AT404939B

AT404939B - Verfahren zur herstellung von n,n'-dibenzylethylendiamindiacetat

Info

Publication number: AT404939B
Application number: AT40197A
Authority: AT
Original assignee: Lehmann Bernd Dr
Priority date: 1996-02-06
Filing date: 1997-03-10
Publication date: 1999-03-25
Also published as: ATA40197A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N, N'-Dibenzylethylendiamindiacetat. Diese Substanz wird z. B. bei der Herstellung von Antibiotica verwendet.

Es ist bekannt, N, N'-Dibenzylethylendiamin durch Hydnerung von N, N'-Dibenzalethylendiamn herzustellen ; beispielsweise BP 753500. Bei diesem Verfahren muss das als Nebenprodukt gebildete 1, 3- Dlbenzyl-2-phenyltetrahydrolmidazol in einem separaten Syntheseschntt mittels Schwefelsäure hydrolysiert werden.
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:10%iger Schwefelsäure auf pH 2 gestellt und 30 Minuten gekocht werden. Nun muss die N, N'-Dibenzyleth- ylendiaminsulfatlösung mit 20%iger Natronlauge auf p H 10 gestellt und freigesetzter Benzaldehyd durch Vakuumdestillation entfernt werden. Nun wird das N, N'-Dibenzylethylendiamin durch Extraktion mit Butylacetat gewonnen. Die Aminlösung in Butylacetat wird mit Aktivkohle geklärt, getrocknet und mit Essigsäure zur Fä ! ! ung des N.

N'-Dibenzytethytendiamindiacetatsversetzt.

Dieses Verfahren liefert grosse Mengen verdünnter Natriumsulfatlösung, welches nicht im Abwasser entsorgt werden kann, da es beispielsweise Betonrohren in Kanalsysteme korrodiert ; deshalb sind Abwassergrenzwerte für Sulfat allgemein üblich.

In der Literatur werden noch weitere Verfahren zur Herstellung von N, N'-Dibenzylethylendiamindiacetat beschrieben, die jedoch alle noch weniger für eine wirtschaftliche und umweltschonende industrielle Produktion geeignet sind :
Zum Beispiel USP 2876236 : Es kommen grosse Mengen des sehr teuren Adams'Platinkatalysators zur Anwendung. Das N, N'-Dibenzylethylendiamin wird im Hochvakuum (0, 75 Torr/160 C) fraktioniert. Trotz dieser aufwendigen Reinigung hat das erhaltene Diacetat nur einen Schmelzpunkt von 110 -112 C, muss also stark verunreinigt sein.

Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte N, N'-Dibenzylethyiendiammdiacetat hat hingegen einen Schmelzpunkt von 117 - 119 C.

Zum Beispiel USP 2773098 : Das in der Hydrierung eingesetzte Lösungsmittel Ethylacetat ist in dieser Reaktion nicht inert und kann daher nicht sinnvoll als Lösungsmittel in der Hydrierung von Dibenzalethylendiamin verwendet werden.
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Menztam(1959)) beschreiben die Synthese von N, N'-Dibenzylethylendiamin durch Umsetzung von Benzylamin mit 1, 2-Dibromethan. Diese Substanz ist kanzerogen.

In der TRGS 900 ist für 1, 2-Dibromethan eine technische Richtkonzentration (TRK-Wert) am Arbeitsplatz von 0, 1 ppm festgelegt. Der hohe technische Aufwand, der notwendig ist, um den Umgang mit diesem Stoff zu ermöglichen, der vergleichsweise hohe Preis von Benzylamin und 1, 2-Dibromethan und der Anfall von Natriumbromidlösung als Abfall machen diesen Syntheseweg für eine industrielle Produktion uninteressant.

Ähnliches gilt für das im US-Patent 2, 784, 231 offenbarte Herstellverfahren. Hier wird Ethylendiamin mit dem krebserzeugenden und stark tränenreizenden Benzylchlorid und Natronlauge umgesetzt. Es bilden sich grosse Mengen toluol-, amin-und salzhaltigen Abwassers. Zur Reinigung wird das Dibenzylethylendiamin mit wässriger Essigsäure extrahiert und mit Natronlauge wieder freigesetzt wobei wiederum grosse Mengen toluol-, amin- und natriumacetathaltigen Abwassers entstehen.

Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von N, N'-Dibenzylethylendiamindiacetat bereitzustellen, das den folgenden Anforderungen genügt : - Einfachheit - hohe Reinheit - Vermeidung von Abfallsalzen - Vermeidung toxischer oder kanzerogener Lösungsmittel oder Ausgangsstoffe - Verwendung von nur einem recyclierbarem Lösungsmittel für die gesamte Synthese Diese Probleme bzw. diese Aufgaben löst die Erfindung.

Erfindungsgemäss wird ein Verfahren zur Herstellung von N, N'-Dibenzylethylendiamindiacetat bereitge- stellt, dass - die Umsetzung von Benzaldehyd mit Ethylendiamin, - die katalytische Hydrierung des erhaltenen Dibenzalethylendiamins, - die Umsetzung des erhaltenen N, N'-Dibenzylethylendiamins in Gegenwart eines inerten Lösungsmit- tels mit Essigsäure und die Gewinnung von N, N'-Dibenzylethylendiamindiacetat durch Kristallisation umfasst und dadurch gekennzeichnet ist, dass die katalytische Hydrierung derart ausgeführt wird, dass das bel der katalytischen Hydrierung als Nebenprodukt anfallende 1, 3-Dibenzyl-2- phenyltetrahydroi- mldazol zu weniger als 1,

5 % vorhanden ist und dass nach dem Abfiltrieren des Katalysators das

Hydriergemisch ohne Reinigung direkt mit Essigsäure zur Reaktion gebracht wird.

Die Reaktion des Ethylendiamins mit dem Benzaldehyd kann entweder in dem gleichen Lösungsmittel, in dem die Hydrierung und die Acetatbildung durchgeführt wird oder auch ohne Zusatz von Lösungsmittel erfolgen. Arbeitet man ohne Lösungsmittel, so kann es vorteilhaft sein, das Reaktionswasser abzutrennen. Dies kann durch Phasentrennung oder vorzugsweise durch Abstrippen erfolgen. Die Schmelze aus Dibenzaethylendiamin wird in dem für Hydrierung und Diacetatbildung vorgesehenen Lösungsmittel gelöst. Die Hydrierung selbst kann auch ohne Lösungsmittel oder unter Zusatz von wenig Lösungsmittel erfolgen.

Von den verwendbaren inerten organischen Lösungsmitteln kommen vorzugsweise niedere Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, insbesondere Ethanol zum Einsatz.

Für die nun folgende Hydrierung wird das rohe Dibenzalethylendiamin als Schmelze oder Lösung mit einem Hydrierkatalysator versetzt. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatoren (z. B. Pt, Pd, Rh) oder Nickel dienen. Vorzugsweise werden Palladiumträgerkatalysatorn, insbesondere Palladium auf Aluminiumoxid verwendet. Eine besondere Ausführungsform ist der Einsatz eines Gemisches aus frischem und gebrauchtem Katalysator.

Die Hydrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Hierbei bildet sich das in der Literatur beschriebene, unerwünschte 1, 3-Dibenzyl-2-phenyltetrahydroimidazol (siehe z. B. A. W. Archer, J. Pharm.

Pharmacol. 17 (6), 376-8 (1965)).

Erfindungsgemäss wurde nun ein Verfahren gefunden mit dem sich diese unerwünschte Substanz In N. N'-Dibenzytethyiendiam n umwandein ! ässt. Hierzu wird obiges Tetrahydroimidazol mit Monobenzylethylendiamin und Wasserstoff gemäss folgender Reaktionsgleichung umgesetzt :
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Erfindungsgemäss wird diese Hydrierung bis zu einem Gehalt von kleiner 1, 5 % vorzugsweise kleiner 0, 5% insbesondere kleiner 0, 1 % 1, 3-Dibenzyl-2-phenyltetrahydroimidazol gefahren.

Verglichen mit der oben erwähnten Hydrierung von Dibenzalethylendiamin benötigt diese Reaktion verschärfte Bedingungen (Erhöhung von Temperatur und/oder Reaktionszeit und/oder Druck, gegebenenfalls Zusatz von weiterem Hydrierkatalysator) Statt Monobenzylethylendiamin kann auch Ethylendiamin gemäss folgender Reaktionsgleichung zur Anwendung kommen :
EMI2.2
In der Regel brauchen Ethylendiamin oder Monobenzylethylendiamin nicht nachträglich zugesetzt werden, da sich die zur Umwandlung des Tetrahydroimidazols benötigte Menge Monobenzylethylendiamin gemäss folgender Reaktionsgleichung von allein bildet, sofern für die Synthese des Dibenzalethylendiamins Ethylendiamin und Benzaldehyd mindestens im Molverhältnis 1 : 2 eingesetzt wurde :

EMI3.1
Ist das Molverhältnis Ethylendiamin zu Benzaldehyd < 1 : 2, so lässt sich die für die Umwandlung des Tetrahydroimidazols benötigte Menge Monobenzylethylendiamin auch gemäss folgender Reaktionsgleichung durch Hydrogenolyse von N, N'-Dibenzylethylendiamin bilden :
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Diese Reaktion erfordert wiederum verschärfte Reaktionsbedingungen (aktiverer Katalysator oder/und höhere Reaktionszeit, Temperatur, Druck).

Wie Beispiel Nr. 3 zu entnehmen ist. ist die Durchführung solch einer Hydrierung äüsserst einfach.

Beispielsweise hydriert man rohes gestripptes Dibenzalethylendiamin hergestellt aus stöchiometrischen Mengen Bezaldehyd und Etylendiamin in Ethanol mit einem Gemisch aus frischem und gebrauchten Katalysator unter 4, 4 bar Wasserstoff wobei man die Reaktionstemperatur innerhalb von 4 Stunden auf 96 C
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04Erfindungsgemäss kann eine nach einer der oben beschriebenen Verfahrensvarianten hergestellte Hydierlösung nach Abtrennung des Katalysators direkt mit Essigsäure zu reinem N, N'-Dibenzylethylendi- amindiacetat umgesetzt werden.

Hierzu kann die Hydrierlösung mit einem Lösungsmittel weiter verdünnt werden. Vorzugsweise wird das gleiche Lösungsmittel wie in der Hydrierung verwendet. Insbesondere wird mit Mutterlauge verdünnt.

Pro Mol Dibenzylethylendiamin werden 2 bis 3 Mol, vorzugsweise 2, 1 bis 2, 4 Mol Essigsäure verwendet. In der Praxis wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von ca. 6, 2 eingestellt. Sodann wird der Ansatz durch Erwärmen gelöst oder fast gelöst.

Ein besonders reines Produkt wird erhalten, wenn die Temperatur zu Beginn der Kristallisation langsam abgesenkt wird, beispielsweise um 1-2 C/h und die Abkühlrate erst nach ca. 2 h erhöht wird.

Die Kristallisationsmutterlauge wird weitgehend recycliert. Aus der ausgeschleusten Mutterlauge wird das Lösungsmittel zurückgewonnen und wieder in der Hydrierstufe eingesetzt.

Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens liegen insbesondere in seiner Einfachheit. Ausgehend von den eingestzten Substanzen wird die Zielverbindung in wenigen Schritten erhalten. Aufwendige und abfallintensive Reinigungsoperationen, wie sie nach dem Stande der Technik notwendig sind, entfallen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1
454, 8 kg (7, 567 kmol) Ethylendiamin wurden unter Rühren und Kühlen bel 57 bis 60. C mit 1600 kg (15, 08 kmol) Benzaldehyd versetzt. Bei 57-60. C wird das Reaktionswasser im Vakuum abdestilliert. Die

verbleibende Schmelze wurde mit 2350 I Ethanol sowie 3 kg frischem und 7 kg wasserfeuchtem (= ca. 3 kg Trockengewicht) gebrauchtem Palladiumkatalysator (5% Pd auf Aluminiumoxid) versetzt und bei 4 bar Wasserstoffdruck hydriert. Man liess die Temperatur bis 70. C ansteigen und hydrierte dann bei dieser Temperatur weiter, bis die Wasserstoffaufnahme weitgehend zum Stillstand gekommen war. Dies war nach 7 Stunden der Fall.

Der Gehalt an 1, 3-Dibenzyl-2-phenyltetrahydroimidazol wurde in einer Probe der Hydrierlösung bestimmt. Er lag bei 7 % (bezogen auf Dibenzylethylendiamin). Die Hydrierung wurde fortgesetzt, nach weiteren 35 h Hydrierzeit waren schliesslich nur noch 0, 1 % des Tetrahydroimidazols vorhanden und die Hydrierung wurde beendet.

Der Katalysator wurde abfiltriert und die Hydrierlösung mit 2400 i ethanolischer N, N'-Dibenzylethylendi- amindiacetat-Mutterlauge eines vorhergehenden Ansatzes versetzt. Man stellte mit 925 i (16, 17 kmol) Essigsäure auf pH 6, 2. Das Reaktionsgemisch wurde durch Erwärmen gelöst, auf 52. C abgekühlt, angeimpft und 1 h ohne Kühlung gerührt. Dann wird 2h um 2'C/h gekühlt. Dann wird auf 12. C abgekühlt und zentrifugiert. Das Kristallisat wird auf der Zentrifuge mit Ethanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhielt 2454 kg (90, 3% der Theorie, bez. auf Benzaldehyd) N, N'-Dibenzylethylendiamindiacetat mit einem Schmelzpunkt von 117-118.

C und einer Reinheit von 99, 8 %.

Beispiel 2
1000 kg (9, 42 kmol) Benzaldehyd in 1470 I rückgewonnenem 94 %igem Ethanol werden bei 20'C unter Rühren mit 287, 8 kg (4, 79 kmol) Ethylendiamin versetzt. Nach Zugabe von 3 kg frischem und 3 kg wasserfeuchtem gebrauchtem Palladiumkatalysator (5% Pd auf Aluminiumoxid) wurde bei 4 bar Wasserstoffdruck hydriert. Man liess die Temperatur bis 65. C ansteigen und hydrierte bei dieser Temperatur weiter bis die Wasserstoffaufnahme weitgehend zum Stillstand gekommen war. Dies war nach 7 h der Fall. Der Gehalt an 1, 3-Dibenzyl-2-phenyltetrahydroimidazol lag bei 2, 6 % (bezogen auf Dibenzylethylendiamin).

Die Hydrierung wurde fortgesetzt, nach weiteren 14 h Hydrierzelt waren schliesslich nur noch 0, 05 % des Tetrahydroimidazols vorhanden und die Hydrierung wurde beendet.

Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhielt 1220 kg (72 % der Theorie bez. auf Benzaldehyd) N, N'-Dibenzylethylendiamindiacetat mit einem Schmelzpunkt von 117-119. C und einer Reinheit von 99, 9 %.

Beispiel 3
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1 g (0, 75 mol) EthylendiaminReaktionswasser wurde im Vakuum abdestilliert. Die verbleibende Schmelze wurde mit 185 g Ethanol sowie je 0, 48g frischem und gebrauchtem Palladiumkatalysator (5% Pd auf Aluminiumoxid) versetzt und bei 4, 4 bar Wasserstoffdruck hydriert. Man liess die Reaktionstemperatur innerhalb von 1 h von 18*C auf 70*C und in einer weiteren Stunde auf 90. C steigen. Sodann wurde noch 2h bei 96. C hydriert. Es wurde abgekühlt und das Reaktionsgemisch untersucht. Der Gehalt an 1, 3-Dibenzyl-2-phenyltetrahydro imidazol lag bei nur 0, 04 % (bez. auf Dibenzylethylendiamin).

Gleichzeitig hatten sich 3% (bez. auf Dibenzylethylendiamin) NMonobenzylethylendiamin und die entsprechende Menge Toluol durch Debenzylierung gebildet.

Die filtierte Hydrierlösung wurde mit 108 g Ethanol verdünnt und mit 91 g (1, 51 mol) Essigsäure versetzt. Dann wurde durch Erwärmen auf 58. C gelöst und langsam abgekühlt. Nach Filtration und Trocknung erhielt man 224 g (83 % der Theorie bez. auf Benzaldehyd) N, N'-Dibenzylethylendiamindiacetat.

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Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von N, N'-Dibenzylethylendiamindiacetat, umfassend - die Umsetzung von Benzaldehyd mit Ethylendiamin, - die katalytische Hydrierung des erhaltenen Dibenzalethylendiamins, - die Umsetzung des erhaltenen N, N'-Dibenzylethylendiamins in Gegenwart eines inerten Lösungs- mittels mit Essigsäure und die Gewinnung von N, N'-Dibenzylethylendiamindiacetat durch Kristalli- sation, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung solange ausgeführt wird, bis das bei der katalytischen Hydrierung als Nebenprodukt anfallende 1, 3-Dibenzyl-2-phenyltetrahydroimidazol zu weni- ger als 1, 5 % vorhanden ist und dass nach dem Abfiltrieren des Katalysators das Hydriergemisch ohne Reinigung direkt mit Essigsäure zur Reaktion gebracht wird. <Desc/Clms Page number 5>
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung solange ausgeführt wird, bis das bei der katalytischen Hydrierung als Nebenprodukt anfallende 1, 3-Dibenzyl-2- phenyltetrahydroimidazol bis zu einem Gehalt von kleiner 0, 5 % zu N, N'-Dibenzy) ethy ! endiam) ndiacetat umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung solange ausgeführt wird, bis das bei der katalytischen Hydrierung als Nebenprodukt anfallende 1, 3-Dibenzyl-2- phenytetrahydroimidazol bis zu einem Gehalt von kleiner 0, 1 % zu N, N'-Dibenzylethylendiamindiacetät umgesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das bei der Umsetzung von Benzaldehyd und Ethylendiamin erhaltene Reaktionsgemisch vor der Hydrierung von dem Reak- tionswasser befreit wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein niederer Alkohol als Lösungsmittel verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Hydrierung ein Lösungsmittel verwendet wird, dass dem bei der Fällung verwendeten Lösungsmittel entspricht.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass dei der katalytischen Hydrierung Palladium auf Aluminiumoxid als Katalysator verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Hydrierung ein Gemisch aus frischem und gebrauchten Katalysator verwendet wird.