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Verfahren zur Herstellung neuer Triazolopyrimidinderivate 1's wurde
gefunden, (1a13 Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Ri ein Oxyalkyl-, Carboxvalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Carl)amidoalkyl-, Acyl-,
Aroyl-, ein durch eine N H@-CJrcippe substituierter Acyl- oder Aroylrest und R,
eine Oxy-, Alkoxy-, eine thiol-, Alkylthio-, eine Amin<-, Alkylaminogruppe ist,
wobei die Reste R1 und R., zusammen nicht mehr als 2.1 Kohlenstoffatome aufweisen,
das Zellwachstum beeinflussen und in den Aufbaumechanismus der Nucleoproteide eingreifen.
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Die neuen Verbindungen stellen meist farblose Körper teils kristallinen,
teils amorphen Charakters dar, die in Wasser sehr wenig löslich sind. Die in ihnen
vorliegenden funktionellen Gruppen können mit den entsprechenden salzbildenden Reagenzien
in Wasser leicht lösliche Salze bilden. Die neuen Verbindungen sind Körper, die
sich beim Erhitzen zersetzen, ohne zu schmelzen.
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man entweder
in 2-Amino-6-R2 4, 5-diaminopyrimidinen, die den Rest R1 in der 2-Aminogruppe enthalten,
mit salpetriger Säure oder deren
Derivaten den Triazolring schließen
cder in den Amino-6-R2 triazolo-[4', 5' : 4, 5]-pyrrmidinen den Rest R1 in die 5-Aminogruppe
einführen.
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Im ersten Verfahren wird zweckmäßig die in dem Rest R1 enthaltene,
in die Aminogruppe überführbare Gruppe nach dem Ringschluß in eine Aminogruppe übergeführt.
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Die Erfindung betrifft darum zwei. besonders vorteilhafteVerfahrenzurDarstellung
derneuen Pyrimidinderivate. Das erste ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine
Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1 ein Oxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Carbamidoalkyl-, Acyl-,
Aroyl-, ein durch eine N Hz Gruppe oder in eine solche überführbare Gruppe, z. B.
eine Nitrogruppe, Acylaminogruppe oder ein Halogenatom substituierter Acyl- oder
Aroylrest und R2 eine Oxy-, Alkoxy-, eine Thiol-, Alkylthio-, eine Amino-, Alkylaminogruppe
ist, salpetrige Säure einwirken läßt und dann gegebenenfalls in R1 die in Aminogruppen
überführbare Gruppen in solche überführt.
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Die salpetrige Säure kann in Form ihrer Salze oder ihrer Ester z.
B. als Alkylnitrit verwendet werden, wobei dann zweckmäßigerweise in saurem Medium
gearbeitet wird.
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Das zweite Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrimidinderivate ist
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher Ra die bereits erwähnte Bedeutung zukommt, mit einer Verbindung der Formel
R,-X, in welcher X ein zur Einführung der mit ihm verbundenen Gruppe befähigter
austauschfähiger Rest, z. B. ein Hydroxylrest, ein Halogenatom usw. ist und R1 die
bereits erwähnte Bedeutung besitzt, umsetzt und dann gegebenenfalls in R1 die in
die Aminogruppe überführbare Gruppe in eine solche überführt.
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Bei diesem Verfahren wird vorzugsweise mit einem Kondensationsmittel
gearbeitet, doch ist dieses nicht unbedingt erforderlich. Wird z. B. Halogenwasserstoff
frei, so wählt man vorteilhaft das Salz einer schwachen Säure mit einem Alkali,
z. B. Natriumacetat oder Natriumbicarbonat, als Kondensationsmittel. Beispiel i
2og2-Carboxymethylamino-4, 5-diamino-6-oxypyrimidin werden in 1 1 6 n-Essigsäure
gelöst, und zu der gekühlten Lösung wird bei o bis 5°, tropfenweise unter Rühren,
eine Lösung von 7,5g Natriumnitrit in 25 ccm Wasser zugegeben. Es beginnt sich ein
Niederschlag abzuscheiden. :Ulan erwärmt unter Rühren 1/2 Stunde auf 8o°. Nach dem
Abkühlen wird die ausgeschiedene farblose Substanz abgenutscht, mit Wasser gewaschen
und aus Natriumbicarbonatlösung mit verdünnter Salzsäure umgefällt. Man erhält so
das 2-Carboxymethylamino-6-oxytriazolo-[4', 5' : 4; 5]-pyrimidin in einer Menge
von 12,8 g, was einer Ausbeute von 61% der Theorie entspricht. Die neue Verbindung
ist aus Wasser umkristallisierbar, löst sich in verdünnten Alkalien leicht und ist
in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln schwer löslich. Der Zersetzungspunkt
der Substanz liegt oberhalb 300°. Das Diäthanolaminsalz der Verbindung reagiert
in io- bis 15°/oiger wäßriger Lösung nahezu neutral und ist für Injektionen sehr
geeignet. Beispiel 2 2o g 2-Carbamidomethylamino-4, 5-diamino-6-oxypyrimidin werden
in 800 ccm 3o°/oiger Essigsäure gelöst und zu der auf o° gekühlten Lösung
unter Turbinieren langsam 7 g Natriumnitrit in 2o ccm Wasser zugegeben. Das Ganze
wird 3o Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und dann gekühlt. Die ausgefallene farblose
Kristallmasse wird abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und aus viel heißem Wasser
umkristallisiert. Man erhält so das 2-Carbamidomethylamino-6-oxytriazolo-F4', 5'
: 4, 5]-pyrimidin in einer Menge von 16 g, was einer Ausbeute von 76°/o der Theorie
entspricht. Die neue Verbindung löst sich gut in verdünnten Alkalien und sehr schwer
in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. Sie zersetzt sich oberhalb 32o°,
ohne zu schmelzen. Beispiel 3 17 g 2-Oxymethylamino-4, 5-diamino-6-oxypyrimidin
werden in i 1 auf io° vorgekühlter 5o%iger Ameisensäure gelöst und bei dieser Temperatur
mit 7 g Natriumnitrit in 2o ccm Wasser tropfenweise versetzt. Man rührt 24 Stunden
bei + 5 bis + io°. Während dieser Zeit beginnt sich ein leicht gelb gefärbter amorpher
Niederschlag abzuscheiden. Dieser wird abgenutscht, mit Wasser gut gewaschen und
aus sehr viel heißem Wasser unter Zusatz einer kleinen Menge Aktivkohle umkristallisiert.
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Man erhält das 2-Oxymethylamino-6-oxytriazolo-W, 5' : 4, 5]-pyrimidin
in einer Ausbeute von 8 g. Die neue Verbindung löst sich in den gebräuchlichen Lösungsmitteln
sehr schwer, in verdünnten Alkalien ist sie dagegen löslich. Sie bildet farblose
Kristalle, die sich bei 28o° bräunen und sich bei 300° zu zersetzen beginnen. Beispiel
4 30 g 2-(4'-Nitrobenzoyl)-amino-4, 5-diamino-6-oxypyrimidin werden in 2ooc
cm 1i2 n-Natronlauge gelöst, mit 7,5 g reinem Natriumnitrit versetzt, und das Ganze
wird in eine Eiskochsalzmischung eingestellt. Nun wird unter starkem Rühren io%ige'
Salzsäure zugetropft, bis die Lösung stark sauer reagiert. Man rührt i Stunde bei
2o° weiter und saugt dann den
ausgefallenen Körper ab. Dieser wird
zwecks Reinigung in 2 n-.Natronlauge gelöst, mit Kohle behandelt und mit Salzsäure
gefällt. Darauf wird das 2-(4'-Nitrobenzoyl)-amino-()--oxytriazolo-[4', 5 : 4, 5]-Pyrimidin
neuerdings in 2 n-Natronlauge gelöst, mit einer Spatelspitze i5°;'oiger palladinierter
Kohle versetzt und mit Wasserstoff bis zum Aufhören der Aufnahme geschüttelt. Der
Katalysator wird abfiltriert, die Lösung wi_d mit Salzsäure auf pH i gebracht, mit
Kohle geschüttelt und filtriert. Durch Abstumpfen mit N atriumacetat erhält man
das 2-(4'-Aminobenzoyl)-amino-6-oxytriazolo-'-4', 5' : 4, 5]-PYrimidin in einer
Menge von 18 g, was einer Ausbeute von 66°,!o der Theorie entspricht. Die neue Verbindung
löst sich leicht in verdünnten Alkalien und Mineralsäuren, in gebräuchlichen organischen
Lösungsmitteln ist sie unlöslich. Sie wird beim Erwärmen auf 25o° schwarz und zersetzt
sich oberhalb 300°, ohne zu schmelzen. Beispiel 5 22 g 2-(Chloroacetyl)-amino-4,
5-diamino-6-oxypyrimidin werden in 1,5 1 6 n-Essigsäure gelöst, und in der üblichen
Weise wird mit 7 g Natriumnitrit der Triazolring geschlossen. Das ausgefallene 2-(Chloroacetyl)-amino-6-oxytriazolo-[4',
5 : 4, 5]-Pyrimidin wird nach Umkristallisieren aus Wasser und Trocknen in kleinen
Portionen in viel überschüssigem konzentriertem Ammoniak eingetragen und so in bekannter
Weise in das 2-(Aminoacetyl)-amino-6-oxytriazolo-;:4', 5' : 4, 5]-py[imidin übergeführt.
Man erhält dieses als amorphe Masse in einer :Menge von 11,6 g.
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Die neue Verbindung löst sich leicht in verdünnten Alkalien und Mineralsäuren.
In den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln ist sie, mit Ausnahme von Eisessig,
schwer löslich. Der Zersetzungspunkt liegt oberhalb 32o°. Beispiel 6 40 g 2-Amino-6-oxytriazolo-[4',
5' : 4, 5]-pyrimidin und 22 g Natriumbicarbonat werden in 1200 ccm Wasser gelöst,
und das Ganze wird zum Sieden erhitzt. Dazu tropft man bei Siedehitze und unter
kräftigem Rühren über einige Stunden eine neutralisierte Lösung von ioo g Chloressigsäure
und 143 g Natriumacetat in 56o ccm Wasser. Nach Beendigung der Reaktion wird noch
weitere 2 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend mit Kohle versetzt und filtriert.
Das gekühlte Filtrat wird mit 2 n-Salzsäure angesäuert.
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Der sich ausscheidende Niederschlag wird abgenutscht und ans verdünnter
Natriumbicarbonatlösung mit Salzsäure umgefällt. Das sich abscheidende 2-Carboxymethylamino-6-oxytriazolo-i'4',
5' : 4, 5]-pyrimidin stimmt in seinen Eigenschaften mit dem nach Beispiel i erhaltenen
Produkt überein. Beispiel 7,5 g 2-Amino-6-oxytriazolo-[4', 5' : 4, 5]-pyrimidin
und 4,2 g Natriumbicarbonat werden in 225 ccm Wasser aufgeschlämmt und durch Erhitzen
bis zum Siedepunkt gelöst. Anschließend wird eine Lösung von r8,49 Chloracetamid
und 26,8g Natriumacetat in 16o ccm Wasser unter stetem Sieden und kräftigem Rühren
zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wird noch weitere 2 Stunden erhitzt, dann
mit Kohle versetzt und filtriert.
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Aus dem Filtrat erhält man beim Abkühlen farblose Kristalle, die das
2-Carbamidomethylamino-6-oxytriazolo-[4', 5' : 4, 5]-Pynmidin darstellen. Die Verbindung
kann zwecks Reinigung aus Wasser umkrisiallisiert werden. Die Verbindung löst sich
gut in verdünnten Alkalien und schwer in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln.
Sie zerseizt sich oberhalb 320°, ohne zu schmelzen.