NO158182B - Ikke-ioniske 5-c-substituerte 2,4,6-trijodisofthalsyrederivater og roentgenkontrastmidler inneholdende disse. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye, ikke-ioniske, i 5-stilling C-substituerte 2,4,6-trijod-isofthalsyrederi-vater av generell formel I

hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er lik eller forskjellig og betegner et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1 til 2 carbonatomer, eller en mono- eller polyhydroxylert rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 2 til 6 carbonatomer og 1 til 5 hydroxylgrupper, og nye røntgenkontrastmidler inneholdende forbindelsene av formel I

som skyggegivende substans.

Hvis alkylresten er en mono- eller polyhydroxy-alkylrest, kan denne være rettkjedet eller forgrenet. Særlig egnet er alkylrester med 2-6, fortrinnsvis 2-4 carbonatomer. Hydroxylgruppene i alkylresten kan foreligge som primære og/eller sekundære og/eller tertiære hydroxylgrupper. Alkylresten kan inneholde 1-5, fortrinnsvis 1-3 hydroxylgrupper. Eksempelvis kan nevnes trishydroxymethyl-methyl-, hydroxyethyl-, i særdeleshet 1,3- og 2,3-dihydroxypropyl-,

og 2,3-dihydroxy-l-hydroxymethyl-propylresten.

Siden innføringen av trijoderte benzoesyrederivater

som skyggegivende substans i røntgenkontrastmidler for teg-

ning av blodkar, avledende urinveier og andre kroppshuler og vev, er et utall av derivater blitt syntetisert, utprøvet og delvis anvendt i praksis.

Det finnes to hovedkategorier av røntgenkontrast-midler, ioniske og ikke-ioniske. Den ioniske type anvendes meget oftere enn den ikke-ioniske. En av hovedgrunnene er at den sistnevnte er meget mer kostbar å fremstille og anvende.

Samtidig har man erkjent at det ufysiologisk høye osmotiske trykk av salttilberedelsene er ansvarlig for en rekke uforenlighetsfenomener, hvorved indikasjonsbredden for disse tilberedelser er blitt begrenset. Dette har ført til utvikling av ikke-ioniske jodforbindelser med høyere vann-løselighet, disse osmotiske trykk ligger vesentlig lavere. . imidlertid anvendes ikke-ioniske kontrastmidler i situasjoner hvor de gir slike klinisk signifikante fordeler i forhold til konvensjonelle ioniske midler at den høyere pris på den sistnevnte oppveies. Eksempelvis har oppløsninger av ikke-ioniske midler meget fordelaktige lave osmotiske trykk. En meget signifikant indikasjon hvori slike fordeler foreligger for ikke-ioniske midler, er angiografi.

For at et ikke-ionisk kontrastmiddel skal kunne anvendes for slike indikasjoner, må det tilfredsstille spesielt høye kriterier samtidig. Blant slike kriterier er:

høy kontrastdensitet

lav løsningsviskositet

tilstrekkelig stabilitet når det varmestabiliseres og

under lagring

lave ledsagende smertenivåer ved administrering meget god toleranse, spesielt etter intravenøs injeksjon i høye doser. Slik toleranse er også nødvendig når det gjelder ledsagende bivirkninger som kan forverre indikasjonen som berettiger angiografi, f.eks. i indikasjonene for cardioangiografi og perifer eller cerebral angiografi.

Hvert av disse kriterier er meget viktige, og en manglende tilfredsstillelse av et av disse kan eliminere en forbindelse som et potensielt anvendbart røntgenkontrast-middel.

De hittil kjente røntgenkontrastmidler er derivater av trijodert 3,5-diaminobenzosyre og av 5-amino-isofthalsyre (f.eks. natriumdiatrizoat og isofthalmat, se Grainger, R.G., British Journal of Radiology 1982, side 10.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny klasse hittil ukjente forbindelser, nemlig trijoderte trimesinsyre-derivater som har tre carbonsubstituenter kjedet til en trijodert kjerne og uten å ha noen aminosubstituenter.

Enkelte av de syntetiserte trijoderte derivater av trimesinsyre beskrevet ifølge oppfinnelsen, utviser en uventet høy forenlighet som aldri tidligere er blitt observert med trijoderte derivater av 3,5-diaminobenzosyre eller 5-aminoisofthalsyre.

Oppfinnelsen beskrevet i norsk patentskrift 129.093 av Almen et al., representerer et hovedgjennombrudd innen røntgenkontrastmidler da det har tilveiebragt det første ikke-ioniske middel metrizamid, forbindelse nr. 11 i Almen et al., med følgende formel:

METRIZAMID ( nr. 129 083, forbindelse 11)

Imidlertid er det vel kjent at denne forbindelse utviser betydelige ulemper, og det mest betydningsfulle er at den ikke kan steriliseres og dessuten er meget kostbar. 1 dette henseende henvises det til side 11 i den gjennom-gåelse av teknikkens stand innen kontrastmidler som. er fore-tatt av Grainger 1982, British Journal of Radiology, 55, 1-18. Suksessen med metrizamid indikerer klart at dette representerer målet for de forventede egenskaper av ethvert kontrastmiddel som omfattes av norsk patentskrift 129.093. Med "metrizamid" oppnås løseligheten ved en amidbinding av de trijoderte aromater med glucosamin, med Joglumid (DOS 2 456 685) ved en amidbinding av de trijoderte aromater med gluconsyre.

Nesten alle hittil beskrevne, ikke-ioniske forbindelser er avledet fra de to grunnstrukturer trijoddiamino-benzoesyre og trijodaminoisofthalsyre.

Derivatene av begge grunnstrukturer svarer ikke til de stadig høyere krav som stilles til et ideelt røntgenkon-trastmiddel. De viktigste fordringer er høy kontrasttetthet, kjemisk stabilitet og mest mulig fullstendig intoksisitet av virkestoff, lav viskositet av den væskeformige tilberedelse, og farmakodynamiske egensakaper tilpasset administrerings-former. Det "ideelle kontrastmiddel" skal forene alle disse fordringer. På den annen side er det kjent at fordringene vedrørende kontrasttetthet, stabilitet og viskositet inn-skrenker variasjonsmulighetene for begge nevnte grunnstrukturer, i særdeleshet også med hensyn til at forbindelser med høyt jodinnhold kommer i betraktning ved praktisk bruk.

Da syntesemulighetene imidlertid på lang vei er uttømt,

er innføring av en ny grunnstruktur av særlig verdi.

Den relativt gode forenlighet av de idag vanlige røntgenkontrastmidler oppnås ved at den i og for seg lipofile og toksiske grunnstruktur er avgiftet gjennom sterkt hydrofile substituenter.

Målet med den foreliggende oppfinnelse er å utvikle nye grunnstrukturer som allerede selv er mest mulig hydrofile og intoksiske, og ut fra disse å fremstille nye og bedre kontrastmidler.

Foreliggende oppfinnelse omfatter ikke-ioniske røntgenkontrastmidler på basis av skyggegivende substanser med ny grunnstruktur. Disse nye skyggegivende substanser utmerker seg ved en rekke fordeler: Disse nye forbindelser er avledet fra trijoderte aromater som grunnstrukturen, som i seg selv allerede er hydrofile og relativt ugiftige. Innføring av altfor omfangsrike hydrofile substituenter

for å nedsette kjemitoksisiteten var følgelig ikke nødven-dig, hvorved de nye forbindelser utviser et ønsket, høyt jodinnhold. De utmerker seg ved en høy kjemisk stabilitet, særlig også under varmesteriliseringsbetingelser.

Løsninger av de nye forbindelser av formel I kan følgelig steriliseres på vanlig måte ved oppvarming til 120° C ved fysiologisk pH-verdi. Løsningen har også ved høy jodkonsentrasjon, sammenlignet med de for tiden vanlige ioniske røntgenkontrastmidler, et lavere osmotisk trykk, som særlig er en forutsetning for en god lokal forenlighet.

De nye substanser utviser i forskjellige tester

med ulike dyrearter en meget god generell - og utmerket lokal forenlighet, en meget god hjertekretsløpforenlighet og bare liten neurotoksisitet. Envidere utviser de nye substanser i in-vitro-tester en ytterst liten interaksjon med proteiner og bare svært liten membranskadende virkning.

Endelig utviser de nye forbindelser bare liten epileptogen virkning etter subarachnoidal administrering.

De godt vannløselige forbindelser er egnet for

alle anvendelser hvori jodholdige kontrastmidler som går i nyrene kan anvendes, slik som ved angiografi, urografi, computertomografi, mage-tarmtegning, arthografi og myelografi. Fortrinnsvis anvendes de nye forbindelser innen angiografi, myelografi og ved slike indikasjoner, i hvilken røntgenkon-trastmidlet ikke - som etter i.v.-indikasjon, meget raskt fortynnes, slik at den lokale forenlighet spiller en betydelig rolle.

De tungt vannløselige forbindelser er på grunn av deres likevel overordentlige hydrofile karakter også godt forenlige. Deres lokale forenlighet er i hvert tilfelle betydelig bedre enn de tidligere eksperimentelle og klinisk anvendte estere av ioniske kontrastmidler, slik som ethyl-esteren av "iothalamsyre", 'lodipamider" og "iopodinsyre".

Som anvendelsesområdet for disse forbindelser kommer alle innen litteraturen beskrevne muligheter for anvendelse av partikkelholdige kontrastmidler i betraktning, slik som angiografi, computertomografi, direkte og indirekte lymfo-grafi, mage-tarmtegning, bronchografi og avtegning av andre kroppshuler. Foretrukket er i slike tilfeller anvendelse av pulvere eller mikrokrystallsuspensjoner, som eventuelt inneholder egnede stabilisatorer slik som gelatin, human-albumin, dextran, polyvinylpyrrolidon og lignende. De således tilberedte, lite vannløselige, nye kontrastmidler oppløses langsomt i organismen og utskilles i overveiende grad gjennom nyrene.

Demonstrasjon av overlegenhet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen overfor forbindelser kjent fra norsk patent-

skrift 129 093

Den uventede overlegenhet av foreliggende forbindelser når det gjelder de viktige parametres løselighet og toleranse er blitt demonstrert for flere forbindelser ifølge oppfinnelsen overfor et representativt utvalg av strukturelt beslektede forbindelser ifølge norsk patentskrift 129 093.

Løselighet

Forbindelser som kan oppløses i vann ved romtemperatur opptil minst 370 ml jod/ml, er antatt å være løselige så lenge ingen krystallisering kunne observeres fra de vandige prøver. Forøvrig ble konsentrasjonen i supernatantvæsken målt under likevektsbetingelser under anvendelse av UV-absorpsjon. Dette er en vel akseptert teknikk. Ingen pålite-lig testmetode er kjent for bestemmelse av den virkelige løse-lighet av ikke-ioniske kontrastmidler.

<LD>50

LDj-Q-verdiene ble målt på konvensjonell måte slik som beskrevet av Speck, U. , Miitzel, G. Mannesmann, H. Pfeiffer, og H.-M. Siefert: Pharmacology of nonionic dimers. Invest. Radiol. 15, 6, Suppl. s. 317-322, 1980. Ved intravenøs injeksjon var observasjonsperioden syv dager.

EDc-q (av uønsket neurotoksisitet)

Forbindelsene ble oppløst i vann, og for hver forbindelse ble forskjellige doser administrert til ti dyr.

Etter intracerebral og intracisternal injeksjon ble dyrene observert i 24 timer. Som ED^Q ble valgt den dose ved hvilken 50% av dyrene utviste neurotoksisk aktivitet (sterk abnorm adferd, såvel som forstyrrelser i motorisk kooordinasjon, kramper og dødsfall).

ED-^-verdiene såvel som LDco-verdiene angitt' i 50 oO

det etterfølgende, ble beregnet ved hjelp av konvensjonell sannsynlighetsanalyse.

Resultater

Resultatene er oppført i etterfølgende tabell.

Den etterfølgende tabell inneholder en sammen-ligning av flere av de tidligere angitte fordelaktige egenskaper ved de nye ikke-ioniske røntgenkontrastmidler ifølge oppfinnelsen under anvendelse av konvensjonell metrizamid (A) og følgende skyggegivende forbindelser: 2,4,6-trijodbenzen- , 1,3,5-tricarboxylsyre-tris-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-triamid (B); 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-tris-(bis-2-hydroxyethyl)-triamid (C); 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-triamid (D); 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-tris-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-N-methyl)-triamid (E); 2,4,6-trijodbenzen-1,3,5-tricarboxylsyre-[(N,N-dimethyl)-bis-(2,3-dihydroxypropyl)]-triamid (F); og 5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodisofthalsyre-bis-(2,3-dihydroxy-l-hydroxymethylpropyl)-diamid (G).

Fordelingskoeffisienten for en forbindelse gir et utsagn for dens hydrofilitet og derved for dens forenlighet, jo lavere verdien for fordelingskoeffisienten er, jo bedre er forenligheten til den testede forbindelse.

Deformering av erythrocytter (erythrocyttbeskadig-else) med røntgenkontrastmidler kan tjene som et mål for den membranbeskadigende virkning av forbindelsen. I dette til-fellet ble dannelsen av echinocytter på hunde-erythrocytter målt, hvor virkningen av metrizamid ble satt til 10 som standard. Et lavere tall betyr en tilsvarende bedre forenlighet .

Som det fremgår fra de foregående data, utviser et representativt utvalg av forbindelsene kjent fra norsk patentskrift 129 093, en betydelig underlegenhet når det gjelder det representative utvalg av forbindelser ifølge oppfinnelsen, i det minste for en hovedegenskap. For forbindelser med nummer 3, 44 og 45 fremgår det at disse utviser dårligere løselighet og/eller mer signifikante bivirkninger, hvilket kan sees fra de lavere EDr -verdier i neurotoksi-sitetstestene. For den kommersielle forbindelse metrizamid foreligger den vel dokumenterte ulempe at denne ikke kan steriliseres, en ulempe som ikke utvises av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I tillegg har forbindelsen ifølge oppfinnelsen mindre bivirkninger og tolereres minst like godt som metrizamid, som vist ved ED,-q- og LD^Q-verdiene.

Enn videre indikerer de data som er angitt i foreliggende beskrivelse, den totale overlegenhet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammenlignet med metrizamid kjent fra norsk patentskrift 129 093. Fra dataene tatt fra foreliggende beskrivelse og angitt i foregående tabell, fremgår det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er stabiliser-bare i motsetning til metrizamid. Når det gjelder hydrofilitet, er enn videre forbindelsene ifølge oppfinnelsen betydelig bedre enn metrizamid (se fordelingskoeffisient-verdiene). På lignende måte foreligger det en meget signifikant overlegenhet av det representative utvalg av forbind-eiser ifølge oppfinnelsen sammenlignet med metrizamid når det gjelder den alvorlige membran-beskadigende effekt som målt ved deformasjon av erythrocytter. I overensstemmelse med de data som er vist i første tabell, viser LD- -verdiene

oO

i andre tabell at forbindelsene ifølge oppfinnelsen tolereres minst like godt som metrizamid, men utviser mange betydelige fordelaktige egenskaper som metrizamid mangler.

Enn videre tolereres en forbindelse ifølge oppfinnelsen (forbindelse G, tabell 2) ved langt høyere doser enn noen andre trijoderte kontrastmidler avledet fra de tidligere kjente forløpere 3,5-diaminobenzosyre eller 5-aminoisofthalsyre når den injiseres intravenøst i rotter. Dette indikerer en betydelig forøket sikkerhet når det gjelder dens anvendelse på mennesker.

Oppfinnelsen angår følgelig også nye røntgen-kontrastmidler på basis av forbindelsene av generell formel

(I) .

Fremstilling av de nye røntgenkontrastmidler på basis av de nye forbindelser av generell formel (I) skjer på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at den skyggegivende substans bringes sammen med de innen den garleniske farmasi vanlige tilsetningsstoffer, f.eks. stabilisatorer som natriumedetat, calcium-di-natriumedetat, fysiologisk forenlige puffere, natriumklorid og lignende, i en egnet form for intravenøs administrering. Konsentrasjonen av det nye røntgenkontrastmiddel i vandig medium retter seg etter den røntgendiagnostiske metode. Den foretrukne konsentrasjon og dosering av de nye forbindelser finnes innen området 50 - 400 mg J/ml for konsentrasjonen, og 5 - 500 ml for doserin-gen. Særlig foretrukne er konsentrasjoner gjennom 100 -

400 mg J/ml.

Forbindelsene av generell formel I kan fremstilles ved at: a) en forbindelse av generell formel II hvori Hal betegner et halogenatom, fortrinnsvis et Cl-atom, og R7 betegner gruppen -COHal eller (hvori Hal, og R2 har de ovenfor angitte betydninger) omsettes med en base av generell formel HIA (R<*>^ og R'^ er samme som R^ og R^, men kan ikke samtidig betegne hydrogen), eller at trinnvis den 1-stående -COHal-gruppe omsettes med basen av formel HIA og den 3-stående -COHal-gruppe omsettes med en base av formel UIB av generell formel

(hvori R'j. og R'g er det samme som R^ og Rg, men kan ikke samtidig betegne hydrogen og er forskjellig fra R<1>^ og/eller R'4), eller

b) at en forbindelse av generell formel IV

hvori R^, R,,, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, behandles i vandig løsning med alkali hvorpå den således erholdte 5-carbamoylforbindelse hvori 0<3 R3/R4 ikke samtidig betegner hydrogen, om ønsket, deretter diazoteres i vandig løsning og i nærvær av en sterk syre, og at den dannede 5-carboxylgruppe amideres med basen HNR' ,-R1 ^ ^'<5>°9 R'g har de ovenfor angitte betydninger), og om ønsket, at deretter hydrogenholdige aminogrupper N-alkyleres med et R1 ^-holdig alkyleringsmiddel og/eller at beskyttende hydroxylgrupper frigis.

De nødvendige amideringsreaksjoner ved fremgangs-måten for fremstilling av de nye forbindelser av formel II skjer etter i og for seg kjente metoder.

Resten Hal i utgangsproduktet av generell formel

II betegner et halogenatom, f.eks. jod, brom eller i særdeleshet klor.

For amideringsreaksjonen kan tilstedeværende hydroxylgrupper i substituentene R'-^ R<l>2' R'3' R'4' R's °9 R'g foreligge i fri eller beskyttet form. Hvis disse hydroxylgrupper skal foreligge i beskyttet form, kommer alle vanlige hydroxylbeskyttelsesgrupper i betraktning som er kjent egnet for intermediær hydroxylgruppebeskyttelse, dvs. som lett lar seg innføre og senere igjen lar seg lett av-spalte under dannelsen av de endelige ønskede fri hydroxylgrupper. Fortrinnsvis skjer beskyttelsen ved acylering, i særdeleshet acetylering eller gjennom acetalisering med f.eks. acetaldehyd, eller gjennom ketalisering med f.eks. aceton eller 2,2-dimethoxypropan. Egnede beskyttelsesgrupper er også ethergrupper slik som f.eks. benzyl-, di- og trifenyl-methyl-ethergrupper.

Amideringen av to 1- og 3-stående C0«Hal-grupper kan skje i et reaksjonstrinn eller også trinnvis. Er de begge 1- og 3-stående amidrester i det endelige ønskede fremgangsmåteprodukt med hensyn på N-substituentene R^, R2

R3 og R4 lik, skjer amideringen fortrinnsvis i et reaksjonstrinn. Hvis imidlertid disse to amidgrupper er forskjellige med hensyn til N-substituentene R^, R^, R^ og R^, skjer amideringen fortrinnsvis trinnvis.

Begge amideringsreaksjonene finner sted i et egnet løsningsmiddel ved 0 - 100^ C, fortrinnsvis 20 -

80° C. Egnede løsningsmidler er eksempelvis polare løsnings-midler. Eksempelvis kan nevnes vann, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexametapol og lignende og deres blandinger. Da amideringsreaksjonen for-løper eksotermt, ér det eventuelt hensiktsmessig å avkjøle reaksjonsblandingen. Da hydrogenhalogenid, eksempelvis hydrogenklorid frigis ved amideringsreaksjonen, som må bindes med nøytralisasjon for øyet, trenger man pr. syrekloridgruppe to ekvivalente baser, fortrinnsvis i et overskudd på ca. 10 %.

For fremstilling av sluttproduktet i hvilket amidgruppene som skal innføres er like, omsettes det opp-løste utgangsprodukt II med 4 ekvivalenter av basen IIIA eller med 2 ekvivalenter av basen IIIA i nærvær av 2 ekvivalenter av en fortrinnsvis tertiær base, som derved tjener som protonakseptor.

For fremstilling av sluttprodukter i hvilke amidgruppene som skal innføres er forskjellige, omsettes det oppløste utgangsprodukt først med 2 ekvivalenter av base IIIA eller med én ekvivalent av base IIIA i nærvær av en fortrinnsvis tertiær base.

Monoamidet isoleres på vanlig måte for å nedsette bireaksjoner ved viderebearbeidelsen, og i annet trinn omsettes dette med basen UIB til diamid.

Forløper det første amideringstrinn med base IIIA

i nærvær av en fortrinnsvis tertiær base, kan det andre amideringstrinn med base UIB eventuelt også gjennomføres uten isolering av det primære dannede monoamid i ett prosess.

Hvis substituenten i utgangsproduktet av generell formel II også er en -CO-Hal-gruppe, erholder man ved amidering med 6 ekvivalenter base IIIA hhv. med 3 ekvialen-ter base IIIA i nærvær av 3 ekvivalenter av en fortrinnsvis teriær base, det tilsvarende 1,3,5-trisamid av 2,4,6-trijod-trimesinsyre, hvori de tre amidgrupper er like.

Også i dette tilfelle er det prinsipielt mulig å utføre amideringen av de tre carboxylgrupper trinnvis. Amiderer man i første trinn med en base IIIA, i annet trinn med en base UIB og i tredje trinn med en base HNR1^ R'

(IIIC; R<1>^ og R 1, betegner det samme som R-^ og R2 men ikke samtidig hydrogen, og er forskjellig fra R<1>^' R<<>4' ^'5°9 R'g), at også 1,3,5-trisamider av generell formel I fremstilles , i hvilke de tre amidgrupper er

forskjellig N-substituert.

For binding av det dannede hydrogenklorid under amideringen, anvender man fortrinnsvis tertiære baser, slik som f.eks. triethylamin, tributylamin eller pyridin. Anvend-bare er også uorganiske protonakseptorer slik som f.eks. calsiumcarbonat.

De utfelte organiske salter under reaksjonsforløpet separeres etter kjente metoder, fortrinnsvis med hjelp av vanlige ionebyttere slik som f.eks. Amberlite JR 120 eller søyler, eller ved filtrering over kjente adsorpsjonsharpik-ser slik som f.eks. Amberlite XAD-2 og 4.

Gjør reaksjonsforløpet det nødvendig intermediært

å beskytte tilstedeværende fri hydroxylgrupper i substituenten R^ og/eller R2 og/eller R^ og/eller R^ og/eller R,. og/eller Rg, skjer dette etter vanlige metoder gjennom lett reversible grupper. Innføring av slike beskyttelsesgrupper kan f.eks. skje ved acylering (f.eks. innføring av fortrinns-

vis en acetylrest eller benzoylrest) eller ved forethring (f.eks. innføring av trifenylmethylrester).

Hydroxylgruppebeskyttelsen kan også oppnås gjennom ketalisering eller acetalisering, f.eks. ved hjelp av acetaldehyd, aceton eller dihydropyran.

Den senere avspaltning av de intermediært innførte beskyttelsesgrupper under frigivelse av de endelig ønskede hydroxylgrupper skjer likeledes etter metoder som er allment kjent for fagmannen. Således kan avspaltning av beskyttel-sesgruppene finne sted uten særlige reaksjonstrinn med opp-arbeidelse og isolering av omsetningsproduktet. De kan imidlertid også gjennomføres på vanlige måter i et .

adskilt reaksjonstrinn. Acylbeskyttelsesgruppene kan eksempelvis avspaltes ved alkalisk hydrolyse, og acetal-, ketal- eller etherbeskyttelsesgruppene ved sur hydrolyse.

Overføringen av cyanogruppen i utgangsproduktet av formel IV i carbamoylgruppen skjer også etter kjente metoder. Hensiktsmessig hydrolyseres utgangsproduktet i vann i nærvær av overskudd alkali ved romtemperatur eller forhøyet temperatur, f.eks. ved 0 - 80° C. Som alkali anvendes i særdeleshet kalium- eller natriumhydroxyd, som kan innføres i reaksjonsblandingen i fast form eller som f.eks. 2n alkalihyd-roxydløsning. Om ønsket kan den vandige reaksjonsblanding også tilsettes en organisk løsningsformidler, slik som f.eks. methanol, dioxan, tetrahydrofuran eller lignende organiske løsningsmidler.

Den partielle forsåpning av cyanogruppen til carbamoylgruppen kan også gjennomføres i surt pH-område, f.eks. i konsentrert svovelsyre ved forhøyet temperatur, eksempelvis 50 - 90° C.

Den eventuelt derpå følgende diazotering av carbamoylgruppen til carboxylgruppen skjer på i og for seg kjent måte med vanlige reagenser slik som f.eks. nitrosylklorid, nitrosylsvovelsyre eller natrium- eller kalium-nitritt i nærvær av en syre, slik som f.eks. hydrogenklorid, svovelsyre og lignende. For praktisk gjennomføring suspen-deres den substans som skal diazoteres eksempelvis i en blanding av vann/konsentrert saltsyre, og tilsettes langsomt en vandig natriumnitrittløsning. Omsetningen skjer ved romtemperatur eller hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved 40 - 100° C.

Diazoteringen kan like godt også gjennomføres på en slik måte at carbamoylforbindelsen omsettes i et organisk løsningsmiddel slik som f.eks. eddiksyre eller dimethylformamid, med nitrosylklorid eller med nitrosylsvovelsyre. Skal den fri carboxylgruppe overføres i amidgruppen -NR-^ , -NR3R4 eller -NR^Rg, skjer amideringen på vanlig måte, eksempelvis ved at carboxylgruppen, eventuelt i nærvær av et egnet løsningsmiddel slik som f.eks. dimethylformamid, toluen, acetonitril og lignende, først overfører carboxylgruppen til syrekloridgruppen med f.eks. thionylklorid, fosforpentaklor, fosgen eller 1,1-diklormethyl-methylether, dg at denne omsettes med HNR1 ^R' ^ (IIIA), HNR'3R<!>4 (UIB) eller HNR' R' (IIIC) som ovenfor angitt,

o b

Inneholder de således erholdte nye forbindelser primære og/eller sekundære amidgrupper, kan disse om ønsket etter forskjellig kjente metoder N-alkyleres og/eller acyleres, eventuelt etter intermediær beskyttelse av fri hydroxylgrupper.

Den etterfølgende N-alkylering utføres eksempelvis ved at det tilsvarende syreamid først påvirkes av en protonakseptor som natriumamid, natriumhydrid eller også alkali-hydroxyd, og deretter omsettes med et R^- hhv. R'^-alkyl-halogenid, fortrinnsvis som bromid, eller i særdeleshet med et di-R-^ (hhv. R1 ^) -sulfat (f. eks. dimethyl- eller diethyl-sulfat). Alt etter den anvendte protonakseptor skjer omsetningen i vannfri eller vandig reaksjonsmiljø ved en reak-sjonstemperatur på fra ca. romtemperatur til 100° C, fortrinnsvis 50 - 70° C.

Egnede løsningsmidler hhv. løsningsformidlere er som bekjent aceton, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran og lignende.

Hvis de sluttelige erholdte nye forbindelser av formel I om ønsket skal acyleres, skjer acyleringen av den hydrogenholdige amidgruppe likeledes etter i og for seg kjente metoder, ved at f.eks. amidet i et inert løsningsmid-del slik som pyridin, DMA, DMF og lignende ved temperaturer fra 0° C til romtemperatur, omsettes med et reaktivt syre-derivat, fortrinnsvis med det tilsvarende syrehalogenid,

i særdeleshet syreklorid eller også med et tilsvarende syre-anhydrid, fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator, slik som f.eks. H2SO^.

De anvendte utgangsprodukter

kan fremstilles etter kjente metoder, eksempelvis ut fra de kjente forbindelser av generell formel

hvori W betegner resten -C00H, idet

man i ønsket rekkefølge erstatter aminogruppen i 5-stilling ved hjelp av Sandmeyer-reaksjonen med cyanogruppen, og at substituentene -COOH, W og CN overføres etter velkjente metoder i de endelig ønskede grupper i de anvendte for- hhv. utgangsforbindelser, slik som eksemplifisert i det etter-følgende .

Substitusjonen av den aromatiske aminogruppe med cyanogruppen er ytterligere illustrert ved fremstilling av 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre: 112 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre ble suspendert i 1.100 ml vann, og bragt i løsning ved tilsetning av 10 g kaustisksoda. Deretter ble løsningen avkjølt til 0° C, hvilken var innstilt på pH 2,5 med hjelp av svovelsyre, og under avkjøling ble dråpevis tilsatt en løsning av 20 g natriumnitritt i 60 ml vann, hvorved reaksjonstemperaturen ble holdt ved 0 - 5° C. Deretter ble pH-verdien for reaksjonsblandingen på nytt innstilt på 2,5 under dråpevis tilsetning av fortynnet svovelsyre, og blandingen ble omrørt under isavkjøling i 1 til 2 timer. Det derved dannede bunnfall ble under avkjøling og under langsom dråpevis tilsetning av fortynnet natronlut ved pH 4,5 bragt i løsning. Deretter ble den nøytraliserte diazoniumsaltløsning helt over i en 30° C-varm løsning av 99 g kobber-I-klorid og 172 g kaliumcyanid i 800 ml vann, hvorved en sterk oppskumning fant sted, og ble omrørt i 15 minutter ved 30° C. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort med fortynnet saltsyre til pH 2,8 - 3, og det utfelte kobbersalt ble fraskilt. Den filtrerte løs-ning ble deretter under ytterligere tilsetning av fortynnet svovelsyre bragt til pH 0,5 - 1. Det dannede bunnfall ble etter flere timers omrøring i isbad fraskilt, vasket med vann og tørket ved 50° C. For å rense produktet ble råpro-duktet suspendert i 400 ml vann, løst ved tilsetning av natronlut, løsningen ble behandlet i 30 minutter med 10 g aktivt carbon og den filtrerte løsning ble tilsatt et overskudd av mineralsyre. Etter flere timers omrøring i isbad ble bunnfallet fraskilt, vasket med vann og tørket ved 50° C. Det ble således erholdt 89 g (78 % av teoretisk) 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre som hvitt pulver med et spaltningspunkt over 3 00° C

På analog måte ble ut fra de tilsvarende 5-amino-forbindelser følgende fremstilt:

5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-monomethylamid:

Sm.p. over 300° C (spaltning); utbytte 72 % av teoretisk.

5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-bis-(2-hydroxy-ethyl)-amid: Sm.p. over 300° C (spaltning); Utbytte 68 % av teoretisk. 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-mono-N(2-hydroxyethyl)-

amid: Sm.p. over 300° C (spaltning); Utbytte 95 % av teoretisk .

5-cyano-3-acetylaminomethy1-2,4,6-trijodbenzoesyre: Sm.p.

271<*9> C (spaltning); utbytte 85 % av teoretisk. 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-mono-dimethylamid: Sm.p. 240° C (spaltning); Utbytte 85 % av teoretisk. 5-cyano-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2,4,6-trijod-isofthalamsyre: Sm.p. over 280° C (spaltning); Utbytte 89 % av teoretisk. 5-cyano-3-hydroxymethyl-2,4,6-trijodbenzoesyre: Sm.p. 250 - 252° C (spaltning); utbytte 81 % av teoretisk. 5-cyano-2,4,6-trijod-isofhtalsyre-monoamid: Sm.p. over 300° C (spaltning); utbytte 82 % av teoretisk.

For fremstilling av utgangsproduktene av generell formel II (fremgangsmåtevariant a) går man hensiktsmessig ut fra 5-cyanoforproduktene.

Alt etter den endelige ønskede betydning av den 5-stående substituent (i forbindelse II = R7) forsåpes cyanogruppen først på i og for seg kjent måte surt eller alkalisk, hvorved det tilsvarende amid erholdes. Når det gjelder 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre er denne forsåpningsreaksjon nærmere illustrert som følger:

100 g 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre ble suspendert i 400

ml vann, og under tilsetning av 20 g natriumhydroxyd bragt i løsning. Løsningen ble holdt i 3 timer ved 60° C, ble deretter under omrøring helt over i 60 ml konsentrert saltsyre. Etter flere timers omrøring i isbad ble det utskilte bunnfall fraskilt, vasket med et iskaldt vann og tørket ved 50° C.

Det ble erholdt 98 g (= 95 % av teoretisk) 5-carbamoyl-2,4,6-trijod-isofthalsyre med et spaltningspunkt over 280° C som et hvitt pulver.

På analog måte ble de følgende for- hhv. utgangsproduktet fremstilt: 5-carbamoyl-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijodisofthalamsyre: Sm.p. 310 - 312° C (spaltning); utbytte 49,7 % av teoretisk.

5-carbamoyl-2,4,6-trijod-isofthalsyre-mono-dimethylamid;

Sm.p. 255° C; Utbytte 85 % av teoretisk.

5-carbam oyl-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2,4,6-trijod-isof thalamsyre: Sm.p. 286 - 288° C, utbytte 55,9 % av teoretisk. 5-carbamoyl-2,4,6-trijod-isofthalsyre-mono-methyl-monoamid: renset over dimethylaminsaltet: sm.p. >300° C, utbytte 76,5 % av teoretisk.

5-hydroxymethyl-2,4,6-trijodisofthalamsyre, sm.p. over 300°C (spaltning), utbytte 78 % av teoretisk.

5-acetylaminomethyl-2,4,6-trijodisofthalamsyre, sm.p. 220 - 222° C, utbytte 75 % av teoretisk.

5-carbamoyl-2,4,6-trijod-isofthalsyre-bis-(2-hydroxyethyl)-diamid, sm.p. over 300° C (spaltning), utbytte 75 % av teoretisk.

5-carbamoyl-2,4,6-trijod-isofthalsyre-mono-(2,3-dihydroxypropyl)-mono-(2,3-dihydroxyprqpyl-N-methyl)-diamid, sm.p.

20 2° C, utbytte 61 % av teoretisk.

Den således erholdte 5-carbamoylgruppe lar seg på vanlig måte overføre i carboxylgruppen, hensiktsmessig i vandig-sur løsning ved hjelp av et diazoteringsreagens,

f.eks. natriumnitritt, som allerede ovenfor angitt, og som illustreres nærmere ved fremstilling av 2,4,6-trijod-trimesinsyre: 100 g 5-ca.rbamoy 1-2,4 ,6-tri jod-isof thalsyre ble suspendert i 2 liter halvkonsentrert saltsyre, og suspensjonen ble under omrøring oppvarmet til 90° C. Under overflaten av denne løs-ning ble det i løpset av 5 timer innført en løsning av 59 g natriumnitritt i 1 liter vann, deretter ble løsningen ytterligere omrørt i 2 timer ved 90° C. Deretter ble løsningen inndampet i vakuum til tørrhet, og residuet ble utrørt med 1 liter ether i 1 time. Det utskilte natriumklorid ble fraskilt, og man erholdt etter inndampning av den etheriske løsning 98 g (99 % av teoretisk) av 2,4,6-trijod-1,3,5-tricarboxylsyre som et hvitt pulver med et spaltningspunkt over 280° C; utbytte er lik 99 % av teoretisk.

På analog måte ble det fra tilsvarende 5-carbamoyl-forbindelser fremstilt følgende forbindelser:

2,4,6-trijodbenzol-1,3,5-tricarboxylsyre-monomethyl-monoamid: Sm.p. >300° C, utbytte 99 % av teoretisk. 2,4,6-trijodbenzol-1,3,5-tricarboxylsyre-(2-hydroxyethyl)-monoamid: Sm.p. over 300° C, utbytte 63 % av teoretisk. 5-(N,N-dimethyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-isofthalsyre: sm.p. over 300° C (spaltning), utgytte 72 % av teoretisk. 2,4,6-trijodbenzol-1,3,5-tricarboxylsyre-monomethylamid: sm.p. over 300° C (spaltning), utbytte 79 % av teoretisk.

For de ifølge oppfinnelsen gjennomførte amiderings-reaks joner går man hensiktsmessig ut fra forproduktet henholdsvis utgangsprodukter i hvilke den carboxylgruppe som skal amideres foreligger som syrehalogenid, f.eks. syreklorid. Overføringen av carboxylgruppen i syrehalogenid-gruppen skjer etter kjente metoder og skal eksemplifiseres ved fremstilling av 2,4,6-trijod-trimesinsyre-triklorid som følger: 147 g 2,4,6-trijod-trimesinsyre, 588 ml thionylklorid og 1,3 ml dimethylformamid ble omrørt i 2 timer under tilbake-løpskjøling og dampbad, hvorved en kraftig HCl-utvikling fant sted. Løsningen ble deretter inndampet i vakuum ved ca. 50° C, og residuet ble omrørt i 2 timer med 1,5 liter toluen. Litt uløst materiale ble fraskilt og kastet. Filtratet ble inndampet i vakuum ved ca. 50° C, og residuet ble tørket i vakuum ved 60° C. Utbytte 151 g (93,9 % av teoretisk) , smøp. 258 - 260° C, utbytte 93,3 %.

På analog måte ble det fra tilsvarende syrer erholdt følgende: 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid: sm.p. 278 - 280°C (fra toluen), utbytte 90 % av teoretisk. 5-carbamoyl-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid: sm.p. 247 - 248° C (spaltning), utbytte 58,7 % av teoretisk. 5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid: sm.p. 214 - 216° C, utbytte 97,9 % av teoretisk. 5-N,N-dimethyl-carbamoyl-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid: sm.p. 272 - 273° C, utbytte 85 % av teoretisk. 2,4,6-trijodbenzol-1,3,5-tricarboxylsyre-diklorid-mono-(2-hydroxyethyl)-amid: sm.p. 75 - 85° C, utbytte 93 % av teoretisk .

2,4,6-trijodbenzol-1,3,5-tricarboxylsyre-monoklorid-bis-(2-acetoxyethyl)-diamid: sm.p. 202 - 204° C, utbytte 75 % av teoretisk.

2,4,6-trijod-3,5-bis-(N-methylcarbamoyl)-benzoesyreklorid: sm.p. 293 - 295° C (spaltning), utbytte 96 % av teoretisk.

Ifølge den nye fremgangsmåte er det også mulig å utgå fra for- henholdsvis utgangsprodukter som allerede inneholder den sluttelig ønskede amidrest -N-R-L'R2. Inn-føring av denne amidrest skjer i egnede fortrinn etter i og for seg vel kjente metoder, og fortrinnsvis etter metoder som allerede er blitt behandlet, i særdeleshet når det gjelder forklaringen til fremgangsmåtevariant a, i denne sammen-heng er innføringen av amidresten ytterligere illustrert ved fremstilling av 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid ut fra dikloridet: 100 g 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyrediklorid ble løst i 200 ml dimethylacetamid ved 50° C. Til løsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 4 2,8 g 1-N-methylaminopropandiol-(2,3) i 120 ml dimethylacetamid i løpet av 10 minutter. Etter tilsetning av 97 ml n-tributylamin ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer ved 50° C. Etter avkjøling over natten til romtemperatur ble blandingen tilsatt 13,5 ml konsentrert saltsyre hvorpå den ble helt over i 7 liter methylenklorid. Etter 1 times omrøring ble bunnfallet fraskilt og vasket flere ganger med methylenklorid. Etter opp-løsning i 750 ml vann ble løsningen destillert og den vandige løsning behandlet med en kation- og en anionbytterharpiks. Deretter ble den filtrerte nøytrale vandige løsning konsentrert i vakuum, filtrert over aktivt carbon og inndampet i vakuum til tørrhet. Det ble erholdt 86 g (70 % av teoretisk) 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl) -diamid som et hvitt pulver med et spaltningspunkt over 280° C.

På analog måte ble der erholdt: 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-bis fbis(2-hydroxyethyl)]-diamid: smøp. 212 - 215° C, utbytte 78 % av teoretisk. 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-bis[tris(hydroxy-methyl)-methyl]-diamid: sm.p. over 280° C, utbytte 70 % av teoretisk.

5-cyano-3-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2, 4,6-trijodbenzoyl-klorid: sm.p. 285 - 288° C, utbytte 60 % av teoretisk. 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid: sm.p. over 280° C, utbytte 80 % av teoretisk. 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-mono-(2,3-dihydroxypropyl)-mono-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid: sm.p. 215° C, utbytte 81 % av teoretisk.

Som allerede ovenfor angitt, kan primære eller sekundære amidgrupper N-alkyleres på i og for seg kjent måte. Hyppig er det hensiktsmessig (f.eks. for å unngå en eventuell nødvendig intermediær beskyttelse av tilstedeværende hydroxylgrupper i molekylet) å utgå fra N-R^-substituerte for-eller utgangsprodukter. Også i dette tilfelle skjer innfø-ring av alkylresten R^ etter i og for seg kjente metoder, hvilket er ytterligere illustrert ved fremstilling av 5-N,N-dimethyl-carbamoyl-2,4,6-trijodisofthalsyre fra den tilsvarende 5-carbamoylforbindelse: 200 g 5-carbamoyl-2,4,6-trijod-isofthalsyre ble løst i 830 ml 8n-natronlut. Deretter ble det tilsatt en løsning av 400 ml dimethylsulfat i 400 ml aceton,

og blandingen ble oppvarmet i 6 timer ved 60° C. Etter av-kjøling over natten til romtemperatur ble 1 liter eddikester tilsatt, blandingen ble surgjort med fortynnet hydrogenklorid, eddikesterfasen ble fraskilt og den saltsure fase ble ekstrahert med 200 ml eddikester. Eddikesterfåsene ble forenet, tørket over natriumsulfat og deretter inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble oppvarmet med 750 ml aceton under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter flere timers omrø-ring i isbad ble de utskilte krystaller filtrert fra, vasket med litt iskald aceton og tørket ved 60° C. Det ble erholdt 188 g (90 % av teoretisk) av 5-N,N-dimethyl-carbamoyl-2,4,6-trijod-isofthalsyre som et hvitt pulver med spaltningspunkt over 280° C.

For fremstilling av de nye forbindelser av formel I hvor X betegner -C^OH, er det hensiktsmessig å gå ut fra for- henholdsvis utgangsprodukter hvori resten -C^OH allerede er tilstede. Fortrinnsvis går man eksempelvis ut fra den kjente 5-amino-3-hydroxymethyl-2,4,6-trijodbenzoesyre, og substituerer aminogruppen med cyanogruppen som allerede er omtalt tidligere, og som ytterligere eksemplifiseres i det etterfølgende: 171 g 5-amino-3-hydroxymethyl-2,4,6-trijodbenzoesyre ble suspendert i 3 liter vann, og bragt i løsning under tilsetning av fortynnet natronlut. pH-verdien ble deretter innstilt på 2,5 under tilsetning av halvkonsentrert svovelsyre, og under avkjøling og i løpet av 20 minutter ble en løsning av 28 g natriumnitritt i 96 ml vann dråpevis tilsatt, slik at reaksjonstemperaturen lå mellom 0 og 5° C. pH-verdien ble på nytt innstilt på 2,5 med halvkonsentrert svovelsyre, og blandingen ble omrørt i 2 timer på isbad. Deretter ble reaksjonsblandingen nøytralisert under avkjøling med fortynnet natronlut og helt over i en løsning av 143 g kobber-I-cyanod og 267 g kaliumcyanid i 1,3 liter vann, hvorved en sterk skumming inntraff. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, ble innstilt til en pH lik 2,8 under tilsetning av konsentrert saltsyre, det utskilte kobbersalt ble fraskilt, filtratet ble under ytterligere saltsyre-tilsetning innstilt på pH 0,5, og blandingen ble omrørt i flere timer på isbad hvorpå det dannede bunnfall ble fraskilt. Etter vasking med vann ble bunnfallet suspendert i 3 liter vann, hvorpå dette under tilsetning av konsentrert ammoniakk igjen ble bragt i løsning, ble tilsatt aktivt carbon og ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, filtratet ble tilsatt overskudd konsentrert saltsyre, ble omrørt i flere timer på isbad hvorpå bunnfallet ble fraskilt og løst fuktig i 1,3 liter aceton. Etter flere timers omrøring på isbad ble krystallene fraskilt, vasket med is-kold aceton og tørket ved 50° C. Det ble erholdt 141 g (= 81 % av teoretisk) 5-cyano-3-hydroxymethy1-2,4,6-trijod-benzoesyre som et hvitt pulver med sm.p. 250 - 252° C (spaltning).

Herfra erholder man på den ovenfor beskrevne måte, f.eks. ved forsåpning av CN-gruppen til -CON^ og diazotering av denne COOH-gruppe, 5-hydroxymethyl-2,4,6-trijodisofthalsyre, som etter fremgangsmåtevariant c kan viderearbeides til estere eller i form av disyreklorid etter fremgangsmåte-

variant a til amider.

Det samme gjelder for fremstillingen av forbindelser av formel I hvori X betegner -CH2NH *R. Også her går man hensiktsmessig ut fra for- hhv. utgangsprodukter hvori CH2NH'R7-resten er tilstede. Dette er i det etterfølgende eksemplifisert ved 5-cyano-3-acetylaminomethy1-2,4,6-trijod-benzoesyre:

14 g natriumnitritt ble under omrøring innført i

171 ml av en 5° C temperert konsentrert svovelsyre. Blandingen ble erholdt ved 70° C inntil oppløsning inntraff, og ble deretter avkjølt til 5° C. Etter dråpevis tilsetning av 84 ml eddikester under avkjøling ble porsjonsvis tilsatt 93,6 g 5-amino-3-acetylaminomethyl-2,4,6-trijodbenzoesyre, hvorved reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 0 og 5° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, ble helt over på

800 g is og tilsatt under avkjøling en løsning av 71 g kobber-I-cyanid og 13 3 g kaliumcyanid i en blanding av 1 liter konsentrert ammoniakk og 64 0 ml vann. Etter flere timers om-røring i isbad ble det utskilte ammoniumsalt fraskilt og løst i 4 liter vann. Etter filtrering over aktivt carbon ble filtratet innstilt på pH lik 6 med eddiksyre, ble på nytt omrørt med aktivt carbon, filtrert og filtratet ble tilsatt overskudd konsentrert saltsyre, og det adskilte bunnfall ble tørket ved 50° C. Det ble erholdt80,5 g (= 85 % av teoretisk) 5-cyano-3-acetyl-aminomethyl-2,4,6-trijodbenzoesyre som et hvitt pulver med sm.p. 271° C (spaltning).

Hvis dette forprodukt skal viderearbeides i et utgangsprodukt av formel II, vil som ovenfor beskrevet, f.eks. cyanogruppen først forsåpes til amidgruppe -CO'NH2, og denne vil ved hjelp av et diazoteringsmiddel (fortrinnsvis ved hjelp av NaN02 i vandig-sur løsning) overføres i carboxylgruppen. Den således erholdte 5-stående CH2-NH•R^-substituerte 2,4,6-trijodisofthalsyre, f.eks. 5-acetylaminomethyl-2,4,6-trijodisofthalsyre, viderearbeides deretter etter fremgangsmåtevariant c eller i form av sitt disyreklorid ifølge fremgangsmåtevariant a til den sluttelig ønskede nye forbindelse av formel I.

Hvis det skal fremstilles sluttprodukter av generell formel I hvori Z betegner resten -NH"R^, er det eventuelt hensiktsmessig å innføre den 5-stående substituent -CONH"R^ allerede i et fortrinn. Særlig egnet er fortrinn med en 5-stående cyanogruppe, på hvis CN-dobbeltbinding man på i og for seg kjent måte - som ovenfor forklart i forbindelse med fremgangsvariant b - adderer den sluttelige ønskede alifatiske carboxylsyre RgCOOH. Addisjon av 5-cyano-2,4,6-trijodisofthalsyre-mono-dimethylamider på R^-COOH er illustrert som følger: 6 g 5-cyano-2,4,6-trijod-isofrhalsyre-mono-dimethyl-amid ble suspendert i 30 ml eddiksyreanhydrid. Etter tilsetning av 0,5 ml 80 %-ig perklorsyre ble reaksjonsblandingen holdt i 3 timer ved 90 - 95° C, ble filtrert over aktivt carbon, dryppet under avkjøling i 200 ml vann og bragt til løsning under tilsetning av natriumcarbonat ved pH lik 10. Etter behandling med aktivt carbon ble løsningen tilsatt overskudd konsentrert saltsyre, og det erholdte bunnfall ble etter separering og vasking med vann løst i 4 0 ml aceton. Etter flere timers omrøring i isbad ble krystallene fraskilt, vasket med iskald aceton og tørket ved 50° C. Det ble erholdt 4,5 g 5-acetylaminocarbonyl-2,4,6-trijod-isofthalsyre-monodimethyl-amid som et hvitt pulver med et spaltningspunkt over 280° C.

På analog måte ble det fra den tilsvarende 5-cyano-forbindelse erholdt: 5-acetylaminocarbonyl-2,4,6-trijodisofthalsyre, sm.p. 185° C (spaltning), utbytte 80 % av teoretisk.

Hvis det under reaksjonsforløpet for fremstilling av de nye forbindelser av formel I er nødvendig å forsåpe en intermediært dannet syrehalogenid-, f.eks. syreklorid-gruppe til en fri carboxylgruppe, skjer denne forsåpnings reaksjon etter ålment kjente metoder, slik som illustreres ved fremstilling av 5-klorformyl-2,4,6-trijodisofthalsyre-[(2,3-dihydroxypropyl)-(N,N-dimethyl)]-diamid: 7 g 5-kloroformyl-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxypropyl)-(N,N-dimethyl)]-diamid ble løst i 15 ml dimethylsulfoxyd. Etter tilsetning av 5 ml 2n natronlut fikk blandingen stå over natten ved romtemperatur og ble deretter inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble tatt opp i 20 ml vann, filtrert over aktivt carbon og tilsatt overskudd konsentrert saltsyre under omrøring. Etter flere timers om-røring ble det dannede bunnfall fraskilt, vasket med litt iskaldt vann og tørket ved 50° C. Det ble erholdt 6,2 g (= 90 % av teoretisk) 5-N,N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-trijod-isof thalsyre-mono-2 , 3-dihydroxypropylamid som et hvitt pulver med sm.p. 255 258° (spaltning).

Som allerede angitt skjer forestringen av fri carboxylgrupper etter i og for seg kjente metoder, hvor metoder som er beskrevet for forestringen av trijoderte amino-benzosyrederivater er foretrukne, og som kan illustreres som følger: 60 g 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-monomethyl-amid ble i 150 ml dimethylformamid oppvarmet med 22 g natriumcarbonat (vannfri) og 28 g 1-klor-propandiol (2,3) i 4 timer ved 90° C. Blandingen ble avkjølt, det utskilte koksalt ble fraskilt og løsningen inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble løst i 250 ml eddikester, løsningen ble filtrert over aktivt carbon og filtratet inndampet til det halve volum. Løsningen ble avkjølt i isbad og forsiktig tilsatt så mye diisopropylether at en krystallisasjon inntraff. Etter flere timers omrøring på isbad ble krystallene fraskilt, vasket med diisopropylether og tørket ved 50° C. Det ble erholdt 4 8,5 g (= 74 % av teoretisk) av 5-cyano-3-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoesyre-(2,3-dihydroxypropylJester som et hvitt pulver med smeltepunkt 117 - 120° C.

Utgangsprodiikter lar seg også fremstille fra 3,5-diamino-2,4,6-trijod-benzoesyre, idet man på analog måte som ovenfor beskrevet substituerer aminogruppen i 3- og 5-stilling med cyanogruppen, og denne deretter forsåpes til carbamoylgruppe. Den således erholdte 3,5-bis-carbamoyl-2,4,6-trijodbenzoesyre diazoteres deretter som ovenfor beskrevet til 2,4,6-trijodtrimesinsyre.

7 g natriumnitritt ble under omrøring innført i

84 ml av konsentrert saltsyre ved 5° C. Blandingen ble deretter holdt så lenge ved +70° C at oppløsning inntraff, og løsningen ble deretter avkjølt til +5° C. Etter dråpevis tilsetning av 42 ml iseddik under avkjøling ble porsjonsvis tilsatt 21 g 3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzoesyre (renset over dioxanadduktet) under omrøring, slik at temperaturen lå mellom 0 og 5° C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer og den grønnfarvede suspensjon ble helt over på 400 g is.

500 ml konsentrert ammoniakk ble tilsatt 320 ml vann og deri ble løst 35,6 g kobber-I-cyanid og 67 g kaliumcyanid. Til denne løsning ble diazoteringsblandingen tilsatt, hvorved en sterk skumming inntraff. Blandingen ble omrørt i 2 timer og ble etter henstand over natten først tilsatt 500 ml eddikester, deretter overskudd konsentrert saltsyre. Etter separering av det utskilte kobbersalt, som ble utvasket med eddikester, ble den vandige fase fraskilt filtratet: og ekstrahert flere ganger med eddikester. Eddikesterekstråktene ble kom-binert, vasket med vann og deretter tørket over natriumsulfat og inndampet. Det mørkfarvede residuum ble behandlet vatmt med 100 ml aceton, den acetoniske løsning ble filtrert for uløste bestanddeler og deretter inndampet til det halve volum. Etter fleire timers omrøring ble krystallene fraskilt, vasket med iskald aceton og tørket ved 50° C. Det ble erholdt 8,5 g (= 38 % av teoretisk) av 3,5-dicyano-2,4,6-trijodbenzoesyre som et hvitt pulver med et spaltningspunkt over 280° C.

10 g 3,5-dicyano-2,4,6-trijodbenzoesyre ble suspendert i 100 ml vann og bragt i løsning under tilsetning av 2 g natriumhydroxyd. Reaksjonsblandingen ble holdt i 3 timer ved 60° C. Deretter ble den således erholdte 3,5-biscarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoesyre-løsning tilsatt 100 ml konsentrert saltsyre og oppvarmet til 90° C. Under overflaten på løsnin-gen ble under stadig omrøring, og i løpet av 5 timer, innført en løsning av 12 g natriumnitritt i 60 ml vann. Blandingen

ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 90° C, ble deretter inndampet til tørrhet i vakuum og residuet ble utrørt med 100 ml diisopropylether. Det utskilte natriumklorid ble fraskilt og filtratet ble inndampet til tørrhet. Det ble erholdt 10 g 2,4,6-trijodbenzol-1,3,5-tricarboxylsyre som et hvitt pulver med et spaltningspunkt over 280° C. Utbytte: 93 % av teoretisk .

Om ønsket kan man fra den ovenfor erholdte 3,5-biscarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoesyre-natriumsalt-løsning iso-lere 3,5-biscarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoesyre på vanlig måte: Sm.p. over 300° C, utbytte 90 %.

Eksempel 1

2, 4, 6- trijodbenzol- 1, 3, 5- tricarboxylsyre- tris-( 2, 3- dihydroxypropyl- N- methyl) - triamid

127,1 g trijodtrimesinsyre-triklorid ble løst i 254 ml dimethylacetamid ved 50° C. Deretter ble i løpet av 15 minutter og under omrøring dråpevis tilsatt en løsning av 145,2 g N-methylaminopropandiol (2,3) slik at temperaturen på 60° C ikke ble overskredet. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer ved 50° C. Etter henstand over natten ble 20 ml konsentrert hydrogenklorid tilsatt, og blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble løst i 1 liter vann og først behandlet med 1,5 liter av en kationbytter-harpiks, deretter ble filtratet behandlet med 1,5 liter av en anionbytterharpiks. Det farveløse saltfrie filtrat ble deretter inndampet i vakuum til tørrhet og residuet ble tør-ket ved 50° C. Sm.p. 150 - 152° C, utbytte 134 g (80 % av teoretisk).

Eksempel 2

2, 4, 6- trijodbenzol- 1, 3, 5- tricarboxylsyre- tris-( 2, 3, 4, 5, 6-pentahydroxyhexyl- N- methyl)- triamid

68,3 g N-methylglucamin ble suspendert i 175 ml dimethylacetamid, og suspensjonen ble deretter oppvarmet til 50° C. Deretter ble en løsning av 32,2 g trijodtrimesinsyre-triklorid i 75 ml dimethylacetamid dråpevis tilsatt under omrøring ved 50° C og i løpet av 15 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 4 timer ved 50° C. Etter hensatnd over natten ble 6 ml konsentrert hydrogenklorid tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Det utskilte N-methylglucamin-hydroklorid ble fraskilt, som etter vasking med litt dimethylacetamid ble kastet. Filtratet ble inndampet i vakuum og det tilbakeværende råprodukt ble renset over ionerharpikser som beskrevet i eksempel 1.

Sm.p. 112 - 119° C, utbytte 34,3 g (61 % av teoretisk).

Eksempel 3

2, 4, 6- trijodbenzol- l, 3, 5- tricarboxylsyre- tris-( bis- 2-hydroxyethyl)- triamid

113 g trijodtrimesinsyre-triklorid ble løst i 226 ml dimethylacetamid ved 50° C. Deretter ble en løsning av 73,9 g diethanolamin i 148 ml dimethylacetamid dråpevis tilsatt i løpet av 25 minutter, slik at en innvendig temperatur på 60° C ikke ble overskredet. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer ved 50° C. Etter henstand over natten ble 30 ml saltsyre tilsatt og løsningen ble dryppet i 2,8 liter methylenklorid under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time, det overliggende methylenklorid ble dekantert fra og residuet ble omrørt på nytt med 1 liter methylenklorid. Det fraskilte residuum ble tørket i vakuum ved 50° C, ble deretter løst i 1 liter vann og løsnin-gen ble renset ved behandling med ionerbytterharpikser som beskrevet i eksempel 1. Det ønskede produkt ble isolert fra den vandige løsning ved inndampning i vakuum.

Sm.p. 132 - 135° C, utbytte 72,3 g (49 % av teoretisk). Eksempel 4

2, 4, 6- trijodbenzol- l, 3, 5- tricarboxylsyre- tris-[ 1, 1- bis-( hydroxymethyl)- methyl]- triamid

ble erholdt som beskrevet i eksempel 3 med 2-aminopropandiol (1,3).

Sm.p. større enn 300° C; utbytte 68 % av teoretisk.

Eksempel 5

2, 4, 6- trijodbenzol- l, 3, 5- tricarboxylsyre- tris-( 2, 3- dihydroxypropyl) - triamid

ble erholdt analogt med hva som er beskrevet i eksempel 3 med 1-aminopropandiol(2,3).

Sm.p. over 300° C; utbytte 79 % av teoretisk.

Eksempel 6

(-) 2, 4, 6- trijodbenzol- l, 3, 5- tricarboxylsyre- tris-[( R)- 2, 3-dihydroxypropyl]- triamid

ble erholdt analogt med hva som er beskrevet i eksempel 3 med (+)(R)-1-aminopropandiol(2,3) som base.

Sm.p. større enn 300° C; [a]^° = -3,5°, utbytte: 66 % av teoretisk.

Eksempel 7

2, 4, 6- trijodbenzol- 1, 3, 5- tricarboxylsyre- tris-( 2- hydroxyethyl )- triamid

12,9 g 2,4,6-trijodtrimesinsyre-triklorid ble løst i 26 ml dimethylacetamid. Deretter ble en løsning av 8,4 ml ethanolamin i 20 ml dimethylacetamid dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter, slik at den indre temperatur på 60° C ikke

ble overskredet. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i timer ved 50° C. Etter henstand over natten ble 2 ml konsentrert saltsyre tilsatt, og løsningen ble inndampet i vakuum. Residuet ble triturert med 20 ml vann, fraskilt og inntørket ved 50° C.

Sm.p. > 300° C, utbytte 13,0 g (91 % av teoretisk). Eksempel 8

2, 4, 6- trijodbenzol- l, 3, 5- tricarboxylsyre- tris-( 2- hydroxyethyl- N- methyl)- triamid

ble erholdt analogt med hva som er beskrevet i eksempel 7 med N-methyl-ethanolamin som base.

Sm.p. 284 - 285° C, utbytte 60 % av teoretisk.

Eksempel 9

2) 4, 6- trijodbenzol- l, 3, 5- tricarboxylsyre- tris-( 2- hydroxy-propyl)- triamid

ble erholdt analogt med hva som er beskrevet i eksempel 7 med 1-aminopropanol(2) som base.

Sm.p. 294 - 295° C, utbytte 65 % av teoretisk.

Eksempel 10

5- carbamoyl- 2, 4, 6- trijod- isofthalsyre- bis-( 2, 3- dihydroxypropyl- N- methyl) - diamid

200 g 5-cyano-2,4,6-trijod-isofthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid ble løst i 54 0 ml vann og 6 9,5 ml konsentrert natronlut, og ble omrørt i 3 timer ved 60° C. Løsningen ble tilsatt konsentrert saltsyre analogt som hva som er beskrevet i eksempel 3, løsningen ble renset over ionebytterharpikser og produktet ble erholdt ved inn-damping av den saltfrie vandige løsning i vakuum ved 50° C. Sm.p. 192 - 194° C, utbytte 147 g (72 % av teoretisk),

Eksempel 11

5- carbamoyl- 2, 4/ 6- trijodisofthalsyre- N, N, N' , N'- tetrakis-( 2-hydroxyethyl)- diamid

ble erholdt analogt med eksempel 10 ved partiell forsåpning av 5-cyano-2,4,6-trijodisofthalsyre-N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxyethy1)-diamid.

Sm.p. 198 - 200° C, utbytte 69 % av teoretisk.

Eksempel 12

5- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre- bis-[ tris-( hydroxy-methyD- methyl] - diamid

ble erholdt analogt med hva som er beskrevet i eksempel 10 ved partiell forsåpning av 5-cyano-2,4,6-trijodisofthalsyre-bis- [tris- (hydroxymethyl)-methyl]-diamid.

Sm.p. >300° C, utbytte 67 % av teoretisk.

Eksempel 13

5- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre- bis-( 2, 3- dihydroxypropyl )- diamid 95 g 5-cyano-2,4,6-trijodisofthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid ble under omrøring porsjonsvis inn-ført i en løsning av 20 g natriumhydroxyd i 500 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Den klare løsning ble bragt til pH lik 7 med konsentrert saltsyre, filtrert over aktivt carbon og inndampet i vakuum. Residuet ble utkokt med en blanding av like deler methanol og ethanol i 30 minutter. Natriumklorid ble filtrert fra og filtratet ble inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble tørket i vakuum ved 50° C.

Sm.p. >300° C, utbytte: 80 g (73 % av teoretisk).

Eksempel 14

5- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre- bis-[ 1, 1- bis- hydroxymethyl)- methyl]- diamid

11 g 5-carbamoy1-2,4,6-trijodisofthalsyre-diklorid ble løst i 22 ml dimethylacetamid. Deretter ble en løsning av 40 g 2-aminopropandiol(1,3) i 15 ml dimethylacetamid dråpevis tilsatt under omrøring og i løpet av 10 minutter slik at den indre temperatur på 60° C ikke ble overskredet. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer ved 50° C. Etter henstand over natten ble 2,4 ml konsentrert saltsyre tilsatt, og løsningen ble under omrøring dryppet i 270 ml methylenklorid. Etter 1 timeble den overliggende methylen-kloridfase dekantert fra og residuet ble på nytt utrørt med 200 ml methylenklorid. Det fraskilte residuum ble tørket i vakuum, ble deretter løst i 100 ml vann og løsningen filtrert over aktivt carbon ble renset med ionebytterharpikser analogt med hva som er beskrevet i eksempel 1. Det ønskede produkt ble isolert ved inndampning av den vandige løsning i vakuum. Sm.p. 248 - 252° C, utbytte 8,4 g (65 % av teoretisk). Eksempel 15

5- N- methyl- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre- bis-( 2, 3-dihydroxypropyl- N- methyl)- diamid

62,3 g 5-N-methyl-carbamoyl-2,4,6-trijodisofthal-syrediklorid ble blandet med 125 ml dimethylacetamid oppvarmet til 50° C. Til reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt en løsning av 30,8 g N-methylaminopropandiol(2,3) i 62 ml dimethylacetamid under omrøring. Deretter ble 69,6 ml tri-n-butylamin tilsatt. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer ved 50° C. Etter henstand over natten ble 18 ml konsentrert saltsyre tilsatt, og løsningen ble innrørt i 3 liter methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time, det overliggende methylenklorid ble dekantert fra og residuet ble på nytt omrørt med 50 0 ml methylenklorid. Det fraskilte residuum ble tørket i vakuum ved 50° C, ble deretter løst i 500 ml vann og den over aktivt carbon filtrerte løsning ble renset med ionebytterharpikser som beskrevet i eksempel 1. Det ønskede produkt ble isolert ved inndampning av den vandige løsning i vakuum.

Sm.p. 178 - 182° C, utbytte 57,6 g (76 % av teoretisk). Eksempel 16

5- N- methyl- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre- N, N, N', N'-tetrakis-( 2- hydroxyethyl)- diamid

ble erholdt analogt med eksempel 15 med diethanolamin som base.

Sm.p. 167 - 174° C, utbytte 55 % av teoretisk.

Eksempel 17

5- N, N- dimethyl- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre- bis-( 2, 3- dihydroxypropyl)- diamid 60 g 5-N,N-dimethyl-carbamoyl-2,4,6-trijodiso-fthalsyrediklorid ble løst i 76 ml dimethylacetamid ved 50° C. Deretter ble en løsning av 13,9 g 1-aminopropandiol(2,3) i 46 ml dimethylacetamid dråpevis tilsatt under omrøring og i løpet av 10 minutter, slik at den indre temperatur på 60° C ikke ble overskredet. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 4 timer ved 50° C. Etter henstand over natten ble 5 ml konsentrert saltsyre tilsatt, og løsningen ble dråpevis tilsatt til 2 liter methylenklorid under omrøring. Blandingen ble omrørt ytterligere 1 time, methylenkloridet ble fraskilt og residuet ble på nytt omrørt med 500 ml methylenklorid og tørket etter adskillelse av methylenkloridet i vakuum ved 50° C. Residuet ble løst i 500 ml vann og løsningen ble renset som beskrevet i eksempel 1 ved behandling med ionebytterharpikser. Det ønskede produkt ble isolert ved inn-damping av en vandig løsning i vakuum.

Sm.p. 200 - 201° C, utbytte 34 g (73 % teoretisk)(

Eksempel 18

(-)- 5- N, N- dimethyl- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre- bis-( 2, 3- dihydroxypropyl)- diamid

ble erholdt analogt med eksempel 17 med (+)(R)-1-aminopropandiol (2, 3) .

Sm.p. 199 - 200° C, [a]<20> ,-2,2°, utbytte 68 % av teoretisk. Eksempel 19

5- N , N- di. methyl- carbamoyl- 2, 4 , 6- tri jodisof thalsyre- bis- ( 2, 3-dihydroxypropyl- N- methyl)- diamid

ble erholdt som beskrevet i eksempel 17 med N-methylaminopropandiol(2,3) som base.

Sm.p. 185 - 187° C, utbytte 69 % av teoretisk.

Eksempel 2 0

5- N, N- dimethyl- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre- bis- fbis-( hydroxymethyl)- methyl3- diamid

ble erholdt som beksrevet i eksempel 17 med 2-aminopropandiol(l,3) som base.

Sm.p. > 3 00° C, utbytte 72 % av teoretisk.

Eksempel 21

5- N, N- dimethyl- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre- N, N- N', N'-tetrakis-( 2- hydroxyethyl)- diamid

ble erholdt som beskrevet i eksempel 17 med diethanolamin som base.

Sm.p. 158 - 160° C, utbytte 70 % av teoretisk.

Eksempel 22

5- N, N- dimethyl- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre- bis-[ tris-( hydroxymethyl)- methyl]- diamid

ble erholdt som beskrevet i eksempel 17 med 2-amino-2-(hydroxymethyl)-propandiol(1,3) som base.

Sm.p. >300° C, utbytte 67 % av teoretisk.

Eksempel 23

5- N, N- dimethyl- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre-( 2, 3- dihydroxypropyl)-( 2, 3- dihydroxypropyl- N- methyl)- diamid

5 1 dioxan ble oppvarmet til 80° C og tilsatt

50 g 1-aminopropandiol(2,3) og 14 5 g 5-N,N-dimethylcarbaomyl-2,4,6-trijodisofthalsyre-diklorid. Etter 10 minutters omrø-ring ved 80° C ble blandingen avkjølt raskt og filtrert over kiselgur og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble utkokt flere ganger, hver gang med 500 ml eddikester, ble deretter fraskilt og tørket ved 6 0° C. Det ble erholdt 6 9,2 g (45 % av teoretisk) 5-kloroformyl-2,4,6-trijodisofthalsyre-(2,3-dihydroxypropyl)-(N,N-dimethyl)-diamid som et hvitt pulver med sm.p. 145 - 147° C (spaltning). 50 g av syrekloridet ble porsjonsvis under avkjøling innrørt i en løsning av 15,9 g N-methylaminopropandiol(2,3) i 144 ml dimethylacetamid, slik at reaksjonstemperaturen ikke overskred 40° C. Etter omrøring over natten ble løsningen inndadmpet i vakuum, det oljeaktige residuum ble løst i 50 ml vann, løsningen ble bragt til pH lik 7 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, og renset som beskrevet i eksempel 1 over ionebytterharpiks. Det således rensede produkt ble isolert ved inndampning av den vandige løsning og tørket ved 50° C. Sm.p. 105 - 107° C, utbytte 12 g (68 % av teoretisk).

Eksempel 24

5- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre-( 2, 3- dihydroxypropyl)-( 2, 3- dihydroxypropyl- N- methyl)- diamid

ble som beskrevet i eksempel 10 erholdt ved partiell forsåpning av 5-cyano-2,4,6-trijodisofthalsyre-(2,3-dihydroxypropyl )-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid.

Sm.p. 200 - 202° C, utbytte 70 % av teoretisk.

Eksempel 25

5- N, N- dimethyl- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre- bis-( 2, 3-dihydroxypropyl)- diester

12,2 g 5-N,N-dimethyl-carbamoyl-2,4,6-trijodisofthalsyre ble suspendert i 100 ml vann, og bragt til løsning ved tilsetning av konsentrert natronlut ved pH 7. Løsningen ble deretter inndampet i vakuum til tørrhet og det vannfri dinatriumsalt ble løst i 30 ml dimethylformamid. Etter tilsetning av 11 g 1-klorpropandiol(2,3) ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 4 timer ved 90° C. Etter avkjøling ved romtemperatur ble natriumkloridet fraskilt og løsningen ble inndampet i vakuum. Residuet ble utkokt med 120 ml aceton, og løsnin-gen ble filtrert varm over aktivt carbon. 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, og løsningen ble inndampet til 50 ml. Etter avkjøling til 5° C ble så mye diisopropylether tilsatt at krystallisasjonen inntraff. Etter flere timers omrøring på isbad ble krystallene fraskilt, vasket med diisopropylether og tørket ved 50° C.

Sm.p. 145° C, utbytte 9,4 g (62 % av teoeretisk).

Eksempel 26

5- N- methyl- carbamoyl- 2, 4, 6- trijodisofthalsyre- bis-( 2, 3-dihydroxy- l- hydroxymethyl- propyl)- diamid

ble erholdt som beskrevet i eksempel 15 med 2-amino-l,3,4-trihydroxybutan som base.

Sm.p. 185° C, utbytte 58,3 % av teoretisk).

Eksempel på administreringsform:

5-carbamoyl-2,4,6-trijodisofthalsyre-bis-(2,3-dihydroxy-

Utførelse:

5-carbamoyl-2,4,6-trijodisofthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid ble etter tilsetning av calsiumdinatriumsaltene av ethylendiamintetraeddiksyre løst i dobbeltdestillert vann. pH-verdien ble innstilt på 7 ved tilsetning av natriumbicarbonat, og volumet ble bragt til 1000 ml ved tilsetning av udestillert vann og den erholdte løsning ble varmesterilisert. Jodinnhold: 300 mg/ml.

Claims (9)

1. Kjemiske forbindelser, karakterisert ved at de har generell formel I hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er lik eller forskjellig og betegner et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1 til 2 carbonatomer, eller en mono- eller polyhydroxylert rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 2 til 6 carbonatomer og 1 til 5 hydroxylgrupper.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2,4,6-trijodbenzen-1 ,3,5-tricarboxylsyre-tris-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl) -triamid.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2,4,6-trijodbenzen-1, 3, 5-tricarboxylsyre-tris- (bis-2-hydroxyethyl)-triamid.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisofthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2,4,6-trijodbenzen-1 , 3,5-tricarboxylsyre-tris-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl-N-methyl)-triamid.

6., Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisofthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-N-methyl-carbamoyl-2,4,6-trijodisofthalsyre-bis-(2,3-dihydroxy-l-hydroxymethyl-propyl)-diamid.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-carbamoyl-2,4,6-trijodisofthalsyre-(2,3-dihydroxypropyl)-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl) -diamid.

9. Røntgenkontrastmiddel, karakterisert ved at det inneholder en skyggegivende forbindelse ifølge krav 1-8.