SI7511368A8 - Postopek za pripravo 2,4,6-trijodo-5-(2,4,6-trijodo-5-amino-benzoil)-amino-alkil-karbonilamino benzojskih kislin - Google Patents

Description

Ovaj post.upak se odnosi na dobi jan je 2,4,6-trijodo-5- (2,4,6-tri jodo-5-amino-benzoil) amino-alkil-karbonil-amino-benzoevih kiselina formule o ^(1T) coou

. j

C°ri>tNH-CO(CHj)_n M<

YU 39658 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojoj radikali imaju značenja navedena u opisu, koja se koriste kao kontrastna sredstva u radiografiji, a koji je okarakterisan time što reaguje amin formule '

CO'\x-XH-CO(CH) NH i u kojoj R,, R₄, ^R2^,,ni' ⁿ2' ^{a 1 b} imaju gore navedena značenja, sa hloridom kiseline formule

^r15 «16 u kojoj R_2< R i R imaju navedena značenja, pri čemu se reakcija izvodi u polarnom rastvaraču, na temperaturi od 20 do 60°C i u prisustvu akceptora kiseline, i što kiselina formule II sa farmaceutski prihvatljivom bazom stvara farmaceutski prihvatljivu so.

Oblast tehnike u koju spada pronalazak je jedinjenje formule

Predmet pronalaska spada u oblast acikličnih i karbocikličnih jedinjenja, a naročito amida karbonskih kiselina u kojima su supstituenti ugljovodonične iii supstituisane ugljovodonične grupe.

Prema Medjunarodnoj klasifikaciji patenta (MKP) predmet pronalaska je razvrstan, odnosno klasiran i označen klasifikacionim simbolom C 07C 103/76 kojim su definisani amidi karbonskih kiselina u kojima su supstituenti ugljovodonične iii supstituisane ugljovodonične grupe. Sekundarni klasifikacioni simbol predmeta pronalaska je A 61K 29/02 kojim se definišu proizvodi za radiografiju, a naročito radiološka kontrastna sredstva.

Tehnički problem

Tehnički problem koji se rešava ovom prijavom sastoji se u sledečem: kako dobiti jedinjenja koja sadrže najmanje dva t.rijodo benzolova jezgra i samo jednu karboksilnu grupu, a koja su veoma malo toksična, imaju dobar kontrast i mogu se izraditi po postupcima u industrijskim razmerama te da su, prema torne, relativno jeftina?

Stanje tehnike

U američkom patentnom spisu US 2 708 678 opisano

COOH

UH - NH₂ . ^J . .

koja sadrži dva trijodo benzolova jezgra i jednu karboksilnu grupu. Medjutim, svi pokušaji da se ovo jedinjenje dobije prema postupku opisanom u pomenutom patentnom spisu bili su bezuspešni bez obzira na uslove pod kojima je radjeno. Takodje i jedinjenja dobljena po postupcima opisanim u američkom panteritnom spisu US 7 145 197 (jotalamična kiselina), francuskom patentnom spisu F 6 777 (joksitalamična kiselina) i američkira patetnim spisima US 3 290 366 (jokarmična kiselina, US ¹ 076 024 {diatrizoična kiselina) i US 2 776 241 (jodipamid) nisu dala zadovoljavajuče rezultate i prednosti.

Opis reženja tehničkog problema

Zadatak pronalaska je da ostvari postupak za dobijanje 2,4,6-trijodo-5-(2,4,6-trijodo-5-amino-benzoil)amino-alkil-karbonil-amino-benzoevih kiselina formule

COOH '(C«2^-^CC(CH₂) w·

COF-S NH-Co(CH,) Nfl ‘ 2*τνJ (II) h

N u kojoj R₁ predstavlja atom vodonika, radikal formule -CD-NH-R^ gde je vodonik, metil iii

- C₂ hidroksialkil grupa, iii radikal formule / ^R7

N, gde su R_> i R_g nezavisno, vodonik, acet^R8 iii metil grupa, R^ predstavlja vodonik, raikal formule -CO-NH-R_g gde je R_g vodonik, metil li -CH₂CH₂OCOCH.j grupa, iii radikal formule '^Rll gde je R vodonik iii acetil grupa, a

R_{q 2} je vodonik iii metil grupa, R je radikal formule -CONHR^ u kojoj je R * metil grupa iii x ^Ri i radikal formule -N gde io r , acetil, R ’ x j ii ' 12 ^Ri?

metil grupa, R je vo*aonik iii metil grupa, R je vodonik iii acetil grupa, R je atom vodonika, metil iii acetil grupa, a je 0 iii 1, n je ceo broj od 1 do 5, n₂ je 0 iii 1, b je 0 iii 1, i njihovih soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama, okarakterisan time što amin formule \X'1[ —v H .·! >

C0-ti.

, ...

>·,> Jf 1

-^'aii-coCcK..) i Zn..

u kojoj R₁, r ^R4' ⁿi ' ⁿ2' ^a I b imaju prethodno navedena značer.ja, reaguje sa hloridom kiseline formule kondenzacije čija je formula

Cl-COA (Va) ^Rl·

COOH

I

- (CH^ BH-CO(CH₂)_n jf ⁼ΊοΊ (Vin)

J.

«26 u kojoj , R i ^Ri 6 ^imaI^u P^rethodno navedena značenja, pri čemu se reakcija izvodi u polarnom rastvaraču, na temperaturi od 20 do 60 C i u prisustvu akceptora kiseline, i što kiselina formule II sa farmaceutski prihvatljivom bazom stvara farmaceutski prihvatljivu so.

Kod soli kiselina formule II naročito se mogu navesti soli alkalnih metala kao što su natrijum i kalijum, soli amonijuma, zemnoalkalnih metala kao sto je kalcijum i soli organskih baza kao što su etanolamin iii metilglukamin.

Prema pronalasku, jedinjenja formule II dobijaju se reakcijcm amina formule IVa u ko jo j R₁ , R^, n , n ib imaju prethodno navena značenja sa hloriocm kiseline formule Va u kojoj R.>, R₁ i R imaju prethodno navedena značenja.

G V a reakcija može, eventualno, biti pračena reakcijom N-alkilovanja, N-hidroksialkilovanja, N-acilovanja iii N-polihidroksiacilovanja, dezacetilovanja kao i reakcijama esterifikacije iii prevodjenja u seli prema konvencionalnim postupcima.

u kojoj a i n imaju gore navedena značenja, a R₁ ' ima isto značenje kao R^, iii, u slučaju kada R^ nosi jednu hidroksi grupu, R₁' predstavlja njegov proizvod acilovanja sa hloridom kiseline formule VII.

Kondenzacija amina formule iv sa hloridom kiseline formule VII izvodi se, prvenstveno, u takvom polarnom rastvaraču kao što je dimetilacetamid iii dimetilformamid, na temperaturi od 20°C od 100 C, pri čemu se hlorid kiseline upotrebljava u višku. Trajanje reakcije može varirati od 2 časa do 4 dana.

Hidrazinoliza proizvoda formule VIII izvodi se na uobičejene načine, dejstvom hidrazina u vodenoj sredini (vidi Journal of American Chemical Society, 71 1856 (1949); H.R. Ing i R.F. Manske Journal of Chemical Society, 2348 (1926);

Chemische Berichte, 83 244 (1950). Veliki višak hidrazina se pogodno upotrebljava (4 do 8 molova po molu proizvoda formule VIII).

Amini formule IV kod kojih je N = 1, a=0, aR je niži alkil radikal mogu se takodje dobiti reagovanjem jedinjenja formule

Amini formule

COOH

J J

To i

1^-^( CH₂) _a-H-C0 (CH₂ ) -SH₂

J 'J r //^Ahh-co CH₂ Cl (n) (IV) sa sredstvom za alkilovanje jedinjenje formule pri čemu se dobija u ko j ima je A = O, n = 1, R^ = H, a R_] = H, -CONHCH_q i -NHCOCH_q opisani su u američkom patentnom spisu US ’ 210 4)2.

Amini formule IV u kojoj je R^ vodonik, mogu se dobiti kondenzacijom amina formule

COOH

sa hloridom kiseline formule

ClCO<CH₂)_nl<^_o^C?) _(yll) pri čemu R₁, a i n imaju gore navedena značenja, a zatim hidr -zir.clizom dobijen.cg proizvoda

u kojoj je R₄ niži alkil radikal, posle čega se na tako dobijeno jedinjenje deluje sa amonijakom.

Kondenzacija jedinjenja IVa i Va izvedi se u takvom polarnom rastvaraču kao što je dimetilacetamid iii dimetilsulfoksid, na temperaturi od 20°C do 60°C i u prisustvu viška akceptora kiseline, kao što je trietilamin iii natrijum-karbonat. Trajanje reakcija može varirati od 2 časa do približno 4 dana.

Da bi se dobilo jedinjenje formule II u kojoj je R^ alkil iii hidroksialkil radikal, jedinjenje formule II u kojoj je R^ vodonik na klasičan način reaguje sa sredstvom za alkilovanje iii hidroksialkilovanje.

Da bi se dobilo jedinjenje formule II u kojoj je

R niži alkanoil radikal iii polihidroksi niži alkanoil radikal, jedinjenje formule II, u kojoj ^su c i R-) c atomi vodonika. reaquje sa sredstvom ža aciloVanje iii polihidroksiacilovanje. Obrnuto, jedinjenja formule II u kojima su R., $ i R atomi vodonika mogu se doBiti saponifikacijom, odnosno dezacilovanjem jedinjenja formule II čiji je azot acilovan. Jedinjenje formule II u kojima je b = 2 mogu se dobiti kada se kao amin formule VI upotrebljava jedinjenje formule II u kome su R₁ i R^ atomi vodonika.

Sledeči primeri ilustruju načine izvodjenj a pronalaska.

U odeljcima A, B i C prikazani su odgovarajuči preparati amina formule IV, derivati formule V i jedinjenja formule II.

U ovim primerima kontrole čistoče su vršene na sledeči način:

1. Hromatografijorn na tankom sloju (HTS), na pločicama fluorescentnog silikagela (kvalitet Merk F 254) u elementima:

- benzol/metil-etil-keton/mravlja kiselina (60:25:20) eluent 1,

- etilacetat/izopropanol/amonijak (55:35:40) eluent 2,

- etilacetat/izopropanol/amonijak (35:35:40) eluent 3,

- n-butanol/sirčetna kiselina/voda (50:11:25) eluent 4.

Primedba: Neki eluenti za HTS, naročito eluent 4, omogučavaju zapažanje različitih izomera kiselina koji sadrže N-metil-N-acil-amino benzoevu kiselinsku funkciju.

Tako čisto jedinjenje formule II koje je mono N-metilovano može dati 2 mrlje (slabo razdvojene, ali istovremeno se dobro razlikuju i u količinama koje su različite zavisno od kiseline), dok di-N-metilovano jedinjenje daje 3 mrlje.

2. Odredjivanje čistoče posle:

- dodavanja halogena,

- dodavanja karboksilne kiseline pomoču natri jum-hidroksida, recirkulacijom,

- dodavanje pokretljivog vodonika i karboksilne kiseline, pomoču natrijum-metilata, u navedenoj sredini i u prisustvu azoljubičaste boje,

- dodavanja rastvora karboksilne kiseline u dimetilformamidu, tetrabutilamonijum hidroksida rastvorenog u izopropanolu,

- dodavanja alifatičnih amina pomoču perhlorne kiseline u sirčetnoj kiselini.

A. Dobijanje amina formule XV

Primer I

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-aminoacetil-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje I)

a) Dobijanje trijodo-2,4,6-N-ftalimido-acetoksietil-karbamoil-3-ftalimidoacetilamino-5-benzoeve kiseline

COOE

/.+^{0 J} To></ | t' i «CH-COOCH.CHjiraCO /KHCOCHjS Q

Rastvori se 180 g (0,3 mola) trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-amino-5-benzoeve kiseline u 300 ml dimetilacetamida. U porcijama se doda, uz hladjenje u ledenom kupatilu, 170 g (Ο,Ι’β mola) ftaliglicin hlorida. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noči, razredi se sa 1000 ml vode i stvori talog. Posle cedjenja, ispiranja vodom, cedjenja i sušenja u peči, dobija se 275 g belog proizvoda, što čini prinos od 95%.

Kontrola čistoče:

Rf polazne trijodo kiseline 0,4

Rf polaznog ftalilglicina 0,77

Rf proizvoda kondenzacije 0,68

b) Dobijanje trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoii-3-amino-acetamino-5-benzoeve kiseline

J

HOCH₂CH₂NhCO

COOH <J (COCHgC^

J

Susoenduje se 19^ g (0,20 mola) prethodnog proizvoda u 600 mi vode i 60 g hidrazinhidrata (1,20 mla) i zagreva na 80 C uz mešanje tokom 2 časa, pri čemu dolazi do rastvaranja. Tokom reakcije dolazi do kristalizacije. Posle hladjenja, cedjenja, ispiranja i sušenja u sušnici izoluje se 125 g proizvoda, što čini prinos od 95%.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 1

Rf polaznog proizvoda 0,68 Rf dobijenog proizvoda 0,05

Izazivanjem sa ninhidrinom pojavljuje se žuto-narandžasta mrlja.

2. Čistoča proizvoda posle dodavanja joda: 97,7% Čistoča proizvoda posle dodavanja natrijum-hidroksida: 100%

Primer II

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-gama-amino-butiril-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje II)

Postupak je isti kao za jedinjenje I, samo što se kao polazni proizvod koji sadrži jod upotrebljava trijodo-2,4,6-N-metil-karbaraoil-3-amino-5-benzoeva kiselina, a kao hlorid kiseline - hlorid-gama-ftalimidc-buterne kiseline.

Primer III

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-amino-acetilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje III)

Postupak je isti kao za jedinjenje I, samo što je kao polazni proizvod upotrebljen trijodo-2,4,6-N-metil-karbamcil-⁰-amino-5-benzoeva kiselina .

Osim toga, izvodi se još jedno prečiščevanje sircvog proizvoda. Regeneriše se pomoču etanola na 95 C (oko 3000 g/5 litara) . Posle refluksovanja se filtrira na toplo. Ukupan prinos od kondenzacij⁰ i prečiščavanja je 62,5%.

Primer IV

Dobijanje trijodo-2,4,6-acetamido-3-amino-acetamido-metil-5-benzoeve kiseline

Postupak je isti kao za jedinjenje I, samo što je polazni proizvod trijodo-2,4,6-acetamido-^q-aminometil-5-benzoeva kiselina koja se dobija pod sledečim uslovima:

rastvori se 111 g (0,177 mola) trijodo-2,4,6—acetamido— 3—acetamidometi1—5—benzoeve kiseline (prema švajcarskom patentnom spisu CH 1+.788/62) u 220 ml ION natrijum-hidroksida i drži 2 časa na 70°C. Posle hladjenja na 0 C podesi se na pH 7 pomoču koncentrovane hlorovodonične kiseline. Ostavi se da kristališe preko noči u hladnjaku. Posle cedjenja, ispiranja sa vodom, cedjenja i sušenja u sušnici, dobija se 100 g proizvoda, što čini prinos 96%.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 2

Rf polaznog proizvoda 0,30 Rf dobijenog proizvoda 0,25

2. Čistoča proizvoda posle dodavanja joda 99,5% Kondenzacija 2,4,6-trijodo-acetamido-3-aminometil-5-benzoeve kiseline i hlorida ftalilglicina. Rastvori se 100 g (0,17 mola) trijodo kiseline u 200 ml dimetilacetamida i doda 55 g hlorida ftalilglicina (0,25 mola). Rastvor se ostavi da preko noči reaguje na sobnoj temperaturi. Posle 24 časa se doda još 20 g hlorida ftalilglicina, a posle 24 časa i treči put dodaje se hlorid ftalilglicina u količini od 45 g.

proizvod se taloži, ispira, cedi, suši, a zatim hidrazinolizuje kao kod jedinjenja I.

Primer V

Dobijanje trijodo-2,4,6-eta-arainokaproilamino-3-benzoeve kiseline (jedinjenje V)

Postupak je isti kao za jedinjenje 1, samo što se kao polazni proizvodi upotrebljavaju trijodo-2,4,6-amino-l’-benzoeva kiselina i hlorid-eta-ftalilidokapronske kiseline.

Primer VI

Dobijanje trijodo-2,4,6-amino-acetamido-3-benzoeve kiseline (jedinjenje VI)

Postupak je isti kao za jedinjenje I, samo što se kao polazni proizvod, koji sadrži jod, upotrebljava trijodo-2,4,6-amino-3-benzoeva kiselina.

Primer VII

Dobijanje trijodo-2,4,6-acetamido-3-aminoacetamido-5-benzoeve kiseline (jedinjenje VII)

Postupak je isti kao za jedinjenje I, samo sto se kao polazni proizvod, koji sadrži jod, upot.rebljava trijodo-2,4,6-acetamido-3-amino-5-benzoeva kiselina

Primer VIII

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamiol-3-N-metil-N-aminoacetilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje VIII)

a) Trijodo-2,4je-N-metil-karbamoil-^-N-metil-hloracetamido-5-benzoeva kiselina:

.380 ml dimetilsulfata dodaje se, kap po kap, na temperaturi izmedju 5 C i 10 C, rastvoru od 1300 g (2 mola) trijodo-2,4,6-N-metil-karbamil-3-hloracetamido-5-benzoeve kiseline (prema američkom patentnora spisu US 3 210 412) u rastvoru 2N natrijum-karbonata (3 litra). Kada se dodavanje završi, ostavi se da se ohladi na sobnoj temperaturi i nastavi sa mešanjem 20 časova. Filtrira se za uklanjanje nerastvorivih materija, a zatim se zakiseli do pH 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Talog se cedi, ispira nekoliko puta sa vodom i osuši na 60 C. Prečiščavanje se izvodi rastvaranjem proizvoda u 900 ml 2N natrijum-karbonata i ekstrakcijom pomoču 1000 g natri jum-hlorida. Posle mešanja od 24 časa na sobnoj temperaturi, talog se cedi, a zatim ponovo rastvara u 2500 ml vode. Filtrira se, zatim se zakiseli do pH 1 pomoču koncentrovane hlorovodonične kiseline. Posle ispiranja sa vodom, cedjenja, sušenja na 60 C dobija se 672 g (prinos 51%) proizvoda.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 2

Rf polaznog proizvoda 0,1

Rf metilovanog proizvoda 0,2 i 0,25 (2 izomera)

2. Čistoča: dodavanje joda 97%

Čistoča: dodavanje hlora 104%

b) Trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-N-metil-N-aminoacetilamino-5-benzoeva kiselina:

314 g (0,49 mola) prethodno dobijene kiseline rastvori se u 3500 ml koncentrovanog amonijaka i zagreva tokom 20 časova na 60 C. Posle uparavanja do suva u vakuumu, doda se 300 ml vode izakiseli sa anhidridom sumporaste kiseline. Ostavi se 48 časova u hladnjaku radi kristaliranja, a zatira očedi, ispira više puta sa vodom i suši u sušnici na 80 C. Pri tom se dobija 160 g (prinos 51%) proizvoda.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 3

Rf dobijenog proizvoda 0,75

2. Čistoča: dodavanje u natrijum-karbonat 102% Čistoča: dodavanje u natrijum-metilat 98%

Primer IX

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metil-N-acetilamino-3-amino-acetilamino-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje IX)

Postupak je isti kao za jedinjenje I, samo što se kao polazni proizvod, koji sadrži jod, upotrebljava trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metil-N-acetilamino-3-amino-5-benzoil)glicilamino-5-benzoeva kiselina (jedinjenje 15 koje je kasnije opisano), pri čemu je dužina reakcije veča (4 dana na sobnoj temperaturi).

Primer X

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-N-amino-acetilamino-3-benzoeve kiseline (jedinjenje X)

a) Dobijanje trijodo-2,4,6-hloroacetamido-3-benzoeve kiseline. Izvodi se prema američkom patentnom spisu US 3 210 412.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 2

Rf proizvoda od koga se polazi 0,3 Rf dobijenog proizvoda 0,25

2. Čistoča posle dodavanja u natrijum-karbonat 99,8%

b) Trijodo-2, 4, 6-N-metil-N-hloroacetilamino-3-benzoeva kiselina:

Rastvori se 591,5 g (1 mol) prethodno dobijenog proizvoda u 2,3 mola 5N natrijum-karbonata i 100 ml acetona.

Dodaje se, kap po kap, 1,3 mola metiljodida uz održavanje temperature na 10 C pomoču vodenog kupatila. Posle mešanja tokom 16 časova na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se izlije u 2 litra razredjene hlorovodonične kiseline od 1/10, uz hladjenje u ledenom kupatilu. Istaloženi proizvod se cedi i ispira vodom više puta. Posle sušenja u sušnici na 50°C dobija se 591 g, što čini prinos od 85%.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 2

Rf polaznog proizvoda 0,25

Rf metilovanog proizvoda (razdvajanje 2 izomera) 0,35 i 0,45

2. Čistoča posle dodavanja hlora 92%

Čistoča posle dodavanja joda 100%

Čistoča posle dodavanja natrijum-metilata 92%

c) Trijodo-2, 4, 6-N-metil-N-aminoacetilamir.o-i-benzoeva kiselina:

Rastvori se 590 g (0,90 mola) prethodr.c dobljene kiseline u 9 litara koncentrovar.og amonijaka. Rastvaranje je skcro potpuno, samo se filtriranjem ukloni 3 g nerastvorive materije koju čini metil-estar polazne kiseline.

Dobijeni rastvor (svetložute boje) se zagreva 20 časova na 60 C, a zatim se koncentruje na 2 litra u vakuumu, pri čemu dolazi do kristalisanja amonijumove soli. Zatim se cedi, pcnovo rastvara u 500 ml vode i minimalnoj zapremini natrijum-karbonata, i ponovo taloži sa sirčetnom kiselinom pri pH 4. Posle cedjenja, ispiranja sa vodom, cedjenja i sušenja, dobija se Ί6 g belog proizvoda, što čini prinos od 52%.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 1

Rf polaznog proizvoda 0,9

Rf dobijenog proizvoda 0,25, sa ninhidrinom se dobija žuta mrlja

2. Čistoča posle dodavanja u natrijum - karbonat

98,5%

Čistoča posle dodavanja u natrijum - metilat

100%

Primer XX

Dobijanje trijcdo-2,4,6-N-gama-aminobutiril-amir.o-3-benzoeve kiseline (jedinjenje XI)

Primenjuje se isti postupak kao za jedinjenje II, samo što se kao polazni proizvod, koji sadrži jod, upotrebljava trijodo-2,4,6-amino-3-benzoeva kiselina

U ovom slučaju je potrebno da se sirovi dobijeni proizvod prečisti rastvaranjem ’50 g u 4 litra vede i 280 ml koncentrovane sumporne kiseline. Nerastvorene nečistoče se filtriraju, a rastvor neutrališe. Zatim se amin ponovo istaložava sa sirčetnom kiselinom pri pH 4. Pri torne se dobija 309 g prečiščenog proizvoda.

Primer XII

Dobijanje trijodo-2,4,6-beta-amino-propionil-amino-3-benzoeve kiseline (jedinjenje XII)

Postupak je isti kao za jedinjenje I, samo što se kao polazni proizvod, koji sadrži jod, upotrebljava trijodc-2,4,6-amino-3-benzoeva kiselina i hlorid beta-ftalimidopropionske kiseline.

Primer XIII

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-N-acetilamino-3-aminc-acetamido-5-benzoeve kiseline (jedinjenje XIII)

Postupak je isti kao za jedinjenje I, samo što se kao polazni proizvod, koji sadrži jod, upotrebljava trijodo-2,4-6-N-metil-N-acetil-amino-3-amino-5-benzoeva kiselina (prema američkom patentnom spisu US 3 178 4-¹) sa sledečim odlikama:

1. Proizvod kondenzacije sa ftalilglicinom ispira se (ispira se 1554 g u 2 litra etilalkchola na 95°C! i izoluje se 1200 g prečiščenog proizvoda.

2. Sirovi proizvod dobijen hidrazinciizom se prečiščava rastvaranjem 26^-1 g u 550 ml razredjene sumporne kiseline od 1/10 na 80°C.

g ftalilhidrazida formule

filtrira se na toplo i uklanja.

Sumporni filtrat se obradjuje filtriranjem preko drvenog uglja i neutrališe se sa amonijakom do pH 4 do 5. Posle kristalizacije, ispiranja sa vodom, cedjenja i sušenja u sušnici na 70 C, a zatim na 105 C, dobija se 211 g belog proizvoda.

3. Obradom tečnosti od hidrazinolize sa sumporneni kiselinom, na toplo, izoluje se 390 g belog proizvoda istog kvaliteta kao i prethodno debijenih 211 g.

Primer xiv

Dcbijanje trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-aminobutiril-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje XIV)

Postupak je isti kao za jedinjenje II, samo što se kao polazni proizvod upotrebljava trijodo-2,4,6-K-hidroksietil-karbamil-3-amino-5-benzoeva kiselina.

Primer XV

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3(trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-aminoacetamido-5-benzoil)glicil-N-metilamino-5-benzoeve kiseline Postupak je isti kao za jedinjenje I, samo što se kao polazni proizvod upotrebljava jedinjenje 14a koje če biti kasnije opisano.

Primer XVI

Dobijanje trijodo-2,4,6-(trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-aminoacetamido-5-benzoil)glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje XVI)

Postupak je isti kao za jedinjenje I, samo što s e kao polazni proizvod, koji sadrži jod, upot.rebljava jedinjenje 34 koje če kasnije biti opisano.

Primer XVII

Dobijanje trijoda-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-?- (trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-aminoacetamido-5-benzoil)glicil-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje XVII)

Postupak je isti kao za jedinjenje I, samo što se kac polazni proizvod upotrebljava jedinjenje ?a koje če biti opisano kasnije.

Primer XVIII

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-amino-propionil-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje XVIII)

Postupak j<= isti kac za jedinjenje I, samo što se kao polazni proizvod upotrebljava trijodo-2,4,G-N-metilkarbamoil-^-amino-S-benzoeva kiselina.

Primer XXVIII

Deti janje trijodc-2,4,6-karbamoil-3-amino-acetamido-5-benzoeve kiseline (jedinjenje XXVIII) Postupak je isti kao kod jedinjenje I, samo što se za kondenzaciiu sa ftalil-alicinhloridom kao polazni proizvod upotrebljava trijodo-2,4,6-karbamoil-?-amino-5-benzoeva kiselina.

Hidrazinoliza se izvodi na sledeči način:

4,85 mola prethodno dobijenog proizvoda se rastvara u 4,850 1 vode i 940 ml hidrazin-hidrata. Posle mešanja tokom 24 časa na sebnoj temperaturi, dobljeni talog se cedi i osuši. Dobija se 2,¹ kg suveg proizvoda koji sadrži ftalilhidrazid. 1,88 kg oveg proizvoda se ispira 2 puta pod refluksom u 3,8 litra etanola, cedi se na toplo

TABLICA i bistri sa toplim etanolom. Posle sušenja se dobija 1,566 kg suvog proizvoda što čini ukupan prinos od 52%.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 1

Rf polaznog proizvoda 0,65 Rf dobijenog proizvoda 0,00

2. Čistoča proizvoda posle dodavanja joda 91,5%. U Tablici I prikazani su podaci koji se odnose na dobijanje amina formule IV kondenzacijom i hidrazinolizom, kao i podaci za tako dobijene amine; dok su u Tablici II prikazani podaci koji se odnose na dobijanje amina formule iv polazeči od hloriranih derivata formule IX, kao i podaci za tako dobljene amine.

I

Amin	Polazni trijodo proizvod	Proizvod kon denzaci.ie	Amini dobljeni hidrazinoli. zoni
Rf u	eluentu 1	Rf u elu- Prinos entu 1	Rf u entu	elu- Rf u elu- Prinos 1 entu 1
I		0.4	0,68	95%·	0,05	0.5	95%
II		0,7	0,5	100%	0,05	0,15 eluent 4	95%
III		0,65	0,4	100%	0,05 0,1	0,45	62%
IV		.0,1	0,45	89%	0,05	0,5	85%
V		0,9	0,75	100%	0,15		87%
VI		0,7	0,55Ž}	neizo- lovan	0,5	0,1 eluent 3	71% ukupan
VII		0,5 ........	0,4	85%	0,05	0,44	.73%
IX		0,4	0,3	83%	0.05	0,55/0,60 83%
XI		0,9	0,80	100%	0,2	0,05'	81%
XII		0,9	0,85	100%	0,2	0,2 eluent 4	75%
XIII		0,65	0,4	90%	0,05	0,45 0.53	66%
XIV		0,4	0,6	neizolovan	0,0	0,1	58% ukupan
XV		0.4	0,35	7.2% .	0,0	0,25	50%
XVI		0,4	0,3	92%	0,05	0,1 eluent 3	41%
XVII		0,15	0,3	97%	0,0	0,5	50%1.
XVIII		OJ	.0,12	85%	0.05	0.02	. 53%

ukupan

1) Pgsle iapiranja na toplo u dimetilf oimamidu.

2) 0 eluentu benzol/metil-etil-keton/raravlja kiselina (8o/20/l0)

TABLICA II

Polazni tri- Hlorovani kondenzacionl Amin , ,_i jodo proizvod _ proizvod_ _

Rf u eluentu Rf a elu-Rf u elu- Prinos Rf u elu- kf u _p , entu 2 entu 1 entu 1 eluen- ^373:1110 tu 2

VIII	0,1	0,2 i 0,25	0.5	51%	0,3 u eluentu 4	0.75	51%
X	0,25	D,3 i 0.45	0,9	97%	L,25	D,15 i •0.25	54%

Tablici III prikazani su podaci o dobljenim aminima opšte formule IV.

TABLICA III

COOH

J / J ’ O !

H OC H₂ CH₂NHC(>-\^^ATiH C OC H₂ NH₂ J

II

COOH

1⁰1.

CHjiraco _/^ahhco(ch₂)₃nh₂

III

j

NHC0CH₂NH₂

J

CH₂NHCOCH₂NH₂

VI

VII

VIII

IX

COOH

HC0CH₂KHC0

CH₅-S-COCH₅

NHCOCHjNHj

XI

COOH

J

O

-NHCO(CH₂)₃NH₂

XII

COOH

J 'K' J

NHCO(CH₂)₂NH₂

COOH CONHCHj

J J jONHCH

COOH mi ^J ΥθΥ

HOCE₂CB₂NHCO'^J-\./''- nhcoch₂hhc

J ^J

COOH

XVIII jH^HCO

J

NHCO(CH₂)₂ira₂

COOH ^JYv^J

XXVIII C hh₂co aAnhcoch₂nh₂

S. Dobijanje derivata formule V

Primer XIX

Dobijanje hlorida trijodo-2,4,6-N-metil-krabamoil->-N-acetil-N-metil-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje XIX)

Suspenduje se 50 g trijodo-2,4,6-metilkarbamoil-3-N-acetil-N-metilamino-5-benzceve kiseline (opisane u francuskom patentnom spisu F 2 085 6?6) u 90 ml tionilhlcrida i zagreva se uz mešanje na 65 C tokom 5 časova. Dobijeni rastvor se ostavi da se hladi. Posle cedjenja i ispiranja hlorida kiseline sa diizopropiletrom. Proizvod se osuši u vakuumu.

□obija se 37 g proizvoda, što cini prinos od 73%.

Kontrola čistoče-.

HTS posle reakcije sa propilaminom, u višku dimetilacetamida: eluent 1 Rf polaznog proizvoda 0,5

Rf proizvoda kondenzacije sa propilaminom 0,85

Primer XX □obijanje trijodo-2,4,6-met.ilkarbamoil-3-amino-5-benzo«ve kiseline (jedinjenje XX)

Postupak je isti kao za jedinjenje XIX, samo što se kao polazni proizvod upotrebljava tri jodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-amino-5-benzoeva kiselina. Prinos je 85%.

Kontrola čistoče:

1. HTS: isti postupak kao za prethodni proizvod, ali posle kondenzacije sa etanolaminom Rf polazne kiseline 0,8

Rf proizvoda kondenzacije 0,4

2. HTS u eluentu aceton/hloroform/sirčetna kiselina (50:40:10)

Rf kiseline 0,55 Rf hlorida kiseline 0,95

Primer XXI

Dobijanje hlorida trijodo-2,4,6-N-metil-N-acetil-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje. XXI) Postupak je ist.i kao za jedinjenje XIX, samo što se kao polazni proizvod upotrebljava trijodo-2,4,-6-N-metil-N-acetilamino-3-benzoeva kiselina. Prinos je 85%.

Primer XXII

Dobijanje hlorida trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-.?-N-diacetil-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje XXII)

a) Diacetilovanje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-.3-amino-5-benzoeve kiseline (opisano u američkom patentnom spisu US 3 145 197)

800 g tri jodo kiseline (1,4 mola) u 1,6 litra anhidrida sirčetne kiseline zagreva se na 120 C preko noči. Posle hladjenja se nerastvoreni deo od 123 g, što predstavlja polazni proizvod, filtrira. Reakciona tečnost se lagano izlije preko 3 litra vode sa 1 kg leda. Tom prilikom dobijaju se dve faze koje se dekantiraju. Donja faza se regeneriše sa 2,4 litra vode, pri čemu se dobija smola koja se ponovo rastvara u 800 ml sircetne kiseline. Ovaj razstvor se istaložava dodavanjem 5,4 litra vode sa 1 kg leda. Posle cedjenja i ispiranja sa vodom dobija se 500 g vlažnog proizvoda koji se kao takav upotrebljava.

b) Dobijanje hlorida kiseline.

500 g sirovog proizvoda se postepeno dodaje. u 830 ml tionilhlorida, pri čemu dolazi do sniženja temperature. Posle 30 minuta dodaje se još 300 ml tionilhlorida, a posle daljih 30 minuta još 400 ml tionilhlorida. Reakcija se završava posle zagrevanja tokom 2 časa na temperaturi od 70°C. Tionilhlorid se upari u vakuumu, regeneriše u benzolu, a zatim upari u vakuumu do suva. Regeneracija sa benzolom i uparavar.je se vrše dva puta.

Na ovaj način se dobija 305 g proizvoda boje prirodne vune, što čini ukupan prinos od ^,8% u odnosu na trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-amino-5-benzoevu kiselinu od koje se pošlo.

Kontrola čistoče:

Postupak je isti kao za jedinjenje XIX posle kondenzacije sa propilaminom.

). HTS eluent aceton/hloroform/sirčetna kiselina (5:4:1) Rf = 0,8’

2. Čisteča posle dodavanja joda: 97%

Čistoča posle dodavanja u metilatu: 101%

Primer XXIII

Dobijanje hlorida trijodo-2,4,6-N-acetoksiet.ilkarbamoil-l-N-diacetilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje XXIII)

a) Triacetilovanje trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-amino-5-benzoeve kiseline.

60,2 g (0,1 mola) trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-l-amino-5-benzoeve kiseline rastvori se u 150 ml anhidrida sirčetne kiseline i zagreva na 160 C tokom 48 časova. Posle hladjenja, rastvor se izlije u 250 ml vode. Stvara se smola koja se regeneriše 3 puta sa po 150 ml hloroforma. Kloroform se ispere 2 puta sa po 100 ml vode, a zatim osuši preko kalcijumhlorida. Posle filtriranja, uparava se u vakuumu i dobija 60 g uljnog proizvoda sto čini prinos od 82%.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 1

Rf t.riacetilovar.cg proizvoda 0,75

2. Dodavanje: proizvod nije izolovan

b) Dobijanje hlorida kiseline g (0,082 mola) trijodo-2,4,6-N-acetoksietil-karbaiuoil-?-diacetilamino-5-benzoeve kiseline se rastvori u 150 ml tionilhlorida.

Rastvor se održava na temperaturi od 80°C tokom 4 časa. Posle uparavanja u vakuumu, ostatak se regeneriše sa 100 ml hloroforma. Nerastvorivi ostatak se uklanja, a hlorid kiseline istaložava laganim i dugotrajnim dodavanjem etiletru. Posle cedjenja i sušenja, dobija se 45 g, što čini prinos od 73% računato na triacetilovani proizvod.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 1

Rf hlora kiseline 0,9

2. Dodavanje: proizvod nije izolovan proizvoda, što čini prinos od 6”%.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 1

Rf polaznog proizvoda 0,45 Rf dobijenog proizvoda 0,8

2. Čistoča posle dodavanja joda: 100%

Primer XXIX

Dobijanje hlorida trijodo-2,4,6-karbamoil-3-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje XXIX)

1,024 kg trijodo-2,4,6-karbamoil-3-amino-5-benzoeve kiseline se doda u 1,2 litra tionil-hlorida, a rastvor se, uz mešanje, održava na temperaturi od 80°C tokom 7 časova. Zatim se održava na sobnoj temperaturi preko noči i najzad cedi i bistri dva puta sa po 250 ml tionil-hlorida. Posle toga se ispira sa 3 litra izopropiletra i osuši na vazduhu.

Dobija se 920 g proizvoda, što čini prinos od 87%.

Kontrola čistoče:

1. HTS

Postupak je isti kao za proizvod XIX Eluent: aceton/hloroform/sirčetna kiselina (50:40)

Rf kiseline 0,3

Rf proizvoda kondenzacije 0,85

2. Čistoča posle dodavanja joda: 91%

Čistoča posle dodavanja hlora: 90%

U Tablici IV prikazane su formule dobljenih hlorida kiselina, kao i drugih več poznatih hlorida kiselina koji se upotrebljavaju za dobijanje jedinjenja opšte formule II.

TABLICA IV

Primer XXIV

Dobijanje hlorida trijodo-2,4,6-N-acetoksietilkarbamoil-5-N-metil-N-acetilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje XXIV)

a) Acetilovanje trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-N-metil-N-acetilamino-5-benzoeve kiseline

157 g (2 mola) acetilhlorida se dodaje u suspenziju od 658 g (1 mol) trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-N-metil-N-acetamido-5-benzoeve kiseline (opisane u francuskom patentnom spisu F 2 074 734) u 2 litra dioksana.

Suspenzija se zagreva na 80 C tokom 20 časova, pri čemu dolazi do rastvaranja. Posle uparavanja dioksana pod vakuumom, dobija se 700 g kiseline, što čini prinos od 100%.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 1

Rf polaznog proizvoda 0,25 Rf dobijenog proizvoda 0,45

2. Čistoča posle dodavanja: proizvod nije izolovan

b) Dobijanje hlorida kiseline.

790 g (1 mol) dobijene kiseline rastvori se u 1200 ml tionilhlorida i zagreva tokom 2 časa na 50°C.

Tom prilikom dobija se erveni rastvor iz koga se posle 48 časova stajanja u hladnjaku izdvaja kristalan proizvod, cedjenjem. Posle ispiranja sa izopropiletrom i sušenja, dobija se 485 g

XIX

XX

XXI

XXII

C0C1

COC1

COCHj coch₃

XXIII

C0C1

CH₅COOCH₂CH₂NHOO'¹

COCH₅

COCHj

XXIV

COC1

J

CH,COOCH₉CH.NHCO /NC0CH, ? ί ί Ύ , 5

J CH₃

COC1

XXV

NH<J \cOCH,

J CH,

J

C. Dobijanje jedinjenje formule II

Primer 1.

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-hidroksietilkarbamoil-3-trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-'^!-N-metil- N -acetilaraino-5-benzoil-glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 1)

a) Kondenzacija

165 g (0,25 mola) trijodo-2,4,6-N-hidroksietilkarbamoil-3-amino-acetamido-5-benzoeve kiseline (jedinjenje I) se suspenduje u smeši dimetilacetamida (250 ml) i trietilamina (58,50 g). U ovu suspenziju se doda 163 g hlorida trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoi1-3-N-metil-N-acetilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje XIX) (0,25 mola). Smeša se snažno meša na 50 C tokom 6 časova. Pomoču hromatografije na tankom sloju (HTS) dokazano je da ostaje inanje od 'ΐ polaznog proizvoda.

Rastvor se izlije i 1240 ml vode. stvara se neznatan talog koji se očedi. U filtrat se doda hlorovodonična kiselina do jako kiselog pH, a zatim se cedim ispira sa vodom i osuši u sušnici na 80 C. Dobija se 186 g sirovog proizvoda, što čini prinos od 61%.

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 1

Ri polaznog amina 0,05 Rf hlorida kiseline 0,80 Rf proizvoda kondenzacije 0,15

2. Čistoča proizvoda posle dodavanja natrijum - karbonata 95% čistoča proizvoda posle dodavanja metilata 98,5%

Čistoča proizvoda posle dodavanja joda 97%

b) Prečiščevanje

Postiže se kristalizacijom na toplo u etanolu na 95 C. 186 g se suspenduje u 400 ml etanola na 95 C i drži se pod refluksom. Posle 6 časova dolazi do potpunog rastvaranja, a zatim se proizvod kristališe. Ukupno zagrevanje traje 36 časova. Zatim se ostavi da se ohladi.

Posle cedjenja, vlažan proizvod se rastvara u 400 ml vode i natri j um-karbonata. pH se podesi na 4 - 5 pomoču sirčetne kiseline i propusti se dva puta kroz drveni ugalj. Filtrira se, a zatim zakiseli do jako kiselog pH sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom.

Posle filtriranja, ispiranja sa vodom, cedjenja i sušenja, dobija se 115 g čistog proizvoda, sto čini prinos od 62%.

Kontrola čistoče:

1. HTS kao kod koncentracije

2. Čistoča proizvoda posle dodavanja natrijum karbonata 101%

Čistoča proizvoda posle dodavanja u metilat 98,5%

Čistoča posle dodavanja joda 100,5%

Primer 2

Dobiianje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-(trijodo-2,4,6~N-metilkarbamoil-3-N-nietil-acetamido-5-benzoil)-gama-arainobutiril-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 2)

Radi se kod jedinjenja 1 polazeči od amina II i hlorida kiseline XIX.

Primer 3.

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-acetamido-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 3)

Dobija se pomoču dva postupka:

a) polazeči od trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-(trijodo-2,4,6-metil-karbamoil-3-amino-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje '“a) . Prvo se dobija jedinjenje 3a radeči kao kod jedinjenja 1, a polazeči od amina I i hlorida kiseline XX. Jedinjenje 3 se dobija acetiiovanjem jedinjenja 3a.

b) Polazeči od trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-diacetilamino-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 3b). Prvo se dobija jedinjenje 3b radeči kao kod jedinjenja 1, a polazeči od amina I i hlorida kiseline XXII. Jedinjenje 3 se dobija saponifikacijom jedinjenja 3b.

Primer 4

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-N-acetilamino-5-benzoil)-gama-aminobutirilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 4)

a) Prvo se dobija trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-acetoksietilkarbamoil-3-N12

-diacetilamino-5-benzoil)-gama-amino-butirilamino-5-benzoeva kiselina (jedinjenje 4a)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina II i hlorida kiseline XXIII. b) Jedinjenje 4 se dobija saponifikacijom jedinjenja 4a.

Primer 5

Dobijanje trijodo-2,4,6-acetamido-3-(trijodo-2,

4.6- N-metilkarbamoil-3-N-metilacetamido-5-benzoil)-glicilmetilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 5)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina IV i hlorida kiseline XIX

Primer 6

Dobij anje trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoi1—3 —(trijodo-2,4,6-acetamido-3-N-metil-acetamido-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 6)

a) Trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-(trijodo-2, 4, 6-amino-3-N-metil-acetamido-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeva kiselina (jedinjenje 6a)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina I i hlorida kiseline XXV.

b) Jedinjenje 6 se dobija acetilovanjem jedinjenja 6a

Primer ⁿ

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-N-metil-acetamido-5-benzoil)-gama-amino-butirilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 7)

a) Trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijodo-2,

4.6- N-acetoksietil-karbamoil-3-N-metilacetamido-5-benzoil)-aminobutiril-amino-5-benzoeva kiselina (jedinjenje 7a)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina II i hlorida kiseline XXIV

b) Jedinjenje 7 se dobija saponifikacijom jedinjenja 7a

Primer 8

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-(trijcdo-2,4,6-N-hidroksietilkarbamoil-3-N-metil-acetamido-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeva kiselina (jedinjenje 8)

a) Trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijodo-2,

4.6- N-acetoksietil-karbamoil-3-N-metil-acetamido-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeva kiselina (jedinjenje 8a)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina III i hlorida kiseline XXIV

b) Jedinjenje 8 se dobija saponifikacijom jedinjenja 8a

Primer 9

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-N-metil-acetamido-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 9)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina III i hlorida kiseline XIX.

Primer 10

Dobijanje trijodo-2,4,6,-(trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil- 3-N-metil-acetamido-5-benzoil) -eta-amino-kaproilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 10)

Radi' se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina V i hlorida kiseline XIX.

Primer 11

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metilacetamido-3-benzoil)-gama-amino-butirilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 11)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina II i hlorida kiseline XXI.

Primer 12

Dobijanje trijodo-2,4,6-(trijodo-2,4,6-acetamido-3-benzoil)-glicilamino-3-benzoeve kiseline (jedinjenje 12)

a) Trijodo-2,4,6-(trijodo-2, 4, 6-amino-3-benzoil)-glicilamino-3-benzoeva kiselina (jedinjenje 12a)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina VI i hlorida kiseline XXVI.

b) Jedinjenje 12 se dobija acetilovanjem jedinjenja 12a

Primer 13

Dobijanje trijodo-2,4-6-(trijodo-2,4,6-N-metil-acetamido-3-benzoil)-glicil-N-metilamino-3-benzoeve kiseline (jedinjenje 13)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina X i hlorida kiseline XXI.

Primer 14

Dobijanje trijodc-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-?-acetamido-5-benzoil)-glicil-N-metilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 14)

a) Trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijodo-2,

4.6- N-metil-karbamoil-3-amino-5-benzoil)-glicil-N-metilamino-5-benzoeva kiselina (jedinjenje 14a)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina VIII i hlorida kiseline XX.

b) Jedinjenje 14 se dobija acetilovanjem jedinjenja 14a

Primer 15

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijodo-2, 4, 6-N-metil-acetamido-3-amino-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 15)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina III i hlorida kiseline XXV

Primer 16

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metilakarbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metil-acetamido-3-(trijodo-2,4,6N-metilkarbamoil-3-acetamido-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoilj glicil-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 16)

a) trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-[trijodo-2,

4.6- N-metil-acetamido-3-(trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-amino-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoilj glicil-amino-5-benzoeva kiselina (jedinjenje 16a).

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina IX i hlorida kiseline XX.

b) Jedinjenje 16 se dobija acetilovanjem jedinjenja 16a.

Primer 1

Dobijanje trijodo-2,4,6-metil-karbamoil-3- [trijodo-2,4,6-N-metilacetamido-3-(trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-N-metil-acetamido- 5 -benzoil) -glicilamino-5-benzoil3 -glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 17)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina IX i hlorida kiseline XIX.

Primer 18

Dobijanje trijodo-2,4»e-N-metilkarbamoil-⁹-(trijodo-2, 4, 6-N-metil-acetamido-3-benzoilgiicil)amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 18)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina III i hlorida kiseline XXI.

Primer 19

Dobijanje trijodo-2,4,6-(trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-N-metilacetamido-5-benzoil) glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 19)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina VI i hlorida kiseline XIX.

Primer 20

Dobijanje trijodo-2,4,6-acetamido-3-(tri jodo-2,

4,6-N-metil-acetamido-3-acetamido-5-benzoil) -glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 20)

a) Trijodo-2, 4, 6-acetamido-3-(trijodo-2, 4, 6-N-meti1-acetamido-3-amino-5-benzoil)-glicil-amino-5-benzoeva kiselina (jedinjenje 20a)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina VII i hlorida kiseline XXV.

b) Jedinjenje 20 se dobija acetilovanjem jedinjenja 20a

Primer 21

Dobijanje trijodo-2,4,6-(trijodo-2,4,6-N~metil-karbamoil-.3-acetamido-5-benzoil) -glicil-N-metilamino-3-benzoeve kiseline (jedinjenje 21)

a) Trijodo-2,4,6-(trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-amino-5-benzoil)-glicil-N-metilamino-3-benzoeve kiseline (jedinjenje 21a).

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina X i hlorida kiseline XX.

b) Jedinjenje 21 se dobija acetilovanjem jedinjenja 21a.

Primer 22

Dobij ar. je trijodo-2,4,6-( trijodo-2,4,6-N-me tilkarbamoil-3~N-metil-acetamido-5-benzoil)-gama aminobutirii-amino-3-benzoeve kiseline (jedinjenje 22)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina XI i hlorida kiseline XIX.

Primer 23

Dobijanje trijodo-2,4,6-(trijcdo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-N-metilacetamido-S-benzoil)- gama aminopropionil-amino-3-benzoeve kiseline (jedinjenje 23)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina XII i hlorida kiseline XIX.

Primer 24

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-N-metil acetamido-5-benzoil)-gama-aminobutirilamino- 5 benzoeve kiseline (jedinjenje 24)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina XIV i hlorida kiseline XIX.

Primer 25

Dobijanje trijodo-2,4,6-acetamido-3-(trijodo-2,

4.6- N-metil-karbamoil-3-N-metil-acetamido-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 25)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina VII i hlorida kiseline XIX.

Primer 26

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-acetamido-3-(trijodo-2 , 4,6-N-metil-karbamoil-3-acetamido-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeva kiselina (jedinjenje 26) .

a) Trijodo-2,4,6-N-metil-acetamido-3-(trijodo-2, 4, 6-N-metil-karbamoil-3-amino-5-benzoil)-glicilaminc-5-benzoeva kiselina (jedinjenje 26a)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina XIII i hlorida kiseline XX.

b) Jedinjenje 26 se dobija acetilovanjem jedinjenja 26a.

Primer 27

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijcdo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-amino- 5 -benzoil) -glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 27)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina III i hlorida kiseline XX.

Primer 28

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-[trijodo-2, 4,6-N-metilakarbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-acetamido-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoil] glicil-N-metilamino- 5 -benzove kiseline (jedinjenje 28)

a) Trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-ftrijodo-2,

4.6- N-metilakarbamoil-?-(trijodo-2,4,6-N-metil karbamoil-3-amino-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoilj glicil-N-metilamino - 5 -benzoeve kiseline (jedinjenje 28a).

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina XV i hlorida kiseline XX.

b) Jedinjenje 28 se dobija acetilovanjem jedinjenja 28a.

Primer 29

Dobijanje tri jodo-2,4,6, [[tri jodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-N-me ti iacetamido-5-benzoil) g lic ilamino-5-benzoil' glicilamino-3-benzoeve kiseline (jedinjenje 29) Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina XVI i hlorida kiseline XIX.

Primer 30

Dobijanje trijodo-2,4,-6-N-hidroksietil-karbamoil-3-[trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3(trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-N-metilacetamido- 5 benzoil[ glicilainino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 30)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina XVII i hlorida kiseline XIX.

Primer 34

Dobijanje trijodo-2,4,6-(trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-amino-5-benzoil)gliciiamino-3-benzove kiseline (jedinjenje 34)

Radi se kao kod jedinjenja 1 , ali polazeči od amina VI i hlorida kiseline XX.

Primer 35

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijodo-2 ,4,6-N-metil-karbamoil-3-glukonilamino-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 35)

a) Kondenzacija

Suspenduje se 53,5 g (0,045 mola) jedinjenja 2? u 100 ml dimetilacetamida. Tome se doda 39 g hlorida pentaacetilglukonske kiseline (0,091 mola) dobijenog prema C.E. Braun i C.D.COOK: Organic Synthese, Vol. 41, s. 79-82. Suspenzija se meša 24 časa na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se, zatim, izlije u 500 ml vode. Tom prilikom se stvara smola koja kristališe posle 48 časova stajanja u hladnjaku.

Cedi se i ispira vodom nekoliko puta.

HTS u eluentu 1

Rf polaznog proizvoda 0,5

Rf proizvoda kondenzacije 0,35

b) Dobijeni sirovi proizvod se rastvori u 300 ml amonijaka. Meša se preko noči na sobnoj temperaturi. Zatim se upari do suva, pod vakuumom i regeneriše u 125 ml vode.

Zakišeljava se sa hlorovodoničnom kiselinom razredjenom za polovinu.

Posle 48 časova stajanja u hladnjaku, talog se cedi i ispira vodom nekoliko puta. Posle sušenja se dobija 35 g proizvoda koji se ispira sa 350 ml etanola. Posle cedjenja i sušenja dobija se 30 g kiseline, što čini ukupan prinos od 49%. Kontrola čistoče:

HTS eluent 1: Rf 0,0 eluent 3: Rf 0,25 eluent 4: Rf 0,15

Dodavanjem u natrijum-karbonat: 98% Dodavanjem u jod: 100%

Primer 36

Dobijanje trijodo-2,4,6-hidroksietil-karbamoil -3-(trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-glukonil amino-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 36)

Dobija se kao jedinjenje 35, ali polazeči od jedinjenja 3a.

eluent.	1:	Rf	0,0
eluent	7.	Rf	0,15
eluent	4:	Rf	0,1

Primer 37

Dobijanje trijodo-2,4,6-(trijodo-2,4,6-N-meti1-acetamido-3-benzoil)-glicil-N-metilamino-benzoeve kiseline (jedinjenje 13, drugi način)

146 g (0,13 mola) jedinjenja 12 rastvori se u 0,468 mola 4n natrijum-karbonata.

Tome se dodaje, uz hladjenje, kap po kap, 0,338 mola metiljodida. Posle 16 časova mešanja na sobnoj temperaturi unosi se još 10% sredstava za metilovar.je i u 4N natrijum-karbonatu. Pošto se ostavi da reaguje tokom 48 časova, dolazi do taloženja u kiseloj sredini. Posle cedjenja, ispiranja i sušenja dobija se 118,5 g proizvoda. (Prinos od metilovanja je 72%) .

Kontrola čistoče:

1. HTS eluent 1

Rf nemetilovanog proizvoda 0,^5 Rf metilovanog proizvoda 0,^8 i 0,8 HTS eluent 2

Rf nemetilovanog proizvoda 0,4

Rf metilovanog proizvoda 0,4 i 0,5 HTS eluent 4

Rf nemetilovanog proizvoda 0,7 Rf metilovanog proizvoda 0,^-1 i 0,75

Prečiščavanje:

Postiže se ekstrahcvanjem amonijumcve soli. Prinos je 80%.

Dodavanjem u metilat 101%

Dodavanjem u natrijum-karbonat 97%

Primer 38

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-acetamido-5-benzoil)-glicil-N-metilamino-5-benzove kiseline (jedinjenje 14, drugi način)

a) Dobijanje jedinjenja 14a na drugi način. Rastvori se 11,8 g (0,01 mola) proizvoda 27 u 15 ml 2N natrijum-karbonata (0,0¹ mola) i 4 ml acetona. Tome se dodaje, kap po kap. 2,8 ml metiljodida (0,04 mola). Posle 48 časova mešanja na sobnoj temperaturi, zakiseli se do pH 1 usled čega dolazi do taloženja. Posle cedjenja, ispiranja vodom, proizvod se ponovo rastvori. Zatim se pH podesi na ’-4 i propusti preko drvencg uglja. Filtrira se, taicži, cedi. Poslesušenja izoluje se 9 g proizvoda. Prinos je 75%. Kontrola čistoče:

HTS eluent 1

Rf polaznog proizvoda 0,5 Rf metilovanog proizvoda 0,6 Dodavanjem u metilat 98%

b) Jedinjenje 14 se dobija ac^tilovanjem jedinjenja 14a.

Izvodi se na uobičajeni način pomoču CH^COCl rastvoren u DMAC. Prinos je 40%.

Primer 39

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoil-¹-(tri j odo-2,4,6-N-me tilkarbamo i1-3-N-metilace tamido-5-benzoil)-gama-aminobutiril-N-metilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 37)

Rastvori se 2¹ g (0,082 mola) jedinjenja 2 u 8,3 ml 5N natrijum-karbonata (0,0418 mola) i 12 ml vode. Tome se dodaje, kap po kap, 5,9 g metiljodida (0,0418 mola). Posle 24 časa mešanja na sobnoj temperaturi, zakiseli se do pH 1. Cedi se, ispira vodom i talog suši. Dobija se 20 g sirove kiseline.

Prečiščavanje

Postiže se kristalizacijom na toplo, u etanolu (20 g/40 ml) i pod refluksom tokom 3 časa. Posle cedjenja, proizvod se regeneriše u alkalnoj sredini i prepusti preko drvencg uglja. Posle taloženja sa kiselinom, cedi se, ispira vodom i osuši. Ukupr.o se izoluje 4,5 g proizvoda. Prinos je 20%.

Kontrola čistoče:

HTS eluent 1

Rf nemetilovanog proizvoda 0,25 Rf metilovanog proizvoda 0,55

HTS eluent 4

Rf nemetilovanog proizvoda 0,3 i 0,4 Rf metilovanog proizvoda 0,35, 0,30 i 0,25 Dodavanjem u natrijum-karbonat: 98% Dodavanjem u metilat: 98%

Primer 40

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3(trijodo-2,4,6-U-metil-karbamoil-3-acetami 15 do-benzoil)glicil-N-metilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 38)

a) Dobijanje trijcdo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3-(trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-amino-5-benzoil)glicii-N-metilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 38a) .

Dobija se kao i jedinjenje 14a, ali polazeči od jedinjenja 3a, metilovanjem.

b) Jedinjenje 38 se dobija acetilovanjem jedinjenja 38a na uobičajene načine. Prinos je 53%. Rf jedinjenja 38 i 38a

Eluent 1 Eluent 4

0,15 0,25 i 0,30 (2 izomera)

38a 0,25 0,32 i 0,40 (2 izomera)

Primer 41

Debijanje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-?-(trijcdo-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-N-metilacetamido-5-benzoil)-beta-ammopropionil-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 39)

Dobija se kao i jedinjenje 1, ali polazeči od amina XVIII i hlorida kiseline xix, pri čemu je o trajanje zagrevanja na temperaturi od 50 C 3 časa. Bruto prinos je 48%.

Primer 42

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metil-karbamoi1-3-(trijodo-2,4 ,6-N-metil-karbamoil-3-N-metilacetami do-5-ben2oil)-beta-aminopropionil-N-metilamino -5-benzoeve kiseline (jedinjenje 40)

Dobija.se metilovanjem jedinjenja 39.

Primer 43

Dobi jan je tri jodo-2,4,6-karbamoil-ž¹- (tri jodo-2 ,

4.6- karbamoil-3-amino-5-benzoil)-glicil-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 41)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina XXVIII i hlorida kiseline XXIX.

Primer 44

Dobijanje trijodo-2,4,6-karbamoil-3-(trijcdo-2,

4.6- N-metil-karbamoil-3-amin.o-5-benzoil) -glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 42)

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina XXVIII i hlorida kiseline XX.

Primer 45

Dobijanje trijodo-2,4,6-karbamoil-3-(trijodo-2,

4.6- N-metil-karbamoil~3-acetamido-5-benzoil)-glicil-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 43) Jedinjenje 43 se dobija acetilovanjem jedinjenja 42.

Primer 46

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-(trijodo-2,4,6-karbamoil-.3-acetamido-5-benzoil) -glicil-N-metilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje

44)

a) Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-(trijodo-2,4,6-karbamoil-3-amino-5-benzoil)-glicil-N-metilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 44a) .

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina VIII i hlorida kiseline XXIX.

b) Jedinjenje. 44 se dobija acetilovanjem jedinjenja 44a

Primer 47

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-?-(trijodo-2,4,6-N-metilacetainido-3-acetamido-5-benzoil)-glicilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje

45)

a) Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-?-'' (trijodo-2,4,6-N-metilacetamido-3-amino-5-benzoil)-glicil-N-metilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 45a) .

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina VIII i hlorida kiseline XXV.

b) Jedinjenje 45 se debija acetilovanjem jedinjenja 45a.

Primer 48

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-?-(trijodo-2 ,4 ,6-N-hidroksiet ilkarbamoil- 3 -acetamido5-ber,zoil) -glicil-N-metil-amino-5-benzoeve Kiseline (jedinjenje 46)

a) Dobijanje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-?(trijodo-2,4,6-N-acetoksietilkarbamoil-3-diacetilamino-5-benzoil)-glicil-N-metil-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 46a).

Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od amina VIII i hlorida kiseline XXIII:

b) Jedinjenje 46 se dobija saponifikacijom jedinjenja 46a.

Primer 49

Čebljanje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-Jtrijodo-2,4,6-M-metilkarbamoil-3-(bis-hidroksimetil-propionilamino)-5-benzoil-glicilJ -N-metilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 47)

Radi se kao kod jedinjenja 35, ali polazeči, odnosno upotrebljavajuči jedinjenje 14a i hlorid bis-acetcksimetil-propicnske kiseline dobijen na isti način kao i hlorid pentaacetilglukonske kiseline.

Primer 50

Dobijenje trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-(trijcdo-2, 4,6,-N-metilkarbamoil-3-glukonilamino-5benzoil)-glicil-N-metilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 48)

Radi se kao kod jedinjenja 35, ali polazeči od jedinjenja 14a.

Primer 51

Dobijanje trijodo-2,4,6-acetamido-3-(trijodo-2,

4,6-N-metilkarbamoil-3-acetamido-5-benzoil)-glicil-N-metilaminc-5-benzoev« kiseline (jedinjenje 49)

a) Dobijanje trijodo-2,4,6-acetamido-3-(trijodo-2, 4,6-N-metilkarbamoil-3-amino-5-benzoil)-glicil-amino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 49a). Radi se kao kod jedinjenja 1, ali polazeči od trijodo-2,4,6-acetamido-3-aminoacetilamino-5-benzoeve kiseline VII i hlorida kiseline XX.

b) Dobijanje trijodo-2,4,6-acetamido-3-(trijodo-2,4,6-N-met.ilkarbamoil-3-amino-5-benzoil) -glicil-N-metilamino-5-benzoeve kiseline (jedinjenje 49b) .

Jedinjenje dobljeno pod a) se metiluje u metil-jodid.

c) Dobijanje trijodo-2,4,6-acetamido-3-(trijodo-2, 4,6-N-metilkarbamoil-?-acetamido-5-benzoil)-glicil-N-metilamino-5-benzoeve kiseline (Postiže se acetilovanjem jedinjenja pod b).

Eluent 1	Eluent	4
Rf a) 0,55
Rf b) 0,5
Rf C) 0,1	Rf c) 0,35	i 0,4

U Tablici V su prikazani podaci koji se odnose na dobijanje jedinjenja formule II i dobljena jedinjenja, dok su formule dobljenih jedinjenja prikazane u Tablici Vi.

Tablica V

Juii.-JoRje ; olaccl antn

rroko I Ja pioka I __2i_ profcu JI ia

Λ_iv.

prsLo I

G c olacni Ciutc nr a ela- Γτίηοβ - «cetil*. ft/ _u eluants 1 felortd princa aata 1 vanj» ♦ uepoaLfl. poei* oaveGiilMaSiUfi_Metla _ \fc»on»_ __5_< ,____5_6_ _ t _Π£_H* o·»_ <U_Q.?S____

XX 52% 0.2 54> o.l _&__:_

XXiI Kile U 0,2 70/ -aalc kondea« 0.1

- ____ clovas _ fcaoile _ . „

ΧλΙΙΙ Nilc 1*-0,2$ -ljc laclovfcA 0*15 _£i2»£D____ ' _

Λίχ_e;« c.20_ i_ m Tti o,2t 76; i 0,1?

r^čtLč-vaiija - oiizt.cj· u clacntB

-ačlp Irlnoc B,QB ’ o; -a J _a__d_io n i2 » lil;!_C2‘/ ICC» le·» 110¾ ¢.1¾

Λ __._Ό*_leo« 9.¾ ?9.c·« 0.25_ x;₄' ivj. ioiy 5;» 53,5» o.i

7(5 ϊόΰ ί(·Λ &<w <ζϊ

Evdl 17» Wf 97» 9£Jt oTS

Ul.gpaA

ΝΒ,Ι__44« ion« W/._0,1 m:₄ 521 1021 95,5? 99.8» o,« :·ί α «l» »Ota 4

U žal L M ^iiC.4

L,1 « «Ji «ata 2 o,l O «tl cr.ta 2

0,15 1 0Λ

7 proko ?a

II

XXIV

Ulic i>οίστχα

0,20 filla laoloraa

1 C.1

os/ 54« oVoner

97«

97«

9S»

o.io

β proto ·· a

III

XXIV

Kida U- 0,2$ Ulje gIgY»J

ieolovsa

KUo i»olor«n

Π,’ 43·/ Utcjmjl

95»

99»

sa»

0*25

0.3 1 0,35

S

IH

XIX

- sat

_

Tren.ua 63»

'jU5i·

lot»

9 J. 5«

0.2

C.4 1 0*5

10

Y

XIX

68,5/

0,4 1 0,5 u elatn- ULJ

44) 17«

100%

96»

58,5«

0.4

0.4 1 0,75

-11

II

XXI

§8<

£xi

«H?· /5»

lov*

50,5« 98,5»

0.5

0.25'a il.O

12 pi-sko n·

VI

XXVI

91»

0.7 1 0,75 a cluoatu 4

i

0,75

Nile prsfciičea

0,75

13

X

XXI

95»

o,7 1 0,75 β «luSAIsU

i

U>

10L»

ΚΌ»

100*

0.7

0.7 1 0,75

14 prana l4a

VIII

XV

57»

0.5

¢5.-

i

0.5

Eto« 51»

10b%

95«

0.3 B OU 2

0.J5 1 8Λ

15

III

XXV

03%

0.4

•

Nllc r»e*l“don

0.40

Ιέ ».roko ifa

IX

XX

0,3 1 J2U

5«'

1

0,08

(5) 45»

:oi«

99,9»

93«

0.3 1 0.35

17

IT

XIX

60%

.....».IR —

13

III

XXI

□6%

S*35

ttOH 29 33»

102«

101»

99%

0,35

0.3 * el<2

19

n

XIX

94»

0,7 « alnen* W 4

1 ·- .-_L.

EtUH 2z 41Χ

icz;

101%

9B*

O<52

0,7* 0,45 u oleaet» .. ?.

20 preko ?0a

vii

nv

M

0,25 1 0.3

96»

1

0,12 1 0,15

«t/ 35»

103»

97,5»

0,10 a eluenta 2

21 preko 21»

X

XX

QQf.

0.7

94»

i

0,5

EtCM 33»

100»

102«.

97»

0.5

C,3 e «tuanta t

22

XI

XIX

73%

0.45

—i

EtOH 2* 19%

99>

99%

99«

0.65

25

ΧΠ

XIX

90%

ω

, i

EtCSl «6%

98«

96%

99.3«

0.4

24

XIV

XIX

79%

0,15 a »luenta 4

1, ·. 1

ItCJ’ 47» sk4

97»

97%

99%

0,1$ « eluenta 4

25

ni

III

50»

0,20

l· 1

E tOV' 39% «V......

90»

89%

97»

1,20

26 preko 26«

XIII

XX

«9»

0,40

40%

t

0,20

WK4 46»

98,5%

98,5» 95»

0,20

27 .

III

XX

73»

0,5 ?o»le AlulcoallsVMd· Bij* Ibo- lJVBB 0.7«

(7) 49» ukttnaa

-98»

100«

0,25

0.15

29 preko 20«

XV

XI

97.2JC °»30

83»

i

0,15

Eto» 16»

93»

97,9* 38»

0,15

XVI

XIX

07%

0.35 ..

<«4* 33»

IS4£-

22Ž-

- °.I5

Λ Z . 30

λΠΣ

XIX

61»

1.5 a elaonta 2

0.5 o clB-0;

Uorletl aa alrurl 99,5%

0.40

90%

0.40

v

(7) 45« Bin. 99.7» 931

1CO%

0,15

ϋ

2J

XX

52%

ObZ

_

ί·55

'b~

ITI

40%

0,7540.350,65

>? ----c— ..... 40 .·-·.

TTTT

72%

0.3

.43 ....

A/.TJA* um:

XX------ XX

n.^

EtOl 85»

1O1>

»45»

»/*>

73%

0.3 50% ecetUorenJ·

1— Ο.»

17,25

>3 X 0^.4

44 ;»to

mi

XXIV

77»

0.4

92»

0.35

Vide prodisčcrao

0.35

0,4 1 0,45

44* 4$ preko

mi

XXV

88»

0,6

S5>

rosic smoaua·—utic p^eciecavan fcMlj« 0,2

ύ.Χ

U«33 i 0,4 j

.....—US_ 46 preko 46«

VIII

μπ

76»

0,6$

li)0%

J k

«ala «aponi.Il «elit 0,2

Uide >rači4čaVan

a

0,2

0.3$ 1 0,4

pivko Vili Xx 144

97% 0,5

3β% >c« ίβροιύΠΙο- Mic prc£16tav*a . ol4· 0,6

0,2 0.52 1 o,55 ',d preko VIU XX 14«

97% 0,5 Pcele clukar.llova leale slukoui- Ulic iculcT-a n ja 30/. l«T*aJ· 0,55,

... ------- i-— posla «apor.iri_ Molla O__

0,0 0,2 1 0.25 (1) Pode tilstnlltnelle a 500 ral «tentl» pod rollakaon* (2) Vogla Urlotalltaolle u etanola (97 a a I50 ni pod rofluksoi' (5) Poele fcrUMUx--*cllo a itanola (450 e u 500 ml pod ruflak» ttoa) .

(4) Γχ-οίχίοηο taloierde raatvoio 1 dloutilfonamldu pcooiu voda.

(5) Taljenje raotvora 1 nettnoiu penoču ltopropll-elkohola, (7) lepirende m etsnoloa.

TABLICA ΥΙ

COOH hoch₂ch₂nhci

J s/ J

HHC0CH₂NHC0

CONHCH,

J

NCOCH, i i

J ^CH3

3b

COOH

J > 'V J

CONHCH, ^2 3

H0CH₂CH₂HNCi

ONHCH,

NHCOCHgNHCO^· ^NHCOCHj

COOH ^J ToT

HOCH₂CH₂HNCO-*\_zx^>' NHCOCHpNHCO

COOH

Tof

CONHCH,

COCH,

J · J /OOCH^

HOCHgCHgHNCO^^/^HHCOCHgNHCO ‘ ch₃nhco

COOH CONHCHjCHgOH

J ' < J J/V o i ! oT

NHCO (CH ₂) ₃ ΝΗΟΟ'^χ/⁴'NHO CCHj

cooh conhch₂ch₂oocch₃

J>/\z J J J “ I°I 1°ϊ

CH₃NHC0^zKx_yX^NHC0(CH₂)₃irHC0 NCOCH₃

Γ J CCCHj

H0CH₂CH₂NHC

hcoch₂nhco

H0CH₂CH₂NHC

CHjNHC

COOH

CHjNHCO

NHCOCH,

NCOCH, sbccch₂nhco

NCOCH,

COKHCH₂CH₂OH

NHCO(CH₂)₃NHCO

CONHCH₂CH₂OOCCH₅

NHCO(CH₂)₃NHCO NCOCHj

J CH,

NHCO(CH₂)₅-HHCO

COOH

COOH

14»

CH^NHCO

NHC0CH₂NHC0

-NH,

COOH

1* ΎοΥ ! o

CH^NHCO >\ .XnHCOCH₂NHCO

CHjNCOCH,

NHCOCHjNHCO'

CONHCH, 1 r'·.

-'J

Xhcoch,

1ČB

COOH j γ'ο'Ύ ^J

CH₃NCOCH₃

CONHCH,

CH.NHCCT^/^ NHCOCH,NHCO

CHjNHCO

NECOCH₂NHCO

NHC0CH₂NHC0

CH,NCOCH, J 1 J

NHCOCHgNHCO·

NH,

CONHCH,

Y^J

I

Ajcoch,

I i

C H, la

COOH

CH,C0H(X\. NHCOCH-NHCO ^x^XNC0CH, 3 r 2 I I ⁵

J J CHj

COOH ' ^L

RH, t 2

20a

CH^COHNHHcocH₂:raco A^.-^ncocHj

COOH

CONHCH,

SiCOCHjNHCO J ch₃

J 'KCOCH,

COOH

λ.

CONHCH

21a * T r~\ f o

RC0CH₂NHC0 - _x NH, CH,

COOH hoch₂ch₂nhco

co(ch₂)₃nh»

CONHCH

CONHCH,

COOH ¹' θ X

CH₃ CONH -^\/BHCOCH₂ NHCO ' NCOCH, I i 3

J CK,

COOH ! C i i

CONHCH,

26a ch,co;

>^C°k

NHCOCH₂NHCO NHCOCHj

CH,CON⁵ CH.

ONHCH nhcoch₂nhco

OOH

CHjNHCO' nhcoch₂nhco

CONHCH,

COOH

CONHCH,

CONHCH,

'NHCOCHjNHCO

CH,NHCC^\ /^NCOCH-NHCO 3 r i ^z

J CH,

HCOCH,

CONHCH,

CONHCH,

COOH

NCOCH., NHCO I 2 ch₃ nhcoch₂nhco NH₂

NHCOCHjNHCOCONHCH,

CONHCH, 'NHCOSH₂NHCC

COCH,

J ^CH3

COOH

J x J ' n pONHCEj J X/ J

C ONHCH ₃

J'.

: r-.

nhcoch₂nhco • - 'NCOCHj

J CH₃

COOH

J Χ-Χ

CONHCH,

CH,tiHCO^z'. . ^xNHCCCH NHCO X. ·ΉΗΟθ(0ΗΟΗ)ςΗ

J t

COOH

H0CH₂CH₂HNC0'

Λ χΧχ·' J

Ί O ;

nhcoch₂nhco

CONHCH,

X· c NHCO(CHOH)₅H

CONHCH,

COOH

J. ' J

CHjNHCO

NCO(CH₂)jNHCI C H, or^J

COCH,

J ^CH3

HOCH₂CH₂HNCO

HOCH₂CH₂HNCO

NC0CH₂NHC0

JONHCH,

ncoch₂nhco 'ΧγΧ'ra₂ J CH₃ j

COOH

CHjNHCO

CHjNHCO-

CONHCH·

nhgo(ch₂)₂nhco

CONHCH, < χ.·>

i o 1

NHCO(CH₂)₂NHCO XXX N-COCH₃ CHj J CHj

COOH

CCNHCH, nh₂co -\^.^nhcoch₂nhcc

'rof a₂CO '^^SHCOCHjSHCO -^/TiHCOCBj

COOH jAj

CCNH,

CH^ilHCO^z\/^N-COCH₂NHCO^/\z' NHj J CH, \ (44a)

CH

COOH

CONH, · .'J (44) ^NHCO / fl N-COCHgNHCO ^ζγ HHCOCHj

J CH,

CHjNHCO

COOH J /P J io:

CH,-N-COCH, J /\/J (45»)

N-COCHgNHCO J *^H3

NH,

COOH

Jv' ^J iO ch₅-n-coch₃

J pYj

O;

(45)

CHjNHC'

N-COCH,NHCO I 4

CH,

NHCOCH,

COOH CONHCH,CH„OCOCH, i i 2 2 3 j/\/J

N-COCH,NHCO Λ. Λ CH, ‘ . COCH,

CHjNHC

N-COCH,NHCO in ²

2ONHCH₂CH₂OH (46« (46)

COOH

Jx/vJ !rv

CONHCH,

J/v J

Oj

CH,NHCO'V¹ N-COCH,NHCO ^Λ·-/ NH, (14«)

T¹ i ^J CH,

COOH

J

CONHCH,

J\/' z J

CHjNHCO /

CH.OH

Pi ¹

N-COCHgNHCO A/ NHCO-CH-CH^

CH,

CH₂OH (47)

COOH	CONHCH, j/\-J
J ZJ
·' N-CCCH2	NHCO >.,z/'NHC0(CH0H)5H
J CH3	j

(48)

D. Pobijanje injekcionih rastvora

Injekcioni rastvori farmaceutskog kvaliteta izradjuju se u obliku soli metilglukamina iii natrijuma i sadrže 28, 38 iii 48g joda na 100 ml (tzv. rastvori sa 28, 38 i 48%-nim jodom).

Posle punjenja u ampule u atmosferi azota, proizvod se steriliše 2agrevanjem na 120 C tokom 20 minuta.

U Tablici VII prikazani su podaci, odnosno rezultati merenja viskoziteta rastvora soli metilgukamina od 2 % na 3 C. Ovi rezultati pokazuju da jedinjenja formule II, suprotr.o cd onoga što se može očekivati, imaju, kada se rastvore, relativno slab viskozitet.

Tablica VII

Jedinjenje o

Viskozitet na C u centipoazima

5,4

6,56

5,^2

5,2

5,5

5,8

5,2

U Tablici VIII dati su rezultati merenja osmolarnosti.

Merenje osmolarnosti

Veličina osmolarnosti dobija se ekstrapolacijom cifara koje se dobijaju sukcesivnim razredjivanjem rastvora od 28% i 38% joda.

Osmolarnost se odredjuje pomocu FISKE-ovog osmometra model 230/D/330 D.

Ovaj aparat daje ove veličine u miosmolovima na kilogram rastvora. Aparat radi na principu krioskopije.

Merenja se izvode u rastvorima od 28%-nog joda.

Tablica VIII

Jedi- njenje	Osmolarnost mosmo/kg	Jedinjenje	Osmolarnost mosmo/kg
1	510	17	200
2	475	18	390
3	550	19	500
3a	395	20
5	490	3?	^30
6	480	21	580
7	525	2 3	535
8	535	36	635
9	440	24	575
10	420	25	925

11	390	26	500
14	600
16	250

a * 1410 * a, b i c su sledeči proizvodi na koje b * 1390 c * 950

a. Trijodo-2,4,6-N-metilkarbamoil-3-acetamido-5-benzoeva kiselina b: Trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil-3 acetamido-5-benzoeva kiselina c: Adipoildiimido-5,5¹-bis-(trijodo-2,4,6-N metilizoftalaminska)

Očigledno da jedinjenja formule II imaju, kada su u obliku soli metilglukamina, osmolarnost koja je manja od osmolarnosti proizvoda na koje se poziva.

Slede rezultati upcrednih toksikoloških i farmakoloških proučavanja.

Odredjivanje akutne toksičnosti

Toksičnost u miševa pri intravenskom davanju Ovo odredjivanje davanjem sredstava u venu vrši se na miševima IOPS, soja OFI, švajcarske pasmine.

Svaka doza se ubrizgava grupi od 10 miševa od kojih je 5 mužjaka i 5 ženki.

Injekcije se daju ručno, u vratnu venu, brzinom od 2 ml/min.

Smrtnost se utvrdjuje 24 časa posle davanja injekcije.

Ispitivanje eliminisanja putem žuči, odnosno bilijarnog trakta u mačke

Ispitivanje se izvodi na odraslim mačkama, mužjacima iii ženkama, telesne mase cd 3 do 4 kg.

Proizvod se daje intravenski u dozi od 0,10 g/kg joda, u unutrašnju venu noge. Eliminacija proizvoda se prati radiološkom kontrolom.

Snimci koji prikazuju žučnu kesicu i mehur uzimaju se u sledečim vremenskim razmacima:

minuta, 3 čas, 2 časa, 3 časa, 4 časa, 5 časova i 6 časova.

Dejstvo na širenje bedrene arterije

Ispitivanje se izvodi na psima nečiste rase, mužjacima iii ženkama, od 7 do 12 kg telesne mase, anesteziranim Nembutalom.

Nembutal se upotrebljava u količini od 30 mg/kg uz prethodno davar.ie leka Vetranouil (ukuona intiavenska injekcija od 2,5 mg); respiracija je spontana.

Ispitivanja varijacija širenja arterije izvode se na nivou desne i leve bedrene arterije pomocu elektromagnetnog senzora.

Injekcije se daju kolateralno od bedrene arterije, discedentno od senzora, pomocu katetera koji je postavljen retrogradno, da ne bi došlo do izlivanja krvi.

Injekcije su konstantne zapremine od 1,5 ml i daju se u trajanju 3 do 5 s.

Takodje se daje i ista zapremina izotoničnog rastvora natrijumhlorida.

Dobijeni rezultati su prikazani u Tablici IX.

Tablica IX

Jedi-	Sadržaj	Akutna tok-	Periferna	Elimini-
njeni*?	injeke-	sičnost u	vazodila-	sanje
	je i vr-	miševa kod	tacija	bilijar-
	ta soli	intravensk-	bedrene	nim tra-
		og davanja	arterije	ktora u
		g joda/kg		mačke, intra- venski

0, 10 g/kg J

1	38% Mgl	11,5	+	+
2	28% Mgl	9,5	+	0
3	28% Mgl	9-10	+
3a		7	+
5		6,8	++++	+
6	28% Mgl	10	+	0
7	28% Mgl		++	0
8	ah	12	++	+
9	38% Mgl	11,5	+	++
10	28% Mgl	1,5	++++	++++
11	28% Mgl	2,3	++++	+++
14	28% Mgl	12	+	+
16	28% Mgl		+	0
1?	28% Na		++	0
18	28% Mgl		++++	++++
19	28% Mgl '	4	++++	++++

28% i 38%

Na

7,5

21	20% Mgl	4 do 5	4-+ + +	+ + +
23	28% Mgl	3,5	+++	++ + +
24	28% Mgl	8,5	+	0
25	34% Na	9	+ +	0
26	38% Na	1?	++	0
35	23% Mgl	8	+ +	0
36	28% Mgl	8	++	0
V	28% Mgl	6	+ +++	++
58a		4	+ + +
a	28% Mgl	5,4	++ +	0
b	30% Mgl	5,6	+ + +	0
c	28% Mgl	6,2	+ +	0
d	38% so Mgl i Na smeša	5,1	++ +	0
P	28% Mgl	2	+ + + +	++++
a:	Trijodo-2,4, -5-benzoeva	,6—me.tilkarbamoil-3 kiselina	-acetamido-

b: Trijodo-2,4,6-N-hidroksietil-karbamoil- 3 -acetamido-5-benzoeva kiselina

C; Adipiildiimino-5,5'bis(trijodo-2,4,6-N-metilizoftalna) kiselina d; Trijodo-2, 4, 6-bis(acetamido)-3,5-benzoeva kiselina e: Adipoildiimino-3,3'-bis(trijodo-2,4,6-ami no-benzoeva) kiselina

Prema torne, jedinjenja formule II mogu se upotrebljavati kao kontrastna sredstva za radiološke svrhe.

Glavna namena ovih jedinjenja je u urografiji, angiografiji, holangiografiji i mielografiji.

Na jprver.stveni je farmaceutske oblike kontrastnih sredstava čine vodeni rastvori soli jedinjenja formule II.

Vodeni rastvori prvenstveno sadrže od 5 do 100 g soli na 100 ml, a količina ovih rastvora koja se injektira može varirati od 5 do 1000 ml.

οΐξΐκ^⁵ !-CO(0Hj) NH

Kao najbolji način za privrednu upotrebu prijavljenog pronalaska, podnosioc prijave navodi sledeči;

Dobijanje trijodo-2,4,6-N-hidroksietilkarbamoil-3-trijcdo-2,4,6-N-metilkarbamoil-?-N-metil- N acetilamir.o-5-benzoil-glicilamino-5-benzoeve kiseline

a) Kondenzacija:

165 g (0,25 mola) trijodo-2,4,6-N-hidroksi<^:,tilkarbamoil-3-aminc-acetamido-5-benzoeve kiseline se suspenduje u smeši dimetilacetamida (250 ml) i trietilamina (58,50 g). U ovu suspenziju se doda 16¹ g hlorida trijodc-2,4,6-N-metil-karbamoil-3-N-metil-N-acetilamino-5-benzoeve kiseline o (0,25 mola). Smeša se snažno meša na 50 C tokom 6 časova. Pomcču hrcmatografije na tankom sloju (HTS) dokazano je da ostaje manje od >% polaznog proizvoda.

Rastvor se izlije u 1240 ml vode. Stvara se neznatan talog koji se očedi. U filtrat se doda hlorovodonična kiselina do jako kiselog pH, a zatim se očedi i ispira sa vodom i osuši u susnici na 80 C. Debija se 186 g sirovog proizvoda, što čini prinos cd 61%.

Kontrola čistoče:

HTS elu<=nt 1

1. Rf polaznog amina 0,05 Ri' hlorida kiseline 0,80

Rf proizvoda kondenzacije 0,15

2. Čistoča proizvoda posle dodavanja natrijum-karbonata 95%

Čisteča proizvoda posle dodavanja metilata 98,5%

Čistoča proizvoda posle dodavanja joda 9^Ί%

b) prečiščevanje:

Postiže se kristalizacijam na toplo u etanolu na 95_qC. 186 g se suspenduje u 400 ml etanola na 95 C i drži se pod refluksom, posle 6 časova dolazi do petpunog rastvaranja, a zatim se proizvod kristališe. Ukupno zagrevanje traje 36 časova. Zatim se ostavi da se ohladi.

Posle cedjenja, vlažan proizvod se rastvara u 400 ml vode i natrijum karbonata. pH se. podesi na 4-5 pomoču sirčetne kiseline i propust.i se dva puta kroz drveni ugalj. filtrira se, a zatim zakiseli do jako kiselog pH sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom.

Posle filtriranja, ispiranja sa vodom, cedjenja i sušenja, dobija se 115 g čistog proizvoda, što čini prinos od 62%.

Kontrola čistoče:

1. HTS kao kod koncentracije

2. Čistoča proizvoda posle dodavanja natrijum-karbonata 101%

Čistoča proizvoda posle dodavanja u metilat 98,5%

Čistoča proizvoda posle dodavanja joda 100,5%

Claims (2)

1. PATENTNI ZAHTEV

   Postupak za dobijanje 2,4,6-trijodo-5-(2,4,6-trijodo-5-amino-benzoil)amino-alkil-karbonil-ami no-benzoevih kiselina formule »»OH (joti u kojoj R predstavlja atom vodonika, radikal formule -CO-NH-R gde je R vodonik, metil iii

   - C₂ hidroksialkil grupa, iii radikal formule

   - ^R7

   N. gde su R i R nezavisno, vodonik, acet' 8 ^K8 il iii metil grupa, R predstavlja vodonik, radikal formule -CO-NH-R gde je R_g vodonik, metil iii -CHCH OCOCH grupa, iii radikal formule ^Rn ./ 11

   -N gde je vodonik iii acetil grupa, a r ^e vodonik iii metil grupa, R je radikal formule -CONHR_g u kojoj je R_g' metil grupa iii x ^R11 radikal formule -N gde je R^, acetil, ^R^₂' metil grupa, R je vodonik iii metil grupa, R^^ je vodonik iii acetil grupa, R^^ je atom vodonika, metil iii acetil grupa, a je 0 iii 1, n, je ceo broj od 1 do 5, n₂ je 0 iii 1, b je 0 iii 1, i njihovih soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama, naznačen time, što amin formule _; 5 ‘ToT’ ' ί ΎοΓ i SO^^^KK-OOCCH^) Mii -K ^s ύ * i i . ² ; b <>v») u kojoj R^, R₂', R₄, n,, n₂, a i b imaju prethodno navedena značenja, reaguje sa hloridom kiseline formule .-coALAir ; ' \ n.

   (Vo) u kojoj R₂, R^s i R imaju prethodno navedena značenja, pri čemu se reakcija izvodi u polarnem rastvaraču, na temperaturi od 20 do 60 C i u prisustvu akceptora kiseline, i što kiselina formule II sa farmaceutski prihvatljivom bazom stvara farmaceutski prihvatljivu so.
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je polarni rastvarač dimetilacetamid, a akceptor kiseline je trietilamin.

   Izdaje i štampa: Savezni zavod za patente, Beograd, Uzun Mirkova 1