchání·v ledové lázni st sraženina odsaje, promyje vodou a vysuší při 50 °C. Získá st 89 g (78 % temneí bseláy 5-iysno-2,4s6~trisidsssftosové vt fomě práŠku o toplotě rozHa^ nad 300 °C.
Analogickým způsobem st z od^ovás^ jící ch 5‘~siiěosloučeniě připraví:
Monomethylamid kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodlsoftělové, teplota tání nad 300 °C za kladu; výtěžek 72 % teorie, bis-(2-hydroxyethyl)amid kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové; teplota tání nad 300 °C za rozkladu; výtěžek 68 % teorie, mono-N-(2-hydroxyethyl)amid kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodlsoftalové, teplota tání nad 300 °C za rozkladu; výtěžek 95 % teorie, kyselina 5-kyano-3-acetylaminomethyl-2,4,6-trijodbenzoová, teplota tání 27*1 °C za rozkladu; výtěžek 85 % teorie, mono-dimethylamid kyseliny 5-kyano-204,6-trijodlsoftalové, teplota tání 240 °C za rozkladu; výtěžek 85 % teorie, kyselina 5-kyano-N-(2-hydro<yethyl)-N-methyl-2,4,6-ťrijodisoftalová, teplota tání nad 280 °C za rozkladu; výtěžek 89 % teorie, kyselina 5-kyano-3-hydroxymethyl-2,A,6-trijodbenzoová, teplota tání 250 až 252 °C za rozkladu; výtěžek 81 % teorie a monoamid kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání had 300 °C za rozkladu; výtěžek 82 % teorie.
Jak bylo již dříve vysvětleno, mohou být primární nebo sekundární amidové skupiny o scbě známým postupem alkylovány na atomu dusíku, často je účelné '(například při popřípadě nezbytné dočasné ochraně hydroxyskupin v molekule) vycházet z N-Rj-substituovaných výchozích produktů. Rovněž v tomto případě probíhá zavádění elkylového zbytku Rj o sobě známými postupy, jak je možno znovu doložit na příkladu výroby kyseliny 5-N,N-dimethylkarbamoyl• -2,4,6-tri.jodisoftalové z odpovídající 5-karbamoylové sloučeniny:
200 g kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové se rozpustí v 830 ml 8 H hydroxidu sodného. Potom se přidá roztok 400 ml dimethylsulfátu ve 400 ml acetonu a po dobu 6 hodin se směs zahřívá na 60 °C. Po ochlazení přes noc na teplotu místnosti se přidá 1 litr octím u ethylnatého, okyselí «ředěnou kyselinou chlorovodíkovou, ethylacetátová fáze oddělí r fáze kyseliny chlorovodíkové extrahuje 200 ml octanu ethylnatého. Éthylacetátové fáze se sdruží, vysuší síranem sodným a poté odpaří ve vakuu do sucha.
Odparek se zahřívá 30 minut se 750 ml acetonu к teplotě varu pod zpětným chladičem. Po několikahodinovém míchání v ledové lázni se vyloučená krystalická látka odsaje, promyje malým množstvím ledově chladného acetonu a vysuší při 60 °C. Získá se 188 g (9° % teorie) kyseliny 5“N,N-dimethylkarbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové v podobě bílého prášku o teplotě rozkladu nad 280 °C.
Výchozí produkty še dají vyrobit rovněž z kyseliny 3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzoové, ve které se analogickým způsobem, jak bylo výše posáno, nahradí aminoskupiny v poloze 3 a 5 kyanoskupinou a tato skupina se potom zmýdelní na karbamoylovou skupinu. Takto získaná kyselina 3,5-bis-karbamoy1-2,4,6-trijodbenzoová se poté popsaným způsobem diazotuje na kyselinu 2,4,6-trijodtrimesinovou.
g dusitanu sodného se vnese za míchání do 84 ml koncentrované kyseliny sírové o t«plote +5 °C. Reakční směs se potom udržuje tak dlouho při teplotě +70 °C, dokud veškerá pevná látka nepřejde do roztoku, načež se ochladí na +5 °C. Po přikopání 42 ml octanu ethylnatého za chlazení se přidává po částech 21 g kyseliny 3,5-diamiňo-2,4,6-trijodbenzoové (přečištěné přes adukt dioxanu) za míchání takovým způsobem, že se vnitřní teplota pohybuje v rozmezí od 0 do +5 °C. Vsázka se míchá ještě 2 hodiny a zeleně zbarvená suspenze se vlije 400 g ledu.
Dále se smíchá 500 ml koncentrovaného amoniaku se 320 ml vody a v této směsi se rozpustí 35,6 g kyanidu m^ť^ného a 67 g kyanidu draselného. K tomuto roztoku se přidá diaz^ti^z^ační činidlo, přičemž dojde k silnému pěnění. Směs se 2 hodiny míchá a po stání přes noc se přidá nejprve 500 ml octanu ethylnatého a dále přebytek koncentrované kyssliny chlorovodíkové. Po odHrnování vyloučené soli mměd, která se promuje octanem ethylnatým, oddděí se ve filtrátu vodná fáze a extrahuje se n^h^óH.kráb octwiem ethylnatým. Ettylacetátové extrakty se spcoí, promyjí vodou a potom suší síranem sodným a odpaří. Tmavl zbarvený odparek se za horka smísí se 100 mL acetonu, acetonový roztok se k odstranění nerozpustného podlu a poté odpaaí na p^Ioví^iu objemu. Po míchání se krystalický podíl odsaje, promyje L^ednvl chladí^ acetonem a vysuší při 50 °C. Získá se 8,5 g (38 % teorie) kyseliny 3,5-Oikyalt-2,4,ó-tildoienntotoé ve forml bílého prášku o teallll rozHa^ nad 280 °C.
g kyseliny 3 5-dikyano-2,4,6-trojodenntoové se suspenduje ve 100 ml vody a převede do roztoku přídavkem ·2 g hydroxidu sodného. Reakční smls se udržuje 3 hodiny za · teploty 60 °C. ρ^°ο se taólo z^^ný г^^0 tyseHny 3,5-bit-karbaoonl-2,4,ó-tгljobenzzoové siOsí se 100 ml kolcentrovřné kyseliny chlorovl0íkové a zaseje na 90 °C. Pod hladin rtztoku se za stálého míchání přivádí během 5 hodin roztok 12 g dusitanu sodného v 60 Ol vody.. Reakční směs se míchá ještě 2 hodiny při 90 °C odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozmíchá se 100 OL Oiislorloylelhers. Vyloučený chlorid sodný se odsaje a filtrát se odpaří do sucha. Získá se 10 g kyseliny 2, 4, ó--trildibeizel-1,3,5-trkřa:ibtxylnoé, jako bílý arášeó o tepLotě rnzкL^řou nad 280 °C.
Výtěžek činí 93 % teorie.
Popřípadě je možno ze získaného roztoku sodné soU kyseliny 3,5-iis-křrbřOonУl2,41ó-trojoiblntonvé obvyklým způsobem isolovat kyselinu 3,5-iis-kariřoonl-2,4,ó-trl0oibnnooooou, teplota tání nad 300 UC, výtěžek 90 %.
Od zavedení triodových derivátů kyseliny benzoové jako stínotvorných látek v rentgenových kontrastních prostředcích pro znázornění cév, cest pro odvádění moH a dalších tělních tekutin a tkání, byla syntézou připravena, vyzkoušena a částečně i prakticky využita řada derivátů, jak v iontových kontrastních prostředcích ve formě jejich sóH, tak rovněž v leill·tlvých kontrastních prostředcích.
Přiom se zjistilo, že ^fyziologicky vysoký nsmoOický Hak solných přípravků je zodpovědný za řadu úkazů lesnlršelivolti, což omezuje indikační rozsah těchto prostředků. To vedlo k vývooi leioltových sloučenin jodu s vyšší rozpustno^í ve vodě, které me^í značně · nižší osmoUc-ký Hak.
Jako první dobře snášenniots, rozpustnou a pro praktickou radiologii vhodnou пв^п^vou stínttvtrntu látku je možno jmenovat oetrizřoid (DOS č. 2 031 724). U meerizamidu je rozpustnost dosažena amidovou vazbou tri0oOovéht deriváti; řгooařické sloučeniny s glukosa^nem, · u jogl-amidu (DOS č. 2 456 625) amidovou vazbou lri0dOovéhl derivátu aromatická sloučeniny s kyselinou gluktntotu. Sloučeniny s takovými postraními řetězci jsou obtížně vyrobit-elné a nedostatečně stabilní p^i tepelné sterilizaci a nejsou asi dostatečně skladovatelné. Pro praktické p^uuži,! v rentgenových kontrastních prostředcích jsou tyto sloučeniny zatíženy vážnými nevýhodami.
Téměř všechny až dosud popsané ne^azitové sloučeniny jsou odvozeny od nbnu základních struktur kyseliny tгiloddiomnniblnzoc)vé a lrjOdřaoilnislftrlloé.
Deriváty nbnu základních struktur neoddOo0doří stále vyšším požadavkům na ideální rentgenový kontrastní prostředek. NeedOůežžtějšíoi požadavky jsou vysoká kontrastní hustota, chemická stálost a·pokud možno naprosté hθjeOtvattst účinné látky, nízká viskosita kapalného prostředku a farmřknOylřoické vlastno^i ařZzpйsobené aplikační formě. Ideální komrastní prostředek by měl spojovat všechny tyto požadavky.
Na druhé straně je známo, že možnosti změn, týkajících se hustoty kontrastu, stálosti a viskozity, jsou u obou jmenovaných základních struktur značně omezené, zvláště se zřetelem na skutečnost, žq|pro praktické použití připadají obecně látky s vyšším obsahem jodu. Vzhledem к tomu, že již byly syntézní možnosti v podstetě vyčerpány, je zavedení nové základní struktury obzvláště cenné.
í
Relativně dobrá snášenlivost v současné době používaných rentgenových kontrastních prostředků byla dosažena přítomností silné hydrofilních substituentů, které odstraňují jedovatost o sobě Xipofilních a toxických základních struktur.
Předkládaný vynález řeší úlohu vývoje nových základních struktur, které jsou již v podstatě samy o sobě hydrofilní a netoxické a slouží к výrobě nových a lepších kontrastních prostředků.
r>nTento vynález zahrnuje neiontově rentgenové kontrastní prostředky na bázi stínotvorných sloučenin s novými základními strukturami. Tyto nové stínotvorné látky podle vynálezu vykazují řadu výhod:
Nové sloučeniny jsou odvozeny od trijodovýph derivátů aromatických sloučenin tvořících základní strukturu, které jsou již jsamy hydrofilní a relativně nejedovaté. Tím se může upustit od zavedení relativně těžkých hydrofilních substituentů ke snížení chemotoxicity, přičemž sloučeniny podle vynálezu obsahují požadovaný vyšší obsah jodu. Tyto sloučeniny se vyznačují vysokou chemickou stálostí, zvláště při podmínkách tepelné sterilizace.
Roztoky sloučeniny obecného Vzorce I podle vynálezu mohou být sterilizovány zahřátím na teplotu 120 °C při fyziologické hodnotě pH. Roztoky mají rovněž při vyšší koncentraci jodu, srovnatelné s dosud používanými iontovými rentgenovými kontrastními prostředky, nižší osmotický tlak, což je zvláště předpokladem dobré lokální snášenlivosti.
Látky podle vynálezu vykazují při různých testech na zvířatech velice dobrou obecnou a vynikající lokální snášenlivost, velmi dobrou snášenlivost pro srdeční oběh a pouze nepatrnou neurotoxicitu. Látky podle vynálezu dále vykazují v testech in vitro pouze zcela nepatrnou interakci s proteiny a pouze nepatrně porušují blány.
Při podkožní aplikaci vykazují nové sloučeniny pouze nepatrný epileptogenní účinek.
Ve vodě dobře rozpustné sloučeniny jsou vhodné ve všech případech, při kterých se používají kontrastní prostředky s obsahem jodu pro rentgenové vyšetření ledvinových cest, jako je například angiografie, urografie, počítačová tomografie, žaludeční a střevní obraz, arthografie a myelografie. Výhodně se sloučeniny podle vynálezu použijí v oblasti angiografie, myelografie a u indikací, ve kterých se rentgenový kontrastní prostředek příliš rychle neředí, jako po intravenózní aplikaci, takže lokální snášenlivost hraje zvláště významnou úlohu.
Sloučeniny, obtížně rozpustné ve vodě, jsou vzhledem к jejich vysoce hydrofilnímu charakteru rovněž dobře snášenlivé. Jejich lokální snášenlivost je v každém případě značně lepší ve srovnání s až dosud experimentálně a klinicky používanými estery iontových kontrastních přostředků, jako je ethylester kyseliny iothalamové, iodipamidu a kyseliny iopodinové. Rozsah použití těchto sloučenin zahrnuje všechny oblasti, popsané v literatuře pro kontrastní prostředky a obsahem částic, jako je angiografie, počítačová tomografie, přímá a nepřímá lymfografie, žaludeční a střevní obraz, bronchografie a znázornění. dalších tělních dutin. Výhodné je v takových případech použití prášků nebo mikrokrystalických suspenzí, obsahujících popřípadě vhodné stabilizátory, jako je želatina, lidský albumin, dextran, polyvinylpyrrolidon a další. Tyto ve vodě málo rozpustné, nové
221815 kontrastní látky se po aplikaci v organismu pomalu rozpouštějí a jsou vylučovány převážně ledvinami.
V následujících tabulce 1 jsou srovnány některé výte uvedené výhodné vlastnosSi nových neiontových rentgenových kontrastních látek na příkladu stínotvorných sloučenin tris-(2,3-Uihydroxypropyl-N-meethDtriamiUu kyseliny 2,4,6-tri jubeenzen-1,3, 5-trikebboj(ylové (B), trSs-(iSs22-yubгoxyethyl)tiiamiUj kyseliny 2,4,6-trjoubbenzen-1,3,^-t^ríarb^ox^yl^ov^é (C), Ms-(2,3-UiУlUro:χpproppl-N-methyl)triamiUu kyseliny 2,4,6-trijudbenzen-1,3,5-trikarbjχylové (D) a trS--(2,4,4,6,l-ρentylddooxyhtxyl-N-meUy/l)triamiUu kyseliny 2,4,6-trjoudbenzen-1,3,5-triirbOoJyrlové (E), /(N,N·-Uimetl'yl)bis-(2,3-UiУyUroχyproopl)/triamiUu kyseliny 2>4,6-trjjubbenzen-1,3,5-triirbOoзyrjové (F) a bis-(2,3-UihyUroxy-1-hydro:x<-methylppoopl)diamidu kyseliny 5-N-metttylkiibumayl-l,4,6-6rijodisoftalové (G) se známým metrzaamidem (A).
Tabulka 1
V.astnoosi nových neiontových rentgenových kontrastních prostředků ve srovnání s meerizamidem
Sloučenina Obsah jodu Stálost při tepelné sterilizaci Dělicí кjeeicitnt butanno/p^r pH 7,6 Poškození пг^У^cytů g>50 myt i. v. +) (g jod/kg) LDjo krysa i. v. +) (g jod/kg)
A 48 ne 0,259 10 1 2 11
B 45 ano 0,064 2,1 J6 1 1
C 45 ano 0,131 1,8 1 2
D 50 ano 0,074 4,2
E 34 ano <0,0 01 <0,3
F 50 ano 0,171 2,7 14 11
G 47 ano 0,065 2,8 19
rychlost injekce 2 ml/min; koncentrace 300 mg/ml; doba sledování 24 hodin
Eěěicí koť^eici^ent sloučeniny vyjadřuje její yrddroilnost a tím její snáštenivost. Čím nižtí je hodnota dělicího ijeeicitntj, tím lepší je snáátenivost testované látky.
Poškození erythrocytů účinkem rentgenového kontrastního prostředku může být vyjádřeno jako měřítko poškození buněčné blány účirkcem sloučeniny. V daném případě bylo zjišťováno vytváření echinocytů v psích erythrocytecУ, přččemž účinek meerizamidu odpovídá hodnotě 10. Menší číslo označuje přísněné lepší snáátenivost.
Výroba nových rentgenových кonrгastnícУ prostředků na bázi sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, například smísením stínotvorné látky s přísadami obvyklými ve farmami, například stabilizátory, jako je natrj^mtdetát, kalciιm-di-nitrjmtdetát, fyziologicky snášennivé pury, chlorid sodný a podobně, do vhodné formy pro ^^ave^zní aplikaci. Koncentrace nových rentgenových kontrastních prostředků ve vodném prostředí se řídí podle rentgenodiagnoosických metod. Výhodné koncentrace a dávkování nových sloučenin se políbuuí v rozmezí od 50 do 400 mg J/ml pro koncentraci a 5 až 500 ml pro dávkovtáií. Zvláttě vhodné koncentrace se pohyУují v rozmezí od 100 do 400 mg J/ml.
Příklad 1
Tris-íbis-a-hydroxyethyDtriemid kyseliny 2,4,6-trijodbenzen-1 ^^-trikarboxylové
113 g trichlorddu kyseliny trioddlrmessinové se rozpusSí ve 226 ml OimettylkCbtbmiěu při depLot^ě 50 °C. podom se děhem 25 miniu^t přikapává ' rozdok 73,9 g OiedhwnolMtou ve 148 ml oimethyliibdkmiou ^к, kdy vniAřní tepLot^i nepřecenili 60 °C. Podom se r^kční směs míchá 4 hodiny při 50 °C k necM stát přes noc. Ke směsi se potom přiěá 30 · m. kyseliny chlorovodíkové k roztok za míchání přikape do 2 800 ml meethlennihoriOu. Reakční směs se ponechá 1 hodinu míchat,, přebytečný mee^^n^^^O se Oekantuje a odparek se znovu rozmíchá s 1 000 ml meehhlenihloriOu. Oddělený odparek se vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C, potom rozpussí v 1 000 ml vody ε roztok se zpracuje nejprve na 1.500 ml kationooměničové pryskyřice a potom na 1 500 ml aniontoměničové pryskyřice. Požadovaný produkt se isoluje opařením votoého roztaku ve vakuu. Teplota tání 132 . až 135 °C; výtěžek: 72,3 g (49 % teorie).
Příklad 2
Bis-(2,3-OihyOroχypropyl-N-meethгl)diamid kyseliny 5-kirdimool-2,4,6^-tr^;Lo^cis^oitaio^v^é
200 g dis-(2, 3-dihyOroxyproρyl-N-metlvl)OiвmiOu kyseliny 5^γθϋ-2,4,6-6Γ1^άίsoftilové se rozpuusí v 540 mí“ vody a 69,5 ml koncentrovaného hydroxidu sodného a míchá se 3 hodiny při teplotě 60 °C. Roztok se analogicky jako v příkladu 1 smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vyčistí iontoměniiovými pryskyřicemi. Produkt se získá odpařením vo^ého roztok dez odsahu soH ve vakuu při teplotě 50 °C.
Teplota tání: 192 až · 194 °C; výt^ek: 147 g (72 % teorieb
PPíklad 3
N,N,N' S-hydrooxeetvl ^iamid kyseliny 5-kirdbmooe-2,6,6-ttijodisofiaOové
Sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 2 částečným ztydelněním Ν,Ν,Ν',Ν'-tbtbaki-(2--Уodroχebthel)diamiOu kyseliny 5-keino-2,6,6-trijodSsofialové.
Teplot tání: 198 až 200 °C; výtěži: 69 % teorie.
PPíklad 4
Bis-/tris-(hydrxeyπlethel)methel/dtamiO kyseliny 5-kirdimoye-2,6,б-trijodisofialové
Sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 2 částečným ztydelněným dis-/trs-s(lyěroxymeetyDmeethre/OiamiOu kyseliny 5-kyino-2,6,6-trijodisofia0ové.
Teplota tání: naě 300 °C; výtěžek: 67 % tbO’ie.
PPíklad 5
Bis-(2,3-d-ly/droxeρropyl)diamiO kyseliny 5-katdimooe-2,6,б-trijodisofia0ové g dis-(2,3-ěiheOtoxypropyl)Oiamidu kyseliny 5-kyino-2,6,6-trijodi8ofialové se za míchání po částech vnese ěo roztoku 20 g hydroxidu sodného v 500 ml vody. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnoosi. Čirý roztok se upraví na hodnotu pH 7 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, přeeiltruje přes aktivní uhhí a odpaří ve vakuu. Odparek se vaří v 500 ml směel stejných Oílů meeiínanolu a ethanc^lu po ěodu 30 minut. Chhoriě sodný se odOiltruje a filtrát ve vakuu ěo sucha. Odparek se vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C.
-Teplota tání: nad 3°C výtěžek: Θ0 g ‘(73 % ·teorie).
Píkládl (2,'3-DLhydroxypropyl)-(2,3-dihydroxypropyl-N-meehyl) diemid kyseliny 5-karbamoyl“2,4,6-t-rijodisoftaOové . Titulní sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 2 částečným zmMelngním (2,3-dihidroxypropyl)-(2,3-0ihldryχlproρyl-N-meehyl)d. iarcuru kyseliny 5-kyaao-2ϊ4,6-trijydisoOtalové. _
Teplota tání: 200 až 202 °C;' · výtěžek: 70 % teoríy

Claims (1)

  1. Způsob výroby diamidů ·kyseliny 2,4,6-trijyd-5-kčrbčmoylisoftslУvé obecného vzorce I
    co -x Js ťS /J kde y-ocz v 4conh2 X e Y · značí zbytek vzorce -NRjRg,
    přičemž zbytek -NR^Rg v X a Y · je stejný nebo rozdílný, (I)
    R a Rg jsou stejné nebo rozdílné a znameeají·atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo mono- nebo ρylyhydryχylyvčaý přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se .sloučenina obecného vzorce II (II) kde
    Ri a Rg msa! výše uvedený význam, ve vodném roztoku zpracuje s alklálií· a · nechá zreagovat na 5-karbamoylovУu sloučeninu apopřípadě se potom arninoskuplny obsahnujc! vodík aLk^^l^i^áí ne atomu · ’usíku alkyl a čním činidlem obsahujícím zbytek R, · kde R, znamená azylový zbytek s 1 až 6 atomy uMLíku nebo mono- nebo ρolyhydryχylУVčaý přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, přččemž hydroχyskupiač je popřípadě v chráněné Oormě.
CS819230A 1980-01-11 1981-01-09 Method of making the diamide of the 2,4,6-triiode -5-carbomoylisoptale acid CS221815B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803001292 DE3001292A1 (de) 1980-01-11 1980-01-11 Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS221815B2 true CS221815B2 (en) 1983-04-29

Family

ID=6092104

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS81204A CS221814B2 (en) 1980-01-11 1981-01-09 Method of making the triamide of the acid of 2,4,6-triiodebenzen-1,3-5-tricarboxyle
CS819230A CS221815B2 (en) 1980-01-11 1981-01-09 Method of making the diamide of the 2,4,6-triiode -5-carbomoylisoptale acid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS81204A CS221814B2 (en) 1980-01-11 1981-01-09 Method of making the triamide of the acid of 2,4,6-triiodebenzen-1,3-5-tricarboxyle

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5047228A (cs)
EP (1) EP0032387B1 (cs)
JP (1) JPS579741A (cs)
AT (1) ATE5189T1 (cs)
AU (1) AU546142B2 (cs)
CA (1) CA1201126A (cs)
CS (2) CS221814B2 (cs)
DD (1) DD156969A5 (cs)
DE (2) DE3001292A1 (cs)
DK (1) DK159846C (cs)
EG (1) EG15038A (cs)
ES (3) ES8200647A1 (cs)
FI (1) FI75147C (cs)
GR (1) GR73164B (cs)
HU (1) HU185234B (cs)
IE (1) IE50805B1 (cs)
IL (1) IL61873A (cs)
NO (1) NO158182C (cs)
PT (1) PT72326B (cs)
YU (2) YU326680A (cs)
ZA (1) ZA81150B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56127373A (en) * 1980-01-31 1981-10-06 Univ California Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent
FR2512014A1 (fr) * 1981-08-28 1983-03-04 Guerbet Sa Composes bromes utilisables dans des produits opacifiants
US4567034A (en) * 1984-09-07 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Esters of diatrizoic acid as X-ray contrast agents
IL94718A (en) * 1989-07-05 1994-10-21 Schering Ag Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation
US5698739A (en) * 1989-07-05 1997-12-16 Schering Aktiengesellschaft Carboxamide non-ionic contrast media
US5463080A (en) * 1992-08-27 1995-10-31 Bracco International B.V. 2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid compounds used as radiolabelling reagents
US5312616A (en) * 1993-03-11 1994-05-17 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodobenzoic acid derivatives in film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract
US5344638A (en) * 1993-03-11 1994-09-06 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodobenzoic acid derivatives for visualization of the gastrointestinal tract
GB9419203D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Nycomed Innovation Ab Contrast media
US6310243B1 (en) * 1994-09-23 2001-10-30 Nycomed Imaging As Iodinated x-ray contrast media
KR19990022943A (ko) * 1995-06-16 1999-03-25 밀로스 소박 비이온성 조영제로서의 포르밀 유도체
US5742205A (en) * 1995-07-27 1998-04-21 Scientific-Atlanta, Inc. Field effect transistor cable television line amplifier
AU4588100A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Nycomed Imaging As Contrast media
US6660248B2 (en) 2000-11-10 2003-12-09 William Marsh Rice University Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging
DE10332574B3 (de) * 2003-07-14 2005-04-14 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure
DE10332552B3 (de) * 2003-07-14 2005-03-24 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure
US7083516B2 (en) * 2003-07-14 2006-08-01 Schering Ag Process for the production of triiodotrimesic acid
US7166740B2 (en) 2003-07-14 2007-01-23 Schering Ag Process for the production of triiodotrimesic acid
JP2005037464A (ja) * 2003-07-16 2005-02-10 Matsushita Electric Ind Co Ltd 光導波路とその製造方法
US20060009694A1 (en) * 2004-05-17 2006-01-12 Yousefzadeh David K Methods of attenuating internal radiation exposure
EP2014728A1 (en) 2005-01-13 2009-01-14 Cinvention Ag Composite material coatings
CN101646764A (zh) * 2007-02-28 2010-02-10 金文申有限公司 高表面积培养系统
WO2008104599A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Cinvention Ag High surface cultivation system bag
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4021481A (en) * 1969-06-27 1977-05-03 Nyegaard & Co. A/S Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups
IL34803A (en) * 1969-06-27 1975-03-13 Nyegaard & Co As N-hydroxyalkyl substituted benzamides and iodo methanesulfonamide and radiological compositions containing them
JPS5147702A (cs) * 1974-10-18 1976-04-23 Toyo Tire & Rubber Co
CH608189A5 (cs) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
GB1491129A (en) * 1975-06-04 1977-11-09 Guerbet Sa Iodo-benzene derivatives and an x-ray contrast medium containing them
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
NL7905354A (nl) * 1978-07-14 1980-01-16 Schering Ag Als roentgen-contrastmiddelen bruikbare trijoodbenzonitril-derivaten.

Also Published As

Publication number Publication date
HU185234B (en) 1984-12-28
EG15038A (en) 1986-03-31
IE810035L (en) 1981-07-11
ES8201958A1 (es) 1982-01-16
EP0032387A1 (de) 1981-07-22
DK8881A (da) 1981-07-12
ZA81150B (en) 1982-01-27
NO158182C (no) 1988-07-27
YU326680A (en) 1983-10-31
PT72326B (de) 1981-12-18
ATE5189T1 (de) 1983-11-15
ES499406A0 (es) 1982-04-01
EP0032387B1 (de) 1983-11-02
NO158182B (no) 1988-04-18
CA1201126A (en) 1986-02-25
NO810069L (no) 1981-07-13
US5047228A (en) 1991-09-10
ES498252A0 (es) 1981-12-01
FI75147C (fi) 1988-05-09
CS221814B2 (en) 1983-04-29
FI810031L (fi) 1981-07-12
ES499409A0 (es) 1982-01-16
JPS579741A (en) 1982-01-19
IL61873A0 (en) 1981-02-27
GR73164B (cs) 1984-02-14
PT72326A (de) 1981-02-01
DK159846C (da) 1991-05-06
JPS6313428B2 (cs) 1988-03-25
IE50805B1 (en) 1986-07-23
ES8203335A1 (es) 1982-04-01
YU89183A (en) 1983-12-31
DE3161294D1 (en) 1983-12-08
DK159846B (da) 1990-12-17
IL61873A (en) 1984-03-30
AU6609681A (en) 1981-07-16
FI75147B (fi) 1988-01-29
DD156969A5 (de) 1982-10-06
ES8200647A1 (es) 1981-12-01
DE3001292A1 (de) 1981-07-16
AU546142B2 (en) 1985-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS221815B2 (en) Method of making the diamide of the 2,4,6-triiode -5-carbomoylisoptale acid
KR100328575B1 (ko) 폴리아미노화 리간드와 이의 금속착염
RU2232763C2 (ru) Комплексы металлов с бициклическими полиаминокислотами, способ их получения и их применение в медицине для получения изображения
EP0325762B1 (en) Macrocyclic chelating agents and chelates thereof
FI96416C (fi) Heterosykliset kelaatin muodostavat yhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät diagnostiset aineet
US5132409A (en) Macrocyclic chelating agents and chelates thereof
CZ405498A3 (cs) Chelát kationtu paramagnetického kovu s makrocyklickou polyaminkarboxylovou kyselinou a jeho použití
EP0603403A1 (en) Novel chelating agent, complex compound composed of said agent and metallic atom, and diagnostic agent containing said compound
JP2025069163A (ja) マンガンキレート異性体
US6040432A (en) Metal complexes, of DTPA derivatives suitable for use in diagnosis and therapy
EP1045838B1 (en) 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4-diacetic acid
AU2016223419B2 (en) Ethylenediaminetetraacetic acid bis(amide) derivatives and their respective complexes with Mn(II) ion for use as MRI contrast agent
JP2001522348A (ja) 改善された血清緩和性（Ｉｎ―Ｓｅｒｕｍ―Ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）を有する診断用画像造影剤
EP0365412B1 (fr) Nouveaux ligands cycliques azotés, complexes métalliques formés par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procédé de préparation des ligands
JP2807852B2 (ja) 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤
EP4015509A1 (en) Organometallic compounds and their use as multimodal contrasting media for imaging diagnosis
JPS6364419B2 (cs)