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Triiodtrimesinsäure (Formel
I) ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von nichtionischen triidierten
Röntgenkontrastmitteln.
So wird beispielsweise in der
DE
3001292 (Schering) die Herstellung von Trisamiden der Triiodtrimesinsäure beschrieben.
Derartige Verbindungen sind aufgrund ihrer günstigen pharmakologischen Eigenschaften
besonders interessant. Die wirtschaftliche Nutzung dieser Trisamide
scheiterte daran, daß bis
jetzt noch kein kommerziell nutzbarer Zugang zur eigentlichen Ausgangsverbindung,
der Triiodtrimesinsäure,
gefunden wurde. Ein Kontrastmittel mit besonders guten Eigenschaften,
das losimid, das bereits in Phase III der klinischen Prüfungen war,
scheiterte in der weiteren Entwicklung an den zu hohen Herstellungskosten
der Triiodtrimesinsäure.
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So
wird in
DE 2831496 die
Herstellung der Triiodtrimesinsäure,
ausgehend von Nitroisophthalsäure, beschrieben:
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Bei
diesem Verfahren wird Nitroisophthalsäure zur Aminoverbindung hydriert
und anschließend
mit Chlorjod iodiert. Die Einführung
der fehlenden Carboxyl-Gruppe gelingt über eine Sandmeyer-Reaktion (HNO2/KCN/CuCN). Dieser Reaktionsschritt erwies
sich besonders bei der Ansatzvergrößerung als sehr kritisch, da
zum einen Blausäure
entsteht und außerdem
die Kupferionen im Überschuss
eingesetzt werden müssen.
Die Beseitigung von Kupferabfällen
aus den Reaktionswässern
ist im Großmaßstab als
besonders kritisch anzusehen. Ein kritischer Schritt ist auch die
vollständige
Verseifung des Nitrils zur Carbonsäure. Hierbei wird intermediär das Amid
durchlaufen, das sich als sehr schwer hydrolysierbar erwies.
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In
einer weiteren Patentschrift (NYCOMED:
US 5,882,628 ) werden Zwischenstufen
beschrieben, die als Ausgangsprodukte für die Synthese von Triiodtrimesinsäure in Betracht
kämen:
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Triiodmesitylen
wird unter acetylierenden Bedingungen in einer Oxidationsreaktion
mit
Kaliumpermanganat/Acetanhydrid/Essigsäure/Schwefelsäure in das
Triacetat überführt (Ausbeute:
35 %). Das Triacetat wird isoliert und mit Kaliumcarbonat in Methanol
zum Trisalkohol verseift (Ausbeute: 94 %). Der Trisalkohol wird
dann durch Swern-Oxidation in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel
in 67 % Ausbeute zum Trisaldehyd umgesetzt.
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Die
weitere Oxidation zur Tricarbonsäure
ist in diesem Patent nicht beschrieben worden, und auch in der Literatur
wird über
diesen Schritt nichts berichtet.
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Es
bestand daher der Bedarf nach einem Verfahren, das die Triiodtrimesinsäure in hoher
Gesamtausbeute unter günstigen
Umwelt- und Sicherheitsaspekten liefert und das auch die Fähigkeit
zur Ansatzvergrößerung besitzt.
Diese Anforderungen sind überraschenderweise
mit dem neuen, hier vorliegendem Verfahren gegeben. Das folgende
Syntheseschema zeigt den von Triiodmesitylen ausgehenden neuen Syntheseweg:
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Hierbei
wird ausgehend von Triiodmesitylen mit Kalium- oder Natriumpermanganat
in einer Mischung aus Essigsäureanhydrid,
Essigsäure
und Schwefelsäure
in einem Volumenverhältnis
15-30 : 7-15 : 0.75-1,25, bevorzugt 20 : 10 : 2 umgesetzt. Die Schwefelsäure wird
in der Konzentration 70 %–100
%, bevorzugt 95–100 %
eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 10 bis 120 °C, bevorzugt
20–100 °C, besonders bevorzugt
40–80°C. Die Reaktionsdauer
beträgt
18–36
Stunden, bevorzugt 20–25
Stunden.
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Dann
wird abdestilliert. Dieses kann direkt aus dem Ansatz erfolgen,
wobei gegebenenfalls der Druck reduziert wird. Man erhält dabei
ein Gemisch aus Essigsäure
und Acetanhydrid. Man kann aber auch erst Wasser zugeben um das überschüssige Essigsäureanhydrid
zu zerstören
und destilliert dann reine Essigsäure ab. Die zurückgewonnene
Essigsäure
kann wiederverwendet werden.
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Dann
neutralisiert man im Rückstand
durch Zugabe einer anorganischen Base wie Natronlauge, Kalilauge
oder Calciumhydroxid in fester Form oder, bevorzugt, als wäßrige Lösung die
Schwefelsäure
und setzt das Einengen fort. Nach beendetem Eindampfen wird bei
Temperaturen zwischen 60–100 °C Wasser
zugesetzt, anschließend
ausgerührt
und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert, das gegebenenfalls
mit Wasser gewaschen und direkt ohne Aufreinigung oder Trocknung
in die Folgereaktion eingesetzt wird.
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Hierzu
wird eine Suspension des Rohproduktes in einer wäßrigen Kalium- bzw. Natriumpermanganat-Lösung bei
Temperaturen von 60–100 °C, bevorzugt
80–100 °C (Rückfluß) vorgelegt
und mit einer wäßrigen Lösung einer
anorganischen Base, bevorzugt Natronlauge, Kalilauge, Calciumhydroxid,
Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, besonders bevorzugt aber NaOH
oder KOH versetzt. Die Zutropfdauer der Base beträgt 30 Minuten
bis 10 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 3 Stunden. Anschließend wird
1 bis 24 Stunden, bevorzugt 3–12,
besonders bevorzugt 4–8
Stunden bei Temperaturen zwischen 60 und 100 °C , besonders bevorzugt 80–100 °C, gerührt.
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Die
anschließende
Aufarbeitung kann auf unterschiedliche Weise erfolgen:
- 1. Der Überschuss
an Oxidationsmittel kann durch Zugabe eines Reduktionsmittels in
fester oder gelöster Form
(wäßrige Lösung) zerstört werden.
Hierzu eignen sich insbesondere anorganische Sulfite oder Hydrogensulfite,
wie Natriumsulfit/hydrogensulfit oder Kaliumsulfit/hydrogensulfit,
besonders bevorzugt Natriumsulfit oder niedere Alkohole wie Methanol,
Ethanol, Isopropanol, Glycol. Dieses geschieht bei Temperaturen zwischen
10 bis 100 °C
bevorzugt 20–80 °C. Anschließend wird
durch Zugabe von Schwefelsäure
auf einen pH Wert von 0,1–3,
bevorzugt 0,5–1
gestellt und das Produkt durch Extraktion mit einem organischen
Lösungsmittel
wie Ethylacetat, Propylacetat, Methyl -butylether (MTB), Tetrahydrofuran
( THF), n-Butanol, Methyl-THF, Dichlormethan, Toluol extrahiert.
Bevorzugt sind Ethylacetat und MTB. Die organischen Phasen können gegebenenfalls
mit Wasser, Sole oder angesäuertem
Wasser gewaschen werden und zur Trockene eingedampft werden. Als
besonders günstig
hat sich erwiesen, direkt auf das zur Kristallisation verwendete
Lösungsmittel
umzudestillieren . Dabei wird während
der Destillation durch kontinuierliche Zugabe eines zweiten Lösungsmittels
das erste durch das zweite Lösungsmittel
ersetzt. Als Lösungsmittel
zur Kristallisation haben sich besonders Cyclohexan und n-Heptan,
sowie deren Mischungen mit Ethylacetat, Toluol und MTB bewährt.
In
manchen Fällen
kann auch auf eine wie oben beschriebene Extraktion mit einem organischen
Lösungsmittel
verzichtet werden. Hierzu wird weitgehend unter reduziertem Druck
zur Trockene eingeengt und anschließend Wasser durch Zugabe eines
azeotropbildenden Lösungsmittels
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dichlormethan, MTB, Ethylacetat,
Butylacetat, Butanol, Toluol oder THF weitgehend entfernt. Die Restwassermenge
wird durch Karl-Fischer-(KF)
Titration bestimmt. Dann wird der zurückbleibende Rückstand
mit einem organischen Lösungsmittel,
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dichlormethan, MTB, Ethylacetat,
Buthylacetat, Butanol, Toluol oder THF bei Temperaturen zwischen
20–100 °C ausgerührt und von
den Salzen abfiltriert. Das Filtrat kann zur Trockene eingedampft
werden oder aber, wie oben beschrieben, auf ein zur Kristallisation
geeignetes Lösungsmittel
umdestilliert werden.
- 2. In manchen Fällen
hat es sich als vorteilhaft erwiesen, kein Redukionsmittel zuzugeben,
sondern durch Zugabe von Schwefelsäure den pH Wert auf 0,1–3, bevorzugt
aber 0,1–1
zu stellen und dann wie oben beschrieben unter reduziertem Druck
zur Trockene einzudampfen und den Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel
auszurühren
(analoge Vorgehensweise wie unter 1.)
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Das
hier beschriebene Verfahren zeichnet sich durch einige wichtige
Vorteile gegenüber
dem Verfahren des Stands der Technik aus:
Als alleiniges Oxidationsmittel
wird das billige und ungiftige Kalium – bzw. Natriumpermanganat verwendet.
Die entstehenden Manganabfälle
können
in einem Recycling-Vertahren durch Aufoxidation wiederverwendbar
gemacht werden.
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Das
Verfahren ist robust und ohne weiteres im Multi-Tonnen-Maßstab durchführbar. Es
zeichnet sich durch umweltfreundliche Lösungsmittel aus. Das Verfahren
ist billig in der Durchführung,
besteht nur aus einer Stufe und liefert eine hohe Gesamtausbeute
von 75–80
% der Theorie
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Dieses
Verfahren stellt somit einen wertvollen Beitrag zur Herstellung
einer Zwischenstufe der für
die medizinische Diagnostik wichtigen triiodierten Trisamide dar.
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Die
nachfolgenden Beispiele dienen zur Beschreibung des neuen Verfahrens:
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Herstellung von Trijodtrimesitylen
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Erfolgte
nach Synthesis 6, 486 (1980); WO 96/09282, J. Med.Chem. (2000) 43
(10), 1940 oder nach Synlett (2002), (4), 598
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Herstellung von Trijodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren
(Variante I)
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1
kg (2,01 mol) Triiodmesitylen und 1,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat,
suspendiert in 2,06 l Acetanhydrid, 1,03 l Essigsäure und
206 ml konz. Schwefelsäure
werden 20 Stunden bei 40 °C
gerührt.
Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser
zu und rührt
2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige
Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird
unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man
tropft unter Rühren
10 l Wasser zu und rührt
anschließend
eine Stunde bei 10 °C.
Der ausgefallene Niederschlag wird zu einer Lösung aus 2,54 kg (16,07 mol)
Kaliumpermanganat in 10 l Wasser gegeben und auf 80 °C erwärmt. Zu dieser
Lösung
tropft man innerhalb 30 Minuten vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge
zu und erhitzt anschließend
6 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf
Raumtemperatur (RT) ab und gibt eine konz. Lösung aus Natriumsulfit zu.
Anschließend
tropft man 50 % Schwefelsäure
zu bis zum pH Wert von 6 und rührt
eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf
einen pH Wert von 1 gestellt. Man gibt 4 l Ethylacetat zu und rührt gut
durch. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase
2 mal mit 1 l Ethylacetat nach. Die organischen Phasen werden vereinigt,
einmal mit 5 l Wasser nachgewaschen und anschließend auf Cyclohexan umdestilliert.
Beim Abkühlen
(0 °C) kristallisiert
das Produkt aus.
Ausbeute: 0,886 kg (75 % der Theorie)
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Herstellung von Triiodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren
(Variante II)
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1
kg (2,01 mol) Triiodmesitylen und 1,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat,
suspendiert in 3,02 l Acetanhydrid, 1,55 l Essigsäure und
309 ml konz. Schwefelsäure
werden 22 Stunden bei 45 °C
gerührt.
Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser
zu und rührt
2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige
Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird
unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man
tropft unter Rühren
10 l Wasser zu und rührt
anschließend
eine Stunde bei 10 °C.
Der ausgefallene Niederschlag wird zu einer Lösung aus 2,54 kg (16,07 mol)
Kaliumpermanganat in 10 l Wasser gegeben und auf 90 °C erwärmt. Zu dieser
Lösung
tropft man innerhalb einer Stunde vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge
zu und erhitzt anschließend
7 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf
Raumtemperatur ab und gibt eine konz. Lösung aus Natriumsulfit zu.
Anschließend
tropft man 50 % Schwefelsäure
zu bis zum pH Wert 6 und rührt
eine Stunde bei RT. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert 1 gestellt.
Man gibt 4 l Ethylacetat zu und rührt gut durch. Man trennt die
organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase 2 mal mit 1 l
Ethylacetat nach. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal
mit 5 l Wasser nachgewaschen. Die Essigesterlösung wird andestilliert um
azeotrop Wasser zu entfernen (Wassergehalt nach Karl-Fischer-Titration < 0,2 %). Eine so
hergestellte Lösung
kann zur weiteren Umsetzung eingesetzt werden (z.B. Herstellung
des Säurechlorids
mit SOCl2). Durch Eindampfen eines Aliquots
wurde die Ausbeute bestimmt.
Ausbeute: 0,945 kg (80 % der Theorie)
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Herstellung von Trijodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren
(Variante III)
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1
kg (2,01 mol) Triiodmesitylen und 1,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat,
suspendiert in 2,47 l Acetanhydrid, 1,24 l Essigsäure und
247 ml konz. Schwefelsäure
werden 24 Stunden bei 50 °C
gerührt.
Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser
zu und rührt
2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige
Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird
unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man
tropft unter Rühren
10 l Wasser zu und rührt
anschließend
eine Stunde bei 10 °C.
Der ausgefallene Niederschlag wird zu einer Lösung aus 2,54 kg (16,07 mol)
Kaliumpermanganat in 10 l Wasser gegeben und auf 85 °C erwärmt. Zu dieser
Lösung
tropft man innerhalb 2 Stunden vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge
zu und erhitzt anschließend
8 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf
Raumtemperatur ab und gibt eine konz. Lösung aus Natriumsulfit zu.
Anschließend
tropft man 50 % Schwefelsäure
zu bis zum pH Wert von 6 und rührt
eine Stunde bei RT. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1
gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehend ein und destilliert durch
Zugabe von Isopropanol restliches Wasser).azeotop
ab. Das Isopropanol
wird kontinuierlich zugegeben.
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Bei
einem Wassergehalt < 1
% (KF) gibt man weitere 10 l Isopropanol zu und rührt eine
Stunde bei 40 °C.
Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 3 l Isopropanol
nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute:
0,909 kg (77 % der Theorie)
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Herstellung von Triiodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren
(Variante IV)
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1
kg (2,01 mol) Triiodmesitylen und 1,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat,
suspendiert in 3,30 l Acetanhydrid, 1,65 l Essigsäure und
330 ml konz. Schwefelsäure
werden 30 Stunden bei 50 °C
gerührt.
Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser
zu und rührt
2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige
Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird
unter reduziertem Druck weitgehends abdestilliert (eingeengt). Man
tropft unter Rühren
10 l Wasser zu und rührt
anschließend
eine Stunde bei 10 °C.
Der ausgefallene Niederschlag wird zu einer Lösung aus 2,54 kg (16,07 mol)
Kaliumpermanganat in 10 l Wasser gegeben und auf 70 °C erwärmt. Zu dieser
Lösung
tropft man innerhalb
von 3 Stunden vorsichtig 100 ml 20 %ige
Natronlauge zu und erhitzt anschließend 6 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf
Raumtemperatur ab und gibt eine konz. Lösung aus Natriumsulfit zu.
Anschließend
tropft man 50 % Schwefelsäure
zu bis zu einem pH Wert von 6 und rührt eine Stunde bei RT. Dann
wird mit 50 % Schwefelsäure
auf einen pH Wert von 1 gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehend
ein und destilliert durch Zugabe von Ethanol restliches Wasser azeotrop
raus (kontinuierliche Zugabe von Ethanol). Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF) gibt man
weitere 10 l Ethanol zu und rührt
eine Stunde bei 40 °C.
Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 l Isopropanol
nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute:
0,921 kg (78 % der Theorie)
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Herstellung von Triiodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren
(Variante V)
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1
kg (2,01 mol) Triiodmesitylen und 1,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat,
suspendiert in 2,88 l Acetanhydrid, 1,44 l Essigsäure und
288 ml konz. Schwefelsäure
werden 24 Stunden bei 45 °C
gerührt.
Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser
zu und rührt
2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige
Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird
unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man
tropft unter Rühren
10 l Wasser zu und rührt
anschließend
eine Stunde bei 10 °C.
Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, und einmal mit 10
l Wasser nachgewaschen. Der Niederschlag wird zu einer Lösung aus
2,54 kg (16,07 mol) Kaliumpermanganat in 10 l Wasser gegeben und
auf 75°C
erwärmt.
Zu dieser Lösung
tropft man innerhalb
45 Minuten vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge
zu und erhitzt anschließend
7 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf
Raumtemperatur ab und stellt durch Zugabe von 50 % Schwefelsäure auf
einen pH Wert von 1. Man dampft im Vakuum weitgehends ein und destilliert
durch Zugabe von Isopropanol restliches Wasser azeotrop raus (kontinuierliche
Zugabe von Isopropanol). Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF) gibt man weitere 10 l Isopropanol
zu und rührt
eine Stunde bei 40 °C.
Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 l Isopropanol nach.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute:
0,897 kg (76 % der Theorie)
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Herstellung von Triiodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren
(Variante VI)
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1
kg (2,01) Triiodmesitylen und 1,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat,
suspendiert in 2,68 l Acetanhydrid, 1,34 l Essigsäure und
268 ml konz. Schwefelsäure
werden 20 Stunden bei 55 °C
gerührt.
Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser
zu und rührt
2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige
Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird
unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man
tropft unter Rühren
10 l Wasser zu und rührt
anschließend
eine Stunde bei 10 °C.
Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, und einmal mit 10
l Wasser nachgewaschen. Der Niederschlag wird zu einer Lösung aus
2,54 kg (16,07 mol) Kaliumpermanganat in 10 l Wasser gegeben und
auf 80 °C
erwärmt.
Zu dieser Lösung
tropft man innerhalb einer Stunde vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge
zu und erhitzt anschließend
10 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf
Raumtemperatur ab und stellt durch Zugabe von 50 % Schwefelsäure auf
einen pH Wert von 1. Man dampft im Vakuum weitgehend ein und destilliert
durch Zugabe von Ethanol restliches Wasser azeotrop ab (kontinuierliche
Zugabe von Ethanol). Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF-Titration) gibt man weitere 10
l Ethanol zu und rührt
eine Stunde bei 40 °C.
Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 l Ethanol nach.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute:
0,886 kg (75 % der Theorie)
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Herstellung von Triiodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren
(Variante VII)
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1
kg (2,01) Triiodmesitylen und 1,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat,
suspendiert in 2,27 l Acetanhydrid, 1,13 l Essigsäure und
227 ml konz. Schwefelsäure
werden 22 Stunden bei 40 °C
gerührt.
Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser
zu und rührt
2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige
Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird
unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man
tropft unter Rühren
10 l Wasser zu und rührt
anschließend
eine Stunde bei 10 °C.
Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, und einmal mit 10
l Wasser nachgewaschen. Der Niederschlag wird zu einer Lösung aus
2,54 kg (16,07 mol) Kaliumpermanganat in 10 l Wasser gegeben und
auf 90 °C
erwärmt.
Zu dieser Lösung
tropft man innerhalb 30 Minuten vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge
zu und erhitzt anschließend
7 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf
Raumtemperatur ab und stellt durch Zugabe von 50 % Schwefelsäure auf
einen pH Wert von 1. Man dampft im Vakuum weitgehend ein und destilliert
durch Zugabe von Methanol restliches Wasser azeotrop raus (kontinuierliche
Zugabe von Methanol). Bei einem Wassergehalt < 2 % (KF-Titration) gibt man weitere
10 l Methanol zu und rührt
eine Stunde bei 40 °C.
Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 l Methanol nach.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute:
0,897 kg (76 % der Theorie)
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