CN101646764A - 高表面积培养系统 - Google Patents

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CN101646764A CN200880006491A CN200880006491A CN101646764A CN 101646764 A CN101646764 A CN 101646764A CN 200880006491 A CN200880006491 A CN 200880006491A CN 200880006491 A CN200880006491 A CN 200880006491A CN 101646764 A CN101646764 A CN 101646764A
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德扬·伊利克
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Abstract

本发明涉及适合于培养细胞和/或组织的可以可逆封闭的容器，其包含容器壁中的至少一个可以可逆封闭的孔、所述容器内部的对流工具，所述工具包含至少一个叶片(120)，并且当容器和叶片中至少一个被搅动时，所述工具能够产生和/或调节所述容器内的流体对流，其中对流工具和叶片中的至少一个至少具体由多孔材料构成。

Description

高表面积培养系统
发明领域
本发明涉及新型培养容器，尤其是包含使得流体能够高效对流的工具的培养容器，以及使用所述容器的方法。另外，本发明涉及互相连接的培养容器的阵列的培养系统，以及使用该系统的培养方法。
发明背景
培养容器(像滚瓶)广泛用于细胞培养，尤其是哺乳动物细胞的培养。主要的应用是培养细胞、产生细胞产物或病毒颗粒。典型方法涉及高密度细胞培养、共培养、细胞感染和样品透析的处理。通常，培养容器(像滚瓶)是圆柱形的容器，使瓶可围绕其纵轴旋转。瓶中充入用于培养细胞的液体培养基，并通过连续或半连续旋转，液体保持瓶内壁湿润，用于细胞生长并允许培养基对流。原则上，培养容器(像滚瓶)并不完全充满液体培养基。始终存在通常构成一半或甚至更大体积的气相。另外，现有的滚瓶通常提供带有或不带有膜的小螺旋盖，以使得能够与环境进行气体交换。不带有膜的螺旋盖通常不完全关闭，以利于上述气体交换。通常通过使用具有保持瓶旋转的旋转滚柱的适当仪器来进行瓶的旋转。
在常用的培养系统中，液体培养基的pH值必须准确维持在接近生理水平上。例如，通过在组织培养液中使用缓冲体系并结合以特定速率(通常将浓度保持为培养箱中气体体积的5％至7％)提供二氧化碳(CO2)的培养箱来保证这一点。通过部分打开螺旋盖或通过允许气体交换的嵌入膜使CO2流入滚瓶中。CO2与水反应，以形成弱酸和碳酸，其继而与缓冲体系发生相互反应，以维持pH值接近生理水平。
然而，目前的解决方案在效率上具有明显的缺点。大部分解决方案在细胞密度方面具有低性能，或者分别在细胞产量或细胞产物产量或细胞副产物产量方面具有低性能。一个原因是由于必须保持特定的最小气相体积以允许氧气和二氧化碳的供应和平衡，因此系统内的表面积/体积比有限。另一方面是将滚瓶的表面用作活性表面，尤其是用于贴壁或半贴壁生长的细胞的活性表面。在给定的表面积下，用于贴壁或半贴壁细胞进行附着的空间受限于目前的瓶设计。此外，需要更换液体培养基来提供用于活细胞培养的营养剂。与受控的生物反应器或灌流系统相比，常规滚瓶需要定期地部分或完全更换或者补充液体培养基或营养化合物以及补充因子。因此，细胞密度、细胞活性、增殖、细胞产物或副产物的产生取决于可用的表面积、营养化合物的量、氧气和CO2平衡，以及但不限于所用细胞类型或细胞系的生物学性质。具体对于各个细胞类型或细胞系而言，在给定培养系统内存在一些抑制细胞活力或限制活细胞总数的条件。另一重要因素是活细胞还产生影响细胞自身或细胞培养物的活力或生产力或增殖或生物学功能的副产物。例如，其中包括乳酸，其影响培养体系的pH，并且有时会向对培养系统具有不利作用的非生理酸性值迁移。另一重要的已知问题是在液体培养基中营养化合物及气体的对流也对细胞生长和活力具有显著影响，主要是因为合适的对流可改善细胞的微环境。
目前的解决方案着眼于上述多种缺点中的单个方面。例如，EP 1 400584 A2着眼于滚瓶设计，其具有不降低膜盖通气功能的改进封闭件。US 2004/0029264 A1提供了由两个圆柱状室组成的多室滚瓶，其中这两个室相互连接，其中一个室含有新鲜的液体培养基，而第二个室含有实际的细胞培养物，因此增加了培养容器的总体积和空间，但却降低了实际可用的细胞培养体积。US 2004/0211747 A1提供了具有螺旋状皱褶的滚瓶，该皱褶用于增加表面积并在旋转过程中促进液体培养基的冲洗，以确保整个表面的湿润。然而，表面积的增加对贴壁生长的细胞尤其有益，但对悬浮细胞培养物却无任何显著的益处。
此外，常规解决方案基于增加表面但不同时确保培养基、气体和其他化合物的充分供应。已经发现，仅增加表面积导致细胞数的提高有限。
发明概述
本发明的一个方面提供培养容器，所述培养容器可用于为不同目的培养细胞、组织或组织样细胞培养物、器官或器官样细胞培养物、多细胞生物。
本发明的另一方面提供用于上述目标的培养系统，其中该培养系统可用于分批处理、扩展的分批处理、流线(in-line)或连续或灌流过程。
本发明的另一方面提供可用于出于不同目的而培养细胞、组织或组织样细胞培养物、器官或器官样细胞培养物、多细胞生物的培养方法。
本发明的另一方面提供培养容器，所述培养容器包含用于细胞培养的贴壁或半贴壁生长的可用表面显著增加、液体培养基和营养化合物的可控及改善的对流、和/或该培养系统中气体交换及氧气和CO2平衡的显著提高。
本发明的另一方面提供活性表面，所述活性表面能够改善流体对流、化合物交换、去除细胞副产物和/或稳定生理条件，以允许在培养系统内进行高细胞浓度的培养。
本发明在一个实施方案中涉及适于细胞和/或组织培养的可以可逆封闭的容器，其包含容器壁中的至少一个可以可逆封闭的孔、所述容器内部的对流工具，所述工具包含至少一个叶片，并且在容器和叶片中至少一个被搅动时，所述工具能够产生和/或调节所述容器中的流体对流，其中对流工具和叶片中的至少一种具体由多孔材料制成。
另一些优选的实施方案描述于下文及从属权利要求中。
本发明还提供包含至少两个如上述容器的系统，其中所述容器经其容器壁上的孔相互连接，还提供这种容器和/或系统用于培养细胞、组织或组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物的用途。同样，在另一方面中，本发明涉及使用如本文所述容器或系统的培养方法，其中在存在上述培养物生长和/或培养所必需的至少一种流体或固体培养基的情况下培养至少一种类型的细胞、组织或组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物、或多细胞生物。
附图简述
图1显示在本发明中使用的基本示例性培养容器设计。
图2概要地说明了具有可以可逆除去的盖设计的容器的实施方案。
图3、4和6概要地说明了指向容器纵轴的示例性叶片取向。
图5概要地说明了网状的叶片系统。
图7至图9概要地说明了叶片的示例性螺旋状排列。
图10概要地说明了具有波浪状或波形叶片的容器或对流工具的横截面。
图11和图12概要地说明了容器中可除去式固定的叶片。
图13概要地说明了具有穿孔叶片的实施方案。
图14概要地说明了叶片上具有洞或毛细管的叶片固定器的实施方案，所述洞或毛细管提供不同扇区之间以及对流工具以外的流体连接。
图15概要地说明了具有用于连接对流工具或容器之不同扇区或区室的洞的实施方案。
图16至图18和图20概要地说明了容器中具有固定到叶片固定器上不同叶片排列的对流工具。
图19概要地说明了用于固定多个叶片的示例性叶片固定器。
图21概要地说明了插入到滚瓶中的示例性对流工具。
图22概要地说明了示例性对流工具的分层结构的切面。
图23概要地说明了对流工具(A至C)和滚瓶的齿轮状设计，使得它们可一起旋转(D)。
图24概要地说明了具有至少两个区室或扇区的容器，其中图24A显示了由圆柱体同心排列而限定的两个扇区，图24B显示了通过将外部环状空间分隔成两个区室而产生的四个扇区。
图25概要地说明了具有内部结构的容器，所述内部结构包含在分隔壁上具有孔的多个扇区。
图26概要地说明了包含多个相连的培养容器的系统。
图27概要地说明了其中一个区室充入微粒状填充材料或载体的容器。
发明详述
本发明人发现，为了克服现有技术的缺点，尤其是为了在细胞培养容器中增加用于气体和液体培养基交换的表面，特别期望在容器中提供能够同时用作载体的高效对流工具。
在一个实施方案中，由本发明提供的解决方案是适用于细胞和/或组织培养的可以可逆封闭的容器，其包含容器壁内的至少一个可逆封闭的孔、在所述容器内的对流工具，所述工具包含至少一个叶片，并且在容器和叶片中至少一个被搅动时，所述工具能够产生和/或调节所述容器中的流体对流，其中对流工具和叶片中的至少一种特别由多孔材料制成。
在对流工具的至少一部分中使用多孔材料具有有益的效果，例如增加用于并有利于气体和液体培养基交换的可用表面积，以改善用于细胞培养的生长条件；增加可用于贴壁细胞生长的表面积；促进并提高缓冲能力等。
本发明还提供包含至少两个如上文所述容器的系统(其中所述容器经其容器壁上的孔相互连接)，以及这种容器和/或系统用于培养细胞、组织、组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物的用途。同样，在另一方面中，本发明涉及使用本文所述容器或系统的培养方法，其中将至少一种类型的细胞、组织、组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物在生长和/或培养上述培养物所必需的至少一种流体或固体培养基存在的情况下进行培养。
容器
在一个实施方案中，本发明的容器优选具有圆柱体形状，但具有旋转对称性或者可用适当装置旋转或搅动的任何其他几何实施方案也可以是合适的。在一个实施方案中，所述培养容器具有常规滚瓶的形状。
容器的长度和/或直径可根据具体用途按比例缩放至任何期望且合适的大小。然而，优选地，培养容器(更优选圆柱体形状的容器)可具有大于10mm、优选大于5cm、更优选大于20cm并更优选大于50cm的长度。因此，优选地，容器为圆柱状，并具有1至5,000cm、更优选2至320cm、更优选20至180cm、更优选40至240cm并且还更优选60至120cm的长度。
此外，圆柱状容器可具有1至1,000cm、优选2至100cm、更优选10至80cm、更优选20至60cm并且更优选35至55cm的直径。
直径与长度的优选比值为0.1∶50，更优选为1∶2并且更优选为大于1∶3。
培养容器包含至少一个孔，优选可以可逆封闭的孔。孔可作为液体或气体介质的入口或出口，并且可装备有用于密封以防止泄漏的合适工具、阀门等，例如公知的那些。孔可优选地位于容器的基部。因此在培养容器为圆柱体形状的情况下，至少一个孔位于一侧末端，其特别允许充入液体培养基和/或细胞悬液(例如使用移液器)。圆柱状培养容器的对侧端可以没有孔，然而，在另一些实施方案中，所述对侧端也包含至少一个孔。孔的中心优选位于圆柱状培养容器的纵轴上。孔的形状可以根据具体应用而改变。因此，孔的形状可以是矩形的，或者具有任何其他规则或不规则的形状。然而，优选孔的形状基本上为圆形的。
可以使用本领域任何已知的方法来可逆地关闭和打开孔。然而，优选使用诸如螺旋盖的封闭件。在这种情况下，培养容器优选包含适当的螺纹，例如包含螺纹颈。在一些优选的实施方案中，所述孔具有颈，螺旋盖位其上。在一些实施方案中，容器在朝向孔或包含孔的各个瓶颈的方向上变窄，在另一些实施方案中，容器的两侧末端均变窄。在一些特定的实施方案中，孔不嵌入侧端中，而是优选在培养容器的中央部分处。在另一些优选的实施方案中，容器体上包含多于一个孔，任选地包含至少一个侧面孔和至少一个容器体上的孔的任何组合。
在图1和图2中给出了基本的示例性培养容器设计。
在一些实施方案中，至少一个孔和/或至少一个孔的封闭件中包含如公知用于气体交换的膜，优选具有防止液体培养基泄漏的适当密封。在另一些实施方案中，可以打开至少一个孔的封闭件，以允许在不使用膜的情况下进行气体交换。
在另一些实施方案中，所述至少一个孔和/或至少一个孔的封闭件包括阀门，用于流体(如液体或气体或两种皆有)的单向流入或流出或者流体的双向流动。任选地，更多的孔和/或封闭件提供任何期望组合的阀门。阀门可以是压力敏感性的，或者是调节阀门，并可通过机械手段、机电手段或磁力或通过本领域公知的任何适当手段来启动。在另一些实施方案中，至少一个封闭件中包含至少一个位于中心或偏心的孔。这些孔还可包含可以可逆打开或关闭的封闭件，例如螺旋盖或阀门等或其任何组合。用于任何孔的封闭件还可包含任选地带有阀门的旋转接头(rotating joint)或旋转连接器(swivel coupling)，例如将导管或管道连接至上述的孔上。
容器可由一个部件或多个部件制成，任选地具有可连在一起的模块部件。例如，在一个实施方案中，所述容器体为圆柱状的管，末端为与该柱状管匹配的并且相互连接而不会有液体培养基泄漏的盖。在一些特定的实施方案中，使用垫圈来确保适当的密封。在另一些实施方案中，通过任何公知的方法将这些部件焊接或粘结在一起。在一些更优选的具体实施方案中，至少一个盖可以可逆地盖上或除去。图2概要地说明了具有可以可逆移去的盖110的容器100的实施方案。
叶片
此外，培养容器包含容器内部的对流工具，所述对流工具使得容器内流体能够进行对流和/或冲洗。该对流工具包含至少一个叶片，其可与容器直接相连，任选连接到待插入到容器中的叶片固定器上，或其组合。在流体和/或容器和/或叶片搅动的情况下，此类工具尤其能够在流体中产生对流。对流工具还可额外包括常规工具如磁力搅拌棒、搅动器、搅拌器等中的至少一个。叶片设计成像斗轮(bucket wheel)那样摄入液体培养基(尤其是如果容器体积未完全充满液体培养基时)，和/或在容器和/或流体搅动过程中在流体内诱发对流。优选地，位于容器内的对流工具包含一个叶片，更优选包含两个叶片、或多于两个叶片。
叶片120可具有与容器100的纵轴平行的取向，即与横截面成90°直角；合适的叶片取向的实例显示于图3、图4和图6中。
叶片也可与横截面或纵截面或这两者成任何不同角度，优选为0.1°至179°，更优选为2°至140°，最优选为40°至110°。
此外，叶片可完全连接或仅部分连接至容器内壁。在一些具体实施方案中，至少一个叶片固定至如下文定义的叶片固定器上，在另一些实施方案中，至少一个叶片仅部分固定至如下文定义的叶片固定器上，或者是可移动的。在任何维度平面上，多个叶片120可与至少一个叶片或另外的多个叶片相互交叉，以提供网状结构，例如图5中所示。
交叉的角度可以改变，并且根据与其他叶片交叉的多个叶片，可实现任何单独的变化。在一些具体实施方案中，与横截面平行的非交叉平行叶片与至少一个或多个与该横截面不平行的叶片交叉。此外，相互交叉或不交叉的单个叶片或多个叶片可以设计成在横截面或纵截面或任何其他平面或其任何组合上具有各自不同的角度。
单个叶片可以具有整个容器体的长度或更短的长度；在另一些实施方案中，至少一个叶片是部分或完全不连续的。此外，单个叶片或多个叶片120的位置可位于容器内壁上任何合适的点或区段或位置上，例如图6中所示。因此，在一些具体实施方案中，多个叶片是完全或部分不连续的。根据容器内预期或期望的流体或流体混合物的对流和/或冲洗或流动，叶片的设计可以是对称的或不对称的。
在另一些具体的实施方案中，叶片或多个叶片120沿容器内壁以任何适当角度及方向螺旋状地盘绕，如图7中显示。
此外，一些具体的实施方案需要多个螺旋状盘绕的叶片，它们为平行或反向平行的取向或其任何组合或者任何非平行的取向，与单个叶片或多个叶片交叉或者不交叉。单个叶片或多个叶片能够在整个圆周或仅特定区段上部分地或完全地或以其任何组合填充整个内容器区段，如图8和图9中所示。
在本发明的另一方面中，任何叶片120可在其纵轴方向或横截面方向或在两个方向上具有波浪状形状或波形形状，如图10中所示。
所述波浪状可以提供如图10右图所示朝向任何方向的一个峰，或具有S形曲线(serpentine)形状的多个峰。优选地，连接支柱(linkingstrut)包含至少一个峰或具有两个峰的一个S形曲线。峰或S形曲线的方向可以不同，例如左手方向的峰或者具有先是右手方向峰接着是右手方向峰的右手方向S形曲线，或者反之亦然。在一些实施方案中，改变的叶片都具有相同的设计，在另一些实施方案中，它们可以具有交替的式样或任何不同式样或其组合。在另一些优选的实施方案中，朝向峰顶的线对称或不对称地也包含峰或S形曲线，并且在另一些实施方案中，至少一个叶片或多个叶片包含任何期望的峰和/或S形曲线式样。根据该实施方案的一个方面，该设计不仅限于一个峰或一个S形曲线；也可以将多个峰和/或S形曲线以任何期望的组合植入，其中在至少一个叶片或多个叶片内角度、曲率和半径也可分别不同。峰和S形曲线也可为尖角型或者以任何期望的几何形状组合变化。
优选地，叶片可以是角形截面的几何形状，边缘为圆形或非圆形，但也特别优选为无角的几何形状。
几何形状在整个运转过程中或单个叶片模式上是相同的，或在任何特定区段或多个区段上是不同的。多个叶片还可包含具有不同横截面几何形状的叶片。
叶片的厚度取决于材料及材料的机械特性，但优选适当地将厚度选择成允许固定位置，或者如果需要弹性活动的话则允许充分的弹性活动。
优选地，叶片具有0.0001mm至1,200cm、更优选范围从0.01mm至10cm、更优选从0.1mm至5cm并且更优选从1mm至1cm的厚度。
在另一些实施方案中，单个叶片120或多个叶片具有连接(connection)，其允许至少在一个方向上移动，优选在任何三维方向上或在多于一个三维方向上移动。优选地，叶片提供接头(joint)。接头140可固定至如下文定义的叶片固定器130上，并且优选地提供插入叶片的适当腔中并允许移动的节状末端，如图11和图12所示(左侧的截面)。可以实现接头140与叶片固定器120的任何其他合适的连接或接头140以允许上述移动。优选地，叶片120的移动在流体和/或容器或叶片固定器搅动过程中通过流体培养基的流动和冲洗而发生(被动移动)。在另一些实施方案中，叶片可主动移动，例如通过装入与叶片连接的马达设备及轴。在这些实施方案中，轴应该优选适当地密封以避免泄漏。
根据本发明的一个方面，单个叶片或多个叶片可具有多于一个连接，其允许在一个或多于一个三维方向上或其任何组合上移动，并尤其优选具有不连续的叶片。
在一些具体的实施方案中，还优选叶片或多个叶片具有非角形几何形状。合适的几何形状为(在横截面视角上)任何期望的半径和尺寸(见上文)、曲率、规则性(regularity)或不规则性的半圆形几何形状。根据叶片的设计，单个叶片或多个叶片也可在不同区段上具有不同的半径、尺寸、曲率或其任何组合。
尤其优选的是规则的半圆形形状，或勺状几何形状。在另一些实施方案中，将叶片构建成提供勺状表面的半球形碗状。在一些具体的实施方案中，叶片或多个叶片的横截面闭合成圆，即管或管状形式的几何形状。该实施方案最优选具有不连续的叶片。管还可以在不同区段上具有不同尺寸，有时优选具有毛细管的大小。
另外，可优选如上文定义的叶片包含至少一个管状的洞，尤其是管。更优选地，叶片包含多于一个管或管状或毛细管形式，因此包含多个形式。优选地，多个管、管状或毛细管形式具有相同的尺寸和几何形状，但在另一些实施方案中，它们是不同的。在叶片内提供至少两个可以相互连接的管或管状或毛细管形式，即在至少两个管或管状或毛细管形式之间存在至少一个连接。将叶片的管、管状或毛细管构造设计成允许流体(即液体培养基或气体或气体混合物或其任何组合)优选在容器的搅动或容器的本发明使用过程中发生摄入和/或流通。因此，管、管状或毛细管形式之间的连接允许上述流体的流通。根据本发明，也可以存在具有任何组合的上述管、管状或毛细管设计的多个叶片。
在另一些实施方案中，管或管状或毛细管叶片可以具有更复杂的设计。例如，在一些优选的实施方案中，管或管状或毛细管形式包含至少另一个管、管状或毛细管形式。可将这样构建的多个管或毛细管相互之间或在内部作为平行定向的多数或其组合同心地或偏心地排列，无论相互连接或不连接，几何形状、大小、直径等相同或不同。
上述叶片或多个叶片(无论容器内的几何形状或取向如何，但特别是非管状或非毛细管的叶片固定器设计)可以是中空的，或者内部包含至少一个管状腔或任何其他腔。最优选地，叶片包含单个毛细管或多个毛细管(相互连接或不连接)或毛细管系统。凹陷的管或毛细管或者多个凹陷的管或毛细管可以与容器纵轴和/或彼此的纵轴成直角、平行或任何三维取向。
在另一些实施方案中，至少一个叶片在朝向容器壁定向的基部具有至少一个孔，任选地与容器壁或叶片固定器直接连接。孔可以具有如上文所述的封闭件，优选为与本发明容器内部或容器外部至少一个不同区室的连接。最优选地，孔直接与上述叶片内的至少一个凹陷的毛细管或管相连接。不同的孔可以与本发明容器内部或外部或其任何组合中不同的单个或多个区室相连接。将凹陷的叶片(优选具有至少一个管或毛细管或毛细管系统)设计成提供或摄入或释放流体或流体混合物，如气体或气体混合物，或者液体或液体混合物或其任何组合，该流体与本发明容器、该容器中至少一个区室或该容器外至少一个区室或其任何组合中所包含的流体或部分流体相同或不同。
根据本发明的另一方面，所述叶片或多个叶片可以是穿孔的，或包含至少一个管状的洞150(即开口)或多个管状的洞(即开口)，如图13和图14中所示。
所述穿孔或管状洞(即开口)连接叶片的上表面与叶片的下表面。开口可以具有圆形、椭圆形、矩形或任何其他规则或不规则的几何形状或其任何组合。
在另一些实施方案中，至少一个开口(即孔)将叶片的表面与它的腔、凹陷的管或毛细管或毛细管系统或其任何组合连接起来，如图14中所示。所述开口(即孔)允许摄入、冲洗或释放流体或流体混合物或其任何组合。
所述洞还可以将本发明容器内部或外部或者内部与外部之间的至少两个不同区室或扇区160、165连接起来，如图15中所示。在一些具体的实施方案中，可以用如上文所述的封闭件(优选用阀门)关闭至少一个洞或孔。
所述洞和/或开口可具有从0.5至100,000μm、优选1至10,000μm、更优选1,000至5,000μm并且更优选10至100μm的平均直径。
在毛细管系统的情况下，所述系统优选地具有1μl至500L、更优选10μl至10L、更优选10μl至1L、更优选1,000μl至1L的体积。
多个叶片可在单个叶片的任何区段或部分上连接起来。优选地，叶片直接与容器内壁连接，但在一些优选的实施方案中，叶片连接至位于容器上的叶片固定器上。应该指出，本文对于显示具有叶片之容器的附图所描述的一些信息也可适用于用于单独插入容器内的叶片固定器，因为其结构可以是相似的，仅功能有所不同。
叶片固定器
叶片固定器的特征具体而言在于以下方面
(a)位于容器内，
(b)不是容器的一部分，
(c)不是容器和叶片之间的接头或连接，
(d)任选地将叶片基本固定在容器内表面的预定位置中。
连接至叶片固定器的叶片可朝向叶片固定器的外表面或内表面或者同时朝向内表面和外表面。叶片固定器例如可通过夹紧到容器中而直接连接到容器内壁，或者不直接连接到容器内壁，并且所述连接可以固定或不固定。优选地，容器包含圆柱状主体，使得所述叶片固定器也基本上为圆柱状，例如可用于本发明容器内的圆柱体或环。优选地，所述叶片固定器具有与容器基本上相同的形状，但尺寸较小。或者换言之，所述叶片固定器与使用该叶片固定器的容器具有相同的净形(netshape)，例如，如果本发明容器是规则的球形，那么所述叶片固定器也包含适于装入本发明容器中之尺寸的相同球形。
在一些实施方案中优选的是，叶片固定器是圆形片或圆柱体，并具有1.99到99.9cm的直径。另外，优选的是这种叶片固定器具有1.99到319cm的长度。
叶片固定器可由单个部件或多个部件构成。
如此定义的叶片固定器130至少包含一个叶片120，更优选包含如图16到18和20中所示的至少2个、3个或4个叶片。
所述叶片固定器可在纵向上充满整个容器或者容器的多个部分或多个区段。此外，叶片固定器可在圆周上基本完全或部分地充满容器的圆周或圆周的多个部分。单个叶片或多个叶片可连接到多于一个叶片固定器上。单个或多个叶片固定器130与多个叶片120之间的连接包含如图19中所示的叶片固定器系统。本发明容器可包含多于一个叶片固定器系统，优选多个不同叶片固定器。叶片固定器本身在任何三维方向中任何部分、区域或区段上可包括平的横截面或纵向几何形状，或者任何不同的规则或不规则几何形状。优选地，叶片固定器的横截面轮廓是波浪状的，或提供带有峰的波状结构，并且更优选地为沟或槽。在本发明的一个方面中，至少一个叶片固定器的几何结构中包含多个规则的或不规则式样的槽或腔。像叶片本身一样，所述至少一个叶片固定器可包含穿孔或至少一个开口(即孔)或多个开口(即孔)。所述穿孔或开口(即孔)连接叶片固定器的内表面与叶片固定器的外表面。所述开口(即孔)可具有圆形、椭圆形、矩形或任何规则或不规则几何形状或其任何组合。在另一些实施方案中，至少一个开口(即孔)连接叶片固定器的外表面与至少一个叶片的腔、凹陷的管或毛细管或毛细管系统或其任何组合。所述开口(即孔)允许摄入、冲洗或释放流体或流体混合物或其任何组合。所述开口(即孔)还连接本发明容器内部或外部或者内外部之间的至少两个不同区室。在一些具体实施方案中，可以用上文所述的封闭件(优选用阀门)来关闭至少一个开口(即孔)。
在另一些优选实施方案中，所述叶片固定器包含至少一个洞，即管或管状或毛细管形式，因此也包含其任何组合的多个形式。优选地，所述多个洞(即管或管状或毛细管形式)的尺寸和几何形状相同，但在另一些实施方案中，它们却不同。在提供至少两个洞(即管或管状或毛细管形式)的叶片固定器中，所述至少两个管或管状或毛细管形式之间可具有至少一个连接。将叶片的洞(即管或管状或毛细管构造)设计成允许在容器的搅动或容器的本发明使用过程中摄入和/或流通流体(即液体培养基或气体或气体混合物或其任何组合)。因而，洞、管、管状或毛细管形式之间的连接允许上述流体的流通。根据本发明，还可存在多个具有上述洞(即任何组合的管、管状设计或毛细管设计)的叶片固定器。
在另一些实施方案中，管或管状或毛细管叶片固定器可具有更复杂的设计。例如，在一些优选的实施方案中，所述管或管状或毛细管形式中包含至少另一管、管状或毛细管形式。如此构成的多个管或毛细管可以作为平行取向的多个或其任何组合而彼此或在内部以同心排列或偏心排列，它们相互连接或不连接，并具有相同或不同的几何形状、大小、直径等。
上述叶片固定器或多个叶片固定器(与在容器内的几何形状或取向无关，但特别是非管状或非毛细管设计的叶片固定器)可以是中空的，或内部包含至少一个管状腔或任何其他腔。最优选地，叶片固定器包含单个毛细管或多个毛细管(是否相互连接均可)，或毛细管系统。凹陷的管或毛细管或者多个凹陷的管或毛细管可以与容器的纵轴和/或彼此的纵轴成直角、平行或任何三维取向。
在另一些实施方案中，至少一个叶片固定器具有至少一个朝向容器壁的孔，或至少一个相连的叶片，或任选地直接相连的孔和叶片，对于包括对流工具130/120的滚瓶170，参阅如图21。所述孔可具有上文所述的封闭件，优选与本发明容器内部或容器外部的至少一个不同区室或者与叶片或叶片凹陷部分的连接或其任何组合。
最优选地，所述孔直接与至少一个叶片内的至少一个凹陷的毛细管或管连接。不同的孔可连接本发明容器内部或外部不同的单个或多个区室，或至少一个叶片单个或多个区室内或外不同的单个或多个区室，或其任何组合。凹陷的叶片固定器(优选具有至少一个管或毛细管或毛细管系统)设计成提供或摄入或释放流体或流体混合物，如气体或气体混合物，或液体或液体混合物，或其任何组合，其与容器内、容器的至少一个区室或容器外至少一个区室或其任何组合内所包含的流体或部分流体相同或不同。
至少一个对流工具、叶片固定器或叶片的至少一部分由具有超微孔性、微孔性或介孔性或大孔性或组合孔或孔隙率的多孔材料制成。它们可以在任何区段或部分或者在不同区段或不同部分中是完全或部分多孔的。平均孔径优选为
Figure G2008800064913D00151
直至1,000μm，更优选1nm至800μm。此外，这些组分可以选择性地在内表面或外表面或两个表面上是多孔的，或者在该部件的整体中完全是多孔的。对流工具的多孔组分可包含任何期望的几何或三维取向的不同多孔层或区段的梯度。在一些优选实施方案中，所述多孔结构为部分或完全的网状多孔结构或网格，或包含网状小梁的、规则的或不规则的或随机的或假随机的结构或其任何组合，或基本上具有如上提及相同孔径的上述多孔结构。在一些实施方案中，叶片、多个叶片或叶片固定器可包含不同设计的两个或更多个不同的层，例如具有大孔的第一层180，其与具有多个毛细管或管状腔的第二层190连接，如图22中所示。
在一些实施方案中，优选仅通过将叶片固定器或叶片固定器系统夹紧在本发明容器内来固定它们。可通过设计自固定(self-fixing)的叶片固定器或叶片固定器系统的大小来实现钳夹，有时优选在叶片固定器或叶片固定器系统的外表面或圆周上或者在本发明容器的内表面(或二者皆有)引入至少一个不连续的间隔支架(例如突出，如插销或凸缘)或至少一个连续的间隔支架(如凸缘环)。可应用公知的任何其他方法。其他合适的方法是粘接或焊接各部分，或拧紧各部分。
在另一些优选实施方案中，叶片固定器或叶片固定系统在侧面固定在横截面中至少一个点或部分或区段上。一般地，根据本发明如上述实现固定，但更优选地，所述固定允许围绕叶片固定器或叶片固定系统的纵轴或围绕任何其他或多个三维轴而中心或偏心旋转。
在另一些实施方案中，优选例如通过焊接或粘接，或更优选通过常规连接(像入口管、阀门、空心螺丝、管或管道或其任何组合)在至少一个穿孔或孔处将叶片固定器或叶片固定系统固定在本发明容器的至少一个相应穿孔或开口上。在至少一个单点或部分处的固定可以嵌入叶片固定器或叶片固定器系统圆周上的任何地方，或者在叶片固定器或叶片固定器系统和/或本发明容器一个或两个外侧端的横截面上。在另一些优选实施方案中，至少一个叶片固定器或至少一个叶片固定系统或多个上述叶片固定器或叶片固定系统并不固定在本发明容器内。最优选地，将固定设计成连接本发明容器的至少一个孔和/或开口与叶片固定器或叶片固定系统的至少一个孔或开口。在另一方面中，这种固定允许至少所述叶片固定器或叶片固定系统进行旋转。在本发明一些具体实施方案中，通过直接或间接偶联的驱动或本领域已知的类似方法来主动实现旋转。
在本发明的另一个方面中，叶片固定器或各叶片固定系统可具有容器样设计，优选但不限于圆柱体，其中所述圆柱体在一个侧末端上具有至少一个孔，其允许例如使用移液器充入液体培养基和/或细胞悬浮液，并且另一个侧端是封闭的或任选地也包含至少一个孔。所述孔优选以叶片固定器或叶片固定系统的纵轴为中心，但在一些优选实施方案中，所述孔或各孔可以是偏心的。孔的形状最优选为圆形，但在特定实施方案中其可以优选为具有矩形或任何其他规则或不规则形状的孔。所述孔或各个孔可以可逆地封闭和打开，最优选通过封闭件，如需要适当螺纹的螺旋盖，例如通过包含螺纹颈。在一些优选的实施方案中，所述孔具有与螺纹帽匹配的颈，但也可以使用可逆地封闭或打开孔的任何其他已知封闭件。在一些实施方案中，容器向孔或包含孔的各个颈变窄，在另一些实施方案中，两个侧端均变窄。在一些特定实施方案中，所述孔嵌入侧端中，但优选在中央主体处。在另一些优选实施方案中，在容器体中包含多于一个孔，任选地为至少一个侧孔和容器体中至少一个孔的任何组合。
在一些优选实施方案中，至少一个孔的封闭件包含本领域已知用于气体交换的膜，其适当的密封以防止液体培养基泄露。在另一些优选实施方案中，可以打开至少一个孔的封闭件，以在不使用膜的情况下允许气体交换。
在另一些特别优选的方面中，至少一个封闭件包含阀门，用于如液体或气体或两种流体的单向流入或流出，或流体的双向流动。任选地，更多的封闭件提供任何期望组合的阀门。所述阀门可以是压力敏感性的，或是调节性阀门，并可通过机械手段、机电手段或磁力或通过本领域已知的任何适当手段来启动。在另一些优选实施方案中，至少一个所用的封闭件包含位于中心或偏心的孔，或任选地包含多于一个孔。这些孔还包含可以可逆地打开或封闭的封闭件，例如螺旋盖或阀门等，或其任何组合。用于任何孔的封闭件还可包含旋转接头或旋转连接(任选地具有阀门)，例如将管或管道连接到上述孔上。
在本发明的另一个方面中，本发明叶片固定器或叶片固定系统与包含直接连接叶片或多个叶片的本发明容器一起使用。优选地，所述直接连接的叶片位于容器的特定圆周区段内，并且所述叶片固定器或叶片固定系统并排地位于具有直接连接的叶片的区段中。在一些实施方案中，容器中的多于一个区段包含直接连接的叶片，并且以交替式样或任何不同的规则或不规则式样额外引入了一个或多个叶片固定器或叶片固定系统。在另一些实施方案中，至少一个叶片固定器嵌套在包含至少一个直接连接的叶片或多个直接连接的叶片的容器内。在另一些实施方案中，包含上述设计的任何组合。在另一些实施方案中，嵌套的叶片固定器或叶片固定系统包含至少一个或更多个额外嵌套入上述容器中的叶片固定器或叶片固定系统。
在一些具体的实施方案中，容器提供如图23D中所示齿轮的横截面叶片式样，其具有或不具有螺钉样或螺旋状的纹路，并且插入的叶片固定器或叶片固定系统在外圆周表面上包含叶片，所述叶片也具有如齿轮的相应横截面式样，其具有或不具有螺钉样或螺旋状的纹路，如图23A-D所示。在一些更具体的实施方案中，所述叶片固定器在内部圆周表面上包含如齿轮的横截面叶片式样，其具有或不具有螺钉样或螺旋状的纹路，如图23C所示。在容器包含如齿轮的横截面叶片式样的实施方案中，叶片固定器或叶片固定系统的一些具体实施方案在外部和内部圆周表面上均包含叶片，其也具有如齿轮的相应横截面式样，如图23B所示。在两个环状表面上的钝齿轮式样的叶片固定器或叶片固定系统可用于在内部嵌入其他钝齿轮式样的叶片固定器或叶片固定系统等。
嵌入的叶片固定器或叶片固定系统可嵌入容器中或彼此同心或偏心或以任何组合嵌入。齿轮样叶片设计和不同的叶片设计或者叶片固定器或叶片固定系统设计可在同一容器内以任何组合来使用。在部分或主要通过旋转容器或至少一个叶片固定器或叶片固定系统或其任何组合来进行培养物搅动的培养系统中尤其优选齿轮样设计。齿轮样叶片的数量和间距或式样设计允许将旋转的传递和各个旋转速度定制成期望的状态。
容器(特别是优选的圆柱体)可具有平面壁，在一些具体的实施方案中其优选包含具有规则或不规则式样的波动波浪状峰或腔的壁。优选地，横截面轮廓或纵向轮廓或其任何组合是波浪状的或提供具有峰(更优选具有沟和槽)的波浪状结构。在本发明的另一方面中，容器体的至少一个部分或区段的几何结构包含多个规则或不规则式样的槽或腔。
可旋转容器
在本发明的另一些方面中，所述容器在整个壁上或仅在壁的外层在至少一个圆周面部分包含齿轮样式样的齿。齿轮式样的圆周面设计允许容器通过具有合适装置的齿轮样滚轴而围绕其纵轴旋转。在另一些实施方案中，齿轮样壁设计的圆周面区段覆盖了整个容器表面，如图23D所示。在另一些尤其优选的实施方案中，所述容器包含多个圆周面齿轮样式样的齿，其具有相同或不同的式样。一般地，圆柱状容器可包含至少一种距离基本上稳定的腔和/或凸起的排列，并且所述排列以与该圆柱状容器纵轴平行的取向位于该圆柱状容器的外表面上。所述腔和/或凸起的排列通常在整个长度上或在至少该容器的至少一部分上以纵向延伸，并可以是波浪状式样、齿轮样式样、螺钉样或螺旋状纹路中的一种，如期望地允许旋转容器，优选如图23D所示的多个彼此接触的容器。
区室化的容器
在另一些方面中，本发明包含容器内的至少两个区室或扇区160/165，如图24所示。所述区室的取向可与容器的横截面或容器的纵截面或任何其他三维平面平行。所述区室或扇区在体积或大小上可以相同，对称或不对称。容器设计还可包含多个区室，所述容器设计中具有在末端闭合的至少两个或更多个嵌套的几何形状相同但适当大小的部分，如同心圆柱体。最优选的是圆柱体或其任何组合或上述形状。
此外，可优选包含如图20和25中所示的多于两个区室或扇区。两个区室或多个区室中的至少两个区室彼此之间可以完全封闭(图20)，例如通过引入壁。单个壁可具有允许充入液体培养基和/或细胞悬液(例如使用移液器)的至少一个孔。所述孔优选位于容器纵轴中心，但在一些优选实施方案中，所述孔或各个孔可以是偏心的或位于分离壁内的任何可选位置上。孔的形状最优选为圆形，但在特定实施方案中，其可优选具有矩形或任何其他规则或不规则形状的孔。所述孔或各个孔可以可逆地封闭和打开，最优选通过封闭件，如需要适当螺纹的螺旋盖，例如通过包含螺纹颈。在一些优选的实施方案中，所述孔具有与螺纹帽匹配的颈，但也可以使用可逆地封闭或打开孔的任何其他已知封闭件。在另一些优选实施方案中，分隔壁上包含多于一个孔，参照图25。
在一些优选实施方案中，至少一个孔的封闭件包含本领域已知用于气体交换的膜，其具有防止液体培养基泄露的适当密封。在另一些优选实施方案中，可以打开至少一个孔的封闭件，以在不使用膜的情况下允许气体交换。
在另一些特别优选的实施方案中，至少一个封闭件包含阀门，用于流体(如液体或气体，或者液体和气体二者)的单向流入或流出，或流体的双向流动。任选地，更多的封闭件提供任何期望组合的阀门。所述阀门可以是压力敏感性的，或是调节性阀门，并可通过机械手段、机电手段或磁力或通过本领域已知的任何适当手段来启动。在另一些优选实施方案中，至少一个所用的封闭件包含同心的或偏心的孔，或任选地包含多于一个孔。这些孔还包含可以可逆地打开或封闭的封闭件，例如螺旋盖或阀门等，或其任何组合。任何孔所用的封闭件还可包含旋转接头或旋转连接(任选地具有阀门)，例如以将管或管道连接到上述孔上。
在另一些实施方案中，使用管道或管将不同区室的至少两个孔彼此连接。优选地，在另一些实施方案中，分隔壁的至少一个孔连接到叶片固定器或叶片固定系统或单个叶片或多个叶片的孔或开口上。
在另一些实施方案中，所述两个区室或扇区的至少一个分隔壁是多孔的，具有超微孔性、微孔性或介孔性或大孔性或组合的孔或孔隙率。分隔壁在任何区段或部分或者在不同区段或部分上可以是完全或部分多孔的。此外，分隔壁或多个分隔壁可选择性地在内表面或外表面或两个表面上完全或部分是多孔的，或者整个该部分完全是多孔的。多孔的分隔壁可包含任何期望几何或三维方向的不同多孔层或区段的梯度。在一些优选实施方案中，所述多孔结构部分或完全为网状多孔结构或网格，或者包含网状小梁的、规则的或不规则的或者随机或假随机的结构或其任何组合，或上述多孔结构。在另一些实施方案中，两个区室的分隔壁完全地或部分地包含膜。
在另一些特别优选的实施方案中，将叶片或叶片固定器或叶片固定系统或其任何组合设计成形成至少一个分隔壁和/或第二个区室或多个分隔壁和/或区室。
在一些具体实施方案中，不考虑容器的几何形状和大小，优选提供中空容器或在壁内包含至少一个管状腔或任何其他腔的容器。最优选地，容器壁包含单个管和/或毛细管或者相互连接或不相互连接的多个管和/或毛细管，或者管状和/或毛细管状系统。凹陷的管或毛细管或者多个凹陷管或毛细管可以与容器的纵轴和/或彼此的纵轴成直角、平行或任何三维取向。
在另一些实施方案中，容器壁具有至少一个毛细管或管，所述毛细管或管具有朝向容器外表面或内表面或者外表面和内表面二者，且任选(但不是必须)是直接相连的。所述孔可具有如上文所述的封闭件，优选与本发明容器内或容器外的至少一个不同区室的连接，或者与区室或多个区室或者叶片或叶片的凹陷部分的连接，或其任何组合。最优选地，孔与至少一个叶片或区室内的至少一个凹陷毛细管或管直接连接。不同的孔可连接本发明容器内部或外部不同的单个或多个区室，或者至少一个叶片或叶片固定器的单个或多个区室的内部或外部，或其任何其他组合。将凹陷的容器壁(优选具有至少一个管或毛细管或毛细管系统)设计成提供或摄入或释放流体或流体混合物，如气体或气体混合物，或液体或液体混合物，或其任何组合，其与容器内、容器的至少一个区室或本发明容器外至少一个区室或其任何组合内所包含的流体或部分流体相同或不同。
在另一些实施方案中，容器壁可以是多孔的，具有超微孔性、微孔性或介孔性或大孔性或组合的孔或具有如上所述孔径的孔隙率。容器壁可在任何区段或部分或在不同区段或部分中是完全或部分多孔的。此外，容器壁可选择性地在内表面或外表面或内外两个表面上是完全或部分多孔的，或者该部分整体完全是多孔的。多孔的容器壁可包含任何期望几何或三维取向的不同多孔层或区段的梯度。在一些优选实施方案中，所述多孔结构为部分或完全的网状多孔结构或网格，或是包含网状小梁的、规则或不规则的或者随机或假随机的结构或其任何组合，或上述多孔结构。在另一些实施方案中，容器壁完全地或部分地包含膜。
本发明其他地方提及的腔或相互连接的腔优选具有容器总体积的至少0.01％、优选0.01到99％、更优选1到50％并更优选25到80％的体积。
优选通过叶片并任选地通过叶片固定器乘以0.8·1010到20·1010因子、优选1.2·1010到6·1010因子来增加容器内部表面积。
优选地，在本发明定义的多孔或多孔状材料的情况下，容器壁、叶片和/或叶片固定器至少部分包含大孔性、介孔性或微孔性或超微孔性材料或其任何组合，其中孔径优选为
Figure G2008800064913D00211
直至1,000μm，更优选1nm到800μm。
优选地，在本发明定义的筛网样或格子样材料的情况下，容器壁、叶片和叶片固定器至少部分包含筛网样或格子样材料，其中筛目尺寸之间的平均大小优选为
Figure G2008800064913D00212
直至1,000μm，更优选1nm到800μm。
模块化容器
在一些特别优选的实施方案中，容器包含多个相连的区室或扇区。在这些实施方案中，每个容器均包含如上所述的设计并可用作独立的培养容器。任选地，可连接第二个容器或可连接多个容器，如图26所示。优选的连接由如上所述的至少一个封闭件构成，其具有旋转接头或旋转连接，任选地具有经管或管道连接或彼此直接连接的阀门。优选的容器具有盘状几何形状，其具有至少一个孔，并将位于盘纵轴中心的封闭件彼此连接。更具体地，所述连接允许两个盘状容器同步或不同步地以相同方向或相反方向以相同速度或不同速度旋转。优选的实施方案包含在至少一个盘状容器(但尤其优选在所有容器)的容器壁外表面处具有齿轮样齿的至少一个圆周面区段。齿轮设计的式样可以相同或不同。优选的容器搅动是围绕纵轴旋转，其中具有相应设计的至少单个滚轮将旋转传递到容器。可优选以不同速度和方向独立驱动相连的盘状容器，或甚至选择性地不移动单个或特定数目的盘状容器。
填料
在一个最优选的实施方案中，培养容器包含至少一种填料或多种填料。这种填料包含增加可用于贴壁细胞生长的培养系统总表面积、增加用于流体或流体混合物平衡或交换之表面积的材料，并可包括用于吸附流体、流体混合物或者流体或流体混合物的组分或化合物的吸附剂，或者可包括提供营养化合物或多种营养化合物或者选择性吸附或解吸附生理活性剂或生物活性剂的材料。
优选通过填料乘以1.1到20·1010因子，更优选1.2到6·1010因子，并更优选2.0到5·105因子来增加容器内部的表面。
增加用于贴壁细胞生长的表面的已知填料是微载体或大载体，球形颗粒，其一般由化学或生物修饰的或未经修饰的纤维素、葡聚糖、明胶、聚苯乙烯、藻酸盐、玻璃、碳、陶瓷或其他有机材料(优选聚合材料等)制成。合适的市售填料为，例如
Figure G2008800064913D00221
Figure G2008800064913D00222
这些填料的已知缺点是它们被设计成在搅动槽系统或旋转器系统(通常带有主动控制的生物反应器)中被搅动的悬液中漂浮。对常规滚瓶而言，它们的可用性十分有限，特别是因为通过简单旋转引起的搅动不足以在液相内提供适当的对流、充气或气体交换，另外，硬颗粒材料引发对容器壁上附着的细胞的机械损伤。另一重要问题是填料(像上文指出的那些)的存在只是潜在地增大了用于贴壁细胞生长的表面，这是一个对于悬浮细胞而言无用的特征。此外，上文指出的填料不包含如何调整营养条件的功能。如先前说明，充分的生长不仅需要有效可用表面的增大，还同样需要提高营养条件如充氧作用、CO2的平衡以及缓冲等。
根据本发明，可添加并有利地使用增大用于贴壁细胞生长的表面积的所有合适材料，其被称作基质或载体。在一个具体实施方案中，在容器内部提供用作基质或载体的离散颗粒，其中所述容器仅包含一个区室。在另一实施方案中，在容器的一个区室中，优选在具有两个区室的容器中提供基质或载体。任选地，在容器的多个区室中提供载体，所述容器具有至少一个无载体材料的区室，如图27A所示。最优选的是其中叶片固定系统的区室中充入那些颗粒的实施方案。该实施方案的主要优势是将颗粒填充成基本致密的均质填料，但不使颗粒显著漂浮并且不引起不利剪切应力，而是有利地使所述颗粒暴露于液体培养基和气相或有益的流体、流体混合物或其组分或化合物中，如图27B中所示。另外，含有用于贴壁细胞生长的致密装填颗粒的这个实施方案包含用于载体相、气相和液体培养基相之间进行最佳接触的极大表面积。
容器、叶片和各个叶片固定系统的构造是这样的，至少两个区室彼此相连并允许至少培养基(优选还有气相，或者所用流体或流体混合物或其任何组合的任何其他组分或化合物)进行交换。叶片的至少一个分隔壁或一部分(其带有填充的载体颗粒)包含冲洗功能。高性能的实施方案包含充有载体的多个区室，无论是容器的内部区室还是外部区室，并连续地冲洗液体和/或提供流体、流体混合物或流体组分或化合物的交换。一般地，在常规使用中，常规使用的载体体积因上述缺点而被限制在液体培养基体积的大约5-8％。本发明实施方案允许将载体体积提高至90％。
在一些具体实施方案中，所述基质或载体模块(mould)还是叶片、叶片固定器或叶片固定系统或上述的多种。
功能化填料
其他填料为例如离子交换剂，用于结合带正电荷离子或阳离子的那些(其在表面上显示带负电荷的基团)；和用于结合带负电荷离子或阴离子的那些(其在表面上显示带正电荷的基团)的那些。离子交换剂可以由固体支持材料、液体或凝胶或其任何组合组成，例如由水凝胶或由易于水合的基团组成的聚合物(如由糖分子的聚合物组成的纤维素)组成。这些材料由附着有官能团的聚合物基质组成。基质结构的化学性质包括但不限于聚苯乙烯、聚丙烯酸或酚醛树脂。所述官能团是多种以下基团，例如但不限于：磺基、羧酸、季铵、叔铵或仲铵、螯合物(巯基、亚氨基二乙酸、氨基磷酸等)。多种类型的基质及其交联程度可转化成对给定物质的不同选择性，以及不同的机械和渗透稳定性。为了最佳流体力学和动力学性质，可获得具有窄颗粒大小分布的许多树脂和吸附剂。离子交换树脂的特征还在于它们在操作条件下的运行能力功能。离子交换树脂主要以湿润的珠形式获得(有些时候还使用颗粒或粉末形式，在溶剂介质中也可使用干燥形式)，所述珠通常具有在0.3-1.2mm(16-50目)的粒径分布，并具有凝胶或大孔结构。离子交换部分可优选用作由单个部分或多部分组成的单个或组合模块。在一个尤其优选的实施方案中，离子交换部分包含至少一个叶片或叶片固定器或叶片固定系统，多个叶片或叶片固定器或叶片固定系统。在另一些实施方案中，离子交换部分包含微载体或大载体、结构化载体或载体模块。在另一些实施方案中，离子交换部分同时包含至少一个叶片或叶片固定器或叶片固定系统与载体或载体模，即至少一个叶片或叶片固定器或叶片固定系统与载体或载体模的组合。
其他有用的填料是吸附培养基、至少一种流体、流体混合物中的至少一种化合物或者流体混合物的组分或其组合的吸附剂。例如，合适的吸附剂用于吸附蛋白质。对于蛋白质吸附而言，二乙基氨基乙基(DEAE)或羧甲基(CM)吸附剂是合适的。因为蛋白质是带电分子，所以培养系统中的蛋白质将根据带电分子在蛋白质表面上的分布而与吸附剂相互作用，置换与树脂结合的可移动反荷离子。蛋白质与吸附剂材料相互作用的方式取决于其总电荷和电荷在蛋白质表面上的分布。给定蛋白质上的净电荷将取决于该蛋白质中氨基酸的组成和流体的pH。电荷分布将取决于电荷如何在已折叠的蛋白质上分布。本领域技术人员易于根据蛋白质的等电点来确定适当的吸附剂或吸附剂组合和/或流体的pH，用于调整吸附特性和功能。
其他有用的吸附剂是气体吸附材料，优选用于吸附CO2、氧、N2、NO、NO2、N2O和SO2。除本领域已知的吸附剂外，其他有用的吸附剂可选自包含咪唑鎓、季铵、吡咯烷鎓、吡啶鎓或四烷基鏻作为阳离子基础的材料，其中可能的阴离子包括六氟磷酸根[PF6]-、四氟硼酸根[BF4]-、二(三氟甲基磺酰)亚胺[(CF3SO2)2N]-三氟甲磺酸根[CF3SO3]-、乙酸根[CH3CO2]-、三氟乙酸根[CF3CO2]-、硝酸根[NO3]-、氯[Cl]-、溴[Br]-或碘[I]-等。可根据相关气体的可溶性来选择吸附材料的任何组合。优选的吸附剂允许待吸附的所选气体或气体混合物之间进行化学相互作用，或物理相互作用，如溶解在适当的溶剂中。合适的吸附剂还可以是活性炭或活性炭样材料、螯合剂如青霉胺、二盐酸亚甲基四胺(methylene tetramine dihydrochloride)、EDTA、DMSA或甲磺酸去铁胺等。
吸附剂可作为液态溶液、凝胶、固体或其任何组合提供。固体可以由颗粒或结构化模块或其任何组合组成。
在一些优选实施方案中，吸附剂至少嵌入容器或叶片或叶片固定器或叶片固定系统的一个区室或其任何组合中。
在另一些实施方案中，吸附剂还包含载体或载体模，或者离子交换剂或其任何组合。
用于本发明的另一些有益填料包含和/或已经掺入和/或能够释放有益剂。有益剂可选自生物活性剂、药理活性剂、治疗活性剂、诊断剂或吸附剂或其任何混合物。有益剂可部分或完全掺入到容器、叶片、叶片固定器、叶片固定系统、载体模块、离子交换剂、吸附剂或其任何组合的至少一个区室或多个区室或腔或多个腔内。本发明的生物活性剂、治疗活性剂或药学活性剂可以是药物、潜药或甚至是靶向基团或包含靶向基团的药物。所述活性剂可以是为了待用于本发明的晶体、多形或无定形形式或其任何组合。合适的治疗活性剂可选自酶抑制剂、激素、细胞因子、生长因子、受体配体、抗体、抗原、离子结合剂(如冠醚和螯合化合物)、基本上互补的核酸、核酸结合蛋白(包括转录因子、毒素等)。在WO 2006/069677(特别是第36到44页中)提及了治疗活性剂的实例。
合适的信号产生剂是在物理、化学和/或生物测定和验证方法(例如图像产生方法)中产生可检测信号的材料。信号处理是否仅用于诊断目的或治疗目的对本发明而言并不重要。典型的成像方法为，例如放射成像法，其基于电离辐射，例如常规X射线法和基于X射线的分割成像法，如计算机断层摄影术、中子传递断层摄影术；射频磁化，如磁共振断层摄影术；还有基于放射性核素的方法，如闪烁扫描术、单光子发射计算断层摄影术(SPECT)、正电子发射计算机断层摄影术(PET)；基于超声的方法或荧光透视方法或者基于发光或荧光的方法，如内渗荧光光谱术(Intravasal Fluorescence Spectroscopy)、拉曼光谱术、荧光发射光谱术、电子阻抗光谱术、比色法、光学相干断层摄影术等，还有电子自旋共振(ESR)、射频(RF)和微波激光及类似方法。
信号产生剂和靶向基团可选自在WO 2006/069677中(特别是第12-36页)描述的那些。
根据本发明，有益剂的掺入可包括将上述有益剂掺入本发明容器、叶片、叶片固定器、叶片固定系统、载体、载体模、离子交换剂、吸附剂或其任何组合的至少一个腔或区室或者多个腔或区室中。可通过任何合适手段来进行掺入，优选通过浸渍涂层、喷雾涂层等，或者直接将有益剂注入上述结构中。有益剂可在适当的溶剂中提供(任选地使用添加剂)。可在大气压、亚大气压或在真空下进行这些试剂的装填。或者，可在高压下进行装填。可通过对植入物施加电荷或将植入物的至少一部分暴露在气体材料中来进行有益剂的掺入，所述气体材料包括溶解试剂之溶剂的气相或蒸汽相，或在装填溶剂中具有高度可溶性的其他气体。在一些优选的实施方案中，使用掺入植入物区室中的载体来提供有益试剂。载体可选自任何合适的聚合物或溶剂组。
优选的载体是聚合物，如生物相容性聚合物。在一些具体实施方案中，可特别优选选择来自pH敏感性聚合物的载体，例如但不限于：聚丙烯酸和衍生物，例如：同聚物，如聚氨基羧酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其共聚物。这同样适用于多糖，像醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素(cellulose acetate trimellitate)和壳聚糖。在某些实施方案中，尤其优选选择来自温度敏感性聚合物的载体，例如但不限于：聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸钠-共-n-N-烷基丙烯酰胺)(poly(N-isopropylacrylamide-co-sodium-acrylate-co-n-N-alkylacrylamide))、聚(N-甲基-N-n-丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-N-丙基异丁烯酰胺)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N，N-二乙基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基异丁烯酰胺)、聚(N-环丙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基丙烯酰胺)。适合用作具有热凝胶(thermogel)特性之载体的其他聚合物是羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和普流罗尼类(pluronics)如F-127、L-122、L-92、L-81、L-61。优选的载体聚合物还包括但不限于官能化苯乙烯，如氨基苯乙烯；官能化葡聚糖和多聚氨基酸。还有多聚氨基酸(多聚-D-氨基酸及多聚-L-氨基酸)，例如多聚赖氨酸，以及含有赖氨酸或其他合适氨基酸的聚合物。其他有用的多聚氨基酸是多聚谷氨酸、多聚天冬氨酸；赖氨酸与谷氨酰胺或天冬氨酸的共聚物；赖氨酸与丙氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸和/或脯氨酸的共聚物。
在一些具体实施方案中，有益剂包含基于金属的纳米颗粒，其选自铁磁性或超顺磁性金属或金属合金，还通过涂覆硅烷或任何其他合适聚合物而进行修饰或者不被修饰，用于间隙过热或热烧蚀(thermoablation)。
在一些具体实施方案中，所述有益剂部分或完全地构成容器、单个或多个叶片、叶片固定器或叶片固定系统、载体、载体模块、离子交换剂或吸附剂或其任何组合。
在一些最优选的实施方案中，至少一种有益剂构成填料的结构体。对流和冲洗系统
对流和冲洗系统的功能是提供培养基、培养基化合物、流体和流体混合物的充分交换及供应。特别是在常规的系统中，营养供应受细胞量增加的影响，并且不能通过充足的对流而适当地解决。根据本发明的培养系统设计，在系统中的任何点和区室提供足够的营养化合物、有益剂和/或流体或流体混合物以及用于化合物生理交换(即供给营养化合物并去除中间产物)的高表面积是可行的。冲洗系统被设计成选择性供应流体或流体混合物，优选可通过形成小液滴而冲洗的介质，以进一步增大用于提高气体交换的液体流体的总表面积。通过同时增加流体供应区室的总横切面积，可以将压力降至低于临界值，以保护细胞、组织或组织样细胞培养物、器官或器官样细胞培养物、多细胞生物免受剪切应力或任何压力所诱导的损伤。所述对流系统具有优化分配整个培养系统中单个区室或多个区室内的液体流的功能。优选的对流模式是单侧对流(图84和85)、多环对流(图86)和螺旋状对流(图87)。
根据叶片的构造，任何期望的对流模式均可实现。
优选材料
本发明培养系统可制成一个无接缝的部分，或者有接缝的多个部分。可使用已知的制造技术来制造本发明培养系统。另一种选择是将各区段焊接在一起。还可应用和使用任何其他合适的制造方法。
本发明培养系统使用的任何部件可以如期望地由常规使用的合适材料制成，例如部分或完全由聚合物、玻璃、陶瓷、复合材料、金属、金属合金或其任何混合物的常规手段制成，例如选自周期表中以下的金属和金属合金：主族金属，过渡金属如铜、金和银、钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱或铂，或来自稀土金属。对容器而言，有时候优选透明的聚合物材料，而对对流工具和填料而言，可优选具有作为细胞生长基质的可接受性质的材料，特别是生物相容的(任选地甚至是可生物降解的)材料。所述材料可选自任何合适的金属或金属氧化物或形状记忆合金、其任何混合物，以提供植入物的结构体。优选地，所述材料选自零价金属、金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物、金属氮氧化物、金属碳氮化物、金属碳氧化物、金属氮氧化物、金属碳氧氮化物等，及其任何混合物。本发明一个优选实施方案中使用的金属或金属氧化物或合金可以有磁性。实例是(但不仅限于)铁、钴、镍、锰及其混合物，例如铁、铂混合物或合金，或例如磁性金属氧化物，如三氧化二铁和铁氧体。可优选使用半导体材料或合金，例如来自II族-VI族、III族-V族和IV族的半导体。合适的II族-VI族半导体是，例如MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、CaTe、SrS、SrSe、SrTe、BaS、BaSe、BaTe、ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、CdSe、CdTe、HgS、HgSe、HgTe或其混合物。合适的III族-V族半导体的实例是GaAs、GaN、GaP、GaSb、InGaAs、InP、InN、InSb、InAs、AIAs、AIP、AISb、AIS及其混合物。IV族半导体的实例是锗、铅和硅。所述半导体还可包含多于一族的半导体的混合物，并且包括上文提及的所有族。
在另一些优选的实施方案中，所述材料由可生物降解金属制成，其包括，例如金属；金属化合物如金属氧化物、碳化物、氮化物及其混合形式；或金属合金，例如颗粒或合金颗粒，其包括碱金属或碱土金属、Fe、Zn或Al，如Mg、Fe或Zn，并任选地与其他选自Mn、Co、Ni、Cr、Cu、Cd、Pb、Sn、Th、Zr、Ag、Au、Pd、Pt、Si、Ca、Li、Al、Zn和/或Fe的其他颗粒合铸或组合。还适合的是，例如碱土金属氧化物或氢氧化物，如氧化镁、氢氧化镁、氧化钙和氢氧化钙或其混合物。在示例性实施方案中，基于可生物降解金属的颗粒可选自可生物降解或可生物腐蚀的金属或合金(其基于镁或锌中的至少一种)，或包含Mg、Ca、Fe、Zn、Al、W、Ln、Si或Y中至少一种的合金。此外，所述植入物在体内可基本上完全降解或至少部分降解。合适的可生物降解合金的实例包含，例如包含高于90％Mg、约4-5％Y和约1.5-4％其他稀土金属(如钕)和任选地少量Zr的镁合金；或包含作为主要成分的钨、铼、锇或钼的可生物腐蚀合金，例如与铈、锕、铁、钽、铂、金、钆、钇或钪的合金。
在另一些优选的实施方案中，所述材料选自有机材料。优选材料是生物相容性聚合物、低聚物或预先聚合形式以及聚合物复合材料。所用的聚合物可以是热固性塑料、热塑性塑料、合成橡胶、可挤出的聚合物、注塑型聚合物、可模塑聚合物；可纺、可织并可针织的聚合物、低聚物或预先聚合形式等或其混合物。在一些具体实施方案中，有用是选择来自可生物降解有机材料的材料，例如(但不仅限于)胶原、白蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素(甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羧甲基纤维素)；还有酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤蛋白原、聚(D，L丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基戊酸)、聚二氧六环酮、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(马来酸)、聚(酒石酸)、聚酐、聚磷腈、聚(氨基酸)，及其所有共聚物和任何混合物。
在另一具体实施方案中，所述材料基于无机复合材料或有机复合材料或杂合无机/有机复合材料。所述材料还可包含有机或无机的微米颗粒或纳米颗粒或其任何混合物。优选地，本发明中使用的颗粒选自零价金属、金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物、金属氮氧化物、金属碳氮化物、金属碳氧化物、金属氮氧化物、金属碳氧氮化物等，及其任何混合物。本发明一个优选实施方案中使用的颗粒可以有磁性。实例是(但不仅限于)铁、钴、镍、锰及其混合物，例如铁、铂混合物或合金，或例如磁性金属氧化物，如三氧化二铁和铁氧体。可优选使用半导体颗粒，例如来自II族-VI族、III族-V族和IV族的半导体。合适的II族-VI族半导体是，例如MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、CaTe、SrS、SrSe、SrTe、BaS、BaSe、BaTe、ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、CdSe、CdTe、HgS、HgSe、HgTe或其混合物。合适的III族-V族半导体的实例是GaAs、GaN、GaP、GaSb、InGaAs、InP、InN、InSb、InAs、AIAs、AIP、AISb、AIS及其混合物。IV族半导体的实例是锗、铅和硅。
在一个特别优选的实施方案中，所述材料选自聚合物、低聚物或预聚合的颗粒。在本发明中用作颗粒的合适聚合物的实例是均聚物、共聚物、预聚合形式和/或多聚(甲基)丙烯酸酯的低聚物、不饱和聚酯、饱和聚酯；聚烯烃如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯；醇酸树脂、环氧聚合物或树脂、苯氧基聚合物或树脂、酚聚合物或树脂、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚酯亚胺、聚酯酰胺酰亚胺、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、多酚、聚乙烯基酯、聚硅氧烷(polysilicone)、polyacetale、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、聚酮、聚醚酮、聚苯并咪唑、聚苯并噁唑、聚苯并噻唑、多氟烃、聚苯醚、聚芳酯、氰基酯聚合物及上述任何的混合物。
此外，聚合物材料可选自低聚物或弹性体，如聚丁二烯、聚异丁烯、聚异戊二烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯、聚氯丁烯或硅酮，及上述任何的混合物、共聚物和组合。
在一个具体实施方案中，所述材料选自导电聚合物，优选选自饱和或不饱和聚对苯撑-乙烯撑、聚对苯撑、聚苯胺、聚噻吩、聚(亚乙基二氧噻吩)、聚二烷基芴、聚吖嗪、聚呋喃、聚吡咯、聚硒酚、聚-对苯撑硫化物、聚乙炔，其单体低聚物或多聚物或者其与其它单体、低聚物或多聚物的任何组合和混合物，或者上述单体的共聚物。特别优选的是包括一个或多个有机基团或无机基团的单体、低聚物或多聚物，或其任意混合物，所述有机基团例如烷基或芳基基团等，所述无机基团例如硅或锗等。优选的是导体或半导体聚合物，其电阻为1012至1012欧姆·cm。可特别优选选择包含配位金属盐的那些聚合物。
在一个优选实施方案的另一些方面中，所述材料选自生物可降解材料，例如(但不排除其它)胶原、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素(甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯)；另外，还有酪蛋白、葡聚糖、多糖、纤维蛋白原、聚(D，L丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基戊酸)、聚对二氧环己酮、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(马来酸)、聚(酒石酸)、聚酸酐、聚磷嗪、聚(氨基酸)，及其所有共聚物和任意混合物。
另一些示例性实施方案包括具有多个平行取向或不平行取向的纵向叶片的圆柱状培养容器、具有多个腔的同心分布的结构化填料，其中上述腔形成多个流动通路和两个可除去的封闭件。
在尤其优选的另一些实施方案中，所述培养容器包含用于固定包含多个腔的叶片的叶片固定器，其中上述腔形成多个流动通路和两个可除去的封闭件。
培养方法
本文描述的容器和系统可用于培养方法中，其中在存在生长和/或培养上述培养物所必需的至少一种流体或固体培养基的情况下培养(例如生长并收获)至少一种类型的细胞、组织、组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物。这可以常规方式来实现，例如在容器中使用合适的流体培养基。例如，培养基可以是液体，如水，并可包含至少一种蛋白质、多肽、肽、寡肽、碳水化合物、糖蛋白、糖肽类、糖脂、脂类、脂肪酸、脂蛋白、糖脂、葡萄糖、果糖、蛋白胨、铵盐、镁、钾盐、钠盐。同样，培养基可以是气态的并可包含CO2、CO、氧、N2、NO、NO2、N2O、氢或SO2中的至少一种或其任何混合物。
所述液体培养基可占所述容器体积的0.1至100％，更优选20至70％，最优选30至60％。
在一个优选实施方案中，所述液体培养基和/或气体培养基在至少一个毛细管系统或凹陷或其任何组合中提供，并且其可以连续或不连续地冲洗和/或流过至少一个毛细管系统或腔。在所述培养方法的一个实施方案中，所述培养容器包含至少一种填料，其暂时或持续地释放生物活性剂。在所述培养方法的另一个实施方案中，所述培养容器包含至少一种填料，其吸附培养的细胞、组织、组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物中所包含或释放的一种化合物。在所述培养方法的一个实施方案中，所述培养容器包含至少一种填料，其释放结合到或掺入到培养的细胞、组织、组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物中的至少一种信号生成剂。在所述培养方法的又一个实施方案中，所述培养容器包含至少一种填料，其释放可用于转染培养的细胞、组织、组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物的至少一种病毒、病毒颗粒、载体、DNA或任何其它物质多细胞生物。在所述培养方法的又一个实施方案中，所述培养容器包含至少一种填料，其用作暂时或永久附着细胞、组织、组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物的载体。
在所述培养方法的另一个实施方案中，所述培养容器包含至少一种填料，其用于将培养基的pH缓冲在pH 3至pH12，更优选pH 5至9，最优选pH 6至8。
在所述培养方法的另一个实施方案中，所述培养容器以0.01rpm至10rpm、更优选0.1rpm至6rpm、最优选0.5rpm至6rpm的旋转速率连续或不连续旋转。在所述培养方法的又一个实施方案中，所述培养容器以0.01rpm至10rpm、更优选0.1rpm至6rpm、最优选0.5rpm至6rpm的转动速率连续或不连续振荡。在所述培养方法的又一个实施方案中，所述培养容器以0.1°至350°、更优选10°至45°的角度，以0.01rpm至10rpm、更优选0.1rpm至6rpm、最优选0.5rpm至6rpm的速率连续或不连续摇晃。
在所述培养方法的又一个实施方案中，所述液体和/或气体培养基连续或不连续冲洗或流过包含至少一个流动通道的至少一种填料。在所述培养方法的又一个实施方案中，所述液体培养基以0.0001ml/分至10000ml/分、更优选0.001ml至100ml/分、最优选1ml至10ml的流速连续或不连续地被泵入和/或泵出所述容器、所述容器的一个区室或毛细管系统或凹陷或其任意组合。
在所述培养方法的又一个实施方案中，所述气体培养基以-1000至10000mbar、更优选-0.001至1000mbar、最优选1至10mbar的压强被连续或不连续地泵入和/或泵出所述容器、所述容器的一个区室或毛细管系统或凹陷或其任意组合。
在所述培养方法的又一个实施方案中，所述气体培养基连续或不连续地流入和/或流出，通过使用至少一种吸附性填料而使气相中CO2的浓度保持在1％至90％、优选1％至20％、最优选4％至6％的范围内。
在所述培养方法的又一个实施方案中，通过液体培养基的至少部分流出而将细胞和/或由细胞、组织、组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物所释放的化合物从所述容器、区室、毛细管或凹陷中不连续或连续地移出。在所述培养方法的又一个实施方案中，通过至少部分移出填料而将细胞和/或由细胞、组织、组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物所释放的化合物从所述容器、区室、毛细管或凹陷中不连续或连续地移出。在所述培养方法的又一个实施方案中，通过至少部分移出填料而将细胞、组织、组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物从所述容器、区室、毛细管或凹陷中不连续或连续地移出。
必须指出，本发明多个实施方案的所有方面定义了旨在可根据需要进行彼此组合的方面，并且不必描述各实施方案。还应当指出，术语“包含/包括”不排除其它的元素或步骤，单数形式的表述并不排除复数。还应当指出，权利要求中的附图标记不应被视为对权利要求范围的限制。
尽管已详细描述了本发明的数个示例性实施方案，但是应理解，上述的发明不应限定为上文说明书所给出的特定细节，因为可对其进行许多明显修改而不脱离本发明的精神或范围。本发明的一些实施方案在本文中公开或者根据本文的详细描述是显而易见的并被本详细描述所涵盖。以举例方式给出的本详细描述并不意为将本发明仅限制于所述的具体实施方案，结合附图，可以最好地理解本发明。
之前的申请，其中或在其撰写过程中引用的所有文献(“申请引用的文献”)，以及在申请引用的文献中所引用或参考的所有文献，以及本文中所引用或参考的所有文献(“本文引用的文献”)，以及在本文引用的文献中所引用或参考的所有文献，以及本文中所提及的或通过参考并入本文的任何文献中的任何产品的任何制造商说明书、说明、产品说明书和产品页，以上所有均通过参考并入本文，并且可用于本发明的实施中。

Claims (36)

1.一种用于培养细胞和/或组织的可以可逆封闭的容器，其包含
(a)容器壁中的至少一个可以可逆封闭的孔，
(b)所述容器内的对流工具，所述工具包含至少一个叶片，并且当所述容器和所述叶片中至少之一被搅动时，所述工具能够产生和/或调节所述容器内的流体对流，
其中所述对流工具和所述叶片中的至少之一至少特别地由多孔材料制成。
2.权利要求1的容器，其中所述容器为旋转对称的形状，优选为圆柱体形状。
3.权利要求1或2中任一项的容器，其中所述容器是滚瓶。
4.权利要求1到3中任一项的容器，其中所述叶片连接到所述容器的内壁或者是该容器整体的一部分。
5.权利要求1到6中任一项的容器，其中所述叶片连接到叶片固定器上，所述固定器的特征在于
a.其可移除地位于所述容器内部，
b.其不是所述容器整体的一部分，
c.其不是所述容器与所述叶片之间的连接，并且
d.其将所述叶片基本上保持在所述容器内壁的预定位置上。
6.权利要求5的容器，其中所述叶片固定器具有内表面和外表面。
7.权利要求6的容器，其中所述叶片固定于所述叶片固定器的外表面和/或内表面。
8.权利要求5到7中任一项的容器，其中所述叶片固定器为旋转对称的形状，优选为圆柱体形状。
9.权利要求5到8中任一项的容器，其中所述叶片固定器与所述容器的形状基本相同，但具有更小的尺寸。
10.权利要求5到9中任一项的容器，其中所述叶片固定器为圆形片或圆柱体，并具有一定的直径和长度。
11.权利要求1到3中任一项的容器，其中所述容器包含至少一个根据权利要求4的叶片，以及至少一个根据权利要求5到10中任一项的叶片。
12.权利要求1到11中任一项的容器，其中所述叶片与所述容器的表面和/或所述叶片固定器的表面基本垂直地进行固定。
13.权利要求5到12中任一项的容器，其中至少两个叶片位于所述叶片固定器的外表面上并延伸至所述容器的内表面，由此在所述表面之间形成至少两个区室。
14.权利要求13的容器，其中所述从该叶片固定器外表面延伸至该容器内表面的叶片在两个表面上都是固定的。
15.权利要求1到14中任一项的容器，其中所述叶片和所述叶片固定器中的至少之一具有至少一个允许流体和/或气体流通的洞或开口。
16.权利要求15的容器，其中所述洞或开口相互连接，优选管状相互连接。
17.权利要求16的容器，其中所述洞或开口形成具有一定体积的毛细管系统。
18.权利要求1到17中任一项的容器，其中所述容器壁、所述叶片和叶片固定器中至少一个具有腔。
19.权利要求18的容器，其中所述容器壁、所述叶片或叶片固定器包含彼此相互连接的至少两个腔。
20.权利要求18或19的容器，其中所述腔或相互连接的腔的体积为容器总体积的至少0.01％，优选0.01到99％，更优选1到50％，并更优选25到80％。
21.权利要求18到20中任一项的容器，其中所述容器壁、所述叶片和叶片固定器中的至少一个具有表面上的至少一个将所述腔与该表面连接的可封闭的孔。
22.权利要求18到21中任一项的容器，其中所述容器壁、所述叶片和叶片固定器中的至少一个至少部分地包含大孔、介孔、微孔或超微孔材料或其任何组合。
23.权利要求1到22中任一项的容器，其中所述容器壁中至少一个孔的尺寸使得能够将所述叶片固定器插入到该容器内部。
24.权利要求23的容器，其中所述孔位于所述容器的基底部。
25.权利要求1到24中任一项的容器，其中所述容器还包含填料。
26.权利要求25的容器，其中所述容器包含至少两个区室，并且所述填料位于一个区室内。
27.权利要求26的容器，其中所述填料致密地填装在一个区室中，以基本上避免所述填料因容器搅动而发生移动。
28.权利要求25到27中任一项的容器，其中填料位于权利要求18到22中任一项的腔内。
29.权利要求25到28中任一项的容器，其中所述填料是高表面积材料和/或选自离子交换剂、吸附剂、生物活性剂中的至少一种。
30.权利要求2到29中任一项的容器，其中所述圆柱状容器包含至少一种距离基本均匀的腔和/或凸起的排列，并且所述排列以平行于该圆柱状容器纵轴的取向沿着该圆柱状容器的外表面分布。
31.权利要求30的容器，其中所述腔和/或凸起的排列在所述容器全长上纵向延伸。
32.权利要求30或31中任一项的容器，其中所述排列是波浪状式样、齿轮状式样、螺钉状或螺旋状中的一种。
33.一种包含至少两个根据权利要求1到32中任一项之容器的系统，其中所述容器经其容器壁中的孔相互连接。
34.根据权利要求33的系统，其中所述容器可独立旋转。
35.权利要求1到32中任一项的容器和/或权利要求33或34的系统用于培养细胞、组织、组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物的用途。
36.一种使用权利要求1到32中任一项的容器和/或权利要求33或34的系统进行的培养方法，其中将至少一种类型的细胞、组织、组织样细胞培养物、器官、器官样细胞培养物或多细胞生物在生长和/或培养上述培养物所需的至少一种流体或固体培养基存在下进行培养。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102949977A (zh) * 2012-11-09 2013-03-06 广西梧州制药（集团）股份有限公司 反应釜
CN103349935A (zh) * 2013-06-22 2013-10-16 浙江长城减速机有限公司 一种强化聚合物溶解的搅拌装置
CN105385596A (zh) * 2012-09-06 2016-03-09 普拉里斯坦有限公司 用于细胞培养的装置和方法
CN108251277A (zh) * 2018-03-26 2018-07-06 郭庆 一种微生物培养箱
JP2018169407A (ja) * 2013-03-13 2018-11-01 アボット・ラボラトリーズＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 液体を撹拌する装置および方法
CN109621759A (zh) * 2018-12-29 2019-04-16 徐州坤元电子科技有限公司 一种用于电路板清洗液的混合装置
CN114733378A (zh) * 2022-03-22 2022-07-12 中国神华煤制油化工有限公司 粉料混合器

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5567298B2 (ja) * 2009-07-21 2014-08-06 有限会社タテック工業 攪拌槽及び攪拌装置
HUE026817T2 (hu) * 2010-07-15 2016-07-28 Mallinckrodt Llc Vízszintes keverõ központosan szögbe állított lapátokkal
NL2006822C2 (nl) 2011-05-20 2012-11-21 Eeuwe Durk Kooi Mobiele tankcontainer.
TWI569869B (zh) * 2013-08-02 2017-02-11 志勇無限創意有限公司 攪拌容器及攪拌裝置
JP2017000967A (ja) * 2015-06-11 2017-01-05 Ｋｙｂ株式会社 浄化装置及び浄化処理車
US11732233B2 (en) * 2017-07-18 2023-08-22 Gid Bio, Inc. Adipose tissue digestion system and tissue processing method
JP7091182B2 (ja) * 2018-07-31 2022-06-27 岡部株式会社 海藻類の糸状体用撹拌培養装置

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1993039A (en) * 1931-10-15 1935-03-05 Winthrop Chem Co Inc Aliphatic amine salts of halogenated pyridones containing an acid group
US2705726A (en) * 1949-07-23 1955-04-05 Sterling Drug Inc Iodinated aminophenyl-carboxylic acids
BR6024559D0 (pt) * 1959-12-08 1973-05-31 Nyegaard & Co As Processo para preparacao de novos derivados de acido 3 5-diamino-2 4 6-triiodo benzoico ou semi sais nao toxicos bem como de agentes ou meios de contraste para raios x baseados nos mesmos
FR6777M (zh) * 1967-07-10 1969-03-10
ES381202A1 (es) * 1969-06-27 1973-04-16 Nyegaard & Co As Un procedimiento para la preparacion de agentes de contras-te de rayos x.
DE2050217A1 (de) * 1970-10-02 1972-04-06 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Monomethylamino Verbindungen
BE788054A (fr) * 1971-08-26 1973-02-26 Bracco Ind Chimica Spa Nouvel agent de contraste radiographique et procede pour le preparer
US3941661A (en) * 1974-01-16 1976-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Roller culture bottle insert
GB1488903A (en) * 1974-05-31 1977-10-19 Guerbet Sa X-ray contrast media
CH608189A5 (zh) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
US4314055A (en) * 1975-09-29 1982-02-02 Mallinckrodt, Inc. 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids
IT1092077B (it) * 1978-01-20 1985-07-06 Bellco Spa Macchina portatile per dialisi a rigenerazione
DE2909439A1 (de) * 1979-03-08 1980-09-18 Schering Ag Neue nichtionische roentgenkontrastmittel
US4256729A (en) * 1979-03-23 1981-03-17 Mallinckrodt, Inc. N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same
DK273280A (da) * 1979-06-28 1980-12-29 Schering Ag Trijoderede 5-aminoisophthalsyrederivater
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
DE3001292A1 (de) * 1980-01-11 1981-07-16 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate
US4469863A (en) * 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US4330216A (en) * 1980-11-21 1982-05-18 Becton, Dickinson And Company Gravity-induced stirring device for rotating liquid containers
US4452773A (en) * 1982-04-05 1984-06-05 Canadian Patents And Development Limited Magnetic iron-dextran microspheres
DE19875047I2 (de) * 1984-02-29 2001-08-09 Koehler Chemie Dr Franz N,N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodbenzoyl)-aminoacyl-N-methylglucamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel.
US5188816A (en) * 1984-10-18 1993-02-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Using polyazamacrocyclic compounds for intracellular measurement of metal ions using MRS
GB8431305D0 (en) * 1984-12-12 1985-01-23 Ici Plc Extraction of metals
US5034506A (en) * 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5235033A (en) * 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
WO1987002893A1 (en) * 1985-11-18 1987-05-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
US5554386A (en) * 1986-07-03 1996-09-10 Advanced Magnetics, Inc. Delivery of therapeutic agents to receptors using polysaccharides
US4770183A (en) * 1986-07-03 1988-09-13 Advanced Magnetics Incorporated Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents
US5219553A (en) * 1986-08-04 1993-06-15 Salutar, Inc. Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI
US4829004A (en) * 1987-11-24 1989-05-09 The University Of Michigan Roller bottle system
US4912048A (en) * 1987-12-21 1990-03-27 Difco Laboratories Fluted culture vessel
US5216141A (en) * 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
US5386023A (en) * 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5602240A (en) * 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
BE1004610A5 (fr) * 1990-11-29 1992-12-22 Spielmann Richard Bioreacteur rotatif a grande surface pour culture de cellules adherentes ou en suspension.
US5650325A (en) * 1990-11-29 1997-07-22 Spielmann; Richard Apparatus having a rotatable stack of parallel trays with culturing surfaces on opposite sides for liquid/gas exchange
US5644048A (en) * 1992-01-10 1997-07-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing phosphorothioate oligonucleotides
GB9203037D0 (en) * 1992-02-11 1992-03-25 Salutar Inc Contrast agents
US5476783A (en) * 1992-03-23 1995-12-19 Koch Engineering Company, Inc. Bioreactor method of culturing and propagating cells with a woven motionless mixing element
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5358704A (en) * 1993-09-30 1994-10-25 Bristol-Myers Squibb Hepatobiliary tetraazamacrocyclic magnetic resonance contrast agents
US5637684A (en) * 1994-02-23 1997-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate and phosphorothioamidate oligomeric compounds
EP0702677A1 (en) * 1994-04-08 1996-03-27 BRACCO International B.V. Aromatic amide compounds and metal chelates thereof
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
US5527705A (en) * 1994-09-12 1996-06-18 Becton, Dickinson And Company Roller bottle for trans-membrane co-culture of cells and method for its use
US5466440A (en) * 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5580579A (en) * 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5830430A (en) * 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US6120751A (en) * 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6238684B1 (en) * 1998-12-10 2001-05-29 Osi Specialties, Inc. Terminally modified, amino, polyether siloxanes
DE19948651B4 (de) * 1999-09-29 2006-10-05 Schering Ag Para- und diamagnetische perfluorhaltige Verbindungen enthaltende galenische Formulierungen, deren Herstellung und Verwendung
US7086778B2 (en) * 2000-10-09 2006-08-08 Levtech, Inc. System using a levitating, rotating pumping or mixing element and related methods
US6660248B2 (en) * 2000-11-10 2003-12-09 William Marsh Rice University Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging
WO2002053570A1 (en) * 2001-01-05 2002-07-11 Seung-Yong Lee Paramagnetic metal-phthalocyanine complex compounds and contrast agent using the same
EP1304370A1 (fr) * 2001-10-22 2003-04-23 Integra Biosciences Holding AG Insert pour flacon rotatif
US6841384B2 (en) * 2002-08-08 2005-01-11 Becton Dickinson Company Advanced roller bottle system for cell and tissue culturing
US20040211747A1 (en) * 2003-01-02 2004-10-28 Whitley Kenneth W. Roller bottle
US7247471B2 (en) * 2003-01-02 2007-07-24 Becton, Dickinson And Company Spiral pleated roller bottle
US20040197392A1 (en) * 2003-01-10 2004-10-07 Knut-Egil Loekling pH-sensitive liposomes
US20060019376A1 (en) * 2004-07-21 2006-01-26 Bungay Henry R Iii Fermentation chamber and mixing apparatus
US20060196501A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-07 Hynetics Llc Systems and methods for mixing and sparging solutions and/or suspensions

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105385596A (zh) * 2012-09-06 2016-03-09 普拉里斯坦有限公司 用于细胞培养的装置和方法
CN102949977A (zh) * 2012-11-09 2013-03-06 广西梧州制药（集团）股份有限公司 反应釜
JP2018169407A (ja) * 2013-03-13 2018-11-01 アボット・ラボラトリーズＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 液体を撹拌する装置および方法
CN103349935A (zh) * 2013-06-22 2013-10-16 浙江长城减速机有限公司 一种强化聚合物溶解的搅拌装置
CN108251277A (zh) * 2018-03-26 2018-07-06 郭庆 一种微生物培养箱
CN108251277B (zh) * 2018-03-26 2021-07-02 青岛金典生化器材有限公司 一种微生物培养箱
CN109621759A (zh) * 2018-12-29 2019-04-16 徐州坤元电子科技有限公司 一种用于电路板清洗液的混合装置
CN109621759B (zh) * 2018-12-29 2021-05-07 徐州坤元电子科技有限公司 一种用于电路板清洗液的混合装置
CN114733378A (zh) * 2022-03-22 2022-07-12 中国神华煤制油化工有限公司 粉料混合器
CN114733378B (zh) * 2022-03-22 2023-10-20 中国神华煤制油化工有限公司 粉料混合器

Also Published As

Publication number Publication date
EP2126040A1 (en) 2009-12-02
WO2008104588A1 (en) 2008-09-04
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AU2008220793A1 (en) 2008-09-04
BRPI0807993A2 (pt) 2014-06-17
CA2677699A1 (en) 2008-09-04

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