CN101628120A - 肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体及其合成方法 - Google Patents

肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体及其合成方法 Download PDF

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Abstract

一种肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体，具有以下结构，式中，R4为图示结构，R3为图示结构和－CH2CH2－(OCH2CH2)n－之一，R2为烷基、环烷基或芳环，R1为烷基－(CH2)m－或环烷基，m为2～10的整数，n为45～224的整数，x代表重复单元个数，其平均值为1～10，R6为偶联剂残基－肝癌靶向肽，所述的偶联剂为3－马来酰亚胺苯甲酸－N－琥珀酰亚胺酯，R6的结构式为图示结构，R7为肝癌靶向多肽NH2－A－G－K－G－T－P－S－L－E－T－T－P－C－COOH或FAM－A－G－K－G－T－P－S－L－E－T－T－P－C－COOH除巯基外的残基。该配体的合成路线：(a)制备粗制品；(b)纯化粗制品，得精制品。有靶向性、半衰期长、弛豫率高、用量少、造影图像清晰、毒性低和对肝癌进行检测效果好的优点。

Description

肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体及其合成方法
技术领域
本发明涉及肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体及其合成方法，属于医学化学及其合成的技术领域。
背景技术
具有靶向性的、半衰期长的、弛豫率高的造影剂是近年来的研究热点。这种造影剂可以使待检测器官成像清晰，对临床磁共振检测和病情的诊断有益。在生命科学领域里，靶向多肽及靶向药物是否对特殊器官或病变部位具有靶向性，基因治疗方法的早期安全性评估等方面都需要更科学的检测跟踪方法，用磁共振成像可以无需杀死实验动物，长时间跟踪，所以半衰期长、弛豫率高的造影剂已成为一种必不可少的关键药剂。另一方面，大多数多肽、蛋白质、DNA等生化药物具有非常快的代谢速度(plasma clearance)，并且能够被免疫，所以需要经常注射以确保其在病人血液中维持稳定的药理学浓度。这些靶向药物可以与高分子造影剂通过共价键结合，这样高分子既延长造影剂的半衰期、又延长了靶向药物的半衰期、同时又可以进行跟踪监测。
随着医学科学技术的不断发展，采用磁共振成像来诊断病变位置以及确定治疗效果，已经成为医生普遍采用、病人能够接受的手段。但它所面临的问题是如何提高成像的灵敏度和图像的清晰度。使用磁共振成像造影剂是解决这一问题的有效途径。在磁共振成像时必须在静脉中注射造影剂。由于造影剂是直接进入人体器官的，因此一方面要保证成像的灵敏度和图像的清晰度，另一方面要把造影剂对人体器官伤害降到最低，即剂量要小，易于降解排出体外。目前，磁共振成像造影剂一般为顺磁性金属离子的配合物，其配体多为含多氨基和多羧基的线形和环状化合物。而目前应用的造影剂配体是小分子化合物，所以半衰期较短，常常为了获取清晰图象而增加用量或者短时间内重复给药等。美国专利US 4 647 447是将二乙三胺五乙酸配合物与葡甲胺成盐，制成钆喷酸葡胺造影剂，在临床上广泛应用。虽然它与人体有较好的生物相容性，但是钆喷酸葡胺分子量小，排泄太快，消除半衰期约20～100分钟，这种造影剂没有组织和器官选择性，且几乎完全通过肝排泄，对肝胆系统的造影效果不理想。由于代谢速度过快，颅脑及脊髓磁共振成像，需在30分钟内再次给药；判断病人是属于成人病变还是肿瘤复发，需要增加该药物的用量，增加了人体排毒量，提高了副作用的几率。而且，钆喷酸葡胺造影剂不能通过完整的血脑屏障，也不能进入毛细血管屏障的其它组织，如脊髓、眼及睾丸等。作成口服剂使用时不能被胃粘膜所吸收，更不能进入红细胞或附着于血红蛋白上，因而只限于在血浆中运输。钆喷酸葡胺不适于在心脏和血管疾病的成像中应用，而通常要用血池成像对比度增强剂才行，该对比度增强剂消除速度非常缓慢，即半衰期长。
发明内容
本发明的目的是提出肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体，其特征在于，该配体为白色或黄色固体粉末，溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水或磷酸PBS缓冲溶液，不溶于石油醚或乙醚，具有以下结构，
Figure G2009100560905D00021
式中，R4为
R3为
Figure G2009100560905D00023
和
-CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2为烷基、环烷基或芳环，R1为烷基-(CH2)m-或环烷基，m为2～10的整数，n为45～224的整数，x代表重复单元个数，其平均值为1～10，R6为偶联剂残基-肝癌靶向肽，所述的偶联剂为3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，R6的结构式为，
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。用该配体制备的靶向药物或造影剂具有靶向性、半衰期长、弛豫率高、用量少、造影图像清晰、毒性低和对肝癌进行检测效果好的优点。
本发明的另一个目的是提供一种合成肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的方法，为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案，详细说明如下。本发明的方法所需的一种原料端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体需自行合成，合成方法见申请号和发明名称分别为“200510024217.7”和“端胺基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物及其合成方法”的中国专利。本发明的方法所需的另一种原料肝癌靶向多肽的研究见申请号和发明名称分别为“200410017048.X”和“体内筛选法得到的肝癌组织特异性粘附肽及其用途”的中国专利。
一种合成肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的方法，其特征在于，具体操作步骤：
第一步 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品
将端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂、肝癌靶向多肽加入反应器中，-4℃～室温下反应0.5～72小时，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶剂∶偶联剂∶肝癌靶向多肽的重量比为1∶44～250∶0.014～0.061∶0.056～0.333，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为NH2-R4-NH2，式中，R4为
R3为
Figure G2009100560905D00032
和
-CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2为烷基、环烷基或芳环，R1为烷基-(CH2)m-或环烷基，m为2～10的整数，n为45～224的整数，x为重复单元个数，其平均值为1～10，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水和PBS缓冲溶剂之一，偶联剂为3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，肝癌靶向多肽为NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH；
第二步提纯粗品，得成品
将第一步制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品用透析袋透析72小时，冻干，得到肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的成品，产率为83～95％，肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的分子式为
Figure G2009100560905D00041
式中，R6为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基-肝癌靶向肽，具有以下结构，
Figure G2009100560905D00042
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。
本发明的技术方案的进一步特征在于，所述的第一步制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品的整个步骤改由以下三个分步骤实现：
A制备偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品
将端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂加入反应器中，-4℃～室温下反应0.5～72小时，得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶剂∶偶联剂的重量比为1∶12～167∶0.016～0.14，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水和PBS缓冲溶剂之一，偶联剂为3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为
式中，R3为
Figure G2009100560905D00052
和-CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2为烷基、环烷基或芳环，R1为烷基-(CH2)m-或环烷基，m为2～10的整数，n为45～224的整数，x代表重复单元个数，其平均值为1～10，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗制品；
B将A步制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品提纯：透析，冻干，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体精品，具有以下结构，
Figure G2009100560905D00053
式中，R5为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基
Figure G2009100560905D00054
R4为
Figure G2009100560905D00055
C制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品：在B步得到的产物中加入肝癌靶向多肽和溶剂，偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体精品∶肝癌靶向多肽∶溶剂的重量比为1∶0.05～0.57∶40.6～1163，5℃～室温下反应1～72小时，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品，该配体的分子式为
Figure G2009100560905D00056
式中，R6为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基-肝癌靶向肽，具有以下结构，
Figure G2009100560905D00061
式中，R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基，溶剂为PBS缓冲溶剂。
与背景技术相比，本发明的有益效果为：
1、本发明的肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体含有肝癌靶向多肽，通过该多肽，该配体可以粘附于肝癌细胞，对肝癌进行检测或治疗；该配体的氨基端连有(CH2)6，可以深入到具有较大空间位阻的蛋白质或多肽的结构内部进行修饰；具有两亲性、无毒、免疫原性低、生物相容性好、种类多、稳定、不易粘附于血管壁、半衰期长；大分子是通过易降解的肽键连接，可以在生物体内降解，毒性小。
2、本发明的肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体含有二乙三胺五乙酸，可以作合成造影剂的配体，这样的造影剂半衰期长、弛豫率高，可以在剂量很小情况下，延长停留在体内的时间，使待检测器官成像清晰；由于含有酯基，可以在体内降解，毒性小；半衰期长，确保在一段较长的时间内其在病人血液中能维持稳定的药理学浓度，适于作血池造影剂；配体再接钆，可作为造影剂，靶向肽的半衰期也延长了，同时可以进行药物磁共振跟踪监测。
3、合成本发明的肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的工艺路线简单，操作条件温和，易于实现，产物提纯步骤简单，产物产率高。
具体实施方式
现通过实施例进一步说明本发明的技术方案。所有实施例完全按照“发明内容”所述的合成方法的操作步骤进行操作，下列的每个实施例仅罗列关键的技术数据。
实施例1
第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的用量分别为16.9mg、1.0g、0.63mg和2.5mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶剂∶偶联剂∶肝癌靶向多肽的重量比为1∶59.2∶0.037∶0.148，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，偶联剂是3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，室温下反应24小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为NH2-R4-NH2，式中，R4为
R3为
Figure G2009100560905D00072
R2为
Figure G2009100560905D00073
R1为烷基-(CH2)m-，m＝6，n＝45，x的平均值＝3.2，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的精品18.0mg，白色粉末，产物产率90.1％，该杂化配体具有以下结构，
式中，R6为
Figure G2009100560905D00075
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。
实施例2
第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的用量分别为21.2mg、2.5g、1.3mg和5mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的重量比为1∶118∶0.061∶0.236，溶剂是二甲基亚砜，偶联剂是3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，室温下反应2小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为NH2-R4-NH2，R4为
Figure G2009100560905D00076
R3为-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝75，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的精品23mg，白色粉末，产物产率83.6％，该杂化配体具有以下结构，
Figure G2009100560905D00081
式中，R6为
Figure G2009100560905D00082
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。
实施例3
所述的第一步制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品的整个步骤改由以下A，B和C三个分步骤实现：
第一步 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品
A 制备偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品
在反应器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体42.3mg、溶剂0.5g、偶联剂1.6mg，在室温反应72小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体∶溶剂∶偶联剂的重量比为1∶12∶0.038，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体的分子式为
Figure G2009100560905D00083
式中，R3为
Figure G2009100560905D00084
溶剂是二甲基亚砜，偶联剂是3-马来酰胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品，该配体的分子式为
Figure G2009100560905D00085
式中，R5为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基，
Figure G2009100560905D00086
R4为
Figure G2009100560905D00091
B 将A步制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品提纯：透析，冻干，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品，
C 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品：在第B步得到的产物偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品15.5mg中加入肝癌靶向多肽1mg和溶剂10g，含有偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶剂的重量比为1∶0.065∶645，10℃下反应24小时，制得含有肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸的配体粗品，该配体的分子式为
Figure G2009100560905D00092
R6为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基-肝癌靶向肽，具有以下的结构
Figure G2009100560905D00093
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH，溶剂是PBS缓冲溶剂；
第二步 提纯粗品，得成品透析，冻干，制得含有肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品14.8mg，白色粉末，产物产率90.1％。
本实施例的第一步的B步中的溶剂PBS缓冲溶剂可换成N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或蒸馏水。
实施例4
所述的第一步制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品的整个步骤改由以下A，B和C三个分步骤实现：
第一步 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品
A 制备偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品
在反应器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体42.4mg、溶剂2.5g、偶联剂3-马来酰胺苯甲酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯2.6mg，室温下反应0.5小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体∶溶剂∶偶联剂的重量比为1∶59∶0.061，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体的分子式为
Figure G2009100560905D00101
式中，R3为-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝75，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品，该配体具有以下分子式
式中，R5为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基
Figure G2009100560905D00103
R4为
Figure G2009100560905D00104
溶剂是二氯甲烷，偶联剂是3-马来酰胺苯甲酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，
B 将A步制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品提纯：透析，冻干，制得含有偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品，
C 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品：在B步得到的产物偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品22.5mg中加入肝癌靶向多肽5mg和溶剂PBS缓冲溶剂10g，含有偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶剂的重量比为1∶0.22∶444，室温下反应24小时，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品，该配体具有以下分子式
Figure G2009100560905D00105
R6为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基-肝癌靶向肽，具有以下结构
Figure G2009100560905D00111
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH，
第二步 提纯粗品，得成品
透析，冻干，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的精制品26.1mg，白色粉末，产物产率95.0％。
实施例5
第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的用量分别为53.3mg、2.5g、0.74mg和3mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的重量比为1∶46.9∶0.014∶0.056，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，偶联剂是3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，室温下反应24小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为NH2-R4-NH2，R4为
Figure G2009100560905D00112
R3为
Figure G2009100560905D00113
第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的精品48.5mg，白色粉末，产物产率85.1％，该杂化配体具有以下结构，
Figure G2009100560905D00114
式中，R6为
Figure G2009100560905D00115
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。
本实施例的第一步中的溶剂N，N-二甲基甲酰胺可换成二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、蒸馏水或PBS缓冲溶剂。
实施例6
第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的用量分别为37.1mg、2.5g、0.63mg和2.6mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的重量比为1∶67∶0.017∶0.07，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，偶联剂是3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，室温下反应24小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为NH2-R4-NH2，R4为
Figure G2009100560905D00121
R3为
Figure G2009100560905D00122
R2为-(CH2)6-，R1为烷基-(CH2)m-，m＝10，n＝90，x的平均值＝4.1，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的精品34.9mg，白色粉末，产物产率86.6％，该杂化配体具有以下结构，
Figure G2009100560905D00123
式中，R6为
Figure G2009100560905D00124
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。
本实施例的第一步中的溶剂N，N-二甲基甲酰胺可换成二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、蒸馏水或PBS缓冲溶剂。
实施例7
第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的用量分别为10mg、2.5g、0.6mg和2.6mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的重量比为1∶250∶0.06∶0.26，溶剂是二甲基亚砜，偶联剂是3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，室温下反应2小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为NH2-R4-NH2，R4为
Figure G2009100560905D00125
R3为-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝112，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的精品11.3mg，白色粉末，产物产率86.5％，该杂化配体具有以下结构，
Figure G2009100560905D00131
式中，R6为
Figure G2009100560905D00132
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。
实施例8
第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的用量分别为22.2mg、2.5g、0.7mg和3.2mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的重量比为1∶112.6∶0.032∶0.144，溶剂是二甲基亚砜，偶联剂是3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，室温下反应2小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为NH2-R4-NH2，R4为
Figure G2009100560905D00133
R3为-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝224，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的精品24.7mg，黄色粉末，产物产率94.7％，该杂化配体具有以下结构，
Figure G2009100560905D00134
式中，R6为
Figure G2009100560905D00135
R7为肝癌靶向多肽FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。
实施例9
所述的第一步制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品的整个步骤改由以下A，B和C三个分步骤实现：
第一步 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品
A 制备偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品
在反应器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体22.5mg、溶剂0.5g、偶联剂3.2mg，在室温反应72小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体∶溶剂∶偶联剂的重量比为1∶22∶0.14，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体的分子式为
Figure G2009100560905D00141
式中，R3为
Figure G2009100560905D00142
R2代表-(CH2)6-，R1代表烷基-(CH2)m-，m＝10，n＝45，x的平均值＝3.3，溶剂是二甲基亚砜，偶联剂是3-马来酰胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品，该配体的分子式为
Figure G2009100560905D00143
式中，R5为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基，
Figure G2009100560905D00144
R4为
Figure G2009100560905D00145
B将A步制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品提纯：透析，冻干，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品，
C制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品：在第B步得到的产物偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品8.6mg中加入肝癌靶向多肽2.5mg和溶剂10g，含有偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶剂的重量比为1∶0.291∶1163，10℃下反应24小时，制得含有肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸的配体粗品，该配体的分子式为
Figure G2009100560905D00146
R6为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基-肝癌靶向肽，具有以下的结构
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH，溶剂是PBS缓冲溶剂；
第二步 提纯粗品，得成品透析，冻干，制得含有肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品10.1mg，白色粉末，产物产率91.0％。
本实施例的第一步的B步中的溶剂PBS缓冲溶剂可换成N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或蒸馏水。
实施例10
所述的第一步 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品的整个步骤改由以下A，B和C三个分步骤实现：
第一步 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品
A 制备偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品
在反应器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体90.0mg、溶剂2.5g、偶联剂1.5mg，在室温反应2小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体、溶剂、偶联剂的重量比为1∶27.8∶0.017，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体的分子式为
式中，R3为
值＝9.2，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，偶联剂是3-马来酰胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗制品，该配体的分子式为
Figure G2009100560905D00161
式中，R5为偶联剂残基
Figure G2009100560905D00162
R4为
Figure G2009100560905D00163
B将A步制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品提纯：透析，冻干，制得含有偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸的精制品88.9mg，产物收率97.2％，
C 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品：在第B步得到的产物偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品14.2mg中加入肝癌靶向多肽1mg和溶剂1g，偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶剂的重量比为1∶0.07∶70.4，溶剂是PBS缓冲溶剂，室温下反应24小时，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品，该杂化配体的分子式为，
式中，R6为偶联剂残基-肝癌靶向肽，具有以下结构
Figure G2009100560905D00165
R7为肝癌靶向多肽FAM-AGKGTPSLETTPC-COOH，溶剂是PBS缓冲溶剂；
第二步 提纯粗品，得成品
透析，冻干，制得肝癌靶向多肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品13.1mg，黄色粉末，产物产率85.9％。
本实施例的第一步的第A步中的溶剂N，N-二甲基甲酰胺可换成二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、蒸馏水或PBS缓冲溶剂。
实施例11
所述的第一步制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品的整个步骤改由以下A，B和C三个分步骤实现：
第一步 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品
A 制备偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品
在反应器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体20mg、溶剂2.5g、偶联剂3-马来酰胺苯甲酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯1.2mg，室温下反应0.5小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体∶溶剂∶偶联剂的重量比为1∶125∶0.06，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体的分子式为
Figure G2009100560905D00171
式中，R3为-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝112，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品，该配体具有以下分子式
Figure G2009100560905D00172
式中，R5为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基
Figure G2009100560905D00173
R4为
Figure G2009100560905D00174
溶剂是二氯甲烷，偶联剂是3-马来酰胺苯甲酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，
B将A步制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品提纯：透析，冻干，制得含有偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品，
C制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品：在B步得到的产物偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品11mg中加入肝癌靶向多肽0.63mg和溶剂PBS缓冲溶剂10g，含有偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶剂的重量比为1∶0.57∶909，室温下反应24小时，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品，该配体具有以下分子式
R6为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基-肝癌靶向肽，具有以下结构
Figure G2009100560905D00182
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH；
第二步 提纯粗品，得成品
透析，冻干，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的精制品10.8mg，白色粉末，产物产率93.5％。
实施例12
所述的第一步制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品的整个步骤改由以下A，B和C三个分步骤实现：
第一步 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品
A 制备偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品
在反应器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体44.4mg、溶剂2.5g、偶联剂3-马来酰胺苯甲酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯1.4mg，室温下反应0.5小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体∶溶剂∶偶联剂的重量比为1∶56.3∶0.032，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体的分子式为
Figure G2009100560905D00183
式中，R3为-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝224，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品，该配体具有以下分子式
Figure G2009100560905D00184
式中，R5为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基
Figure G2009100560905D00191
R4为
Figure G2009100560905D00192
溶剂是二氯甲烷，偶联剂是3-马来酰胺苯甲酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，
B将A步制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品提纯：透析，冻干，制得含有偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品，
C制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品：在B步得到的产物偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品25.2mg中加入肝癌靶向多肽1.3mg和溶剂PB S缓冲溶剂10g，含有偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶剂的重量比为1∶0.052∶397，室温下反应24小时，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品，该配体具有以下分子式
R6为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基-肝癌靶向肽，具有以下结构
Figure G2009100560905D00194
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH；
第二步 提纯粗品，得成品
透析，冻干，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的精制品26mg，白色粉末，产物产率98.1％。
实施例13
第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的用量分别为11.4mg、1.0g、0.63mg和2.6mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶剂∶偶联剂∶肝癌靶向多肽的重量比为1∶88∶0.056∶0.23，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，偶联剂是3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，室温下反应24小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为NH2-R4-NH2，式中，R4为
Figure G2009100560905D00201
R3为
Figure G2009100560905D00202
R2为
Figure G2009100560905D00203
R1为烷基-(CH2)m-，m＝6，n＝224，x的平均值＝1，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的精品13mg，白色粉末，产物产率88.7％，该杂化配体具有以下结构，
Figure G2009100560905D00204
式中，R6为
Figure G2009100560905D00205
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。
实施例14
所述的第一步制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品的整个步骤改由以下A，B和C三个分步骤实现：
第一步 制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品
A 制备偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品
在反应器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体34.0mg、溶剂2.5g、偶联剂1.9mg，在室温反应2小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体、溶剂、偶联剂的重量比为1∶73.5∶0.056，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配体的分子式为
Figure G2009100560905D00206
式中，R3为
R2为
Figure G2009100560905D00212
R1代表烷基-(CH2)m-，m＝6，n＝224，x的平均值＝1，溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，偶联剂是3-马来酰胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗制品，该配体的分子式为
Figure G2009100560905D00213
式中，R5为偶联剂残基
R4为
Figure G2009100560905D00214
Figure G2009100560905D00215
B将A步制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品提纯：透析，冻干，制得含有偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸的精制品35.1mg，产物收率97.9％，
C制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品：在第B步得到的产物偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品24.6mg中加入肝癌靶向多肽2.6mg和溶剂1g，偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶剂的重量比为1∶0.106∶40.6，溶剂是PBS缓冲溶剂，室温下反应24小时，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品，该杂化配体的分子式为
Figure G2009100560905D00216
式中，R6为偶联剂残基-肝癌靶向肽，具有以下结构
R7为肝癌靶向多肽NH2-AGKGTPSLETTPC-COOH，溶剂是PBS缓冲溶剂；
第二步 提纯粗品，得成品
透析，冻干，制得肝癌靶向多肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体的精制品25.6mg，白色粉末，产物产率94.1％。
本实施例的第一步的第A步中的溶剂N，N-二甲基甲酰胺可换成二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、蒸馏水或PBS缓冲溶剂。
实施例15
第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的用量分别为18mg、2.5g、1.1mg和6mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂和肝癌靶向多肽的重量比为1∶138.8∶0.061∶0.333，溶剂是二甲基亚砜，偶联剂是3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，室温下反应2小时，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为NH2-R4-NH2，R4为
R3为-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝75，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的精品17.6mg，黄色粉末，产物产率70.2％，该杂化配体具有以下结构，
Figure G2009100560905D00223
式中，R6为
Figure G2009100560905D00224
R7为肝癌靶向多肽FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。

Claims (3)

1、一种肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体，其特征在于，该配体为白色或黄色固体粉末，溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水或磷酸PBS缓冲溶液，不溶于石油醚或乙醚，具有以下结构，
Figure A2009100560900002C1
式中，R4为
         
R3为
和
-CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2为烷基、环烷基或芳环，R1为烷基-(CH2)m-或环烷基，m为2～10的整数，n为45～224的整数，x代表重复单元个数，其平均值为1～10，R6为偶联剂残基-肝癌靶向肽，所述的偶联剂为3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，R6的结构式为，
Figure A2009100560900002C4
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。
2、合成权利要求1所述的靶向肽/聚氧乙烯/DTPA杂化配体的方法，其特征在于，具体操作步骤：
第一步  制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品
将端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂、肝癌靶向多肽加入反应器中，-4℃～室温下反应0.5～72小时，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶剂∶偶联剂∶肝癌靶向多肽的重量比为1∶44～250∶0.014～0.061∶0.056～0.333，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为NH2-R4-NH2，式中，R4为
Figure A2009100560900003C1
R3为
Figure A2009100560900003C2
和
-CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2为烷基、环烷基或芳环，R1为烷基-(CH2)m-或环烷基，m为2～10的整数，n为45～224的整数，x为重复单元个数，其平均值为1～10，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水和PBS缓冲溶剂之一，偶联剂为3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，肝癌靶向多肽为NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH；
第二步  提纯粗品，得成品
将第一步制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品用透析袋透析72小时，冻干，得到肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的成品，产率为83～95％，肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的分子式为
Figure A2009100560900003C3
式中，R6为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基-肝癌靶向肽，具有以下结构，
Figure A2009100560900003C4
R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基。
3、根据权利要求2所述的肝癌靶向肽的聚氧乙烯配体的合成方法，其特征在于，所述的第一步制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体的粗品的整个步骤改由以下三个分步骤实现：
A制备偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品
将端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶剂、偶联剂加入反应器中，-4℃～室温下反应0.5～72小时，得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶剂∶偶联剂的重量比为1∶12～167∶0.016～0.14，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水和PBS缓冲溶剂之一，偶联剂为3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式为
Figure A2009100560900004C1
式中，R3为
Figure A2009100560900004C2
和-CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2为烷基、环烷基或芳环，R1为烷基-(CH2)m-或环烷基，m为2～10的整数，n为45～224的整数，x代表重复单元个数，其平均值为1～10，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗制品；
B将A步制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体粗品提纯：透析，冻干，制得偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体精品，具有以下结构，
Figure A2009100560900004C3
式中，R5为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基
Figure A2009100560900004C4
R4为
Figure A2009100560900004C5
C制备肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品：在B步得到的产物中加入肝癌靶向多肽和溶剂，偶联剂/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配体精品∶肝癌靶向多肽∶溶剂的重量比为1∶0.05～0.57∶40.6～1163，5℃～室温下反应1～72小时，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸杂化配体粗品，该配体的分子式为
Figure A2009100560900005C1
式中，R6为偶联剂3-马来酰亚胺苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯残基-肝癌靶向肽，具有以下结构，
Figure A2009100560900005C2
式中，R7为肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH  或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巯基外的残基，溶剂为PBS缓冲溶剂。
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