DE1008317B - Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutisch wirksamen VerbindungenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln zur Verhinderung des Wachstums von Tumoren.
- Bis-Chloräthylamine der allgemeinen Formel R N (C H,CH2C1)2 (I) in der R einen aliphatischen Rest bedeutet, sind als cytotoxische Mittel bekannt, die imstande sind, dem Wachstum von überpflanzten tierischen Tumoren Einhalt zu gebieten (s. Haddow, -Brit. Med. Bull., [1947], 4, S.422). Ein Nachteil dieser Verbindungen, der deren Verwendung als chemotherapeutische Mittel begrenzt, ist, daß sie, soweit festgestellt wurde, nicht spezifisch wirken. Sie sind toxisch gegenüber allen Arten von schnell wuchernden Geweben, z. B. Knochenmark, Keimdrüsengewebe und Magenschleimhaut, sowie neoplastischen Geweben.
- Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel in der R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und n eine ganze Zahl nicht größer als 4 bedeuten, nicht nur das Wachstum der Tumoren verhindern, sondern im scharfen Gegensatz zu den oben angeführten bekannten Verbindungen selektiv in ihrer Wirkung sind. Während die bisher bekannten Verbindungen sowohl gegenüber normalen Geweben als auch gegenüber Tumorgewebe toxisch wirken, sind die neuen Verbindungen bei geeigneten Dosierungen nur gegenüber Tumoren wirksam und greifen die normalen tierischen Gewebe im wesentlichen nicht an.
- Unter den Verbindungen der oben angeführten allgemeinen Formel erweist sich die p-N, N-Di-(2-chloräthyl)-aminophenoxypropionsäure der Formel als besonders wirksames Mittel zur Verhinderung des Wachstums von Tumoren.
- Erfindungsgemäß besteht das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel (II) darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R" einen niederen Alkylrest und n eine ganze Zahl nicht größer als 4 bedeutet, mit Phosphoroxychlorid in an sich bekannter Weise umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel entsteht, die gegebenenfalls in saurem Medium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel hydrolysiert wird, wobei n und R" jeweils die oben angegebene Bedeutung haben.
- Die folgenden Beispiele, in denen Teile Gewichtsteile bedeuten, erläutern die Erfindung.
- Beispiel 1 p-N, N-Di-(2-chloräthyl)-aminophenoxyessigsäure 19 Teile p-Aminophenoxyessigsäureäthylester wurden mit Äthylenoxyd (10 Teile) und 25 Teilen normaler Essigsäure unter Rühren bei Raumtemperatur während 4 Stunden behandelt und das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. 4 Teile der so erhaltenen Ausgangssubstanz p-N, N-Di-(2-oxyäthyl)-aminophenoxyessigsäureäthylester wurden mit 5 Teilen Phosphoroxychlorid und 25 Teilen Chloroform unter Rückfluß während 1 Stunde erhitzt. Die Hydrolyse von 1 Teil p-N, N-Di-(2 - chloräthyl) - aminophenoxyessigsäureäthylester mit 5Teilen konzentrierter Salzsäure wurde unter Rückfluß während 30 Minuten bewirkt. Die Neutralisation mit Ammoniak und die Extraktion mit Äther ergaben p-N, N -Di- (2-chloräthyl)-aminophenoxyessigsäure, die aus Benzol/Leichtpetroleum, 60 bis 80°, umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 105°.
- Beispiel 2 p-N, N-Di-(2-chloräthyl)-aminophenoxypropionsäure 7 Teile p-Aminophenoxypropionsäuremethylester wurden mit 10 Teilen Äthylenoxyd -und 25 Teilen normaler Essigsäure unter Rühren bei Raumtemperatur während 4 Stunden behandelt und das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Nach Entfernen des Äthylenoxyds und Extraktion mit Chloroform wurde der als Ausgangssubstanz dienende p-N, N-Di-(2-oxyäthyl)-aminophenoxypropionsäuremethylester erhalten, der nach Rekristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 68° hatte. Die Ausbeute betrug 7 Teile. Die Chlorierung von 7 Teilen der Verbindung mit 7 Teilen Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von 50 Teilen Benzol ergab nach Erhitzen unter Rückfluß während, 1 Stunde p-N, N-Di-(2-chloräthyl)-aminophenoxypropionsäuremethylester, der aus Benzol umkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 51° hatte. Diese Verbindung wurde mit einer gleichen Menge konzentrierter Salzsäure hydrolysiert, wobei p-N, N-Di-(2-chloräthyl)-aminophenoxypropionsäure erhalten wurde, die aus Cyclohexan umkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 93° hatte.
- Beispiel 3 p-N, N-Di-(2-chloräthyl)-aminophenoxybuttersäure 10 Teile p-Aminophenoxybuttersäuremethylester wurden mit 20 Teilen Äthylenoxyd und 25 Teilen normaler Essigsäure während 4 Stunden unter Rühren behandelt. Nach Entfernen des Äthylenoxyds und Extraktion mit Chloroform wurde die Ausgangssubstanz, der p-N, N-Di-(2-oxyäthyl)-aminophenoxybuttersäuremethylester, erhalten, der aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 57° hatte. 5 Teile dieser Verbindung wurden mit 5 Teilen Phosphoroxychlorid und 40 Teilen Benzol während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei p-N, N-Di-(2-chloräthyl)-aminophenoxybuttersäuremethylester erhalten wurde, der aus Tetraclilorkohlenstoff/Leichtpetroleum, 40 bis 60°, umkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 65° hatte. Die Hydrolyse von 2 Teilen dieses Methylesters mit 2 Teilen konzentrierter Salzsäure ergab p-N, N-Di-(2-chloräthyl)-aminophenoxybuttersäure, die aus Cyclohexan umkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 85,5° hatte.
Claims (2)
- PATEN TANSPPLTCII: Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel in der R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und n eine ganze Zahl nicht größer als 4 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R" einen niederen Alkylrest bedeutet und n die oben angegebene Bedeutung hat, mit Phosphoroxychlorid in an sich bekannter Weise umgesetzt und gegebenenfalls anschließend der Ester in saurem Medium hydrolysiert wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Conrad Weygand, Organ.-chemische Experimentierkunst,
- 2. Auflage (1948), S. 232, Absatz 3.
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