JP5674941B2 - ヨードを含有した放射形状の高分子化合物、その製造方法及びそれを含有するct用造影剤組成物 - Google Patents
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Description
α=N5λ7/2
前記中心核に直接またはペプチドを通じて結合されるヨード含有化合物、及び
前記中心核に直接またはペプチドを通じて結合されるか、または前記中心核に結合されたヨード含有化合物に直接結合される生体適合性高分子を含有するが、前記中心核及びヨード含有化合物が生体内に露出しないように前記生体適合性高分子が保護膜を形成する構造を有する、ヨードを含む放射形状の高分子化合物を提供する。
前記中心核を構成する放射形の高分子化合物は、ポリアミドアミン(PAMAM)デンドリマー、ポリリジンデンドリマー、ポリプロピレンイミン(PPI)デンドリマー、ポリエステルデンドリマー、ポリグルタミン酸デンドリマー、ポリアスパラギン酸デンドリマー、ポリグリセロ−ルデンドリマー及びポリメラミンデンドリマーからなる群から選択されるいずれか1種のデンドリマー、ポリリジン、ポリエステル、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、及びポリグリセロ−ルからなる群から選択されるいずれか1種の高次分枝型高分子、ポリエチレングリコール(PEG)及びその共重合体誘導体からなる群から選択されるいずれか1種の星形の高分子及びそれらの誘導体を使用することができる。
R1、R2及びR3はそれぞれ独立して、または選択的に、−NH2、−NHR4、−NR4 2、−NHNH2、−NHNHR4、−NHNR4 2、−OH、−OR4、−SHまたは−SR4で、
R4は、−H、−Boc、C1−6の置換または置換されない直鎖または分枝鎖アルキルまたはヘテロアルキル、または置換または置換されないC5−7のアリールまたはヘテロアリールで、
R5は、R4と同じか、−(C=O)R4、−(C=O)OR4、−(C=O)NHR4または−(C=O)NR4 2である。
前記中心核は、α−、β−及びγ−シクロデキストリン、グルコース、ガラクトース及びマンノースからなる群から選択されるいずれか1種の環状炭化水素、ポルフィリン及びその誘導体、DOTA(1,4,7,10-テトラアザシクロデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸)及びその誘導体、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、システイン、及びチロシンからなる群から選択されるいずれか1種以上のペプチドが2〜4個連結して形成された環状ペプチド、ポリアミドアミン(PAMAM)デンドリマー、ポリリジンデンドリマー、ポリプロピレンイミン(PPI)デンドリマー、ポリエステルデンドリマー、ポリグルタミン酸デンドリマー、ポリアスパラギン酸デンドリマー、ポリグリセロ−ルデンドリマー及びポリメラミンデンドリマーからなる群から選択されるいずれか1種のデンドリマー、ポリリジン、ポリエステル、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、及びポリグリセロ−ルからなる群から選択されるいずれか1種の高次分枝型高分子、ポリエチレングリコール(PEG)及びその共重合体誘導体からなる群から選択されるいずれか1種の星形の高分子及びそれらの誘導体で、
T1及びT2はヨード含有化合物であって、T1は
−NH−、−NR4−、−NNH2−、−NNHR4−、−NNR4 2−、−O−または−S−で、R2は、−NH2、−NHR4、−NR4 2、−NHNH2、−NHNHR4、−NHNR4 2、−OH、−OR4、−SHまたは−SR4で、前記R4は、−H、−Boc、C1−6の直鎖または分枝鎖アルキル、または非置換または置換されたC5−7のアリールまたはヘテロアリールで、前記R5はR4と同じか、−(C=O)R4、−(C=O)OR4、−(C=O)NHR4または−(C=O)NR4 2で、
Dは、ペプチドであって、ジリジン、トリリジン、テトラリジン、ジグルタミン酸、トリグルタミン酸、テトラグルタミン酸、ジアスパラギン酸、トリアスパラギン酸、テトラアスパラギン酸、ジシステイン、トリシステイン、テトラシステイン、ジセリン、トリセリン、及びテトラセリンからなる群から選択される1種の繰り返し単位が2〜4個であるペプチドで、
Pは、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒアルロン酸、ヘパリンまたはそれらの誘導体で、
Xは、前記中心核の表面作用基であって、
アミン基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアミン基、カルボキシル基、カルボキシヒドラジド基、ヒドラジン基、チオール基、アジド基、アルキニル基、ハロゲン基、アルデヒド基、ケトン基、エポキシ基、3−カルボメトキシピロリジノン(3-carbomethoxypyrrolidinone)基、トリ−(C1−4のアルコキシ)−シリル(tri-(C1-4 alkoxy)-silyl)基で、
L1及びL2は、前記中心核、ヨード含有化合物(T1またはT2)、ペプチド(D)または生体適合性高分子(P)の間の連結部位として、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−NHC(=S)NH−、−C=N−NH−、−C=N−NHC(=O)−、−NH−、−S−、−SS−、−NHCH2CH(OH)−、−O−または
a及びbはそれぞれ独立してまたは選択的に、0または1の整数で、
cは2〜4の整数で、
d、e、f、g、h及びiはそれぞれ独立してまたは選択的に、2ないし60の整数で、
jは1〜10の整数である。
Aの場合には、中心核(灰色の大きい円)にそれぞれヨード含有化合物(赤色の小さい円)と生体適合性高分子(緑の長い波線)を結合させることで化学式5の化合物をイメージ化したもので、
Bの場合には、中心核に結合されたヨード含有化合物に生体適合性高分子を結合させることで化学式6の化合物をイメージ化したもので、
Cの場合には、2〜4個のヨード含有化合物が束で置換されたペプチド(青色の短い波線)及び生体適合性高分子を中心核に独立的に結合させることで化学式7の化合物をイメージ化したもので、
Dの場合には、中心核に結合された2〜4個のヨード含有化合物が束で置換されたペプチドに生体適合性高分子を結合させることで化学式8の化合物をイメージ化したものである。
前記工程1の中心核で未反応の表面作用基にヨード含有化合物が直接またはペプチドを通じて結合するように反応させる工程(工程2)を含有する、前記ヨードを含有した放射形状の高分子化合物の製造方法を提供する。
前記工程1で中心核に結合されたヨード含有化合物に生体適合性高分子が結合するように反応させる工程(工程2)を含有する前記ヨードを含有した放射形状の高分子化合物の製造方法を提供する。
前記工程1でペプチドを通じて生体適合性高分子に結合されたヨード含有化合物が円形または球形の対称形低分子化合物、または放射形の高分子化合物からなる中心核の表面作用基に結合するように反応させる工程(工程2)を含有する前記ヨードを含有した放射形状の高分子化合物の製造方法を提供する。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 6.89 (t, 1H, J = 6.4 Hz, H3), 3.60 (t, 2H, J = 5.6 Hz, H1), 3.14 (q, 2H, J = 5.8 Hz, H2), 1.29 (s, 9H, H4);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) d 164.1, 155.7, 135.4, 134.4, 104.0, 77.7, 38.9, 37.5, 28.1;
HRMS (ESI) Calcd for C15H14N2O4I4Na (M + Na)+: 816.7030, Found: 816.7028。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 3.62 (t, 2H, J = 5.8 Hz, H1), 3.55 (q, 2H, J = 5.8 Hz, H2);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) d 164.2, 135.5, 134.4, 104.0, 57.5, 41.3。
MS (MALDI-TOF, DHB matrix) Mn 7698.11, Mw 7747.40, PDI 1.01;
MS (MALDI-TOF, THAP matrix) Mn 7757.35, Mw 7795.41, PDI 1.00。
前記工程1で得た化合物1b溶液(5.65g)及び4,5,6,7−テトラヨードベンゾフラン−1,3−ジオン(6)(TIPN,5.90g,9.05mmol)をDMSO(100ml)に溶解して、そこにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA,2.40ml,13.8mmol)を添加した。反応容器にアルゴンガスを満たした後、前記反応混合物を常温で2日間撹拌して、そこに追加でTIPN(3.00g,4.60mmol)を一度に添加した後、反応混合物を常温で24時間撹拌した。前記反応混合物をメタノール相で6時間撹拌して透析(モデル:Spectra/Por Regenerated Cellulose(RC)membrane,MWCO1000,製造社:スペクトラムラボラトリーズ)を2回実施した。次に、減圧下で溶媒を除去して得られた未精製生成物をSEC(モデル:Bio-Beads S-X1,H40cm×O.D.4.5cm,製造社:バイオ・ラッド)で精製した。前記で精製された生成物を合わせてSECカラム(Sephadex LH-20,H40cm×O.D.3.0cm)でろ過して残っているDMFを除去して、エチルアルコール(80ml)に溶解してシリンジフィルター(モデル:Puradisc25 Syringe Filter,細孔サイズ0.45μm,PTFE,製造社:ワットマン)で滅菌ろ過した後、真空状態で3日間乾燥させて目的化合物1cを得た(3.89g)。
MS (MALDI-TOF, THAP matrix) Mn 11742.14, Mw 11785.30, PDI 1.00。
前記工程1で得た化合物2b溶液(5.20g)及びTIPN(6)(1.89g,2.90mmol)をDMSO(94ml)に溶解して、そこにDIEA(0.80ml,4.6mmol)を添加した。反応容器にアルゴンガスを満たした後、前記反応混合物を常温で2日間撹拌して、そこに追加でTIPN(990mg,1.52mmol)を一度に添加した後、反応混合物を常温で24時間撹拌した。前記反応混合物をメタノール相で6時間撹拌して透析(モデル:Spectra/Por Regenerated Cellulose(RC)membrane,MWCO8000,製造社:スペクトラムラボラトリーズ)を2回実施した。次に、減圧下で溶媒を除去して得られた未精製生成物をSEC(モデル:Bio-Beads S-X1,H 40cm×O.D.4.5cm,製造社:バイオ・ラッド)で精製した。前記で精製された生成物を合わせてSECカラム(Sephadex LH-20,H40cm×O.D.3.0cm)でろ過して残っているDMFを除去して、エチルアルコール(80ml)に溶解してシリンジフィルター(モデル:Puradisc25 Syringe Filter,細孔サイズ0.45μm,PTFE,製造社:ワットマン)で滅菌ろ過した後、真空状態で3日間乾燥させて目的化合物2cを得た(3.04g)。
MS (MALDI-TOF, DHB matrix) Mn 21045.06, Mw 22307.71, PDI 1.06。
前記工程1で得た化合物3b溶液(3.24g)及びTIPN(6)(3.86g,5.92mmol)をDMSO(100ml)に溶解して、そこにDIEA(1.50ml,8.61mmol)を添加した。反応容器にアルゴンガスを満たした後、前記反応混合物を常温で2日間撹拌して、そこに追加でTIPN(1.93g,2.96mmol)を一度に添加した後、反応混合物を常温で24時間撹拌した。前記反応混合物をメタノール相で6時間撹拌して透析(モデル:Spectra/Por Regenerated Cellulose(RC)membrane,MWCO1000,製造社:スペクトラムラボラトリーズ)を2回実施した。次に、減圧下で溶媒を除去して得られた未精製生成物をSEC(モデル:Bio-Beads S-X1,H40cm×O.D.4.5cm,製造社:バイオ・ラッド)で精製した。前記で精製された生成物を合わせてSECカラム(Sephadex LH-20,H40cm×O.D.3.0cm)でろ過して残っているDMFを除去して、エチルアルコール(80ml)に溶解してシリンジフィルター(モデル:Puradisc25 Syringe Filter,細孔サイズ0.45μm,PTFE,製造社:ワットマン)で滅菌ろ過した後、真空状態で3日間乾燥させて目的化合物3cを得た(3.32g)。
MS (MALDI-TOF, DHB matrix) Mn 44435.05, Mw 46195.16, PDI 1.04。
前記工程1で得た化合物4b溶液(1.63g)及びTIPN(6)(1.35g,2.07mmol)をDMSO(32ml)に溶解して、そこにDIEA(0.54ml,3.10mmol)を添加した。反応容器にアルゴンガスを満たした後、前記反応混合物を常温で2日間撹拌して、そこに追加でTIPN(677mg,1.04mmol)を一度に添加した後、反応混合物を常温で24時間撹拌した。前記反応混合物をメタノール相で6時間撹拌して透析(モデル:Spectra/Por Regenerated Cellulose(RC)membrane,MWCO1000,製造社:スペクトラムラボラトリーズ)を2回実施した。次に、減圧下で溶媒を除去して得られた未精製生成物をSEC(モデル:Bio-Beads S-X1,H40cm×O.D.4.5cm,製造社:バイオ・ラッド)で精製した。前記で精製された生成物を合わせてSECカラム(Sephadex LH-20,H40cm×O.D.3.0cm)でろ過して残っているDMFを除去して、エチルアルコール(80ml)に溶解してシリンジフィルター(モデル:Puradisc25 Syringe Filter,細孔サイズ0.45μm,PTFE,製造社:ワットマン)で滅菌ろ過した後、真空状態で3日間乾燥させて目的化合物4cを得た(1.27g)。
細胞毒性試験に使用したHeLa細胞株は、ATCC(American Type Culture Collection, Manassas,VA)から購入し、10%FBS(fetal bovine serum)、50U/mlのペニシリン及び50μg/mlのストレプトマイシンが補充されたDMEM(Dulbecco’s modified eagle medium,Gibco)で37℃、5%二酸化炭素(CO2)の雰囲気下の条件で保存した。
実施例1〜4で製造した化合物1c〜4cを有効成分として含む造影剤組成物で、生体外マイクロCTを撮影した場合の造影効果を調べるために、次のように実験した。
実施例1〜4で製造したそれぞれのPAMAM−PEG2000−TIPAA結合体(化合物1c、2c、3c、及び4c)を滅菌処理された20mMトリス緩衝液(pH7.4,0.1mg/ml、EDTA含有)に溶解して、250mg/ml溶液を作った。前記溶液を短く超音波処理して均質化し、すぐ使用しない場合は4℃で保管した。前記溶液を動物に注入する前に、前記溶液を冷蔵庫から取り出しておいて室温に合わせてボルテックス(vortex)でよく振った。
前記準備工程で製造した実施例1〜4の化合物1c、2c、3c、または4cを含有するCT用造影剤(250mg/ml)を生体内に注入するまえに、予備点検でそれらのX線吸光度を市販中の人体用及び動物用CT用造影剤と比較するためにチューブ上で2D X線瞬間撮影画像を得る下記のような実験を行なった。
実施例1〜4で製造した化合物1c〜4cを有効成分として含有した造影剤組成物で生体内マイクロCTを撮影した場合の造影効果を調べるために、小型動物用マイクロCT機器を用いて次のように実験した。
Claims (6)
- 円形または球形の対称形低分子化合物、または放射形の高分子化合物からなる中心核、
前記中心核に直接またはペプチドを通じて結合されるヨード含有化合物、及び
前記中心核に直接またはペプチドを通じて結合されるか、または前記中心核に結合されたヨード含有化合物に直接結合される生体適合性高分子
を含有してなり、
前記中心核及びヨード含有化合物が生体内で露出しないように前記生体適合性高分子が保護膜を形成する構造を有する、ヨードを含有した放射形状の高分子化合物を有効成分として含有するCT用造影剤組成物において、
前記ヨードを含有した放射形状の高分子化合物はヨード含量が15〜50%であり、
前記ヨードを含有した放射形状の高分子化合物は、重量平均分子量(weight-average molar mass,M w )が、8,000〜150,000Daであり、
前記ヨードを含有した放射形状の高分子化合物が、下記の化学式5ないし化学式8の構造を有することを特徴とするヨードを含有した放射形状の高分子化合物を含有するCT用造影剤組成物:
(前記化学式5ないし化学式8において、
前記中心核は、ポリアミドアミン(poly(amidoamine),PAMAM)デンドリマー、ポリリジン(polylysine)デンドリマー、ポリプロピレンイミン(poly(propylene imine),PPI)デンドリマー、ポリエステル(polyester)デンドリマー、ポリグルタミン酸(polyglutamic acid)デンドリマー、ポリアスパラギン酸(polyaspartic acid)デンドリマー、ポリグリセロ−ル(polyglycerol)デンドリマー及びポリメラミン(polymelamine)デンドリマーで、
T 1 及びT 2 はヨード含有化合物であって、T 1 は、
または
で、T 2 は
で、ここで前記R 1 及びR 3 はそれぞれ独立的にまたは選択的に、
−NH−、−NR 4 −、−NNH 2 −、−NNHR 4 −、−NNR 4 2 −、−O−または−S−で、R 2 は、−NH 2 、−NHR 4 、−NR 4 2 、−NHNH 2 、−NHNHR 4 、−NHNR 4 2 、−OH、−OR 4 、−SHまたは−SR 4 で、前記R 4 は、−H、−Boc、C 1−6 の直鎖または分枝鎖アルキル、または置換または置換されないC 5−7 のアリールまたはヘテロアリールで、
Dは、ペプチド(peptide)であって、ジリジン(dilysine)、トリリジン(trilysine)、テトラリジン(tetralysine)、ジグルタミン酸(diglutamic acid)、トリグルタミン酸(triglutamic acid)、テトラグルタミン酸(tetraglutamic acid)、ジアスパラギン酸(diaspartic acid)、トリアスパラギン酸(triaspartic acid)、テトラアスパラギン酸(tetraaspartic acid)、ジシステイン(dicysteine)、トリシステイン(tricysteine)、テトラシステイン(tetracysteine)、ジセリン(diserine)、トリセリン(triserine)、及びテトラセリン(tetraserine)からなる群から選択される1種の繰り返し単位が2〜4個であるペプチドで、
Pは、ポリエチレングリコール(poly(ethylene glycol),PEG)、ヒアルロン酸(hyaluronic acid)、ヘパリン(heparin)またはそれらの誘導体で、
Xは、前記中心核の表面作用基であって、
アミン(amine)基、ヒドロキシ(hydroxy)基、ヒドロキシアミン(hydroxyamine)基、カルボキシル(carboxyl)基、カルボキシヒドラジド(carboxyhydrazide)基、ヒドラジン(hydrazine)基、チオール(thiol)基、アジド(azide)基、アルキニル(alkynyl)基、ハロゲン(halogen)基、アルデヒド(aldehyde)基、ケトン(ketone)基、エポキシ(epoxy)基、3−カルボメトキシピロリジノン(3-carbomethoxypyrrolidinone)基、トリ−(C 1−4 のアルコキシ)−シリル(tri-(C 1-4 alkoxy)-silyl)基で、
L 1 及びL 2 は、前記中心核、ヨード含有化合物(T 1 またはT 2 )、ペプチド(D)または生体適合性高分子(P)の間の連結部位として、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−NHC(=S)NH−、−C=N−NH−、−C=N−NHC(=O)−、−NH−、−S−、−SS−、−NHCH 2 CH(OH)−、−O−または
で、前記連結部位の両末端は追加的にそれぞれ、
−(CH 2 ) m −、−(CH 2 ) m (C=O)−、C 3−20 のシクルロアルキル−(CH 2 ) m −、C 4−20 のアリール−(CH 2 ) m −及び−NH−CH 2 CH 2 −からなる群から独立してまたは選択的に選択されるいずれか一つを通じて前記中心核、ヨード含有化合物、ペプチドまたは生体適合性高分子と連結され、ここで前記mは、0〜10の整数で、
a及びbはそれぞれ独立してまたは選択的に、0または1の整数で、
cは2〜4の整数で、
d、e、f、g、h及びiはそれぞれ独立してまたは選択的に、2ないし60の整数で、
jは1〜10の整数である)。 - 前記生体適合性高分子がPEGの場合、中心核から外部に向かう末端が、C1−4のアルコキシ基であることを特徴とする請求項1に記載のヨードを含有した放射形状の高分子化合物を有効成分として含有するCT用造影剤組成物。
- 円形または球形の対称形低分子化合物、または放射形の高分子化合物からなる中心核の表面作用基の一部に生体適合性高分子が結合するように反応させる工程(工程1)、及び
前記工程1の中心核で未反応の表面作用基にヨード含有化合物が直接またはペプチドを通じて結合するように反応させる工程(工程2)を含有する請求項1に記載のヨードを含有した放射形状の高分子化合物の製造方法。 - 円形または球形の対称形低分子化合物、または放射形の高分子化合物からなる中心核の表面作用基の一部にヨード含有化合物が結合するように反応させる工程(工程1)、及び 前記工程1で中心核に結合したヨード含有化合物に生体適合性高分子が結合するように反応させる工程(工程2)を含有する請求項1に記載のヨードを含有した放射形状の高分子化合物の製造方法。
- ヨード含有化合物が生体適合性高分子とペプチドを通じて結合するように反応させる工程(工程1)、及び
前記工程1でペプチドを通じて生体適合性高分子に結合したヨード含有化合物が円形または球形の対称形低分子化合物、または放射形の高分子化合物からなる中心核の表面作用基に結合するように反応させる工程(工程2)を含有する請求項1に記載のヨードを含有した放射形状の高分子化合物の製造方法。
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