RU2232763C2 - Комплексы металлов с бициклическими полиаминокислотами, способ их получения и их применение в медицине для получения изображения - Google Patents
Комплексы металлов с бициклическими полиаминокислотами, способ их получения и их применение в медицине для получения изображения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2232763C2 RU2232763C2 RU2002100125/04A RU2002100125A RU2232763C2 RU 2232763 C2 RU2232763 C2 RU 2232763C2 RU 2002100125/04 A RU2002100125/04 A RU 2002100125/04A RU 2002100125 A RU2002100125 A RU 2002100125A RU 2232763 C2 RU2232763 C2 RU 2232763C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- chelate
- groups
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- -1 2-morpholino-ethyl Chemical group 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 5
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 5
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 5
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 5
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 4
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGKQFJKPOZCZLD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(Br)C(C(O)=O)=C(Br)C(C(O)=O)=C1Br KGKQFJKPOZCZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- 0 ***(CC1)CC(*2)=C*N=C2C*(*)CC*1*(*)* Chemical compound ***(CC1)CC(*2)=C*N=C2C*(*)CC*1*(*)* 0.000 description 2
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,1-diol Chemical compound NCCC(O)O VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NN IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKLLKGYISCPRX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1Br KWKLLKGYISCPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIUPKRREAUVORU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1Br UIUPKRREAUVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBRJOBXYIHXHB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[[2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]benzoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1Br DNBRJOBXYIHXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHMCLGGARGAHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NIHMCLGGARGAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJFKWNHMPAYNT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminobenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WQJFKWNHMPAYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLQPAFIERANQX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NJLQPAFIERANQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQLTABOUDEZQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O SOQLTABOUDEZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSKOWALMKAAFC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-aminobenzoyl)amino]-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=C(Br)C(C(O)=O)=C(Br)C(C(O)=O)=C1Br QDSKOWALMKAAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOIQOEIAIWFUHI-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(I)C(C(=O)Cl)=C(I)C(NC(=O)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1I DOIQOEIAIWFUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000132519 Galactites Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002531 isophthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000012610 weak anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000012608 weak cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к металлохелатам с производными, содержащими четыре атома азота макроцикла, конденсированного с пиридиновым циклом, способам их получения и их применению в медицине для получения изображения. Техническим результатом является получение новых соединений с релаксируемостью r1 в 10-15 раз выше релаксируемости имеющихся в продаже соединений не только в случае магнитного поля 0,5 Тл, но и также 1 Тл, поля большинства современных приборов для получения изображения, и даже 1,5 Тл, поля наиболее эффективных приборов. 4 н. и 11 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к металлохелатам с производными, содержащее четыре атома азота макроцикла, конденсированного с пиридиновым циклом, способам их получения и их применению в медицине для получения изображения.
Неоднократно было предложено использование для получения изображения хелатов некоторых производных этого конденсированного макроцикла с парамагнитным или радиоактивным катионом. Можно сослаться на заявки на Европейские патенты ЕР-А-0438206, ЕР-А-0570575 и ЕР-А-0579802, в которых описываются соединения формулы:
в которой X может означать карбоксилатную или фосфатную группу и R может означать алкил, фенил или один из R означает группу, образующую связь с биологической макромолекулой.
Среди этих соединений соединение, в котором А = В = СН, R = Н, Х = СО2, М = Gd, называемое РСТА, составило объект углубленных исследований, описанных в Inorganic Chemistry, 36 (14), 2992-3000 (1997), и Magn. Reson. Chem., 36, 200-208 (1998); авторы в особенности указывают, что РСТА является замечательным в том, что он обладает особенно высокой продольной релаксируемостью r1, так как она примерно в два раза выше таковой у хелатов гадолиния, используемых в качестве контрастных продуктов для получения изображения путем магнитного резонанса в случае человека.
Известно, что r1 характеризует эффективность парамагнитных продуктов, генерирующих сильный контраст изображений, и особенно представляющим интерес и неожиданным является то, что парамагнитные продукты согласно изобретению обладают релаксируемостью r1 в 10-15 раз выше релаксируемости имеющихся в продаже соединений не только в случае магнитного поля 0,5 Тл, но и также 1 Тл, поля большинства современных приборов для получения изображения, и даже 1,5 Тл, поля наиболее эффективных приборов.
Так как эти новые хелаты, кроме их благоприятных магнитных свойств, являются стабильными in vitro и in vivo, особенно по отношению к возможному разрушению комплекса, обладают незначительной осмоляльностью, хорошим терапевтическим индексом и тем, что в зависимости от природы группы R они могут обладать превосходным сосудистым последействием или специфичностью к органу, их можно преимущественно использовать в случае человека в качестве контрастных продуктов для получения изображения путем магнитного резонанса и в медицинской радиологии, когда ионом металла является радиоактивный элемент.
Настоящее изобретение относится к металлохелатам с соединением формулы (I):
в которой R означает группу формулы (II):
и Z означает связь или группу, выбираемую из групп CH2, CH2-CO-NH или
(CH2)2-NH-CO;
Z' означает связь или группу, выбираемую из групп О, S, NQ, CH2, CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ, CO-NQ-CH2-CO-NQ;
Z" означает связь или группу, выбираемую из групп CO-NQ, NQ-CO, CO-NQ-CH2-CO-NQ;
р и q означают целые числа, сумма которых составляет от 0 до 3;
R1, R2, R3, R4 и R5, независимо друг от друга, выбирают из групп Н, Вr, Cl, I, CO-NQ1Q2 и NQ1-CO-Q2, причем
Q1 и Q2, одинаковые или разные, означают Н или (С1-С6)-алкил, возможно прерываемый атомом или атомами кислорода, и по меньшей мере один из радикалов R1-R5 означает амидогруппу; или R1, R3 и R5, независимо друг от друга, означают Н, Вr, Cl или I;
и R2 и R4 означают группу формулы (III):
где Z'" означает группу, выбираемую из групп CO-NQ, CONQ-CH2, CO-NQ-CH2-CO-NQ, CO-NQ-(CH2)2-NQ-CO и NQ-CO-NQ и
R'1, R'3 и R'5, одинаковые или разные, означают Н, Вr, Cl или I;
и Q'l и Q'2, одинаковые или разные, означают Н или (С1-С6)-алкил, возможно прерываемый атомом или атомами кислорода;
Q означает Н или (С1-С4)-алкил;
алкильные группы необязательно могут быть моно- или полигидроксилированными.
Ионы металлов могут быть парамагнитными: такие как Gd3+, Fe3+, Tb3+, Мn2+, Dy3+ или Сr3+, или радиоактивными: такие как 99mТc, 67Ga или 111In; ионы, образующие менее стабильные хелаты, которые позволяют протекать реакции переметаллирования, такие как Са2+ или Zn2+, также составляют часть изобретения; парамагнитные хелаты с Gd3+ и Mn2+ особенно пригодны для получения изображения путем магнитного резонанса. Особенно предпочтительными являются парамагнитные хелаты с Gd3+.
Для лучшей гидрофильности и биосовместимости соединений предпочтительно, чтобы группы R1-R5 у одного и того же фенильного ядра вместе включали 6-20 групп ОН или также, чтобы любая присутствующая группа CONQ1Q2 или необязательно группа CONQ'1Q'2 содержала 6-10 групп ОН; еще предпочтительней, чтобы радикалы R2 и R4 были одинаковыми и означали CO-NQ1Q2, каждый из которых включает 6-10 групп ОН, или означали группу формулы (III), в которой каждый CONQ'1Q'2 содержит 6-10 групп ОН; также предпочтительны соединения, в которых R1, R3 и R5 выбирают среди атомов иода или брома, также как и R'1, R'3 и R'5, когда они присутствуют.
Релаксируемость соединений и их фармакокинетика in vivo особенно зависят от числа содержащихся в них фенильных ядер. Например, можно различать соединения, в которых р и q равны 0, особенно когда R2 и R4 означают CO-NQ1Q2, и соединения, в которых сумма р и q составляет 1-3 или лучше 1 или 2 и R2 и R4 означают или нет радикалы формулы (III).
Когда в соединениях формулы (I) R2 и R4 означают CONQ1Q2, то Q1 и Q2 предпочтительно являются (С2-С6)-алкильными группами, возможно прерываемыми атомом кислорода.
С другой стороны, среди соединений формулы (I) предпочтительны соединения, в которых Q означает Н, и среди них предпочтительны таковые, в которых Z означает СН2 или СН2СОNН, Z' означает группу, выбираемую среди CONH, CONHCH2CONH, NHCONH, и Z" означает группу, выбираемую среди CONH и CONHCH2CONH, так же как остаток Z'", когда он присутствует, означает CONH или CONHCH2CONH.
Наконец, другую группу особых соединений составляет группа, в которой р и q равны 1, Z означает СН2 или CH2CONH, Z' и Z" выбирают среди CONH и CONHCH2CONH и R2 и R4 означают CONQ1Q2, с R1, R3, R5 предпочтительно выбираемыми среди Вr и I.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения, указанные в п.п.(i) - (ix) ниже:
(i) хелат соединения формулы (I), в которой р и q равны 0 и R2 и R4, являющиеся одинаковыми, означают -CO-NQ1Q2, причем каждая группа -CO-NQ1Q2 включает 6-10 групп ОН;
(ii) хелат соединения формулы (I), в которой р и q равны 0; R1, R3, R5 являются одинаковыми и их выбирают среди Вr и I; и R2 и R4, являющиеся одинаковыми, означают -CO-NQ1Q2, причем каждая группа -CO-NQ1Q2 включает 6-10 групп ОН;
(iii) хелат соединения формулы (I), в которой сумма р + q не равна 0; любая присутствующая группа -CO-NQ1Q2 включает 6-10 групп -ОН; R2 и R4 не отвечают формуле (III). Из этих соединений предпочтительны таковые, в которых сумма р + q составляет 1 или 2;
(iv) хелат соединения формулы (I), в которой сумма р + q не равна 0; R1, R3, R5, являются одинаковыми и их выбирают среди Вr и I; и R2 и R4, являющиеся одинаковыми, означают -CO-NQ1Q2, причем каждый из R2 и R4 включает 6-10 групп -ОН. Из этих соединений предпочтительны таковые, в которых сумма р + q составляет 1 или 2;
(v) хелат соединения формулы (I), в которой Z означает СН2 или CH2-CO-NH; Z' означает группу, выбираемую среди CO-NH, CO-NH-CH2-CO-NH и NH-CONH; Z" означает группу, выбираемую среди CO-NH и CO-NH-CH2-CO-NH; R2 и R4, являющиеся одинаковыми, означают -CO-NQ1Q2, причем каждый из R2 и R4 включает 6-10 групп -ОН; и R1, R3 и R5 являются одинаковыми и их выбирают среди Вr и I. Из этих соединений предпочтительны таковые, в которых сумма р + q составляет 1 или 2;
(vi) хелат соединения формулы (I), в которой Z означает CH2 или CH2-CO-NH; Z' означает группу, выбираемую среди CO-NH, CO-NH-CH2-CO-NH, NH-CONH; Z" означает группу, выбираемую среди CO-NH и CO-NH-CH2-CO-NH; группа Z'", когда она присутствует, означает CO-NH или CO-NH-CH2-CO-NH; и сумма р + q составляет 1 или 2;
(vii) хелат соединения формулы (I), в которой R2 и R4 означают CONQ1Q2 и Q1 и Q2, представляют собой полигидроксилированные, возможно прерываемые атомом кислорода (С2-С6)-алкильные группы;
(viii) хелат соединения формулы (I), в которой Z означает СН2 или CH2-CO-NH;
Z' и Z" выбирают среди CO-NH и CO-NH-CH2-CO-NH, р и q равны 1 и R2 и R4 означают CONQ1Q2. Из этих соединений предпочтительны такие, в которых:
- R2 и R4 вместе включают 6-20 групп -ОН; или
-R1, R3 и R5 являются одинаковыми и их выбирают среди Вr и I; и каждый из R2 и R4 включает 6-10 групп ОН;
(ix) хелат соединения формулы (I), в которой сумма р + q равна 0; R2 и R4 отвечают формуле (III) и R1, R3 и R5 являются одинаковыми и их выбирают среди Вr и I.
Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), который состоит:
- во введении во взаимодействие конденсированного макроцикла формулы (IV):
с соединением формулы R'OOC-CHX-(CH2)2-COOR', в которой Х означает удаляемую группу, такую как атом галогена, предпочтительно брома, (С1-С3)-алкил-сульфонатную группу, -тозилатную группу или -трифлатную группу, и R' означает Н или (С1-С3)-алкил или бензил, и
- в осуществлении гидролиза или гидрирования сложноэфирных функциональных групп, когда R' отличается от Н,
для получения гексаосновной кислоты формулы (V):
- затем во введении во взаимодействие соли или оксида комплексообразующего металла с гексаосновной кислотой для получения соответствующего хелата или одной из его солей с основанием;
- и, наконец, во введении во взаимодействие с хелатом, в присутствии активирующего карбоксильные функциональные группы агента, амина формулы RNH2, в которой R имеет такое же значение, что и в формуле (I), для получения триамида формулы (I).
Кислота формулы (V) и ее хелаты с металлами, особенно хелат с гадолинием, и их соли с основанием, таким как NaOH, являющиеся промежуточными в синтезе продуктов формулы (I), составляют другой объект изобретения.
Изобретение относится также к содержащим соединение формулы (I) композициям для получения изображения путем магнитного резонанса, когда М означает парамагнитный катион, или для медицинской радиологии, когда М означает радиоактивный элемент, или для рентгенологии, когда М означает катион тяжелого атома, абсорбирующего Х-лучи, причем вышеуказанные композиции могут содержать обычные для введения перорально или парентерально добавки и эксципиенты.
Наконец, изобретение относится к методам получения изображения в медицине, которые состоят во введении пациенту содержащей соединение формулы (I) композиции и наблюдении исследуемой области, получаемой с помощью магнитного резонанса, спинтиграфии или под действием Х-лучей.
Диагностические композиции согласно изобретению вместе с соединением формулы (I) могут содержать добавки, такие как антиоксиданты, буферы, регуляторы осмоляльности, стабилизаторы, соли кальция, магния или цинка, или незначительные количества других хелатов с этими катионами или комплексообразующими соединениями. Примеры приготовления таких композиций находятся в общих руководствах и особенно в Remington's for Pharmaceutical Science, 18-e издание (1990), Mack. Pub. Су.
Разовые дозы зависят от природы контрастного продукта, пути введения, а также от пациента и особенно от природы исследуемого нарушения. Для внутривенной инъекции и наблюдения с помощью магнитного резонанса концентрация раствора составляет 0,001-0,5 моль/л и вводят в количестве 0,001-0,1 ммоль/кг массы пациента.
Контрастные продукты согласно изобретению могут быть использованы для визуализации головного мозга, а также таких органов, как сердце, печень или почки, или всей или части сосудистой системы и для изучения перфузии этих зон и охарактеризовывания аномалий проницаемости, опухолевой, воспалительной или ишемической аномалий.
Различные стадии синтеза соединений согласно изобретению осуществляют в условиях, аналогичных таковым, описанным в литературе для реакций такого же типа.
Макроцикл формулы (IV) может быть получен по способу Richman и Allans, описанному в Inorg. Chem., 32, 5257-5265 (1993).
Замещение атомов азота осуществляют, например, путем воздействия сложного α-бромглутарового эфира в присутствии неорганического или органического основания, такого как NaOH, Na2CO3 или N(C2H5)3, в растворе в полярном растворителе, таком как спирт, или предпочтительно в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран.
Гидролиз сложноэфирных групп осуществляют путем воздействия основания или кислоты в водной или водно-спиртовой среде.
Комплексообразование осуществляют классическим путем, например, как описывается в патенте США 5554748 или в Helv. Chim. Acta, 69,2067-2074 (1986).
Для получения хелата с гадолинием можно вводить во взаимодействие GdCl3 или Gd2О3 с соединением формулы (V) в водном растворе при значении рН, составляющем от 5 до 6,5. Можно также осуществлять обмен катиона комплекса формулы (V) или формулы (I), когда это позволяет относительная стабильность двух комплексов, особенно с помощью ионообменной смолы.
Относительный процент изомеров в полученной смеси, возникающий вследствие наличия трех асимметрических атомов углерода, может быть изменен за счет выдерживания в течение нескольких дней при температуре выше 80°С водного раствора хелата при значении рН, близкого к 3.
Реакция амидирования может быть осуществлена в водной среде, в случае необходимости в присутствии третьего растворителя, такого как диоксан или тетрагидрофуран, с активирующим агентом, таким как растворимый карбодиимид, такой как карбодиимиды, содержащие аминогруппу, описанные в J. Org. Chem., 21,439-441 (1956) и 26, 2525-2528 (1961) или в патенте США 3135748, или четвертичную аммониевую группу, описанные в Org. Synth., V, 555-558, к которым относятся 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI) и 1-циклогексил-3-(2-морфолино-этил)карбодиимидмето-п-толилсульфонат. Реакцию также можно проводить с N-гидроксисульфосукцинимидом, как описывается в Bioconjugate Chem., 5, 565-576 (1994), или 2-сукцинимидо-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборатом и аналогичными соединениями, описанными в Tetrahedron Letters, 30.1927-1930 (1989).
Другой способ состоит в получении промежуточного активированного сложного эфира путем введения во взаимодействие, например, N-гидрокси-сульфосукцинимида (NHS) или гидроксибензотриазола (НОВТ) в присутствии карбодиимида, такого как EDCI, с хелатом формулы (V), который может быть солюбилизирован за счет солеобразования с неорганическим катионом, например катионом аммония или натрия.
При использовании 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (EEDQ) реакцию можно осуществлять в водно-спиртовой среде.
Некоторые из аминов RNH2 представляют собой известные соединения; другие получают аналогичными способами, предпочтительно путем введения фенильных ядер постепенно, исходя из фенила, содержащего группы R1 - R5 и заместитель, пригодный для образования, в зависимости от необходимости, группы Z, Z' или Z".
Можно также сослаться на патенты WO-96/09281 или WO-97/01359 в отношении получения аминов, в которых Z означает CH2CONH, р = q = 0, R1 = R3 = R5 = галоген или Н и R2 = R4 = CONQ1Q2.
В случае некоторых аминоспиртов-предшественников HNQ1Q2, Q1 и/или Q2 означают группу CH2(CHOH)n(CH2OCH2)r(CHOH)tCH2OH, где t = 0, r = 0,1, n = 0 - 4; они могут быть получены
- из аминоспирта или первичного алкиламина, который вводят во взаимодействие с сахаром, после чего осуществляют восстановление полученного имина, как описывается в заявках на Европейские патенты ЕР-А-675105 или ЕР-А-558395;
- или из бензиламина, который вводят во взаимодействие с сахаром, затем (С1-С6)-алкилгалогенидом или -сульфатом, возможно гидроксилированным, после чего удаляют бензильную группу путем каталитического гидрирования.
В зависимости от конфигурации вводимого в реакцию сахара получают различные стереоизомеры.
Аминоспирты в случае, когда r = 1, n = t = 0, получают из 2-аминоэтоксиэтанола, который вводят во взаимодействие с эпоксидом или пригодным гидроксилированным алкилгалогенидом или еще гидроксилированным алифатическим альдегидом, таким как моносахарид, для получения имина, затем восстанавливают каталитическим или химическим путем.Когда r = n = 1, аминоспирты можно получать путем воздействия эпоксида
на пригодный первичный аминоспирт, причем вышеуказанные эпоксиды получают путем окисления соответствующих этиленовых производных с помощью надкислоты или пероксиимидокислоты, как описывается в J. Org. Chem., 26,659-663 (1961) и 48, 888-890 (1983).
Из полученных этими способами аминоспиртов можно указать спирты, в которых Q1 = СН2(СНОН)4СН2OН и Q2 = Q1 или СН2(СНОН)СН2OН;
Q1 = СН2(СНОН)2СН2OН и Q2 = СН2СНОНСН2O(СН2)2OН или (СН2)2OСН2СНОНСН2OН; Q1 = СН2(СНОН)3СН2OН и Q2 = (СН2)2O(СН2)2OН.
В случае, где р и/или q отличны от нуля, образуется мостик Z" между двумя фенильными ядрами, до или после мостика Z'.
Например, соединение формулы (VI):
может быть получено, когда Z означает связь из дифенильных производных формулы (VII) или их сложных эфиров:
Соединение формулы (VII), в котором Z' означает О, описано в Macromoleculare Chemie, 130. 103-144 (1969); соединение, в котором Z' означает NH, описано в Indian J. Chem., 13, 35-37 (1975); соединение, в котором Z' означает СН2 или СО, описано в J. Pharm. Sci., 55 (3), 295-302 (1966); соединение, в котором Z' означает связь, описано в Synth. Comm., 24 (22), 3307-3313 (1994); и соединение, в котором Z' означает S, описано в II Farmaco, 44 (7-8), 683-684 (1989).
Другие соединения формулы (VII) могут быть получены аналогичными способами: например, когда Z' означает HNCONH, путем воздействия O2NС6Н4NСО на Н2NС6H4СООН в безводной среде, или когда Z' означает NHCO или CONH, путем взаимодействия хлорангидрида ароматической кислоты с пригодным анилином в растворе в апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, С6Н5СН3, СН3СОN(СН3)2, или путем взаимодействия ароматической кислоты с анилином в присутствии хлорангидрида сульфокислоты, триэтиламина и диметиламинопиридина, как описывается в Synth. Communications, 25 (18), 2877-2881 (1995).
Восстановление группы NO2 в соединении формулы (VII) до NH2 может быть осуществлено известным образом с помощью водорода в присутствии катализатора или химическим путем.
Когда Z в формуле (VI) означает CH2-CONH, глицин, карбоксильная группа которого активирована и группа NH2 защищена, вводят во взаимодействие с соединением формулы (VI), в котором Z означает связь, или с анилином, содержащим в случае необходимости защищенную группу- предшественник Z'.
Глицин защищен, например, в форме карбамата, в особенности трет-бутилкарбамата (Synthesis, 48 (1986)) и бензидкарбамата (Chem. Ber., 65, 1192 (1932)); в форме фталимида (Tetrahedron Letters, 25, 20, 2093-2096 (1984)); с помощью бензила (Bull. Soc.Chim. Fr., 1012-1015 (1954)), с помощью N-аллила (Tetrahedron Letters, 22, 16, 1483-1486 (1981)) (см. также книгу T.W. Greene "Voir aussi Protective Groups in Organic Synthesis", 315-349 (J. Wiley and Sons, Inc.)). Защитную группу для NH2, фиксированную на Z, обычно удаляют только после введения группы R; классически, фталимидную группу удаляют путем воздействия гидразина, тогда как бензилоксикарбонильную или бензильную группу удаляют путем каталитического гидрирования.
Когда Z = CH2 и Z' = CONH или CONHCH2CONH, 4-аминометилбензойную кислоту, в которой группа NН2 защищена, можно вводить во взаимодействие в форме карбамата или имида, как описывается в J. Org. Chem., 43, 2320-2325 (1978), или в Rec. Trav. Chim. (Pays-Bas), 79, 688 (1960), с замещенной бензойной кислотой, карбоксильная группа которой блокирована путем этерификации.
Когда Z означает (СН2)2NНСО, RNН2, можно получать путем воздействия избытка этилендиамина на пригодный эфир бензойной кислоты, содержащий группу-предшественник Z', возможно защищенную, или более полную часть R.
Соединение формулы (VI) после защиты группы NH2, активированное в форме хлорангидрида кислоты или с помощью агента пептидного связывания, вводят во взаимодействие с группой-предшественником Z", которую содержит концевое фенильное ядро, пригодным образом замещенное с помощью R1 - R5, для получения после удаления защитной группы амина RNH2.
Условия получения аминов RNH2 будут лучше понятны из нижеследующих примеров. Масс-спектры этих продуктов (ионизация электронным распылением) в качестве полученных в примерах продуктов соответствуют ожидаемым структурам.
Соединения А и A': RNH2, где
Соединение А:
(а) 1-Дезокси-1-(2,3-дигидроксипропил)амино-D-галактит из α,D-галактозы:
Растворяют 35 г D-галактозы в 100 мл метанола, содержащих 17 г 3-аминопропандиола, и смесь выдерживают при перемешивании при температуре 25°С в течение 12 ч, после чего добавляют 5 г 10%-ного палладия -на- угле в качестве катализатора и 40 мл воды для осуществления гидрирования имина при температуре 60°С. Катализатор отфильтровывают и среду концентрируют до объема 85 мл. Аминоспирт выделяют путем осаждения во время добавления концентрированного раствора к 30 мл изопропанола при температуре около 35°С.
(b) 5-Амино-2,4,6-трибромизофталевая кислота:
Медленно добавляют 156 г брома к 300 мл водного раствора 50 г 5-аминоизофталевой кислоты и 55 мл 37%-ной соляной кислоты. После перемешивания в течение ночи избыток брома нейтрализуют путем добавления водного раствора бисульфита натрия, после чего осадок выделяют. Выход: 90%.
(с) 5-(Фталимидоацетамидо)-2,4,6-трибромизофталевая кислота:
Медленно добавляют 27 мл тионилхлорида к раствору 69 г N-фталоилглицина в 200 мл диметилацетамида при температуре 10°С, затем после перемешивания в течение 2 ч, при температуре около 15-20°С добавляют 100 г вышеполученной кислоты. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре смесь выливают в 800 мл горячей воды. Таким образом выделяют 140 г конечного продукта.
(d) Хлорангидрид вышеполученной кислоты:
При температуре 18°С к раствору 100 г дикислоты в 300 мл диоксана и 50 мл диметилформамида медленно добавляют 70 мл тионилхлорида. Выпавший после перемешивания в течение трех дней при комнатной температуре осадок желтого цвета отфильтровывают и промывают метил-трет-бутиловым эфиром. Таким образом получают 70 г твердого вещества бежевого цвета.
(е) N',N'-Бис(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трибром-5-(фталимидоацетамидо)изофталамид:
Растворяют 125 г аминопроизводного галактита, полученного на стадии (а), в 610 мл N-метилпирролидона при температуре 80°С, после чего при температуре 60°С добавляют 17 г Nа2СО3 и 102 г хлорангидрида дикислоты. После выдерживания при этой температуре в течение 2 ч реакционную среду доводят до комнатной температуры, затем отфильтровывают. Фильтрат вводят в 1,5 л изопропанола; выпавший осадок растворяют в воде и подвергают хроматографии на ионообменной смоле в форме H+ для удаления исходного амина. Таким образом выделяют 136 г твердого продукта.
(f) Соединение А:
125 г Вышеполученного фталимида растворяют в 520 мл N-метилпирролидона и 175 мл воды при температуре 70°С и добавляют 8 мл гидразингидрата, после чего среду выдерживают в течение 2 ч при температуре 90°С. Эту среду затем охлаждают вплоть до температуры 20°С, потом выливают в 1,6 л этанола. Выпавший осадок очищают путем пропускания его водного раствора через ионообменную смолу в форме H+.
Соединение А':
(а') Путем введения во взаимодействие 3-аминопропандиола с D-глюкозой в тех же самых условиях, что и указанные выше на стадии (а) для получения соединения А, получают 1 -дезокси-1 -(2,3 -дигидроксипропил)амино-D-глюцит.
Соединение А' может быть получено путем осуществления стадий b) - f), описанных выше для получения соединения А, исходя из аминопроизводного глюцита, полученного на стадии а'), или же путем осуществления следующей стадии е').
(е') Растворяют 95 г аминопроизводного глюцита, полученного на стадии (а'), в 460 мл диметилацетамида при температуре 90°С, после чего при температуре 65°С добавляют 32 мл триэтиламина и 117 г хлорангидрида дикислоты, описанного на стадии (d) выше при получении соединения А. После выдерживания в течение 4 ч 30 мин при температуре 55-60°С реакционную среду доводят до комнатной температуры и отфильтровывают. Полученный раствор при температуре 50°С медленно выливают в водный раствор гидразина (11 мл в 115 мл воды); после выдерживания в течение 3 ч при температуре 80°С доведенную до комнатной температуры среду подкисляют вплоть до значения рН, равного 1, путем добавления 1н. водного раствора НСl. Осадок отделяют и фильтрат при перемешивании выливают в 3 л этанола. Выпавший осадок высушивают, затем очищают путем диафильтрации для удаления большей части молекул с низкой молекулярной массой и полученный раствор подвергают хроматографии на анионообменных и катионообменных смолах. Выход: 60%.
Конечный амин может быть лиофилизирован. Анализ путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке 2 при использовании элюента 2: СF3СООН в воде, рН 3,3/CH3CN.
Соединение В: RNН2, где
(а) 4-Фталимидометилбензойная кислота:
В течение 72 ч при температуре кипения с обратным холодильником выдерживают смесь 10 г 4-аминометилбензойной кислоты, 14,5 г карбэтоксифталимида, 9,2 мл триэтиламина и 140 мл тетрагидрофурана. Выпавший осадок выделяют при комнатной температуре; после промывки водным раствором кислоты и высушивания получают 14,5 г продукта. Т.пл. = 264°С.
(b) Хлорангидрид вышеполученной кислоты:
К раствору 13,5 г кислоты в 55 мл диоксана добавляют 1 г трикаприлметиламмонийхлорида (aliquat® 336) и 5,3 мл тионилхлорида. После перемешивания в течение 12 ч при температуре 80°С среду концентрируют досуха и оставшееся твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром. Масса составляет 14 г.
(с)2,4,6-Трибром-5-(фталимидометилбензамидо)изофталевая кислота
В 50 мл N-метилпирролидона растворяют 14 г хлорангидрида кислоты и 15 г 5-амино-2,4,6-трибромизофталевой кислоты и среду выдерживают при температуре 100°С в течение нескольких часов. Раствор при температуре 20°С выливают в 300 мл воды и выпавший осадок перекристаллизовывают из изопропанола, получая 5,5 г конечного продукта.
ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография): колонка №1: Symmetry® C18;
100
; 5 мкм; 1 = 25 см; d = 4,6 мм (фирма Waters).
Элюент №1: 0,005 М раствор СН3СООNH4 / СН3CN.
Градиент: от 80% до 20% (объем/объем) в течение 15 мин; расход = 1 мл/мин; время удерживания (tr) = 4,5 мин.
(d) Хлорангидрид вышеполученной кислоты:
К раствору 5,5 г кислоты в 40 мл диоксана добавляют 5,6 мл диметилформамида и 9 мл тионилхлорида, поддерживая температуру ниже 5°С. Спустя 30 мин среду выливают в 150 мл воды и выпавший осадок выделяют. Масса = 4,6 г.
(е) Соединение В:
2,3 г Хлорангидрида кислоты вносят в раствор 4 г аминоспирта - 1-дезокси-1-(2,3-дигидроксипропил)амино-D-галактита - в 15 мл N-метилпирролидона при температуре 65°С. Спустя 3 ч 30 мин добавляют 4 мл воды и доводят реакционную среду до температуры 90°С, после чего добавляют 0,3 мл гидразингидрата. После выдерживания в течение 2 ч при температуре 90°С раствор при комнатной температуре выливают в 80 мл этанола. Выделенный осадок растворяют в 10 мл воды и раствор с рН 1 очищают путем хроматографии на анионообменной смоле в форме ОН-типа Амберлит®, затем на катионообменной смоле в форме Н+ типа IМАС® и, наконец, на анионообменной смоле в форме ОН-. Получают 2 г амина.
ВЭЖХ: колонка №2: LiChrospher®; 100 RP18; 5 мкм; l = 25 см; d - 4 мм; (Merck®).
Элюент №2 раствор СF3СООН/СН3СN (рН 33) Градиент: от 98 до 77% (объем/объем) в течение 25 мин; расход = 1 мл/мин.; время удерживания: 18-22 мин.
Соединение С: RNН2, где
К раствору 5,5 г диизобутиламина в 30 мл N-метилпирролидона при температуре 65°С добавляют 2,3 г хлорангидрида кислоты, полученного согласно предыдущей стадии (d). После выдерживания в течение 4 ч при температуре 65°С добавляют 8 мл воды, затем при температуре 90°С добавляют 0,3 мл гидразингидрата; после выдерживания в течение 2 ч при этой температуре реакционную среду при температуре около 20°С выливают в 130 мл воды. Выпавший осадок промывают этанолом, затем снова растворяют в 10 мл воды, раствор доводят до значения рН, равного 1,5, после чего очищают путем хроматографии на анионообменных и катионообменных смолах. Таким образом получают 1,7 г амина.
ВЭЖХ: колонка №2; элюент №2; время удерживания: 18 мин.
Соединение D: RNH2 где
(а) N,N'-[Бис(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)]-2,4,6-трибром-5-(глициламино)изофталамид:
1. Растворяют 15 г дисорбитиламина в 60 мл N-метилпирролидона при температуре 80°С и в среду при температуре 60°С добавляют 1,6 г безводного карбоната натрия, затем 9,6 г хлорангидрида 5-(фталимидоацетамидо)-2,4,6-трибромизофталевой кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре и 16 ч при комнатной температуре осадок удаляют и раствор выливают в 160 мл изопропанола. Выделенный осадок имеет массу 20 г.
2. Гидразинолиз:
20 г Вышеполученного продукта и 1,7 мл гидразингидрата вносят в 40 мл воды при температуре 70°С. После перемешивания в течение 3 ч подкисляют вплоть до рН, равного 4, путем добавления 6н. соляной кислоты при комнатной температуре. Тогда удаляют выпавший осадок и фильтрат нейтрализуют путем добавления 1н. водного раствора гидроксида натрия. Находящийся в избытке гидразин удаляют путем обратного осмоса. Оставшийся раствор обрабатывают с помощью 1 мл сильной катионообменной смолы, затем с помощью 6,5 мл слабой анионообменной смолы.
Конечный продукт затем экстрагируют из раствора путем фиксации на сильной катионообменной смоле в форме Н+, откуда его элюируют с помощью водного разбавленного (0,1 М) раствора хлорида натрия. Масса = 8 г.
ВЭЖХ: колонка №2; элюент №3;
градиент: СF3СООН в воде (рН 3,4) / СН3СN от 95 до 50% (объем/объем) в течение 50 мин; расход составляет 1мл/мин.; время удерживания: 7 мин.
(b) 4-[4-Нитробензамидо]бензойная кислота:
10 г Хлорангидрида 4-нитробензойной кислоты постепенно добавляют к 7,4 г 4-аминобензойной кислоты и 36 мл диметилацетамида, поддерживая температуру ниже 25°С. После перемешивания в течение 24 ч при температуре 10°С добавляют 50 мл дихлорметана для осаждения искомого продукта. После промывки водой и высушивания выделяют 14,5 г продукта.
(с) 4-[4-Аминобензамидо]бензойная кислота:
Суспензию 13,6 г вышеполученной кислоты в 180 мл воды, к которой добавлено 24 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и 1,4 г 10%-ного палладия-на-угле, подвергают воздействию давления водорода 0,6 МПа в течение 4 ч.
Значение рН конечной суспензии затем доводят до 10, после чего фильтруют через Celite® для удаления катализатора. Осадок, выпавший во время подкисления фильтрата до значения рН, равного 5,3, выделяют и высушивают. Масса = 10,6 г; т.пл. > 260°С.
(d) 4-[4-(Фталимидоацетамидо)бензамидо]бензойная кислота:
К раствору 9 г фталимидоуксусной кислоты в 40 мл диметилацетамида при температуре 10°С добавляют по каплям 3,2 мл тионилхлорида, затем после перемешивания в течение 3 ч, при температуре ниже 20°С добавляют 10,5 г вышеполученной аминокислоты.
После перемешивания в течение 12 ч среду выливают в 400 мл воды и выделенный осадок промывают горячей водой. Масса после высушивания составляет 18 г; т.пл. > 260°С.
(е) Хлорангидрид вышеполученной кислоты:
К 10 г кислоты в виде суспензии в 50 мл диоксана добавляют 2,5 мл тионилхлорида и 1 мл диметилформамида и смесь выдерживают при перемешивании при температуре 50°С в течение 5 часов. После добавления одного объема диизопропилового эфира выделяют 10 г осадка.
Можно также использовать кислоту в виде суспензии в толуоле с трикаприлилметиламмонийхлоридом в качестве катализатора.
(f) N,N'-Бис(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)-2,4,6-трибром-5-(4-[4-(фталимидоацетамидо)бензамидо]бензоилглициламино)изофталамид:
Раствор 2,25 г хлорангидрида кислоты с 5 г N,N'-бис(2,4,5,6-пентагидроксигексил)-2,4,6-трибром-5-(глициламино)изофталамида и 0,7 мл триэтиламина в 25 мл диметилацетамида или N-метилпирролидона выдерживают в течение 12 ч при перемешивании, затем выливают в 60 мл этанола. Таким образом выделяют 6,2 г осадка.
ВЭЖХ: колонка №2; элюент №3; время удерживания = 27-35 мин (смесь изомеров).
(g) Гидразинолиз:
Раствор 0,6 мл гидразингидрата в 10 мл воды добавляют к раствору 10 г вышеполученного фталимида в 40 мл диметилацетамида при температуре 80°С. После перемешивания в течение 3 ч при этой температуре охлажденную смесь выливают в 125 мл этанола. Выделяют 9 г осадка, который очищают путем обработки его водного раствора с помощью сильной анионообменной смолы (ОН-), затем слабой катионообменной смолы (Н+). Масса = 8 г.
Можно также подкислять реакционную среду для отделения осажденного фталилгидразида и удалять растворитель и молекулы с незначительной молекулярной массой путем ультрафильтрации, после чего осуществлять окончательное осаждение в водном этаноле.
ВЭЖХ: колонка №2; элюент №3, но в соотношении 90/10 (объем/объем) при элюировании в изократном режиме при расходе 1 мл/мин; время удерживания = 28-35 мин.
Соединение Е: RNH2, где
(а) 5-(4-Нитробензамидо)-2,4,6-трибромизофталевая кислота:
В течение 18 ч при температуре кипения с обратным холодильником выдерживают 50 г хлорангидрида п-нитробензойной кислоты и 75 г 5-амино-2,4,6-трибромизофталевой кислоты в 400 мл диоксана. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают с помощью 50 мл диоксана и высушивают. Масса = 115 г.
(b) 5-(4-Аминобензамидо)-2,4,6-трибромизофталевая кислота:
Раствор 180 г вышеполученного нитропроизводного в 600 мл воды доводят до рН 6 путем добавления 5н. водного раствора гидроксида натрия и гидрируют при давлении 5×105 Па в присутствии Рt типа 156 (Johnson Matthey) в течение 7 ч. Катализатор отфильтровывают и воду выпаривают при пониженном давлении. Масса = 80 г. ВЭЖХ: колонка №2; элюент №4: СF3СООН в воде (рН 2,8) с метанолом (в соотношении 99/1 по объему); расход: 1 мл/мин.; время удерживания: 3,6 мин (18,8 мин для нитросоединения).
(с)5-(4-[4-Фталимидометил)бензамидо]бензамидо)-2,4,6-трибромизофталевая кислота:
Смесь 10 г 4-аминометилбензойной кислоты, 14,5 г N-карбэтоксифталимида и 9,2 мл триэтиламина в 140 мл тетрагидрофурана выдерживают при ее температуре кипения в течение 72 ч. Осадок, отделенный от реакционной среды путем отфильтровывания при комнатной температуре, промывают диэтиловым эфиром и 1н. водным раствором соляной кислоты. Получают 14,5 г твердого вещества, 12,2 г которого при температуре 10°С растворяют в 90 мл N,N-диметилацетамида и 3,5 мл тионилхлорида; после перемешивания в течение 3 ч в среду вносят 23,4 г полученного на предыдущей стадии анилина и перемешивают в течение одной ночи, после чего смесь выливают в 900 мл воды. Выделенный и промытый водой осадок перекристаллизовывают из 200 мл диоксана. Масса = 30 г.
ВЭЖХ: колонка №2; элюент: 0,1 М раствор СF3СООН в воде/СН3СМ ( в соотношении 90/10 по объему) с градиентом, спустя 20 мин, вплоть до 40/60 в течение 30 мин; расход: 1 мл/мин; время удерживания = 26-29 мин.
(d) Дихлорангидрид кислоты:
30,3 г Полученного на предыдущей стадии производного изофталевой кислоты растворяют в 150 мл диоксана, содержащего 26 мл диметилформамида, и при температуре 5°С добавляют по каплям 42 мл тионилхлорида. После выдерживания при температуре 0°С в течение 30 мин смесь выливают в 550 мл воды и выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и диизопропиловым эфиром. Масса = 26 г после высушивания.
(е)N,N'-Бис(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трибром-5-[4-(4-аминометилбензамидо)бензамидо]зофталамид:
1. 10 г Дихлорангидрида кислоты добавляют к раствору 15 г 1-дезокси-1-(2,3-дигидроксипропил)амино-D-галактита в 100 мл N-метилпирролидона при температуре 60°С. После перемешивания в течение 4 ч при этой температуре среду, доведенную до комнатной температуры, выливают в 1 л изопропанола. Выпавший осадок выделяют и высушивают.
ВЭЖХ: колонка №2; элюент №5: 0,01 М раствор СН3СООNH4 в воде/СН3СN; градиент от 85 до 50% (объем/объем) в течение 20 мин; расход: 1 мл/мин.; время удерживания = 16 мин.
2. Удаление фталимидной группы:
20,4 г Вышеполученного твердого вещества при перемешивании и при температуре 80°С вносят в 80 мл N,N'-диметилацетамида, после чего добавляют 1,6 мл гидразингидрата в виде раствора в 20 мл воды. После выдерживания в течение 3 ч при этой температуре реакционную среду при комнатной температуре выливают в 1 л этанола. Выпавший осадок выделяют, высушивают, затем растворяют в 40 мл воды. При температуре О°С добавляют примерно 2 мл 6н. водного раствора HCl для снижения значения рН до 2; среду фильтруют через целит®, затем очищают путем пропускания через ионообменные смолы (анионный Амберлит® и катионный IМАС® ). Получают тогда 6 г искомого продукта. ВЭЖХ: колонка №2; элюент №5; время удерживания = 24-29 мин.
Соединение F: RNH2, где
(а) При температуре 120°С 50 г 1-дезокси-1-(2,3-дигидроксипропил)амино-D-галактита растворяют в 300 мл диметилацетамида, затем при температуре 80°С быстро добавляют 38 г хлорангидрида 5-(фталимидоацетамидо)-2,4,6-трииодоизофталевой кислоты (полученной согласно патенту США 4283381) и 17 мл триэтиламина. После перемешивания в течение 5 ч при температуре 80°С среду фильтруют при комнатной температуре и фильтрат выливают в 800 мл изопропилового спирта и осадок выделяют и высушивают.
Избыток исходного аминоспирта удаляют путем хроматографии водного раствора этого осадка на ионообменной смоле в форме Н+.
Осуществляют гидразинолиз фталимидной группы в водной среде для полученияN,N'-[(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)(2,3-дигидроксипропил)]-2,4,6-трииод-5-глициламиноизофталимида.
(b) К 70 г полученного на стадии (а) амина в виде раствора в 200 мл диметилацетамида добавляют 23 г хлорангидрида 5-(фталимидоацетамидо)-2,4,6-трииодоизофталевой кислоты и 12 мл триэтиламина. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционную среду выливают в 1500 мл изопропилового спирта и выделяют выпавший осадок.
Таким образом, полученный сырой фталимид в виде раствора в 160 мл воды с рН 5 хроматографируют на 650 г смолы Амберлит® ХАD 16, элюируя смесью вода/метанол (в соотношении 65/35 по объему). Удаление защитной группы от аминогруппы фталимида осуществляют путем гидразинолиза: 57 г фталимида обрабатывают с помощью 3 мл NН2-NН2 в 200 мл воды при температуре 80°С; спустя 3 ч фталилгидразид осаждают при рН 1 и фильтрат выпаривают, получая масло, которое очищают путем осаждения из этанола и хроматографирования на анионообменной смоле (слабо основной Амберлит®) и катионообменной смоле (IМАС НРIII фирмы Rohm и Нааs).
Аналитическая ВЭЖХ: колонка №2; элюент №8: Н2О/СН3СN; градиент от 95 до 80% в течение 45 мин; время удерживания: 33-49 мин.
В тех же условиях для полученного на стадии (а) амина время удерживания составляет 6-16 мин.
Можно получать другую смесь изомеров соединения F при применении вышеуказанной методики к 1-дезокси-1-(2,3-дигидроксипропил)амино-D-глюциту. Аналитическая ВЭЖХ: колонка №2; элюент №8.
Соответствующий продукт, полученный на стадии (а): время удерживания = 7-24 мин; конечный продукт: время удерживания = 30-40 мин.
Ниже, в качестве иллюстрации описывается получение некоторых хелатов согласно изобретению.
Пример 1
3,6,9,15-Тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-три(б-глутаровая) кислота (формула (V)) и комплекс с гадолинием:
1. Растворяют 20 г гетероцикла 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15),11,13-триена в 570 мл ацетонитрила и при температуре 80°С добавляют 34 г Nа2СО3, затем постепенно 77 г метил-α-бромглутарата в виде раствора в 110 мл ацетонитрила. После выдерживания среды в течение 24 ч при ее температуре кипения с обратным холодильником ее отфильтровывают при температуре около 20°С и фильтрат выпаривают досуха. Оставшееся твердое вещество очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат / гептан (в соотношении 6/4 по объему). Масса = 25 г.
2. Гидролиз
В течение 3 дней при температуре 70°С выдерживают 5,8 г полученного на предыдущей стадии продукта в 15 мл метанола, к которому добавлены 42 мл 5н. водного раствора гидроксида натрия. После добавления 100 мл воды значение рН раствора доводят до 6,5 путем добавления катионообменной смолы (Н+), затем после фильтрации раствор вводят в контакт с анионообменной смолой в форме ОН-. Продукт высвобождают из смолы с помощью смеси уксусная кислота / вода (в соотношении 50/50 по объему).
ВЭЖХ: колонка №2; элюент №6: 0,037н. раствор H2SO4 в воде /СН3СN; градиент от 100% до 20% (объем/объем) в течение 50 мин; расход составляет 1 мл/мин, время удерживания = 12,5 - 13,5 мин (несколько пиков).
3. Комплексообразование:
3 г Кислоты и 1,9 г GdCl3 растворяют в 54 мл воды. Среду доводят до температуры 55°С и значение рН доводят до 5 путем добавления 1н. водного раствора гидроксида натрия. После выдерживания в течение 3 ч при температуре 60°С среду фильтруют при температуре около 20°С, затем выливают в 100 мл этанола. Выделяют натриевую соль комплекса с выходом 70%.
ВЭЖХ: колонка №2; элюент №6; время удерживания = 15-16 мин (несколько пиков).
Пример 2
Соединение формулы (I), где
В 10 мл воды вводят 0,5 г полученного в примере 1 комплекса и 3,15 г амина RNH2. Значение рН доводят до 6 путем добавления 0,1н. водного раствора гидроксида натрия, после добавляют 2 эквивалента гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI). После выдерживания в течение 3 ч при температуре 40°С среду выливают в 100 мл этанола и осадок выделяют.
Очистку осуществляют путем ультрафильтрации водного раствора соединения через мембрану из полиэфиросульфона, с порогом разрыва 3 КДа, с последующей хроматографией на колонке с силанизированным диоксидом кремния LiChroprep® (стандартная смесь RP2 и RР18 (в соотношении 50/50)) фирмы Merck, элюируя смесью вода / СН3СN (градиент от 98 до 95%). Масса = 0,8 г.
ВЭЖХ: колонка №2; элюент №7: H2O / СН3СN; градиент от 98 до 70% (объем/объем) в течение 20 мин; расход составляет 1 мл/мин.; время удерживания = 10 мин.
Пример 3
Соединение формулы (I), где
А) Производное галактозы
8,3 г Соединения А и 1,8 г полученного в примере 1 комплекса растворяют в 100 мл воды. После доведения значения рН до 6 путем добавления 1н. водного раствора НСl добавляют 2,7 г ЕDСI и 150 мг натриевой соли (N-гидроксисукцимидил)-3-сульфокислоты (NHS). После перемешивания в течение 2 ч раствор выливают в 300 мл этанола и выпавший осадок выделяют. Он может быть очищен путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на Lichrospher® С 18-100Е- 12 мкм (фирма Merck) или путем ультрафильтрации. Аналитическая ВЭЖХ: колонка №2; элюент №7; время удерживания = 12 мин.
А') Производное глюкозы:
Путем взаимодействия соединения А' с полученным в примере 1 комплексом, в тех же рабочих условиях, что и в случае А, получают сырое соединение, соответствующее формуле (I). Оно может быть очищено путем хроматографии на колонке Purospher® RP18, элюируя смесью Н2О/СН3СN. Конечный выход: 40%.
Пример 4
Соединение формулы (I), где
2,5 г Полученного согласно примеру 1 комплекса и 11 г соединения В растворяют в 60 мл воды; после добавления 1н. водного раствора НСl вплоть до достижения рН 6 добавляют 45 мл ацетона и 0,5 г гидрата гидроксибензотриазола (НОВТ) и 2,3 г EDCI. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при температуре около 20°С, приводя время от времени значение рН к 6 путем добавления 1н. водного раствора гидроксида натрия. Раствор выливают в 500 мл этанола и выделенный осадок высушивают. Масса составляет 11,7 г.
Продукт очищают путем препаративной хроматографии под давлением на колонке Lichrospher® С 18-10 мкм; 1=25 см; d = 50 мм (фирма Merck), элюируя смесью вода / ацетонтрил с градиентом от 95 до 90% в течение 20 мин, затем - 85% в течение 25 мин; расход составляет 80 мл/мин. Выход = 45%.
Аналитическая ВЭЖХ: колонка №2; элюент №8: Н2О/СН3СN; градиент от 95 до 80% в течение 45 мин; время удерживания = 31 мин.
Пример 5
Соединение формулы (I), где
получают согласно способу, описанному в примере 4, но при использовании соединения С.
Аналитическая ВЭЖХ: колонка №2; элюент №8; время удерживания = 25-29 мин.
Пример 6
Соединение формулы (I), где
1,6 г Полученного согласно примеру 1 комплекса и 7 г амина Е растворяют в 40 мл воды. При значении рН, равном 7, добавляют 0,3 г НОВТ и 1,5 г EDCI, затем 30 мл ацетона. Среду перемешивают в течение 4 ч, поддерживая значение рН около 6. Осадок, полученный путем выливания раствора в 450 мл этанола, очищают путем препаративной хроматографии высокого давления на колонке Purospher®; L = 250 мм; d = 40 мм; RP18; 10 мкм; 120
(фирма Merck); элюируя смесью вода / ацетонитрил (градиент от 90 до 80%) в течение 5 мин); расход = 80 мл/мин.
Аналитическая ВЭЖХ: колонка №3: Purospher®; RР18 с блокированными остаточными силанильными группами; 5 мкм; L = 250 мм; d = 4 мм; (фирма Merck); элюент №7, но градиент от 85% до 70% в течение 10 мин (объем/объем) по истечении 20 мин; время удерживания = 29 мин.
Пример 7
Соединение формулы (I), где
Продукт получают при применении метода, описанного в предыдущих примерах, при использовании амина D.
Аналитическая ВЭЖХ: колонка №4: Zorbax® 3005В - С18; 1=250 мм, d = 4 мм (фирма Hewlett® Packard; элюент №1, но градиент от 90 до 82% в течение 60 мин; время удерживания = 42-49 мин.
Пример 8
Соединение формулы (I), где
Продукт получают при использовании условий амидирования, аналогичных таковым в предыдущих примерах.
Аналитическая ВЭЖХ: колонка №2; элюент №7, но градиент от 98 до 85% в течение 40 мин; время удерживания = 24 мин.
Пример 9
Соединение формулы (I), где
Аналитическая ВЭЖХ: колонка №2; элюент: H2O/СН3СN в соотношении 95/5 по объему, затем спустя 20 мин градиент для достижения соотношения 85/15 в течение 10 мин; расход = 1 мл/мин; время удерживания = 26 мин.
Пример 10
Соединение формулы (I), где
получают путем введения во взаимодействие соединения F с комплексом примера 1:
1 г Комплекса и 12 г амина Р растворяют в 200 мл воды и значение рН доводят до 6 путем добавления 6н. водного раствора НСl. Тогда добавляют 0,1 г EDCI и 0,25 г НОВТ; среду выдерживают при перемешивании в течение 48 ч, поддерживая значение рН равным 6 путем добавления 2%-ного водного раствора NаНСО3. Конечный сырой продукт выделяют путем введения среды в 10 объемов этанола и очищают путем препаративной хроматографии на колонке Purospher®; RP18, 10 мкм; 120 
(фирма Merck), элюируя смесью Н2О/СН3СN. Выход: 30%.
Аналитическая ВЭЖХ: колонка №2 - элюент №8; время удерживания = 12 мин.
Claims (21)
1. Хелат металла с соединением формулы (I)
в которой R означает группу формулы (II)
Z означает связь или группу, выбираемую из групп CH2, СН2-CO-NH или (CH2)2-NH-CO;
Z’ означает связь или группу, выбираемую из групп О, S, NQ, CH2, СО, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ, CO-NQ-CH2-CO-NQ;
Z” означает связь или группу, выбираемую из групп CO-NQ, NQ-CO, CO-NQ-CH2-CO-NQ;
р и q означают целые числа, сумма которых составляет от 0 до 3;
R1, R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга выбирают из групп Н, Br, Cl, I, CO-NQ1Q2 и NQ1-CO-Q2, причем Q1 и Q2, одинаковые или разные, означают Н или (С1-С6)-алкил, возможно прерываемый атомом или атомами кислорода и по меньшей мере один из радикалов R1-R5 означает амидогруппу или R1, R3 и R5 независимо друг от друга означают Н, Br, Cl или I и R2 и R4, одинаковые, означают группу формулы (III)
где Z’” означает группу, выбираемую из групп CO-NQ, CO-NQ-CH2-CO-NQ, CO-NQ-CH2, CO-NQ-(CH2)2-NQ-CO и NQ-CO-NQ;
R’1, R’3 и R’5, одинаковые или разные, означают Н, Br, Cl или I;
Q’1 и Q’2, одинаковые или разные, означают Н или (С1-С6)-алкил, возможно прерываемый атомом или атомами кислорода;
Q означает Н или (С1-С4)-алкил,
при условии, что алкильные группы могут быть при необходимости моно- или полигидроксилированными.
2. Хелат по п.1, представляющий собой соединения формулы (I), в которой р и q означают 0 и R2 и R4 означают CO-NQ1Q2.
3. Хелат по п.1, представляющий собой соединения формулы (I), в которой сумма р + q не равна 0 и R2 и R4 не означают группы формулы (III).
4. Хелат по п.1, представляющий собой соединения формулы (I), в которой сумма р + q равна 1 или 2 и R2 и R4 не означают группы формулы (III).
5. Хелат по п.1, представляющий собой соединения формулы (I), в которой группы R1 - R5 у одного и того же фенильного ядра вместе содержат 6-20 групп ОН.
6. Хелат по любому из пп.1-5, представляющий собой соединения формулы (I), в которой любая присутствующая группа CONQ1Q2 или, необязательно, группа CONQ’1Q’2 содержит 6-10 групп ОН.
7. Хелат по любому из пп.1-6, представляющий собой соединения формулы (I), в которой R1, R3 и R5 являются одинаковыми и их выбирают из Вr и I и в которой R’1, R’3 и R’5, когда они присутствуют, являются идентичными и их выбирают из Вr и I.
8. Хелат по любому из пп.1-7, представляющий собой соединения формулы (I), в которой Z означает СН2 или CH2-CO-NH, Z’ означает группу, выбираемую среди CO-NH, CO-NH-CH2-CO-NH, NH-CO-NH, и Z” означает группу, выбираемую среди CO-NH и СО-NН-CH2-СО-NH, и группа Z’”, когда она присутствует, означает CO-NH или CO-NH-CH2-CO-NH.
9. Хелат по любому из пп.1-8, представляющий собой соединения формулы (I), в которой R2 и R4 означают CONQ1Q2, Q1 и Q2 означают (С2-С6)-алкильные группы, возможно прерываемые атомом кислорода.
10. Хелат по любому из пп.1-9, представляющий собой соединения формулы (I), в которой Z означает СН2 или CH2-CO-NH, Z’ и Z” выбирают из CO-NH и CO-NH-CH2-CO-NH, р и q равны 1 и R2 и R4 означают CONQ1Q2.
11. Хелат по п.1, представляющий собой соединения формулы (I), в которой р=q=0; Z=CH2CONH;
R1=R3=R5=Br; R2=R4=CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2 или
12. Хелат по п.1, представляющий собой соединения формулы (I), в которой р=1,2; q = 0; Z=СН2; Z’ = CONH; R1=R3=R5=Br; R2=R4=CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2 или
CON-CH2(CHOH)4CH2ОH
CH2-CHOH-CH2OH.
13. Хелат по п.1, представляющий собой соединения формулы (I), в которой р=q=1; Z=CH2CONH;
Z’=CONH; Z”=CONH-CH2CONH; R1=R3=R5=Br; R2=R4=CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2.
14. Хелат по п.1, представляющий собой соединения формулы (I), в которой р=q=0; Z=CH2CONH; R1=R3=R5=Br; R2=R4=
Q’1=Q’2=CH2(CHOH)4CH2OH или Q’1=CH2(CHOH)4CH2OH и Q’2=CH2-CHOH-CH2OH.
15. Хелат по п.1, представляющий собой соединения формулы (I), в которой р и q равны 0, R2 и R4 означают группу формулы (III) и R1, R3 и R5 являются одинаковыми и их выбирают из Вr и I.
16. Хелат по любому из пп.1-15, представляющий собой соединения формулы (I) с Gd3+ или Мn2+.
17. Хелат металла с соединением формулы
и его соли с неорганическим или органическим основанием.
18. Хелат по п.17, в котором металлом является Gd.
19. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий введение во взаимодействие макроцикла формулы
с соединением формулы R’OOC-CHX-(CH2)2-COOR’, в которой Х означает удаляемую группу и R’ означает Н или (С1-С3)-алкил, и в осуществлении гидролиза сложноэфирных функциональных групп, когда R’ отличается от Н, с последующим введением во взаимодействие соли или оксида металла для получения хелата образовавшегося продукта или одной из его солей с основанием и введением во взаимодействие хелата с амином RNH2 в присутствии агента, активирующего карбоксильные группы.
20. Композиция для получения изображения при диагностике, включающая хелат по любому из пп.1-16 с фармацевтически приемлемым эксципиентом и в случае необходимости обычными для получения препаративной формы добавками.
21. Композиция для получения изображения по п.20 путем ядерного магнитного резонанса, включающая хелат по любому из пп.1-16, в котором металлом является гадолиний.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9907283A FR2794744B1 (fr) | 1999-06-09 | 1999-06-09 | Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale |
| FR99/07283 | 1999-06-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002100125A RU2002100125A (ru) | 2003-10-27 |
| RU2232763C2 true RU2232763C2 (ru) | 2004-07-20 |
Family
ID=9546571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002100125/04A RU2232763C2 (ru) | 1999-06-09 | 2000-06-08 | Комплексы металлов с бициклическими полиаминокислотами, способ их получения и их применение в медицине для получения изображения |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6440956B1 (ru) |
| EP (1) | EP1183255B1 (ru) |
| JP (1) | JP4719391B2 (ru) |
| KR (1) | KR20020008218A (ru) |
| CN (1) | CN1196702C (ru) |
| AT (1) | ATE233762T1 (ru) |
| AU (1) | AU5540400A (ru) |
| BR (1) | BR0011436A (ru) |
| CA (1) | CA2376497C (ru) |
| DE (1) | DE60001564T2 (ru) |
| DK (1) | DK1183255T3 (ru) |
| ES (1) | ES2188556T3 (ru) |
| FR (1) | FR2794744B1 (ru) |
| HU (1) | HU227966B1 (ru) |
| IL (2) | IL146304A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA01011439A (ru) |
| NO (1) | NO321121B1 (ru) |
| PL (1) | PL216974B1 (ru) |
| PT (1) | PT1183255E (ru) |
| RU (1) | RU2232763C2 (ru) |
| TR (1) | TR200103525T2 (ru) |
| WO (1) | WO2000075141A1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2747310C2 (ru) * | 2016-06-20 | 2021-05-04 | ДжиИ Хелткер АС | Хелатные соединения |
| RU2769699C2 (ru) * | 2016-12-21 | 2022-04-05 | ДжиИ Хелткер АС | Хелатные соединения марганца на основе тетраазабицикло-макроцикла, подходящие в качестве визуализирующих агентов для MRI |
| RU2806027C2 (ru) * | 2019-01-17 | 2023-10-25 | Гербе | Диастереоизомерно обогащенный комплекс гадолиния и хелатирующего лиганда на основе pcta, способ его получения и очистки |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20011706A1 (it) | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Bracco Imaging Spa | Agenti di contrasto radiografici ionici e non ionici, utilizzabili per l'indagine diagnostica combinata tramite raggi-x e risonanza magnetic |
| US8518373B2 (en) | 2001-08-03 | 2013-08-27 | Bracco Imaging Spa | Ionic and non-ionic radiographic contrast agents for use in combined X-ray and nuclear magnetic resonance diagnostics |
| FR2836916B1 (fr) * | 2002-03-05 | 2004-06-11 | Guerbet Sa | Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese |
| DE10307759B3 (de) * | 2003-02-19 | 2004-11-18 | Schering Ag | Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| JP2004307356A (ja) * | 2003-04-02 | 2004-11-04 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | 新規なデンドリマーおよび造影剤 |
| FR2856689A1 (fr) * | 2003-06-25 | 2004-12-31 | Guerbet Sa | Composes specifiques a forte relaxivite |
| FR2857967B1 (fr) * | 2003-07-25 | 2015-04-24 | Centre Nat Rech Scient | Complexes de lanthanide, leur preparation et leurs utilisations |
| FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| ATE430146T1 (de) * | 2004-07-02 | 2009-05-15 | Bracco Imaging Spa | Kontrastmittel mit hoher relaxivität zur verwendung in der magnetresonanzbilddarstellung (mri), enthaltend eine chelatbildende gruppe mit polyhydroxylierten substituenten |
| FR2875410B1 (fr) * | 2004-09-23 | 2012-11-16 | Guerbet Sa | Composes de diagnostique pour le ciblage de recpteur a chimiokines |
| CN100355806C (zh) * | 2005-03-04 | 2007-12-19 | 华东师范大学 | 端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物及其合成方法 |
| FR2883562B1 (fr) * | 2005-03-24 | 2009-02-27 | Guerbet Sa | Chelates lipophiles et leur utilisation en imagerie |
| FR2891830B1 (fr) | 2005-10-07 | 2011-06-24 | Guerbet Sa | Composes a chaines aminoalcools courtes et complexes metalliques pour l'imagerie medicale |
| EP1940841B9 (fr) * | 2005-10-07 | 2017-04-19 | Guerbet | Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium |
| US8986650B2 (en) | 2005-10-07 | 2015-03-24 | Guerbet | Complex folate-NOTA-Ga68 |
| FR2914304B1 (fr) | 2007-03-28 | 2012-11-16 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de maladies liees a l'expression de vcam. |
| FR2914303A1 (fr) * | 2007-03-28 | 2008-10-03 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de l'apoptose. |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| FR2942227B1 (fr) | 2009-02-13 | 2011-04-15 | Guerbet Sa | Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides |
| US20110076246A1 (en) * | 2009-09-28 | 2011-03-31 | Haley Boyd E | Thiol-containing compounds for the removal of elements from contaminated milieu and methods of use |
| WO2014174120A1 (fr) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Guerbet | Formulation de produit de contraste et son procede de preparation associe |
| KR102464647B1 (ko) | 2016-11-28 | 2022-11-08 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 자기 공명 영상화에 사용하기 위한 높은 이완도 가돌리늄 킬레이트 화합물 |
| CN111712477B (zh) * | 2017-12-20 | 2024-02-02 | 通用电气公司 | 阴离子螯合物化合物 |
| BR112021001102B1 (pt) | 2018-08-06 | 2022-12-20 | Bracco Imaging Spa | Misturas isoméricas de um derivado de amida de gd(pcta - ácido tris-glutárico) e composições farmacêuticas |
| BR112021007707A2 (pt) | 2018-11-23 | 2021-07-27 | Bayer Aktiengesellschaft | formulação de meios de contraste e processo de preparação da mesma |
| FR3091872B1 (fr) * | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de synthese |
| US11370804B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-06-28 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived from a diastereoisomerically enriched PCTA and preparation and purification process |
| US11426470B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-08-30 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived of a diastereoisomerically enriched PCTA and synthesis method |
| FR3091873B1 (fr) * | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de preparation et de purification |
| CA3189281A1 (fr) * | 2020-07-16 | 2022-01-20 | Guerbet | Procede de synthese de diesters d'acide 2-bromoglutarique |
| CN115722276B (zh) * | 2022-11-15 | 2024-06-18 | 江苏美亚科泽过滤技术有限公司 | 一种粒状多效吸附剂组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3825040A1 (de) * | 1988-07-20 | 1990-01-25 | Schering Ag | 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4001655A1 (de) * | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Schering Ag | 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| FR2644785B1 (fr) * | 1989-03-24 | 1991-07-05 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes metalliques formes par ces ligands et composition de diagnostic les contenant |
| US5554748A (en) * | 1989-04-07 | 1996-09-10 | Nycomed Salutar, Inc. | Adducts of macrocyclic chelants |
| ZA929575B (en) * | 1991-12-10 | 1994-06-10 | Dow Chemical Co | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxyclic acid complexes,their conjugates,processes for their preparation,and use as contrast agents |
| FR2736051B3 (fr) * | 1995-06-29 | 1997-09-26 | Guerbet Sa | Complexes metalliques de polyaminoacides, leur procede de preparation et leur utilisation en imagerie diagnostique |
-
1999
- 1999-06-09 FR FR9907283A patent/FR2794744B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-08 AU AU55404/00A patent/AU5540400A/en not_active Abandoned
- 2000-06-08 AT AT00940473T patent/ATE233762T1/de active
- 2000-06-08 WO PCT/FR2000/001591 patent/WO2000075141A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 BR BR0011436-7A patent/BR0011436A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 JP JP2001502423A patent/JP4719391B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 DE DE60001564T patent/DE60001564T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 EP EP00940473A patent/EP1183255B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 MX MXPA01011439A patent/MXPA01011439A/es active IP Right Grant
- 2000-06-08 RU RU2002100125/04A patent/RU2232763C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 CN CNB008086060A patent/CN1196702C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 IL IL14630400A patent/IL146304A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-08 DK DK00940473T patent/DK1183255T3/da active
- 2000-06-08 US US09/589,345 patent/US6440956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 HU HU0201468A patent/HU227966B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 TR TR2001/03525T patent/TR200103525T2/xx unknown
- 2000-06-08 PL PL352483A patent/PL216974B1/pl unknown
- 2000-06-08 ES ES00940473T patent/ES2188556T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 PT PT00940473T patent/PT1183255E/pt unknown
- 2000-06-08 KR KR1020017015705A patent/KR20020008218A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 CA CA002376497A patent/CA2376497C/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-01 IL IL146304A patent/IL146304A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 NO NO20015991A patent/NO321121B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2747310C2 (ru) * | 2016-06-20 | 2021-05-04 | ДжиИ Хелткер АС | Хелатные соединения |
| US11884686B2 (en) | 2016-06-20 | 2024-01-30 | Ge Healthcare As | Chelate compounds |
| RU2769699C2 (ru) * | 2016-12-21 | 2022-04-05 | ДжиИ Хелткер АС | Хелатные соединения марганца на основе тетраазабицикло-макроцикла, подходящие в качестве визуализирующих агентов для MRI |
| RU2806027C2 (ru) * | 2019-01-17 | 2023-10-25 | Гербе | Диастереоизомерно обогащенный комплекс гадолиния и хелатирующего лиганда на основе pcta, способ его получения и очистки |
| RU2810975C2 (ru) * | 2019-01-17 | 2024-01-09 | Гербе | Диастереоизомерно обогащенный комплекс гадолиния и хелатирующего лиганда на основе pcta и способ синтеза |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL146304A0 (en) | 2002-07-25 |
| BR0011436A (pt) | 2002-03-05 |
| EP1183255A1 (fr) | 2002-03-06 |
| FR2794744B1 (fr) | 2001-09-21 |
| PL216974B1 (pl) | 2014-05-30 |
| MXPA01011439A (es) | 2002-06-04 |
| NO321121B1 (no) | 2006-03-20 |
| JP2003501430A (ja) | 2003-01-14 |
| DE60001564D1 (de) | 2003-04-10 |
| CN1354751A (zh) | 2002-06-19 |
| HUP0201468A3 (en) | 2010-01-28 |
| KR20020008218A (ko) | 2002-01-29 |
| DK1183255T3 (da) | 2003-06-02 |
| HU227966B1 (en) | 2012-07-30 |
| PL352483A1 (en) | 2003-08-25 |
| CA2376497A1 (fr) | 2000-12-14 |
| DE60001564T2 (de) | 2003-12-11 |
| ATE233762T1 (de) | 2003-03-15 |
| AU5540400A (en) | 2000-12-28 |
| NO20015991L (no) | 2002-02-06 |
| CN1196702C (zh) | 2005-04-13 |
| IL146304A (en) | 2006-04-10 |
| CA2376497C (fr) | 2009-10-20 |
| NO20015991D0 (no) | 2001-12-07 |
| JP4719391B2 (ja) | 2011-07-06 |
| US6440956B1 (en) | 2002-08-27 |
| EP1183255B1 (fr) | 2003-03-05 |
| ES2188556T3 (es) | 2003-07-01 |
| FR2794744A1 (fr) | 2000-12-15 |
| WO2000075141A1 (fr) | 2000-12-14 |
| TR200103525T2 (tr) | 2002-05-21 |
| PT1183255E (pt) | 2003-06-30 |
| HUP0201468A2 (en) | 2002-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2232763C2 (ru) | Комплексы металлов с бициклическими полиаминокислотами, способ их получения и их применение в медицине для получения изображения | |
| KR101440761B1 (ko) | 의학 영상용 짧은 아미노알코올 사슬과 금속착물을 포함하는 화합물 | |
| KR100328575B1 (ko) | 폴리아미노화 리간드와 이의 금속착염 | |
| JP3020938B2 (ja) | 大環状の置換ポリアミノカルボン酸の金属キレ―トと診断用イメ―ジングにおけるその使用 | |
| JPH0665174A (ja) | ジエチレントリアミンペンタ酢酸−モノアミド及びその錯体及び錯塩、その製法、これを含有するｎｍｒ−、レントゲン−及び放射線−診断剤並びに放射線−又は射線療法剤及びその薬剤の製法 | |
| SK283838B6 (sk) | Komplexy kaskádových polymérov, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci | |
| CZ3197A3 (en) | Complexes of cascade polymers, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JP7145156B2 (ja) | 二量体造影剤 | |
| JPH08512297A (ja) | ヨウ素化オリゴマー化合物およびこれを含む診断用組成物 | |
| US20190167819A1 (en) | Contrast agents | |
| SK282197B6 (sk) | Komplex gadolínia a zmesi na použitie v diagnostickom zobrazení | |
| DE10002939C1 (de) | Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln | |
| US20020052354A1 (en) | Paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction | |
| US6827927B1 (en) | Gadolinium complex tetramides and use in medical imaging | |
| JP4252112B2 (ja) | 大環状金属錯体カルボン酸、その使用並びにその製造法 | |
| JP2002508349A (ja) | 神経保護剤 | |
| MXPA98010499A (en) | Metalic chelates of macrocyclic derivatives polyaminocarboxilicos and its application in the formation of images for diagnost | |
| JPH06136347A (ja) | 新規フッ素含有キレート化剤並びに錯体 | |
| MXPA97010380A (en) | Metalic complexes of polyaminoacides and suutilizacion in the formation of images paradiagnost |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160609 |