CN100355806C - 端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物及其合成方法，属于医药和化学合成技术领域。本发明合成该配合物采用以下的合成路线：二乙三胺五乙酸双酸酐与双端氨基的聚氧乙烯反应，得端氨基的聚合物配体粗制品；提纯该粗制品，得端氨基的聚合物配体精制品；该精制品与三氯化钆反应，经提纯，得产物，端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物。该合成方法具有原料来源丰富，成本低；合成路线简单；产物提纯步骤简单；产物产率高；弛豫率高；在体内停留时间延长；易溶于水，能满足造影剂静脉注射的要求；可作为血池造影剂；造影后造影剂可以在体内降解；可以广泛应用于医学磁共振成像的优点；具有生物活性，能通过其氨基跟多肽或者其它药物结合，使造影剂具有靶向性，有利于医疗诊断。
Description
技术领域
本发明涉及一种端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物及其合成方法，属于医药和化学合成技术领域。
背景技术
磁共振成像是最新医学影像技术，它所面临的问题是如何提高成像的灵敏度和图像的清晰度，使用磁共振成像造影剂是解决这一问题的有效途径。磁共振成像造影剂一般为顺磁性金属离子的配合物，配体多为含多氨基和多羧基的线形和环状化合物，在金属离子中钆离子的顺磁性最强。大分子顺磁性金属离子配合物与小分子顺磁性金属离子配合物相比，不仅具有弛豫速率较高的优点，而且还可用于血管造影，因而大分子顺磁性金属离子配合物近年来成了一个活跃的研究领域。
具有靶向性的、半衰期长、弛豫率高的造影剂是近年来的研究热点，这种造影剂可以使待检测器官成像清晰，对临床磁共振检测和病情的诊断有益。在生命科学领域，靶向多肽及靶向药物是否对特殊器官或病变部位具有靶向性，基因治疗方法的早期安全性评估等方面都需要更科学的检测跟踪方法，用磁共振成像可以无需杀死实验动物，长时间跟踪，所以半衰期长、弛豫率高的造影剂已成为一种必不可少的关键药剂。另一方面，大多数多肽、蛋白质、DNA等生化药物具有非常快的代谢速度(plasma clearance)，并且能够被免疫，所以需要经常注射以确保其在病人血液中维持稳定的药理学浓度。这些靶向药物可以与高分子造影剂通过共价键结合，这样高分子既延长造影剂的半衰期、又延长了靶向药物的半衰期、同时又可以进行跟踪监测。
聚氧乙烯及其衍生物(PEG)具有两亲性、无毒、免疫原性低、生物相容性好、种类多等优点，常用于蛋白质、多肽生物药物制备、西药添加剂和制备生物医用材料。用PEG改性造影剂，有聚氧乙烯的所有优点。带有端官能团的聚氧乙烯有许多功能，例如双端氨基的聚氧乙烯改性的造影剂，其端基为氨基，可以进行药物的化学修饰。对于用于多肽等的修饰，要求实验条件温和，所以具有端官能团的造影剂起到决定性作用。
专利号和标题分别为US 4,647,447和“Diagnostic Media(诊断媒介物)”的美国专利涉及二乙三胺五乙酸配合物的合成，并且涉及到该配合物与葡甲胺成盐，合成钆喷酸葡胺造影剂。该造影剂已在临床上广泛应用。但是钆喷酸葡胺分子量小，排泄太快，消除半衰期约20～100分钟；这种试剂没有组织和器官选择性，且几乎完全通过肝排泻，对肝胆系统的造影效果不理想；由于代谢速度过快，颅脑及脊髓磁共振成像，需在30分钟内再次给药；判断病人是属于成人病变还是肿瘤复发，需要增加用量；增加了该药物用量，增加了人体排毒量，也提高了负作用的几率；钆喷酸葡胺造影剂不具有靶向性，是一种无专一性分布的对比剂，在各种组织中的分布主要因组织血供和微血管通透性的不同而异；它不能通过完整的血脑屏障，也不能进入毛细血管屏障的其它组织，如脊髓、眼及睾丸等；该对比剂口服不被胃粘膜所吸收，更不能进入红细胞或附着于血红蛋白上，因而只限于在血浆中运输；钆喷酸葡胺不适于在心脏和血管疾病的成像中应用，而通常要用所谓的血池成像对比度增强剂，一般要求这种对比剂的消除速度非常缓慢。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提出一种端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物，其特征在于，该配合物具有以下结构，
式中，R3代表
R2代表烷基、环烷基或芳环，R1代表烷基-(CH2)m-或环烷基，n代表22～500的整数，m代表2～10的整数，x代表重复单元个数的平均值1～10。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物的合成方法。
本发明解决该问题的技术方案是采用以下的合成路线：
(a)二乙三胺五乙酸双酸酐与双端氨基的聚氧乙烯反应，制得端氨基的聚合物配体的粗制品；
(b)提纯端氨基的聚合物配体粗制品，制得端氨基的聚合物配体的精制品；
(c)端氨基的聚合物配体精制品与三氯化钆反应，经提纯，制得端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物。
现详细说明本发明的技术方案。
一种端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物的合成方法，其特征在于，具体操作步骤：
第一步制备端氨基的聚合物配体的粗制品
以二乙三胺五乙酸双酸酐为原料，加入双端氨基聚氧乙烯、催化剂和溶剂，催化剂是三乙胺，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，二乙三胺五乙酸双酸酐、双端氨基聚氧乙烯、催化剂与溶剂的重量比为1∶(5.6～129)∶(1.1～12)∶(30～1000)，常温～60℃和搅拌下反应10～48小时，制得端氨基聚合物配体的粗制品；
第二步端氨基聚合物配体粗制品的提纯
将第一步制得的产物减压蒸干，乙醇重结晶，乙醚洗涤，真空干燥，制得奶白色固体粉末，端氨基聚合物配体的精制品，产物产率为0.77～0.87，端氨基聚合物配体的结构式为，
端氨基聚合物配体是两端为氨基，其结构式为，
式中，R3代表
R2代表烷基、环烷基或芳环，R1代表烷基-(CH2)m-或环烷基，n代表22～500的整数，m代表2～10的整数，x代表重复单元个数的平均值1～10；
第三步端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物的合成
第二步制得的端氨基聚合物配体的精制品溶于蒸馏水中，加入三氯化钆水溶液反应，端氨基聚合物配体的精制品、三氯化钆和蒸馏水的重量比为1∶(5.7×10-3～5.9×10-2)∶(10～20.2)，经透析至透析外液检测不到Gd3+和Cl-，减压蒸干，乙醇重结晶，乙醚洗涤，制得奶白色固体粉末，端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物，其结构式为
产物产率为0.72～0.82。
上述方法中的原料端氨基的聚氧乙烯需自行合成。合成方法见申请号和发明名称分别为200410067206.2和《端氨基聚氧乙烯的合成方法》的中国专利。
与背景技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提出的物质端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物性能好：具有生物活性，能通过其氨基跟多肽或者其它药物结合，使造影剂具有靶向性，可以进行跟踪，将聚氧乙烯的一些优点如两亲性、无毒、免疫原性低、生物相容性好、种类多、稳定、不易粘附于血管壁、能够穿透血脑屏障等优点赋予造影剂；弛豫率高；在体内停留时间延长；易溶于水，能满足造影剂静脉注射的要求；可作为血池造影剂；造影后造影剂可以在体内降解；可以广泛应用于医学磁共振成像的优点。
(2)原料来源丰富，成本低。
(3)合成路线简单。
(4)产物提纯步骤简单。
(5)产物产率高。
附图说明
图1是实施例2中端氨基聚合物配体精制品的核磁共振(1HNMR)图。
图2是实施例2中端氨基聚合物配体精制品的傅立叶变换红外光谱(IR)图。
上述两图说明合成的产物是端氨基聚合物配体精制品。
在Bruker Biospec磁共振成像仪上测定配合物溶液中质子的自旋-晶格弛豫时间T1，测量条件为磁场强度0.3T，室温15℃。然后根据公式
(1/T1)obed＝(1/T1)d+R1[M] (1)
式1中(1/T1)obed是在磁共振造影剂存在下溶剂中质子的弛豫速率；(1/T1)d是纯水中质子的弛豫速率；[M]是造影剂的浓度；R1为造影剂的弛豫性能。已知[M]，测试(1/T1)obed，作图，求出斜率R1。
图3是实施例2中端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物与钆喷酸葡胺水的弛豫率对比实验结果，端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物造影剂(柱1)的弛豫率为7.80(L/[mmol.sec])，商品钆喷酸葡胺(柱2)的弛豫率为5.95(L/[mmol.sec])。本发明的方法所合成的端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物的弛豫率提高了。
具体实施方式
现通过实施例进一步说明本发明的技术方案。所有的实施例完全按照上述的合成方法的操作步骤操作。
实施例1
第一步双端氨基的聚氧乙烯的n＝45，m＝6，R2为
，x＝1.9，平均分子量为4990，催化剂是三乙胺，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，二乙三胺五乙酸双酸酐、端氨基的聚氧乙烯、三乙胺和N，N-二甲基甲酰胺的加入量分别是0.5g、14.0g、0.55g和55g，四者的重量比为1∶28∶1.1∶110，室温和搅拌下反应24小时；
第二步制得11.6g端氨基聚合物配体的精制品，产物产率为0.80；
第三步端氨基的聚合物配体的精制品、三氯化钆和蒸馏水的用量为10.0g、0.25g(即0.1mol/L的三氯化钆水溶液9.5ml)和100g，端氨基的聚合物配体的精制品、三氯化钆和蒸馏水的重量比为1∶0.025∶10.9，经过精制，制得7.3g奶白色固体粉末，即端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物，产物产率为0.72。
实施例1的第一步中的溶剂N，N-二甲基酰亚胺可换成二甲基亚砜。
实施例2
第一步 双端氨基的聚氧乙烯的n＝45，m＝6，R2为
，x＝3.2，平均分子量为8200，催化剂是三乙胺，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，二乙三胺五乙酸双酸酐、端氨基的聚氧乙烯、三乙胺和N，N-二甲基甲酰胺的加入量分别是0.5g、22.9g、0.55g和110g，四者的重量比为1∶45.8∶1.1∶220，常温和搅拌下反应24小时；
第二步制得19.0g端氨基聚合物配体的精制品，产物产率为0.81；
第三步端氨基的聚合物配体的精制品、三氯化钆和蒸馏水的用量为17g、0.265g(即0.1mol/L的三氯化钆水溶液10.1ml)和170g，端氨基的聚合物配体的精制品、三氯化钆和蒸馏水的重量比为1∶0.0156∶10.5，经过精制，制得13.8g奶白色固体粉末，即端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物，产物产率为0.80。
实施例3
第一步 双端氨基的聚氧乙烯的 n＝45，m＝6，R2为
，x＝3.1，平均分子量为8300，催化剂是三乙胺，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，二乙三胺五乙酸双酸酐、端氨基的聚氧乙烯、三乙胺和N，N-二甲基甲酰胺的加入量分别是0.5g、23.25g、0.55g和110g，四者的重量比为1∶46.5∶1.1∶220，60℃和搅拌下反应10小时；
第二步 制得20.4g端氨基聚合物配体的精制品，产物产率为0.86；
第三步 端氨基的聚合物配体的精制品、三氯化钆与蒸馏水的用量为18g、0.28g(即0.1mol/L的三氯化钆水溶液10.65ml)和180g，端氨基的聚合物配体的精制品、三氯化钆和蒸馏水的重量比为1∶0.0156∶10.5，经过精制，制得13.71g奶白色固体粉末，即端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物，产物产率为0.75。
实施例4
第一步 端氨基的聚氧乙烯的n＝90，m＝5，R2为
或者
，x＝5.4，平均分子量为13400，催化剂是三乙胺，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，二乙三胺五乙酸双酸酐、端氨基的聚氧乙烯、三乙胺和N，N-二甲基甲酰胺的加入量分别是0.3g、22.5g、0.33g和150g，四者的重量比为1∶75∶1.1∶500，常温和搅拌下反应48小时；
第二步 制得19.38g端氨基聚合物配体的精制品，产物产率为0.85；
第三步 端氨基的聚合物配体的精制品、三氯化钆和蒸馏水的用量为17g、0.165g和170g(即0.1mol/L的三氯化钆水溶液6.27ml)，端官能团的聚合物配体的精制品、三氯化钆和蒸馏水的重量比为1∶0.0097∶10.3，经过精制，制得13.56g奶白色固体粉末，即端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物，产物产率为0.79。
实施例5
第一步 双端氨基的聚氧乙烯的n＝22，m＝2，R2为
，x＝2.6，平均分子量为4100，催化剂是三乙胺，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，二乙三胺五乙酸双酸酐、端氨基的聚氧乙烯、三乙胺和N，N-二甲基甲酰胺的加入量分别是1.0g、11.5g、1.1g和30g，四者的重量比为1∶11.5∶1.1∶30，常温和搅拌下反应24小时；
第二步 制得9.6g端氨基聚合物配体的精制品，产物产率为0.77；
第三步 端氨基聚合物配体的精制品、三氯化钆和蒸馏水的用量为8g、0.47g和80g(即0.1mol/L的三氯化钆水溶液17.9ml)，端氨基聚合物配体的精制品、三氯化钆和蒸馏水的重量比为1∶0.0588∶12.1，经过精制，制得6.64g奶白色固体粉末，即端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物，产物产率为0.78。
实施例6
第一步 双端氨基的聚氧乙烯的n＝227，m＝6，R2为-(CH2)6-，x＝2.2，平均分子量为23000，催化剂是三乙胺，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，二乙三胺五乙酸双酸酐、端氨基的聚氧乙烯、三乙胺和N，N-二甲基甲酰胺的加入量分别是0.25g、32.2g、3g和250g，四者的重量比为1∶128.8∶12∶1000，40℃搅拌反应48小时；
第二步 制得28.23g端氨基聚合物配体的精制品，产物产率为0.87；
第三步 端氨基聚合物配体的精制品、三氯化钆和蒸馏水的用量为26g、0.147g(即0.1mol/L的三氯化钆水溶液5.6ml)和520g，端氨基聚合物配体的精制品、三氯化钆和蒸馏水的重量比为1∶0.0057∶20.2，经过精制，制得21.4g奶白色固体粉末，即端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物，产物产率为0.82。
合成的产物潜在用途是用作磁共振造影剂，以及连接靶向多肽药物的原料，多肽或者DNA药物的载体。
Claims (2)
1.一种端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物，其特征在于，该配合物具有以下结构，
式中， R3代表
R2代表烷基、环烷基或芳环，R1代表烷基-(CH2)m-或环烷基，n代表22～500的整数，m代表2～10的整数，x代表重复单元个数的平均值1～10。
2.权利要求1所述的端胺基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物的合成方法，其特征在于，具体操作步骤：
第一步制备端氨基的聚合物的粗制品
以二乙三胺五乙酸双酸酐为原料，加入双端氨基聚氧乙烯、催化剂三乙胺和溶剂，二乙三胺五乙酸双酸酐、双端氨基聚氧乙烯、催化剂三乙胺与溶剂的重量比为1∶(5.6～129)∶(1.1～12)∶(30～1000)，常温～60℃和搅拌下反应10～48小时，制得端氨基聚合物配体的粗制品，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，双端氨基聚氧乙烯，其结构式为，
端氨基聚合物配体是两端为氨基的，其结构式为，
式中， R3代表
R2代表烷基、环烷基或芳环，R1代表烷基-(CH2)m-或环烷基，n代表22～500的整数，m代表2～10的整数，x代表1～5的整数；
第二步端氨基聚合物配体粗制品的提纯
将第一步制得的产物减压蒸干，用乙醇重结晶，用乙醚洗涤，真空烘箱干燥，制得奶白色固体粉末，为端氨基聚合物配体的精制品，产物产率为0.77～0.87；
第三步端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物的合成与提纯
端氨基的聚合物配体精制品溶于蒸馏水中，加入三氯化钆水溶液反应，端氨基的聚合物配体精制品、三氯化钆和溶剂水的重量比为1∶(5.7×10-3～5.9×10-2)∶(10～20.2)，经透析至透析外液检测不到Gd3+和Cl-，减压蒸干，用乙醇重结晶，用乙醚洗涤，制得奶白色固体粉末，端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物，结构式为
产物产率为0.72～0.82。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20071219 Termination date: 20100304 |