FI65988B - Saosom roentgenkontrastmedel anvaendbara jodbensenderivat - Google Patents

Description

I- - ^1—'2.1 ral KUULUTUSJULKAISU ^COOQ

jjSfm W (M) UTLÄGGN1 NOStUftlFT 65988 C Patentti myönnetty IQ GG 1924 (SI) Kv.HL/tat.a.3 c 07 c 103/76, A 61 K 49/04 SUOMI—FINLAND pi) Ν«ΛΛ^-Ν*«ιιιιίΐ^ 751599 (22) HriciwNffll»·—AwBluilm^H 30.05*75 m (23) AtoplM—GNUftwisdat 30.05.75 (41) TuNuC)»UdMfcrf—SUvfcοβ««Μ| 01.12.75 Mäntti· Ja rakbtarlhallltiN ,ΛΜΚ _______

Patent· odi iuliUntywIwa ' ' AMtkm «d^J od> uoXiitalpJCSirad 30.04.84 (32)(33)(31) Pyy4"*r «»*«»» >h»< prtortut 31 -05-7^ 31.07.74 Englanti-England(GB) 24169/74, 33900/74 (71) Laboratoires Andrfi Guerbet, 16, Rue Jean-Chaptal, 93601 Aulnay-Sous-Bois, Ranska-Frankrike(FR) (72) Guy Tilly, Aulnay-Sous-Bois, Michel Jean-Charles Hardouin, Aulnay-Sous--Bois, Jean Lautrou, Aulnay-Sous-Bois, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Röntgenvarjoaineina käytettävät jodibentseenijohdannaiset - SSsom rönt-genkontrastmedel användbara jodbensenderivat Tämä keksintö koskee uusia polyjodibentseenijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä röntgenvarjoaineita, ja erikoisesti uusia yhdisteitä, jotka koostuvat vähintään kahdesta bentseenirenkaasta ja yhdestä karboksyyliryhmästä, ja joiden myrkyllisyys on alhainen, ja jotka aikaansaavat hyvän varjovaikutuksen ja jotka voidaan valmistaa teollisesti käyttökelpoisilla tavoilla, ja jotka sen tähden ovat hinnaltaan suhteellisen alhaisia.

Sellaisen yhdisteen kaava, jossa on kaksi trijodibentseenirengasta, ja yksi karboksyyliryhmä, on jo esitetty US-patentissa 2 70Ö 678.

Tämä kaava on seuraava:

COOH

J NH-CO j an2 J J

2 65988

Kuitenkin yritykset valmistaa mainitussa patentissa kuvatun menetelmän mukaan tätä yhdistettä epäonnistuivat kaikki käytettäessä mitä hyvänsä työskentelyolosuhteita .

Keksintö koskee yhdisteitä, joiden kaava on II

ΓΗ Γ I2 112 (H) M -

Rf^N^xV(CH2)a-N-CO(CH2)n NH CQA^^NH-COiCH^ NH

J S 1 J „ J \e _|b jossa on vetyatomi, radikaali, jonka kaava on -CO-NH-R,., jossa R<. on vety-atomi, (C^-Cj^)-alkyyli tai hydroksi-iC-^-C^-alkyyli tai radikaali, jonka kaava on -N^T » jossa R^ on (C2~Cg)-alkanoyyli ja Rg on vetyatomi tai (C^-C^)-alkyyli, R8 R2 on vetyatomi, radikaali, jonka kaava on -CO-NH-R^, jossa R^ on vetyatomi, (C^-C^)-alkyyli, hydroksi-iC^-C^)-alkyyli tai (Cg-CgJ-alkanoyylioksiiC^-C^)-

R

alkyyli tai radikaali, jonka kaava on -N^ , jossa R on vetyatomi tai X> (C2-C^)-alkanoyyli ja R^2 on vetyatomi tai (C^-Cj^-alkyyli, R^ on radikaali, jonka kaava on -CONHR^, jossa R^ on (C^-C^)-alkyyli tai radikaali, jonka kaava on » Öossa Κ·|Ί °n (C2~Cg )-alkanoyyli ja R^2 on (C^-C^)-alkyyli, R^ on R12 vetyatomi tai (C^-C^)-alkyyli, R^ on vetyatomi, (C2~Cg)-alkanoyyli tai poly-hydroksi-(C2~Cg)-alkanoyyli, R^ on vetyatomi, (C^-C^)-alkyyli tai (Cg-Cg)-alkanoyyli, a on 0 tai 1, n^ ja n2 tarkoittavat kokonaislukua 1-5 ja h on 0 tai 1, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät, emästen kanssa muodostetut happo-additiosuolat,

Kaavan II mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloina tulevat kysymykseen alkalimetallisuolat kuten natrium ja kaliumsuolat, ammoniumsuolat, maa-alkali-metallisuolat ja orgaanisten emästen kuten etanoliamiinin ja metyyliglukamiinin kanssa muodostetut suolat.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä II valmistetaan saattamalla amiini, jonka kaava on 65988 COOH Rg

Jo[ E3C <iva)

(CHj -N-CO(CH_) -NH CO NH-CO(CH-) NH

1 I 2 a I 2 ηΊ I 2 n0

J \ 1 J 2 -H

_ J b reagoimaan happokloridin kanssa, jonka kaava on i2 ' W R <Va) 15 I B16 joissa kaavoissa R^, Rg» R'g, R·^» » ni» n2» a Ja ^ tarkoittavat samaa kuin edellä.

Tämän reaktion jälkeen voidaan suorittaa N-alkylointi, N-hydroksialky-lointi, N-asylointi tai N-polyhydroksiasylointi, deasylointi ja myös esteröinti tai suolanmuodostusreaktio, tavanomaisin menetelmin.

Kaavan IVa mukaisia amiineja, joissa a on 0, ^ = 1, = H ja ^ = H, -CONHCH^ tai -NHCOCH^ on kuvattu US-patentissa 3 210 Ul2.

Kaavan IV mukaisia amiineja, joissa on vety, voidaan valmistaa konden-soimalla amiini, jonka kaava on

COOH

JnAv j

Xol (vi)

Rl

J

happokloridin kanssa, jonka kaava on

Cl-C0-(CH2)ni-B^ (VII) joissa kaavoissa R^, a ja n^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen jälkeen alistamalla hydratsinolyysiin saatu kondensaatioyhdiste, jonka kaava on 1+ 65988

COOH

TOT

Rf (CH2)a - NH - CO( CH2 )n-N^ Js-J) (VI11} j ^ jossa a ja tarkoittavat santaa kuin edellä ja R£ tarkoittaa samaa kuin R^ tai R^:n käsittäessä hydroksiryhmän R^' tarkoittaa sen asylointiyhdistettä kaavan VII mukaisen happokloridin kanssa.

Kaavan VI mukaisen amiinin kondensaatio kaavan VII mukaisen happokloridin kanssa suoritetaan edullisesti polaarisessa liuottimessa kuten dimetyyliaset-amidissa tai dimetyylifonnamidissa lämpötilassa 20-100°C, jolloin happokloridia käytetään ylimäärin. Reaktioaika voi vaihdella 2 tunnista U vuorokauteen.

Kaavan VIII mukaisen yhdisteen hydratsinolyysi suoritetaan käyttämällä tavanomaista tekniikkaa vesipitoiseen väliaineeseen liuotetulla hydratsiinilla (J.Am.Chem. Soc,, Jl, 1856 (19^+9); H,R. Ing. & R.F. Manske, J.Chem. Soc., 23^8 (1926); Chem. Ber. 83, 2^1+ (1950)). Käytetään edullisesti suurta ylimäärää hydratsiinia (1+-8 mol yhtä mol kohden kaavan VIII mukaista yhdistettä).

Kaavan IVa mukainen amiini, jossa n^ =1, a = 0 ja R^ on alempi alkyyli, voidaan myös valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on

COOH

R£^y/^nH-C0-CH2-C1

J

reagoimaan alkylointiaineen kanssa sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on

COOH

κ5Γ R1/\^/v^N-C0-CH2C1

J

jossa on alempi alkyyli, ja sen jälkeen saattamalla saatu yhdiste reagoimaan ammoniakin kanssa.

Tämä kondensaatioreaktio yhdisteiden IVa ja Va välillä suoritetaan edullisesti polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyyliasetamidissa tai dimetyylisulfoksi- 5 65988 . ... s O . . .....

dissa lämpötilassa 20-60 C happoa sitovan aineen kuten trietyyliamimin tai natriumkarbonaatin läsnäollessa. Reaktioaika voi vaihdella noin 2 tunnista k päivään.

Kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on alkyyli- tai hydroksi-alkyyliradikaali, voidaan saattaa kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ on vety-atomi, reagoimaan alkylointiaineen kanssa tavallisilla tavoilla.

Kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^,. on alempi alkanoyyli-radikaali tai polyhydroksi-alempi-alkanoyyliradikaali, voidaan saattaa kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^<_ ja R^g tarkoittavat vetyatomia, reagoimaan asylointi-kanssa tavallisilla tavoilla.

Kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ ja R^g tarkoittavat vetyatomia, voidaan saada saippuoimalla (deasyloimella) kaavan II mukainen N-asyloitu yhdiste.

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa h = 1, voidaan valmistaa käyttämällä kaavan VI mukaisena amiinina kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^<_ ja R^g tarkoittavat vetyatomia.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaavan IV mukaisten amiinien, kaavan V mukaisten johdannaisten ja kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen on kuvattu seuraavissa kohdissa A, B ja C vastaavasti.

Mainituissa esimerkeissä puhtaustarkistukset suoritettiin: 1. Ohutlevykromatografialla (TLC) käyttäen fluoresoivaa silikageelilevyä (Merck F 25k tyyppi) seuraavissa eluenteissa: 1 - bentseeni/metyylietyyliketoni/muurahaishappo (60:25:20) eluentti 1.

2 - etyyliasetaatti/isopropanoli/ammoniakki (55:35:^0) eluentti 2.

3 - etyyliasetaatti/isopropanoli/ammoniakki (35:35:^0) eluentti 3.

U - n-butanoli/etikkahappo/vesi (50:11:25) eluentti l+.

Huomautus: tietyillä TLC-eluenteilla (erikoisesti eluentti h) on mahdollista todistaa happojen eri isomeerien sisältämä N-metyyli-N-asyyliaminobentsoeryhmän olemassaolo.

Siten puhdas kaavan I mukainen mono-N-metyyliyhdiste antaa 2 täplää (hieman toisistaan erillään, mutta selvästi havaittavat ja happojen mukaan vaih-televissa suhteissa) ja di-N-metyyliyhdiste antaa 3 täplää.

2. Seuraavan puhtausmäärityksen mukaisesti: 1 - halogeenititraus.

2 - karboksyylihappotitraus: titraus takaisin natriumhydroksidillä.

3 - labiili vety- ja karboksyylihappotitraus natriummetoksidilla vedettömässä liuoksessa atsovioletin läsnäollessa.

6 65988 k - karboksyylihapon titraus dimetyyliformamidiliuoksessa tetrabutyyliammonium-hydroksidin isopropanoliliuosta käyttäen.

5 - alifaattisten amiinien titraus käyttäen perkloorihappoa etikkaliuoksessa.

A. Kaavan (IV) mukaisten amiinien valmistus I. 2.U.6-trijodi-3-N-hydroksietyylikarbamyyli-5-aminoasetyyliaminobentsoehapon valmistus (yhdiste I)

a) 2,6-trijodi-3-N-ftaalimido-asetoksietyylikarbamyyli-5-ftaalimido-asetyyliamino-bentsoehapon valmistus COOH

TOT

f Λ NCHoC00CH~CHoNHC0 NHC0CHoNC ( )

XAC0/ T 2No^J

2,1;,6-trijodi-3-N-hydroksietyylikarbamyyli-5-amino-bentsoehappoa (l80 g; 0,3 moolia) liuotetaan dimetyyliasetamidiin (300 ml). Ftalyyliglysiinihappo-kloridia (170 g; 0,76 moolia) lisätään annoksittain (jäähauteella jäähdytettäessä). Yli yön huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä (1000 ml). Tapahtuu saostuminen. Saatu aine suodatetaan imulla, pestään toistuvasti vedellä, suodatetaan imulla ja kuivataan uunissa, jolloin saadaan 275 g valkoista ainetta. Saanto 95 %·

Puhtaustarkistus; TLC eluentti 1,

Lähtötrijodihapon Rf 0,U

Lähtöftalyyliglysiinin Rf 0,77 Kondensaatiotuotteen Rf 0,68 b) 2,U,6-trijodi-3-N-hydroksietyyli-karbamyyli-5-aminoasetamido-bentsoe-

hapon valmistus C00H

'Ä

H0CH2CH2NHC0 j nhcoch2nh2 J

Edellä valmistettu tuote (197 g» 0,20 moolia) suspendoidaan veteen (600 ml) ja hydratsiinihydraattiin (60 g) ja sitä kuumennetaan 80°C;ssa 2 tunnin ajan sekoittaen (esiintyy hajoamista), Reaktion aikana tapahtuu kiteytyminen. Kun seos on jäähtynyt, se suodatetaan imulla, pestään ja kuivataan uunissa, jolloin saadaan 125 g tuotetta. Saanto: 95 %,

Puhtaustarkistus: l) TLC eluentti 1 7 6 5 9 8 8 Lähtöaineen Rf 0,68

Saadun tuotteen Rf 0,05

Ninhydriinillä kehitettäessä saadaan oranssinkeltainen täplä, 2) tuotteen puhtaus jodititrauksen mukaan 97,7 % 3) tuotteen puhtaus natriumhydroksidititrauksen mukaan 100 % II. 2.4.6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5~Ύ-aminohutyryyliaminobentsoehapon valmistus (yhdiste II) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle I käyttäen 2,4,6-trijodi-3~N-metyyli-karbamyyli-5-amino-bentsoehappoa jodilähtöaineena ja Ύ-ftaalimidovoi-happokloridia happokloridina.

III. 2,4,6-trijodi-3-N-metyyli-karbamyyli-5-aminoasetyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste III) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle I käyttäen 2,4,6-trijodi-3-N-metyyli-karbamyyli-5~amino-bentsoehappoa lähtöaineena.

Lisäksi raaka tuote puhdistetaan: se liuotetaan 95 % etanoliin (noin 3000 g/5 litraa). Seos kuumennetaan kiehumislämpötilaan ja suodatetaan sitten kuumana. Kokonaissaanto kondensointi ja puhdistus = 62,5 %- IV. 2,4,6-trijodi-3-asetamido-5-aminoasetamidametyyli-bentsoehapon valmistus (yhdiste IV) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle I käyttäen 2,4,6-trijodi-3-asetamido-5-aminometyyli-bentsoehappoa lähtöaineena, joka on saatu seuraavissa olosuhteissa: 2.4.6- trijodi-2,4,6-asetamido-5-asetamidometyyli-bentsoehappoa (111 g; 0,177 moolia) (sveitsiläinen patentti 13788/62) liuotetaan 10N natriumhydroksi-diin (220 ml). Saatua liuosta kuumennetaan 2 tunnin ajan 70°C:ssa, jonka jälkeen se jäähdytetään 0°C;seen ja säädetään pH 7sään väkevällä kloorivetyhapolla. Sitten se jätetään kiteytymään yli yön jääkaappiin ja sen jälkeen se suodatetaan imulla, pestään toistuvasti vedellä, suodatetaan imulla ja kuivataan uunissa, jolloin saadaan 100 g tuotetta. Saanto 96 %.

Puhtaustarkistus: l) TLC eluentti 1 Lähtöaineen Rf 0,30

Saadun tuotteen Rf 0,25 2) tuotteen puhtaus jodititrauksen mukaan 99,5 %· 2.4.6- trijodi-3-asetamido-5-aminometyyli-bentsoehapon ja ftalyyliglysiini-kloridin kondensointi. Trijodihappo (100 gj 0,17 moolia) liuotetaan DMAC:iin (200 ml), Ftalyyliglysiinihappokloridi (55 g; 0,25 moolia) lisätään siihen ja seoksen annetaan reagoida yli yön huoneen lämpötilassa. Lisää ftalyyliglysiini-happokloridia (20 g) lisätään 24 tunnin kuluttua ja 24 tuntia myöhemmin lisätään 8 65988 edelleen ftalyyliglysiinihappokloridia (1+5 g),

Tuotteen seostaminen, peseminen, suodatus imulla, kuivaus ja seuraava hyd-ratsinolyysi suoritetaan siten kuten on kuvattu yhdisteelle I.

V. 2,U,6-trijodi-3~ 6-amin0kaproyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste V) Käytetään samaa menettelyä kuin yhdisteelle I käyttäen 2tk,6-trijodi-3~ amino-bentsoehappoa jodilähtöaineena ja £-ftaalimidokaproehappokloridia.

VI, 2 ,6-trijodi-3-aminoasetamido-bentsoehapon valmistus (yhdiste VI) Käytetään samaa menettelyä kuin yhdisteelle I käyttäen 2,U,6-trijodi-3~ amino-bentsoehappoa jodilähtöaineena.

VII, 2,k,6-trijodi-3-asetamido-5-aminoasetamido-bentsoehapon valmistus (yhdiste VII) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle I käyttäen 2,1+,6-tri jodi-3-asetamido-5-amino-bentsoehappoa jodilähtöaineena.

VIII. 2,1+,6-trijodi-3~N-metyyli-karbamyyli-5-N-metyyli-N-aminoasetyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste VIII) a) 2,1+ ,6-trijodi-3-N-metyyli-karbamyyli-5-N-metyyli-klooriasetamido- bentsoehappo

Dimetyylisulfaattia (380 ml; 1+ moolia) lisätään tipoittain 5~10°C:ssa 2,1*,6-trijodi-3-N-metyyli-karbamyyli-5-klooriasetanrido-bentsoehapon (1300 g; 2 moolia) (U,S,P, n:o 3 210 1+12) liuokseen 2N natriumhydroksidiliuoksessa (2 litraa). Kun lisäys on suoritettu, reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatketaan edelleen 20 tunnin ajan. Sitten reaktioseos suodatetaan, hiukan liukenematon poistetaan ja aine tehdään happameksi pH:hon 1 väkevällä kloo-rivetyhapolla, Saatu sakka suodatetaan imulla, pestään toistuvasti vedellä ja kuivataan 60°C;ssa. Puhdistaminen suoritetaan liuottamalla raaka tuote 900 ml:aan 2N natriumhydroksidia ja suolaamalla ulos natriumkloridilla (1000 g). Kun on sekoitettu 2l+ tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sakka suodatetaan imulla ja liuotetaan uudelleen veteen (2500 ml). Sen jälkeen se suodatetaan ja tehdään happamaksi pH:hon 1 väkevällä kloorivetyhapolla. Sitten se pestään toistuvasti vedellä, suodatetaan imulla, kuivataan 60°C:ssa, jolloin saadaan 672 g tuotetta (saanto: 51 %)· Puhtaustarkistus: l) TLC eluentti 2 Lähtöaineen Rf 0,1

Metyylituotteen Rf 0,2 ja 0,25 (2 isomeeriä) 2) puhtaus: jodititraus; 97 %% kloorititraus; 10l+ %.

b) 2,1+ ,6~trijodi-3-N*-metyyli-karbamyyli-5-N-metyyli-N-aminoasetyyli-amino-bentsoehappo

Edellä valmistettu happo (31^· g; 0,1+9 moolia) liuotetaan 3500 ml:aan väkevää ammoniakkia ja liuosta kuumennetaan 20 tunnin ajan 60°C;ssa. Kun liuos on haihdutettu kuiviin vakuumissa, aine liuotetaan 300 ml:aan vettä ja tehdään happamaksi 9 65988 rikkidioksidilla. Sitten se jätetään kiteytymään jääkaappiin 1*8 tunniksi, suodatetaan imulla, pestään toistuvasti vedellä ja kuivataan uunissa 80°C:ssa, jolloin saadaan l60 g (saanto: 51 %) tuotetta.

Puhtaustarkistus: l) TLC eluentti 3 Saadun tuotteen Rf: 0,75 2) Puhtaus: titraus natriumhydroksidilla: 102 % puhtaus: titraus natriummetoksidilla: 98 %, IX. 2,1*,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-(2,1*,6-trijodi-3-N-metyyli-N-asetyyli- amino-5-amino-a3etyyliamino-bent3oyyli)-glysyyliaminohentsoehapon valmistus (yhdiste IX) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle I käyttäen 2,l*,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5~(2,U,6-trijodi-3-N-metyyli-N-asetyyliamino-5-aminobentsoyyli)-glysyyliamino-bentsoehappoa (jäljempänä kuvattu yhdiste 15) jodilähtöaineena ainoana poikkeuksena pitempi reaktioaika (1* päivää huoneen lämpötilassa).

X, 2,1* ,6-tri jodi-3-N-metyyli-N-aminoasetyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste X) a) 2,1* ,6-tri jodi-3-klooriasetamido-bentsoehapon valmistus (US-patentin 3 210 1*12 mukaan).

Puhtaustarkistus: l) TLC eluentti 2 Lähtöaineen Rf: 0,3

Saadun tuotteen Rf: 0,25 2) Puhtaus: titraus natriumhydroksidilla: 99,8 % b) 2,k,6-trijodi-3-N-metyyli-N-klooriasetyyliamino-bentsoehappo.

Yllämainittu tuote (591,5 g} 1 mooli) liuotetaan 5N natriumhydroksidiin (2,3 moolia) ja asetoniin (100 ml).

Metyylijodidia (1,3 moolia) lisätään tipoittain pidettäessä lämpötila 10°C:ssa jäähauteen avulla. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos kaadetaan 2 litraan laimeaa (l/ΊΟ) kloorivetyhappoa jäähdyttäen jäähauteen avulla. Saatu sakka suodatetaan imulla, pestään toistuvasti vedellä ja kuivataan uunissa 50°C:ssa, jolloin saadaan 591 g (saanto: 85 %) tuotetta. Puhtaustarkistus: l) TLC eluentti 2 Lähtöaineen Rf; 0,25

Metyylituotteen Rf (2 isomeerin erottuminen): 0,35 ja 0,1*5 2) Puhtaus: kloorititraus: 92 jodititraus; 100 %

Puhtaus: titraus natriummetoksidilla: 92 %, c) 2,Ujö-trijodi-S-N-metyyli-N-aminoasetyyliaminobentsoehappo:

Edellä valmistettu happo (590 g; 0,90 moolia) liuotetaan 9 litraan väkevää ammoniakkia. Liukeneminen on käytännöllisesti katsoen täydellinen (suodattamalla poistetaan 3 g liukenematonta ainetta, joka on lähtöhapon metyyliesteri).

10 65988

Saatua liuosta (vaalean keltainen) kuumennetaan 20 tunnin ajan 60°C:ssa ja se väkevöidään 1 litraksi vakuumissa. Ammoniumsuola kiteytyyj se suodatetaan imulla ja liuotetaan uudelleen veteen (500 ml) ja minimimäärään natriumhydroksidia, jonka jälkeen se saostetaan pHtssa k etikkahapolla, jolloin saadaan imusuodatuksen jälkeen, toistuvasti vedellä pestynä, imusuodatettuna ja kuivattuna 316 g valkeaa tuotetta (saanto: 52 %),

Puhtaustarkistus: l) TLC eluentti 1 Lähtöaineen Rf 0,9

Saadun tuotteen Rf: 0,25 (keltainen täplä ninhydriinillä kehitettäessä).

2) Puhtaus: natriumhydroksidititraus; 98,5 % puhtaus: natriummetoksidititraus: 100 % XI. 2,U,6-trijodi-3'~N-'V-aminohutyryyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste XI) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle II käyttäen 2,U,6-trijodi-3-amino-bentsoehappoa jodilähtöaineena.

Tässä tapauksessa on välttämätöntä puhdistaa saatu raakatuote liuottamalla 35Ο g siitä 1 litraan vettä ja 280 ml saan väkevää rikkihappoa. Liukenemattomat epäpuhtaudet suodatetaan pois, liuos neutraloidaan ja amiini saostetaan sitten etikkahapolla pH:ssa U, jolloin saadaan 309 g puhdistettua tuotetta.

XII. 2.ö-trijodi-S-zS^aminopropionyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste XII) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle I käyttäen 2,U,6-trijodi-3-amino-behtsoehappoa jodilähtöaineena ja ftaaliamidopropionihappokloridia.

XIII. 2, k ,6-trijodi-3-N-metyyli-N-asetyy 1 inm-i no-5-amino-asetamidobentsoehappo (yhdiste XIII) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle I käyttäen 2,1,6-trijodi-3-N-metyyli-N-asetyyliamino-^amino-bentsoehappoa (US-patentti 3 178 U73) sillä erotuksella, että 1) ftalyyliglysiinin kanssa muodostunut kondensaatiotuote pestään (155^ g tuotetta kahdessa litrassa 95 % etyylialkoholia, jolloin saadaan 1200 g puhdistettua tuotetta).

2) Raaka hydratsinolyysituote puhdistetaan liuottamalla 267 g 550 ml:aan laimeata rikkihappoa (1/10) 80°C;ssa.

Se suodatetaan kuumana ja 25 g ftaalihydratsidia poistetaan @C=

Rikkihappoinen suodos käsitellään hiilellä ja neutraloidaan pH:hon U-5 ammoniakilla. Sitten se kiteytetään, pestään toistuvasti vedellä, suodatetaan 11 65988 imulla ja kuivataan uunissa 70°C:ssa ja sitten 105°C;ssa, jolloin saadaan 211 g valkoista ainetta.

3) 390 g valkoista samanlaatuista ainetta kuin edellä mainitut 211 g saadaan käsittelemällä hydratsinolyysineste kuumana rikkihapolla.

XIV. 2,1* ,6-trijodi-S-N-hydroksietyyli-karbamyyli-S-amino-butyryyliaminobentsoe-hapon valmistus (yhdiste XIV) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle II käyttäen 2 jö-trijodi-S-N-hydroksietyyli-karbamyyli^-amino-bentsoehappoa jodilähtöaineena.

XV. 2.^.6-trijodi-3-N-metyyli-’karbamyyli"$-(2.^,6-trijodi-3-N-metyyli-karbamyyli- 5-aminoasetamido-bentsoyyli )-p;lysyyli-N-metyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste XV) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle I käyttäen jäljempänä kuvattua yhdistettä l^a jodilähtöaineena, XVI. 2,U,6-trijodi-5-(2,l»,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-aminoasetamido-bentsoyyli)-glysyyli-amino-bentsoehapon valmistus (yhdiste XVI) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle I käyttäen jäljempänä kuvattua yhdistettä 3^ jodilähtöaineena.

XVII. 2,6-trijodi-3-N-hydroksietyyli-karbamyyli-5-(2 Λ ,6-trijodi-3-N-metyyli-karbamyyli-5~aminoasetamido-bentsoyyli)-glysyyli-aminobentsoehapon valmistus (yhdiste XVII) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle I käyttäen jäljempänä kuvattua yhdistettä 3a lähtöaineena, XVIII. 2,6-trijodi-3-N-metyyli-karbamyyli-5-amino-propionyyliamino-bentsoe-hapon valmistus (yhdiste XVIII) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle I käyttäen 2 ,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5~amino-bentsoehappoa lähtöaineena.

XVIIIa. 2,U,6-trijodi-3-karbamyyli-5-aminoasetamido-bentsoehapon valmistus (yhdiste XVIIIa) Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteen I tapauksessa kondensaatiossa ftalyyliglysiinihappokloridin kanssa käyttäen lähtöaineena 2,U,6-trijodi-3-karba-myyli-5-emino-bentsoehappoa. Hydratsinolyysireaktio: U,85 mol edellä saatua yhdistettä sekoitetaan U,850 l:n kanssa vettä ja 9^*0 ml:n kanssa hydratsiini-hydraattia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2k h, saostuma suodatetaan ja kuivataan. Tällöin saadaan 2,3 kg kuivaa tuotetta, joka sisältää ftaali-hydratsiinin. 1,88 kg tätä tuotetta keitetään 2 kertaa 3,8 l:ssa etanolia palautus-jäähdyttäen, suodatetaan kuumana ja pestään kuumalla etanolilla. Kuivauksen jälkeen saadaan 1,566 kg kuivaa tuotetta, kokonaissaanto 52 %, 12 65988

Puhtaustarkistus: 1) TLC eluentti 1 Lähtöaineen Rf: 0,65 Saadun tuotteen Rf: 0,0 2) Tuotteen puhtaus jodititrauksen jälkeen: 91,5 %<

Taulukossa I on esitetty tiedot, jotka käsittelevät kaavan IV mukaisten amiinien valmistusta kondensaatiolla ja hydratsinolyysillä ja saatuja amiineja. Taulukossa II on esitetty tiedot, jotka käsittelevät kaavan IV mukaisten amiinien valmistusta klooratuista kaavan IX johdannaisista ja saatuja amiineja.

Taulukossa III on kuvattu näin valmistettujen yleisen kaavan IV mukaisten amiinien rakennekaavat,

Seuraavassa taulukossa I: (l) kuumana DMF;ssä pesun jälkeen (2) Lentseeni/ metyylietyyliketoni/muurahaishappo (80:20:10) -eluentissa.

13 6 5 98 8

Taulukko I

Hydratsijaolyysillä saadut

Trijodilähtö- amiinit aine KondensaatiotuOfte Rf eluen- Rf eluen-

Amiini Rf eluentissa Rf eluentissa 1 Saanto tissa 1 tissa 2 Saanto I 0,1» 0,68 95 % 0,05 _0^5__95 % II 0,7 0,5 100 % 0,05 0,15 95 % eluentti 1+ III 0,65 0,U 100 % 0,05 0,1+5 62 f ______Ojl___ IV 0,1 0,1+5 89 % 0,05 0,5 85 % "V 0,9 0,75 100 % 0,15 87 % VI 0,7 0,55 (2) ei eris- 0,5 0,1 71 % tetty eluentti 3 (kokonais saanto ) VII 0,5 0,1+ 85 % 0,05 0,1+1+ 73 % IX__0j+__0j3__83 % 0,05 0,55/0,60 83 % XI 0,9 0,80 100 % 0,2 0,05 8l % XII 0,9 0,85 100 % 0,2 0,2 75 % 0,1 eluentissa 1+ XIII 0,65 0,1+ 90 % 0,05 0,1+5 66 % ______0^53__ XIV 0,1+ 0,6 ei eris- 0,0 0,1 58 # tetty (kckonais- __ saanto) XV 0,1+ 0,35 72 % 0,0 0,25 50 % XVI 0,1+ 0,3 92 % 0,05 0,1 eluen- 1+1 % tissa 3 XVII 0,15 0,3 97 % 0,0 0,5 50 % (l) XVIII ÖJ 0,1+5 85 % 0,05 0,02 53 % XVIIIa 0,65 0,5 95 % 0,00 0,55 52 % (kckonais- I saanto) 14 65988

Taulukko II

Amiini TriJodi- Kloorattu kondeneaatio- Amiini lähtöaine tuote

Rf eluen- Rf eluen- saanto Rf elu- Rf eluen- saanto tlss 2 tissa 1 edisssa tissa 1 2 VIII 0,1 0,2 Ja 0,5 51 $> 0,5 elu- 0,75 51 i> 0,25 entissa 4 X 0,25 0,5 Ja 0,9 97 t 0,25 0,15 Ja 54 $ 0,25 0,25

Taulukko III

COOH

. W

hoch2ch2nhco nhcoch2nh2 j

COOH

11 t'&! C^NHCO'y^'NHCO (CH2)3NH2

J

COOH J I J

,:, W

CH3HN;0^5y^NHC0CH2NH2

J

J

IV CH3C0nN^^^Cn2NHC0CH2NH2

'J

15

Taulukko III (jatkoa) 6 5 9 8 8

COOH

w V ^^NHC0(CH2)5NH2

COOH

j JT j 71 of ^T^NHC0CH2NH2 i

COOH

CH3C0NH-^y^\NHC0CH2NH2

J

COOH J I J

7111 w ch3 iraco och2nh2 J C^

COOH CH--N-COCH

ix VxJ

CHjNHCO^'*^ SHCOCHgKHCO-^Y^ NHC0CH2iJH2 r. j COOH j Γ j uf v^\NC0ClIoNH_ I i z z J CH3

COOH J 1 J

XI » y\NHC O (CII2 ) 3 NH2

J

l6 65988

Taulukko III (jatkoa)

COOH

JMJ

^Y^nhco(ch2)2nh2

J

COOH

xin J)oC

CH3CON^V/'^NHC0CH2NH2 J

COOH

JiscJ

H0CH2CH2NHC0 NHCO( CH2) 3NH2

J

COOH CONIICH3

Jy5( CH^HCO NCOCHgNHCO-^ γ^ NHC0CH2NH2 J CH3 j COOH CONHCH3 cti xk NHCOCHgNHCO γ^ NHCOCH2NH2 COOH C0NHCH3 - DqC 'Jof HOCH2CH2NHC(T\y^\nhcOCH2NHCO NHC0CH2NH2

J J

COOH

XVIII IOI .

CH^HCO^Y^IiHCO (CH2) gNHg J

COOH

V)TJ

NH2C0'^y/NHC0CH2NH2

J

17 B Kaav»" (y) jnikaljaten_lohdannalsten valmistus 6 5 9 8 8 XIX. 2.4.6-trljodl-3-g-metyylikag1>amyyll-5-N-a8etTyli-H-net:rrllamlno-bentsoehappoklorldln valaistus (yhdiste XIX ) 2,4,6-trijodi-3-metyylikarbamyyli-5-H-aeetyyli-H-metyyliamino-bentsoe-happo (50 g) (kuvattu ranskalaiseeaa patentissa 2 005 636) suspendoldaan tionyylikloridiin (90 ai). Suspensiota kuumenne taan 65°C:ssa 5 tunnin ajan sekoittaen. Saadun lietteen annetaan jäähtyä. Happokloridi suodatetaan imulla ja pestään di-isopropyylieetterillä, sitten se kuivataan va-kuumlssa, jolloin saadaan 37 g tuotetta (saanto: 73 ?6).

Puhtaustarkistus: TLC dimetyyliasetamidissa ylimäärin propyyliamiinin kanssa tapahtuneen reaktion jälkeen: eluentti 1 lähtöaineen Rf 0,5 propyyliamiinikondensaatin R£: 0,85 XX. 2.4.6-trl.1odl-3-metyyllkarhamyyll-5-amino-bentsoehappokloridln valmistus (yhdiste XX) Käytetään samaa menetelmää kuinyhdisteelle XIX käyttäen 2,4»6-tri-jodi-3-K-metyylikarbamyyli-5-aminobentsoehappoa lähtöaineena (saanto: 85 tf).

Puhtaustarkistus: l) TLC: sama tekniikka kuin edellisellä tuotteella, mutta etanoliamilnln kanssa kondensoinnin jälkeen.

lähtöhapon Rl: 0,8 kondensaatin Rf: 0,4 2) TLC asetoni/kloroformi/etikkahappo-eluentissa (50:40:10) hapon Rf: 0,55 happokloridin Rf: 0,95 XXI. 2.4«6-tri.1odi-5-H-metyyll-H-aaetyyllamino-bentsoehanpoklogidin valmistus (yhdiste XII) Käytetään samaa «mietelmää kuinyhdisteelle XIX käyttäen 2,4,6-tri-jodi-3-lT-metyyli-ir-asetyyllamino-bent8oehappoa lähtöaineena (Saanto: 85 *).

XXII. 2.4.6-trl.1odl-3-g-metyyllkarbanyyll-5-ir-dlaBetyyllanlno-bentsoehap- poklorldin valmistus (yhdiste XXII) a) 2,4»6-trijodi-3-N-aetyylikarbamyyli-5-amino-benteoehapon diasety-lointi (kuvattu US patentissa 3 145 197).

800 g trijodihappoa (1,4 moolia) kuumennetaan yli yön 120°C:ssa 1.6. litrassa etikkahappoanhydridiä. Reaktioseos jäähdytetään ja liukenematon aine (123 g), joka koostuu lähtöaineesta, suodatetaan pois. Reaktioneste kaadetaan hitaasti veteen (3 litinä) ja jäihin (l kg). Saadut kaksi faasia dekantoidaan.Alempi faasi otetaan veteen (2,4 litraa), jolloin saadaan kumi, joka liuotetaan uudelleen etikkahappoon (800 ml). Tämä liuos saostetaan lisäämällä vettä (5*4 litraa) ja jäitä (l kg). Saatu aine suo- 16 65988 satetaan imulla ja pestään toistuvasti vedellä, jolloin saadaan 500 g märkää tuotetta, joka seuraavassa käytetään sellaisenaan.

b) Happokloridln valmistus 500 g raakaa tuotetta lisätään vähitellen 650 altaan tionyylikloridia. Lämpötila alenee. 30 minuutin kuluttua lisätään 300 ml tionyylikloridia, jota seuraa 400 ml tionyylikloridin lisäys 50 minuuttia myöhemmin, jonka jälkeen reaktio täydennetään kuumentamalla kaksi tuntia 70°Ctssa. Tionyy-likloridi haihdutetaan vakuumisäa ja saatu aine otetaan bentseeniin ja haihdutetaan sitten kuiviin vakuumissa. Jälkimmäinen bentseenihaihdutus toistetaan kahdesti, jolloin saadaan 305 g beigeä tuotetta (kokonaissaanto 36 i» laskettuna todella läytetystä 2,4»6-trijodi-3-H-metyylikarbanyyli- 5-amino-bentsoehaposta). Puhtaustarkistus: Sama tekniikka kuinyhdisteelle XIX propyyliamiinin kanssa kondensoinnin jälkeen.

1) TLC: asetoni/kloroformi/etikkahappo (5:4:1) - eluentti: Hf: 0,63 2) puhtaus jodititrauksen mukaan: 97 $

Puhtaus natriummetoksidititrauksen mukaan: 101 # XXIII. 2,4.6-trijodl“3-H-asetokBietyyllkagbanyyli-5-N-dlaBetyyliamlno-bentsoehappoklorldin valmistus (yhdiste XXIII) a) 2,4,6-trijodi-3-N-hydroksietyyli-karbamyyli-5-amino-bentsoehapon triasetylointi 2.4.6- trijodi-3-N-hydroksietyylikarbaayyli-5-aminobentsoehappoa (60,2 g; 0,1 moolia) liuotetaan etikkahappoanhydridiin (150 ml). Liuosta kuumennetaan l60°C:sea 40 tunnin ajan. Kun liuos on jäähtynyt, se kaadetaan 250 ml:aan ^että. Saatu kumi otetaan 3 x 150 ml:aan kloroformia. Kloroformi pestään vedellä 2 z 100 ml ja kuivataan kalsiumkloridilla, saatu tuote suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan 60 g öljymäistä tuotetta (saanto: 62 96).

Puhtaustarkistus: l) TLC: eluentti 1 triasetyylituotteen Rl: 0,75 2) titraus: tuote on eristämätön b) happokloridln valmistus 2.4.6- trijodi-3-N-asetoksietyyli—karbaayyli~5-dlaBetyyliamino-bent— soehappoa (60 g} 0,062 moolia) liuotetaan tionyylikloridiin (150 ml). Liuosta kuumennetaan 60oC:sea 4 tunnin ajan. Vakuumissa haihdutuksen jälkeen jäännös otetaan 100 ml:aan kloroformia. Pieni määrä liukenematonta ainetta poistetaan ja happokloridi seostetaan lisäämällä hitaasti dietyyll-eetteriä. Saatu aine suodatetaan imulla ja kuivataan jolloin saadaan 45 g tuotetta (so. 73 % saanto triasetyylituotteesta laskettuna).

19 65988

Puhtaustarkistus: l) TLC eluentti 1 Happokloridin Rf: 0,9 2) titraus: eristämätön XXIV. 2, 1+ ,6"~trij odi-S^N^asetoksietyy li ^karbamyyli-^-M^etyyli-N-as etyyli amino-bentsoehappokloridin valmistus (yhdiste XXIV) a) 2,1+,6-trijodi-S-N^hydroksietyyli-karbamyyli-J^N-metyyli-N-asetyyli-amino-bentsoehapon asetylointi

Asetyylikloridia (157 g» 2 moolia) lisätään 2,1* ,6-tri jodi-3-N-hydroksi-etyyli-karbamyyli-ö-N-metyyli-N-asetamino-bentsoehapon suspensioon (658 g; 1 mooli) (kuvattu ranskalaisessa patentissa 2 07*+ 73M dioksaanissa (2 litraa).

Reaktioseosta kuumennetaan 80°C:ssa 20 tunnin ajan. Li ilkeneminen ilmenee. Dioksaani haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan 700 g happoa (so. 100 % saanto). Puhtaustarkistus: 1) TLC eluentti 1 Lähtöaineen Rf: 0,25 Saadun tuotteen Rf: 0,1+5 2) puhtaus titrauksen mukaan: tuotetta ei eristetty.

b) Happokloridin valmistus

Edellä saatu happo (790 g; 1 mooli) liuotetaan tionyylikloridiin (1200 ml). Reaktioseosta kuumennetaan 50°C:ssakahden tunnin ajan. Saadaan punainen liuos.

Kun ainetta on pidetty jääkaapissa 1+8 tuntia, kiteinen aine suodatetaan imulla, sitten se pestään toistuvasti isopropyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan I+85 g tuotetta (saanto: 67/¾).

Puhtaustarkistus; l) TLC eluentti 1 Lähtöaineen Rf: 0,1+5 Saadun tuotteen Rf: 0,8, 2) puhtaus jodititrauksen mukaan: 100 % XXVII 2,l+16-trijodi-3^karbamyyli"5~£giinobentsoehappokloridin valmistus (yhdiste XXVII) l,02l+ kg. 2,1+ ,6-trijodi-^-karbamyylibentsoehappoa kaadetaan 1,2 l:aan tionyylikloridia, Reaktioseosta sekoitetaan 7 h 80°C:ssa ja sitten yli yön huoneen lämpötilassa. Saostuma suodatetaan, pestään 2 kertaa 250 ml:11a tionyylikloridia ja 1 kerran 3 1:11a isopropyylieetteriä ja kuivataan ilmassa.

Puhtaustarkistus:

1) TLC

sama menettely kuin yhdisteelle XIX eluentti : kloroformi /et ikkahappo 50/1+0 hapon Rf: 0,3 kondensoidun tuotteen Rf: 0,85 20 65988 2) Puhtaus jodititrauksen jälkeen; 91 %

Puhtaus kloorititrauksen jälkeen; 90 %,

Seuraavassa taulukossa IV on esitetty näin valmistettujen happokloridien rakennekaavat ja myös niiden muiden tunnettujen kloridien rakennekaavat, joita käytetään yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

21

Taulukko IV 6 5 9 8 8 C0C1 0Η3ΝΗσ(τγ^ ncoch3 * CH3 C0C1 c^iraco-^v^N^

J

coci

J J

XX! ^öC

vS^s^NCOCH3 J JiHj

COCI J f J

xxii JOT ^coch CLHNCO^S^N -* * V ^COCH3 j loclj ^11 xT ^coch3

C^COOC^C^NHCO^Y^N^ J

j coch3

COCI

mY

CH^COOCH CH2OTC0*^Y^NC0CH3 5 J CI^ 22 65988

Taulukko IV (jatkoa) C0C1 H2N γ ncoch J CH3 COC1 ^1«

J

COC1 nm TQl nh2co -^Y^Nih2

J

65988 23 C. Kaavan (I) sukuisten yhdisteiden vials tus 1) 2.4.6-tri.1odi-3-H-hydrokBiotVTllkagbaa3nrll-5-(2«4.6-tgi.'1odi-3-M-ne-+yyi ifcaybasvyii-S-H-netyyll-H-asetyyllaalno-bent soyyli) glysyyllanlno-bentsoehanon valaistua (yhdiste l) a) kondensointi 2,4,6-trijodi-3-H-hydroksietyylikarbaayyli-5-aninoasetamino-bentsoe-happoa (yhdiste I) 165 gj 0,25 moolia) suspenedoidaan dimetyyliasetamidin (25O ml) ja trietyyliamiinin (56,50 g) seokseen. 2,4*6-trijodi-3-N-aetyy-likarbamyyli-5-N-metyyli-N-eeetyyliaaino-bentsoehappokloridia (yhdiste XIX, 163 g, 163 gj 0,25 moolia) lisätään suspensioon, jota sitten sekoitetaan voimakkaasti 50°C:ssa 6 tunnin ajan. TLC käytetään tarkistamaan, että lähtöaineesta jää jäljelle alle 3 $»

Liuos kaadetaan veteen (1240 ml). Muodostunut pieni sakka suodatetaan imulla. Suodokseen lisätään kloorivetyhappoa pH:n saamiseksi selvästi happamaksi. Aine suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan uunissa 80°C:ssa, jolloin saadaan raakatuotetta 186 g (saanto: 61 #). Puhtaustarkistus: 1) TLC eluentti 1: lähtöamiinin Rf: 0,05 happokloridin Rf: 0,80 kondensaatin Rf: 0,15 2) Tuotteen puhtaus natriumhydroksidititrauksen mukaan: 95 #

Tuotteen puhtaus natriummetoksidititrauksen mukaan: 96,5 #

Tuotteen puhtaus jodititrauksen mukaan: 97 #· b) Puhdistus

Puhdistus saadaan aikaan kiteyttämällä kuumana 95 $> etanolista. Tuotetta (186 g) suspendoldaan 95 # etanoliin (400 ml) ja suspensiota kuumennetaan sitten pystyjäähdytyslämpötilaan. Tapahtuu täydellinen liukeneminen ja kuuden tunnin kuluttua tuote kiteytyy. Kokonaiskuumennusaika on 36 tuntia. Saadun tuotteen annetaan jäähtyä. Kun aine on suodatettu imulla, se liuotetaan märkänä natriumhydroksidin vesiliuokseen (400 ml), jonka jälkeen sen pH säädetään välille 4-5 etlkkahapolla ja käsitellään sitten kahdesti hiilellä. Sitten tuote suodatetaan, tehdään happamaksi selvästi heppanaan pH:hon väkevällä kloorivetyhapolla, suodatetaan,pestään vedellä, suodatetaan Imulla ja kuivataan, jolloin saadaan 115 g puhdasta tuotetta (saanto: 62 96)·

Puhtaustarkistus: l) TLC: samat tulokset kuin kodensoinnin jälkeen.

2) Puhtaus: tltraus natriumhydroksidilla: 101 i»

Puhtaus: tltraus natriumnetoksidilla: 98,5 i°

Puhtaus: jodititraus: 100,5 ff»· 2«4 65988 2) 2,4«6-trijodi-3-y-metyyllkarbanryll-5-(2>4.6-trljodl-3-lf-»etyylikagba-myyli-5-H-»netyylia8etaaido-bentaoyyll)-Y-anlnobutyryyllanlnobentsoehapon valmistus (yhdiste 2)

Käytetään samaa menetelmää kuin yhdisteelle 1 amiinista II ja happo-kloridista XIX

3) 2.4.6-trl.1odl-3-y-hydgokBietyylikagbanyyll-5-(2.4.6-tgliodl-3-H-mo-tyyllkagbanyYll-5-asetanido-bentBoyyll)-glysyyllanlno-bentsoehapon valmistus (yhdiste 3) Tämä happo valmistetaan kahden menetelmän mokaan: a) 2,4»6-trijodi-3-X-hydroksietyylikarbamyyli-5-(2,4»6-triJodl-3-N-metyylikarbamyyli-5-anino-bentsoyyli)-glyeyylianino-benteoehapo8ta (yhdiste jj). Yhdiste 3a valmistetaan käyttäen samaa mmetelmää kuin yhdisteelle 1 amiinista I ja happokloridista XX. Yhdisteen 3a asetylointi antaa yhdisteen 3· b) 2,4,6-trijodi-3-N-hydgokeietyylikarbamyyli-5-(2,4»6-tgijodi-3-H-metyylikarbamyyli-5“diasetyyliamino-bentsoyyli)-glyeyyliamino-benteoehapos-ta (yhdiste 3b). Yhdiste 3b valmistetaan käyttäen samaa menetelmää kuin yhdisteelle 1 amiinista I ja happokloridista XXII. Yhdisteen 3b saippuointi antaa yhdisteen 3* 4) 2,4.6-triJodi-3-H-metyyllkarbaayy 11-5-(2«4.6-tri.1odl-3-H-hydroksie^yy-likarbamyvll-3-lf-aBetyyiia»inft-bentoyyli)-Y-aminobutyryyllamlmo-bentaoe-hanon valmistus ( yhdiste 4) a) 2,4»6-trijodi-3“H-metyylikarbamyyli-5-(2,4»6-trijodi-3-H-asetokei-etyylikarbamyyli-5-N-diasetyyliamino-bentsoyyli)-Y-amino-butyryyli-amino-bentsoehappo (yhdiste 4a): saadaan käyttäen menetelmää yhdisteelle 1 lähtien amiinista II ja happokloridista XXIII.

b) Yhdisteen 4a saippuoiminen antaa yhdisteen 4· 5) 2.4.6-tri.1odi-3-aBetanido-5-(2.4.6-tri.1odi-3-H-aetyyllkagbamyyll- 5-y-metyyliaBetamldo-bentsoyyli)-.glysyyli-metyyllamlno-bentsoehapon valmistus (yhdiste 5) Käytetään samaa mmietelmää kuin yhdisteelle 1 lähtien amiinista 17 ja happokloridista XIX.

6) 2,4«6-trliodl-3-H-hydroksletyylikarbamyyll-5-(2.4.6-tgliodl-3-asotamodo- 5-H-metyyllasetanido-bentsoyyll) -glysyyliaaino-bentsoehapon valmistus (yhdiste 6) a) 2,4,6-trijodi-3-N-hydroksietyylikarbamyyli-5-(2,4»6-trijodi-3-ami-no-5-H-metyyliaeetamido-benteoyyli)-glyeyyliamino-benteoehappo (yhdiste 6a): saadaan käyttäen yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista I ja happokloridista XX7.

b) Yhdisteen 6a asetylointi antaa yhdisteen 6* ” 65988 7) 2.4.6-trljodl-3-H-aetyyllkarbaayyll-5-(2.4«6-trljodi-3-H-hrdroksi-et.wlikarbamvyll-5-H-aetyyllaBotaaldo-bentaoyyll)-Y-amln9hntyryyll-anino-bentsoehauon valaistus (yhdlite 7) a) 2,4,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-(2,4,6-trijodi-3-N-aeetoksi-etyylikarbaayyli-5-N-aetyyliaeetamido-bentsoyyli-Y-aninobutyryyliaaino-bentaoahappo (yhdiste 7a): saadaan käyttäen yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista II ja happoklorldista XXIV.

b) Yhdisteen 7a sappuointi antaa yhdisteen 7» 8) 2.4.6-trljodl-3-H-metyylikarbaayy11-5-(2.4.6-trijodi-3 N-hydroksietyy-n Va-rb^yyi i-5-N-netyyliasetamldo-bent8oyyll) -glysyyllaainobentsoehanon valaistua (yhdiste 8) a) 2,4»6-tri jodi^-N-metyylikarbaayyli-S-iS^fö-trijodi^-N-aaetoksi-etyylikarbamyyli-S-N-metyyliaeetamido-benteoyyliJ-glysyyliamino-beneeo-happo (yhdiste 8a): saadaan käyttäen yhdisteelle 1 kuvattua menetelaää lähtien amiinista III ja happokoloridista XXIV.

b) Yhdisteen 8a adfeipuointi antaa yhdisteen 8.

9) 2.4.6-trl.1odi-3-H-aet.vyl<kftTh«yyyli-5-(2.4.6-trllodl-5-N-metyyllkarba-ayyli-5-W-aetyylla8etaaldo-bentsoyyll)-glys3nrllaalno-bentsoehauon valaistus (yhdiste 9) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista III ja happoklorldista XIX.

10) 2.4.6-tri jodi 5-(2.4.6-trljodi-3-S-aetyyllkarbaayyll-5-N-aatyyli-asetaaido-bentsoyyll)- fc-anlnokaproyyll-aalno-bantsoehauon valaistus (yhdiste 10) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua aenetelaää amiinista Y ja happoklori-dista XIX.

11) 2.4.6-trijodl-3-H-aatyyllkarbaayyll-5-(2.4.6-trllodl-3-H-aetyyllaset-aaldobentsoyyll)-Y-aainobutyryyliaaino-bentsoehat»on valaistus (yhdiste lii Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua aenetelaää lähtien aaiinieta II ja happoklorldista XXI.

12) 2.3.6-trliodl-3-(2.4.6-trliodl-3-aaetaaldobentsoyyli)-glysyyllaaino-bentsoehauon valaistus (yhdiste 12) a) 2,4,6-trijodi-3-(2,4»6-trijodl-3-aaino-bentsoyyli)-glysyyliasd.no-bentsoehappo (yhdiste 12a): saadaan käyttämällä yhdisteen 1 valmistamiseksi kuvattua aenetelaää lähtien aaiinista YI ja happoklorldista XXYI.

b) Yhdisteen 12a asetylointi antaa yhdisteen 12.

13) 2.4.6-trljodl-3-(2.4.6-trijodl-3-I-aetyyIl-asetaaido-bentsoyylj)-glysyyll-H-metvyllanlno-bentsoehapon valaistus (yhdiste 13) Käytetään yhdisteen 1 valmistamiseksi kuvattua aenetelaää lähtien aaiinista X ja happoklorldista XXI.

26 65988 14) 2.4.6-triJodl-3-H-netyylikarbamyyll-5-(2.4.6-trl.1odi-5-H-metyyll-karbanyyll-5-aBetanido-bePt8oyyll)-glyByyll-H-n8tyTliaBlPo-b8nt8oehapop val-alataa (yhdiste 14) a) 2,4,6-triJodi-3-H-metyylikarbamyyli-5-(2,4,6-triJodi-3-N-metyylikarba-myyli-5-amino-bentsoyyli)-glysyyli-N-metyyliamino-bentsoehappo: (yhdiste 14a): saadaan käyttämällä yhdisteen 1 valmistamiseksi kuvattua menetelmää amiinista VIII Ja happokloridista XX.

b) Yhdisteen 14a asetylointi antaa yhdisteen 14.

13) 2.4.6-triJodi-3-N-mety*likarbaayyli-5-(2.4.6-trl3odl-3-H-netyyliaset-amido-5-anlno-bentsoyyli)-glysyyliamino-bent8oehapon valmistus (yhdiste 15) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattu menetelmää lähtien amiinista III Ja happokloridista XXV.

16) 2.4.6-trlJodi-3-H-metyyllkarbamyyll-5-r2.4.6-trlJodl-3-H metyyli-a8etaaido-5-(2.4.6-triJodi-3-H-aetyylikarbarpyyii-6-asetamldo-bent8oyyll) glysyyllamlno-bentsoyylll-glysyyliamlno-bentsoehanon valmistus (yhdiste 16) a) 2,4,6-triJodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-[2,4,6-triJodi-3-N-metyyli-asetamido-3-(2f4«6-triJodi-3-N-metyylikarbamyyli-3-amino-benteoyyli)-glysyyliamino-bent8oyyli]-glysyyliaaino-benteohappo(yhdiste 16a):

Saadaan käyttämällä yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista IX Ja happokloridista XX.

b) Yhdisteen 16a asetylointi antaa yhdisteen 16.

17) 2.4.6-trlJodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-r2.4.6-trliodl-3-H-metyyllaaet-amido-5-(2.4.6-tri.1odi-3-H-Betyyli-karbaByyli-5-H-metyyliase^n-<fi7-bent-soyyli)glysyyli-aminobent8oyyli1-glysyyll-amino-bentsoehapon valmistus (yhdiste 17) Käytetään yhdis-telle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista XX Ja happokloridista XIX.

1Θ) 2.4.6-tgiJodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-(2.4.6-tri.1odi-3-H-metyyll-a8etamido-bent8oyyll-glysyyli)-amino-bent8oehapon valmistus (yhdlBte 18) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista II Ja happokloridista XXI.

19) 2.4.6-trijodi-5-(2.4.6-triJodi-3-H-Betyylikarbamyyli-5-B-netyylia8et-amido-bentsoyyli)-glyayyliamlno-bentsoehapon valmistus (yhdiste 19) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista VI Ja happokloridista XIX.

20) 2.4.6-triJodi-3-asetamldo-5-( 2.4.6-tri.1odi-3-l-metyrliasetamido-5-aBetamido-bePt8oyyll)-glvsyvll-emino-bentsoehapon valmistus (yhdiste 20) 3-amlno-bentBoyyli)glysyyli-amino-bentsoehappo (yhdiste 20a): saadaan käyttämällä yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista VII Ja happokloridista XXV.

27 65988 b) Yhdisteen 20a asetylointi antaa yhdisteen 20.

21) 2.4.6-trl:1odi-5-(2.4.6-tri.1odl-3-I-netyyllkarbaayyli“tf-»st1:affl1ftft-bentspyyli^lysyyli-H-metyyllanlno-bentsoehapon valmistus (yhdiste 21) a) 2,4,6-trijodi-3-(2,4,6-trijodi-3-H-metyylikarbamyyli-5-anino-bentso-yyli)glyeyyli-N-metyyliamino-bentsoehappo (yhdiste 21a)j Saadaan käyttämällä yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista X ja happoklori-dista XX.

b) Yhdisteen 21a asetylointi antaa yhdisteen 21.

22) 2.4.6-trijodi-3-(2.4.6-trlJodi-5-H-metyyli-kagbamyyli-5-H-metyyllaset-amido-bentsoyyH)-Y-aainobutyryyll-amlno-bentsoehapon valmistus (yhdiste 22).

Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista XI ja happokloridista XIX.

23) 2.4.6-trijodl-3-(2.4.6-tgi.1odl-3-fr-metyyll-kagbaayyll-5-HHaetyylias_et-amido-bentspyyll-B-aalnouropionyyll-amino-bentsoehapon valmistus (Yhdiste,23)· Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinieta XII ja happokloridista XIX.

24) 2.4.6-trl.1odi-»3-H-hrdrok8letrylikagbamyyll-3-(2.4.6-tri.1odi-3-»H-mety±llkarbanyyll-5-g-metyyliasetamido-bent8oyyli)-V-amlno-butyryyliami-no-bentsoehapon valmistus (yhdiste 24) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista XIV ja happokloridista XIX.

23) 2.4.6-trl.1odi-3-asetaaldo-3-(2.4.6-tri:1odl->3-H-netryllkagbamyyll-3-N-metyyllasetamido-bentsoyyli)-glysyyllamlno-bentsoehapon valmistus (yhdiste 23) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista VII ja happokloridista XIX.

26) 2.4.6-trl.1odl-3-H-metyyliasetamido-5-(2.4.6-trl.1odi-3-H-metyrllkarba-myyli-3-a8etamido-bentsoyyll)-glyByyll-anino~bentsoehapon valmistus (yhdiste 26) a) 2,4,6-trijodi-3-H-netyyliasetamido-5-(2,4,6-trijodi-3-N-metyylikar-bamyyli-5-amino-bentsoyyli)-glysyyliamino-bentsoehappo (yhdiste 26a)t Saadaan käyttämällä yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista XIII ja happokloridista XX.

b) Yhdisteen 26a asetylointi antaa yhdisteen 26.

27) 2.4.6-trl.1odl-3-H-netyylikarbamyyll-3~(2.4.6-tgi.1odl-3-H-metyyllkagba-myyll-3-anlno-bentsoyyli)-glysyyll-amlno-bent8oehapon valmistus (yhdis- t. 27) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista III ja happokloridista XX.

28 6 5 9 8 8 28) 2, b .6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-/2.4,6-trij odi-3-N-metyyli-karbamyyli - 5- (2, U. 6-trifi odi-3-N-metyyli-karbanOTli -^-asetamidobent soyyli) -glysyyliamino-bentsoyyli7-gljysyyli~N-metyyliamino-bent8oehapon valmistus (yhdiste 28) a) 2,U,6-trijodi-B-N-metyylikarbamyyli-^-Z?,U,6-trijodi-3-N-metyyli-karbamyy li-5-( 2 ,U ,6-tri jodi-S-N-metyylikarbamyyli-5-amino-bent soyyli )-glysyyli-amino-bentsoyyli7glysyyli-N-raetyyliamino-bentsoehappo (yhdiste 28a): Saadaan käyttämällä yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista XV ja happo-kloridista XX.

b) Yhdisteen 28a asetylointi antaa yhdisteen 28.

29) 2.U^-tripodi-S-Z^U>6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-(2,U,6-trijodi-3-H-metyylikarbaiiyjyli-5-N'-metyyliasetamido-bentsoyyli )Klysyyliamino-bentsoyylj7-glysyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste 29) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista XVI ja happokloridista XIX.

30) 2, 1* ,6-tripodi-3-N-hydroksietyylikarbamyyli-5-Z2 Λ ,6-tri jodi-3-H-metyyli-karbamyyli-5-( 2 ,U .6-trijodi-3-N-metyylikarbaniyyli-5-N-metyylia8etamido-bentsoyyli )-glysyyliamino-bentsoyyli7glysyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste 30) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista XVII ja happokloridista XIV, 31) 2,U,6-trijodi-3~(2,U,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-aminobentsoyyli)-glysyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste 31) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää lähtien amiinista VI ja happokloridista XX.

32) 2,k,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-(2,U,6-trijodi-3-N-metyylikarba-myyli-5-glukonyyliamino-bentsoyyli)glysyyli-amino-bentsoehapon valmistus (yhdiste 32) a) Kondensaatio: Käyttäen yhdistettä 27 lähtöaineena valmistetaan suspensio yhdisteestä 27 (53,5 g; 0,0^5 moolia) ja dimetyyliasetamidista (100 ml). Penta-asetyyli-glukonihappokloridia (39 g} 0,091 moolia) (valmistettu C.E. Braun & C.D. Cook, Organic Synteses, Voi. Ui, s. 70^02 mukaan) lisätään suspensioon. Reaktio-seosta sekoitetaan 2U tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten se kaadetaan 500 ml;aan vettä. Saatu kumi kiteytyy U8 tunnin kuluttua jääkaapissa. Se suodatetaan imulla ja pestään toistuvasti vedellä.

TLC eluentissa 1: Lähtöaineen Rf: 0,5 Kondensaatiotuotteen Rf: 0,35 29 6 5 9 8 8 b) Saatu raakatuote liuotetaan 300 ml;aan ammoniakkia. Sitä sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja otetaan 125 ml:aan vettä, Sitten se tehdään happamaksi laimealla (l/2) kloorivetyhapolla, 1*8 tunnin kuluttua jääkaapissa suodatetaan sakka imulla ja pestään toistuvasti vedellä, sitten se kuivataan, jolloin saadaan 35 g tuotetta, joka pestään 350 ml:lla etanolia, Imusuodatuksen ja kuivatuksen jälkeen happo saadaan 30 g saannolla (so. kokonaissaanto 1*9 %).

Puhtaustarkistus: TLC eluentti 1 Rf 0,0 eluentti 3: Rf 0,25 eluentti U; Rf 0,15 natriumhydroksidititraus; 98 % jodititraus: 100 % 33) 2,1* ,6-trijodi-3-hydroksiet^ylikarbagyyli-5'^( 2,1* ,6-trijodi-3-N-metyyli-karbamyy 1i-5 -glukonyyliamino-bentsoyyli)glysyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste 33)

Yhdiste valmistetaan yhdisteestä 3a yhdisteelle 35 käytetyn menetelmän mukaisesti, TLC; eluentti 1: Rf 0,0 eluentti 3: Rf 0,15 eluentti 1+; Rf 0,1 31*) 2,l*.6-trijodi-5-~(2.1* .6-trijodi-3-N-metyyli-asetamido-bentsoyyli )-glysyyli-N-raetyyliamino-bentsoehapon valmistus (jyhdiste 13, toinen menetelmä)

Yhdistettä 12 (lh6 g, 0,13 moolia) liuotetaan UN natriumhydroksidiin (0,1*68 moolia). Me tyyli jodi di a (0,338 moolia) lisätään tipoittain liuoksen jäähtyessä. Kun seosta on sekoitettu l6 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, reaktioseokseen lisätään (määrältään 10 %) metylointiainetta ja UN natrium-hydroksidia. 1*8 tunnin reaktioajan jälkeen aine seostetaan happamasta liuoksesta, jolloin saadaan toistetun imusuodatuksen, pesun ja sitten kuivauksen jälkeen 118,5 g (saanto metyloinnista: 72 %).

Puhtaustarkistus: 1. TLC eluentti 1 metyloimaton tuote: Rf 0,75 metyloitu tuote; Rf 0,78 ja 0,8 2. Eluentti 2 metyloimaton tuote: Rf 0,1* metyloitu tuote: Rf 0,1* ja 0,5 3. Eluentti 1* metyloimaton tuote: Rf 0,7 65988 30 metyloitu tuote: Rf 0,7 ja 0,75

Puhdistus: Se saadaan aikaan suolaamalla ulos ammoniumeuola: saanto 80 Titraus natriummetoksidillä: 101 #

Titraus natriumhydroksidilla: 97 # 5 δ) 2 ‘* · 6-triiodi-3-N-metyrlikavha^yyl i-5.( 2.4.6-triiodi-3-H-metyylikarbamyy-ll-^-asetamldohentsoyTli^-glTsyTll-N-metyyllamlno-bentsoehapon valaistus (yhdiste Id. toinen menetelmä) a) Yhdisteen 14a valaistus (teinen menetelmä):

Yhdistettä 27 (li*8 g, 0,01 moolia) liuotetaan 2ΧΓ natriumhydroksidiin (15 ml, 0,03 moolia) ja asetoniin (4 ml). Metyylijodidia (2,8 g, 0,04 moolia) lisätään liuokseen tipolttain. Kun liuosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan, reaktioseos tehdään happamaksi pH:hon 1, jolloin muodostuu sakka. Toistetun imusuodatuksen ja vesipesun jälkeen tuote liuotetaan uudelleen, säädetään pH:hon 3-4 ja käsitellään hiilellä. Sitten se suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 9 g tuotetta (saanto 75 #)·

Puhtaustarkistus TLC eluentti 1 Lähtöaineen Rf 0,3 metyyliyhdisteen Rf 0,6 Natriummetokeidititraus: 98 b) 14a. asetylointi 14:ksi suoritetaan tavallisilla tavoilla CH^COCltlla DMAC-liuoksessa (saanto 40 *$).

36) 2.4.6-trliodi-5-E’metyyllkagbamyyll-5-(2.4.6-trl .lodl-3-H-metyy likarba-myyll-5-H-metyyliaBetamido-bentsoyyll)-Y-aminobntyryyli-g-metyyliamino- bentsoehapon valaistus (yhdiste 31*)

Yhdistettä 2 (23 g* 0,082 moolia) liuotetaan 5N natriumhydroksidiin (8,3 ml, 0,0418 moolia) ja veteen (12 ml). Metyylijodidia (5*9 g* 0,0418 moolia) lisätään liuokseen tipolttain. Kun reaktloseosta on sekoitettu 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se tehdään happamaksi pH:hon 1. Sakka suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 20 g raakahappoa.

Puhdistus: Tämä saadaan aikaan kiteyttämällä kuumana etanolista (20 g/ 40 ml) pystyjäähdytyksessä 3 päivän aikana. Imusuodatuksen jälkeen tuote otetaan emäksiseen liuokseen ja käsitellään sitten hiilellä. Happaman saostuksen jälkeen tuote suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 4*5 g ainetta (saanto 20 $).

Puhtaustarkistus TLC, eluenttl 1: metyloimattoman yhdisteen Rf: 0,23 metyloidun yhdisteen Rf: 0,55 TLC, eluentti 4: metyloimattoman yhdisteen Rf: 0,3 ja 0,4 metyloidun yhdisteen Rf: 0,35, 0,30 ja 0,25 Natriumhydroksidititraus: 98 $ natriummetokeidititraus: 98 31 65988 37) 2 ,U ,6-trij odi-S-N-hydroksietyylikarbainyyli^^M 2 ,¾ ,6-tritiodi-3-N-metyyli-karbamyyli-5~asetami do-bentsoyyli )-glysyyli-N-metyyliaminobentsoehapon valmistus (yhdiste 35) a) 2, U ,6-trijodi-3-N-hydroksietyylikarbamyyli-5“(2,U,6-trij odi-3-N-metyylikarbamyyli-5-amino-bentsoyyli)glysyyli-N-metyyliamino-bentsoehappo (yhdiste 35a)

Yhdiste 38a valmistetaan yhdisteelle lUa kuvatun menetelmän mukaan yhdisteestä 3a metyloimalla.

b) Yhdiste 35 saadaan asetyloimalla yhdisteestä 35a tavallisilla tavoilla.

38) 2,1*>6-trijodi-3~N-metyylikarbam|yyli-5~(2»U,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli- 5-N-metyyliasetamido-bentsoyyli )-|/6-aminopropionyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste 36)

Yhdiste 36 saadaan yhdisteelle 1 kuvatun menetelmän mukaisesti amiinista XVIII ja happokloridista XIX kuumennusajan 50°C:ssa ollessa 3 tuntia.

Raaka saanto on U8 %.

39) 2,U,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-( 2 ,U,6-tri jodi-3-N-metyylikarbamyyli- 5-N-metyyliasetamido-bentsoyyli·)- -aminopropionyyli-N-metyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste 37)

Uo) 2,U,6-trijodi~3-karbamyyli-5-(2,U,6-trijodi-3-karbanyyli-5~aminobentsoyyli)-glysyyliaminobentsoehapon valmistus (yhdiste 38) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää ja lähtöaineina amiinia l8a ja happokloridia 18.

Ui) 2,U,6-trijodi-3-karbamyyli-5-(2«U,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-amino-bentsoyyli)glysyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste 39) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää ja lähtöaineina amiinia 18a ja happokloridia 20.

U2) 2Λ,6-trijodi-3-karbamyyli-5-(2,U,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-aset-amido-bentsoyyli)glysyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste Uo)

Yhdiste Uo saadaan asetyloimalla yhdiste 39· U3) 2,¾ »0-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-(2,U,6-trijodi-3-karbamyyli~5-asetamido-bentsyyli)filysyyli-H-metyyliamipo-bentsoehapon valmistus (yhdiste Ui) a) 2,U,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-(2 ,U ,6-3-karbamyyli-5-amino-bentsoyyli)glysyyli-W-metyyliaminobentsoehappo (yhdiste itiä) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää ja lähtöaineina amiinia VIII ja happokloridia XXVII, b) Yhdiste Ui saadaan asyloimalla yhdiste Ula.

UU) 2.U.6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-^-(2 vU.6-tri30di-3-N-metyyliasetamido-5-asetamido-bentsoyylijglysyyli-N-metyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste b2) 32 65988 Käytetään yhdisteelle 1 Kuvattua menetelmää ja lähtöaineina amiinia XIII ja happokloridia XXV.

b) Yhdiste k2 saadaan asyloimalla yhdiste k2&, i+5) 2,1*, 6-t r i j odi -3-N^etyylikarbafflyy li ~5~ (2tk, 6-trij odi-3-NHiydroksi etyyli -karbamyyli-ö^asetamido-bentsoyyli)glysyyli-HEMnetyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste ^3) a) 2,¾,6-trijodi-3"N-metyylikarbamyyli-5_(2,4,6-trijodi-3-N-asetoksi-etyylikarbamyyli"5-'diasetyyliamino*'bentsoyyli)glysyyli-N-metyyliamino-bentsoe-happo (yhdiste ^3a) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää ja lähtöaineina amiinia XIII ja happokloridia XXIII.

b) Yhdiste U3 saadaan saippuoimalla yhdiste l+3a.

b6) 2 ,h ,6-trij odi •‘•3-N-metyylikarbamyyli-5~Z2 ,¾ ,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-(bi s-2,2-hydroksimetyylipropioniamido)bentsoyyliglysyyli7-N-metyyliaminn-hppt. snP-hapon valmistus (yhdiste UU) Käytetään yhdisteelle 32 kuvattua menetelmää ja yhdistettä lUa ja bisasetok-simetyylipropionihappokloridia, joka on valmistettu sameilla menetelmällä kuin penta-asetyyliglukonihappo.

U7) 2,k,6-trijodi-3"N-metjyylikarbamyyli-5-(2,U,6-3-N-metyylikarbamyyli-5-gluko-nyyliamino-bentsoyyli)glysyyli-N-metyyliamino-bentsoehapon valmistus (yhdiste U5) Käytetään yhdisteelle 32 kuvattua menetelmää ja lähtöaineena yhdistettä lUa. ^8) 2,6-trijodi-3~asetamido-5-(2tk,6-trijodi-3~N-metyylikarbamyyli-5~asetamido-bentsoyyli)glysyyli-N-metyylibentsoehapon valmistus (yhdiste 1*6) a) 2,U,6-trijodi-3_asetamido-5-'(2,1*,6-trijodi-3-N-karbamyyli-5-amino-bentsoyyli)glysyyliaminobentsoehappo (l*6a) Käytetään yhdisteelle 1 kuvattua menetelmää ja lähtöaineina 2,1* ,6-tri jodi-3~asetamido-5_aminoasetyyliamino-bentsoehappoa (VII) ja happokloridia XX.

b) 2,U,6-trijodi-3~asetamido-5_(2,l*,6-trijodi~3~N-metyylikarbamyyli-5-bentsoyyli )glysyyli-N-metyyliamino-bentsoehappo (i*6b)

Kohdan a) yhdiste metyloidaan metyylijodidilla.

c) 2tk,6-trijodi-3-asetamido-5~(2,6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-asetamido-bentsoyyli)glysyyli-N-metyyliamino-bentsoehappo

Yhdiste saadaan asyloimalla yhdiste b.

Eluentti I Eluentti IV

Rf a) 0,55

Rf b) 0,5

Rf c) 0,3 Rf c) 0,35-0,¾

Seuraavassa taulukossa V on esitetty tietoja, jotka käsittelevät kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista ja saatuja yhdisteitä, Rakennekaavat on annettu taulukossa VI.

” 65988 .* -II——- ——: ' ' ' 'IT* -- · . TT .1.11 0«Β «β «β CM 3 N. N ^ \ H SB Ό r-j I ,-)1 \ \ \ «•H ä id « a \ \ ir\ \ , 4» KW H t I t4 CM \ \ rH CM \

Hfi .··. · |) \ \ · · \ «e_OOOO OH ^ W'Si N \oO \ • β ”* —— 0 a _

rH a ΙΛ ΙΛ <Λ * O

β> -H *— CM .- r- r- NCMi-

p H ·· · · * · - J

in d ooo o oo*o «_a______;___z__

>*. K R

MO· «. O' O O' . O' O O' 00 O' O' O' O' O' ,- O' O' O' I » » * § » s s • o O' O' O' O' o O' O' Z T- T- O' 1 § s » * * ¥ * s £4 O O O O O O O' -4 ä ^ r· r> t· *· ^ jj _____;_;__I______t ------a go Η ·Η Ο ΛΟ jo t *. w. ^ ^oo -g- 'Aog _ 0 No .6 O t-.M4 oi £444 4 Ό t» h- t~ 04 'f k* *Oi 4 3 »m___Ma

CO

-00¾ « + + + W + + + , 11:· . I sf f a* - & sf a* s' ÄYY , -. - γΓΊΤΤ ΑΛΙ ° ° λ °. °

Ipyy ϋ *§&<· Ss y *««

Y« A/\ " ”isa aS_Ai H

rH a

Φ Ή (—I in In IT»· O O O

, +Ϊ . ·- eg eg eg <m hi eg cm

Vi 0 4** · · · - ··

Ph φ b o o o o o ooo ~r~c----=--h------h 4 4J I I Λ . . · ,- td 5 3 s> rrC •wea a so * £ 55 so h W W *H 4» ! ® S Ί4» «a ί> h4 - Mae __— .______JLfl__L___. · a

lii . . M

1 Is k x w s b x > ^ 2 535 «k £ ö $ b $ &

I *H

:o a

4» «H

Λ rf w m > m

»fl a HM H M . M H H.. M

a H 4 . 4 4 4 4 ri m «H A *ri (β H ί ·Η il £} £_ *- > «Λ fO > ίΛ V > Tj- lf\ Ό K t- ?* ί- 65988

3H

pMfr- ^— 0 ¢0 * -- j- — - - Βφ, I ' — h oi 4 Acm \ V 4/ ^ m -° \ e m \ ^ r\j ct 4 tn 44m cm ffl \ tw" c- n 4 -a· \ r\ cn 2¾ ΟΪ · · · aJL · .J, \ ,Ό , .f» . . \ · ·

P*01 0° O OO <3° O ofl; N. c oi O O \ o O

I 4 1 —————— —————I--- ! +—— ^ <1 _ \ Ηβ ’ 2 \ Φ M m ir\ CM ^ \ •P rS «MMM· in t- h- r\ rT\ CH rt · · · ·· · · u \ ea φ_ ooo oooo \ e - - —-—· 11 'wjT~ — · " -. >fc >ft. m >R. V*. V*.

in in « o o\ co M co . . CO O' O' O' O' O' 00 O' «- O' O' 4 V*. V*.

5; .. „ \g. m V*. j?. m, O *?. \SL Ό · O O' * φβ'ΟΟ'Ό O O' O' — O' O O' O' ψ- I g « » g ». · £ § » ¢-1 S»§ f 2 £ 2 H -- O' — . ,- 6L--___I---------- s si i « s ! si» * s * 1 ' ·* i * S __g_ -SS-----S I--* I- ID q Ή

•H I wj - _ . H M’S

-Ο Λ ÖH i J* A * p 1 3 £_|JS_ * §1 w & ! ftgjNXM-g|X ill i J|i ilXpOfl »Xl M » λ. ö at 5Q ,. ^ .5« « t- *n« «n 4 cn c#

Tj ►* ® M <M 4 mis M in · . m3 . . · Λ

W ® * * * *fi ♦ Ο O AH ° ° °c H

.... |- ^ .,. ο ο Ο0φ o _pi ___ M.

rt +* 4 „„ X Ö μ Ö >ft.

44 ιβ vs, V*.>R. Vi. V*.

44 Η -P *£ * V% *- «n r- r\ 4 «m h MJ IP® S. «co 11« :o o ή , p P.h > G vj s. ' θ 5*_2_. y x x h R χ χ χ χ »5 4 rl-H X ι-t m X χ χ x' x x μΐ XXX__X.__^__* ^

I -H

:o a

P Ή M

Λ P M _ M .MX

ag S__5__k__Ξ____ph"

A T

H 4 «SeJ d g] ej *2_ -tm ° ^ M -rt cm m 4- <C tn O« JCJ O CO p· CO O' T- -- r- ► v ^ ^- -P ------ ,s 65988 M . Mi \U IISA |\ |4> K” .*i_000 »e .,-„«8 ο-s o«__λ_\jg _λ .

5 5 \ Ift N IC\ O

m .2 \<ΛΚΊ «Tl 'O *? CM

tHfl \°° O O O O

ta <d------.------- >R. *. \S. Vi. g. \S. 'g. V*.

On On CO m ^ ^ 00 O' h·

On On On · On On · ON On H t~- O' O' O' V_ I » * * » s »g- s * ,gOOO O o ON ON on 00 r* r- f ψ- r* ® _________________________

g K

ei», s» * * » £ * r\ *"· CO OO OO' O' O' O' __ O' r- *- τ ο +* S? «.S )*· VL VL VL VL VL σ' w® vn m τ- ιη <λ in \θ . I*- γλ M<S n*· \r\ η <<\ τ- * νθ *ί* -ρ m CQ 4------ —-------— 1 -~- *Η I !(4 _. „4 ^4 ·Η + + Λ ö γη gin ς I + « 53¾ s · κ + te + 1 §· « Il g 1 p* s st Sd* Sd* 1 texixix m IXlXXX’ i JitXXX * "*λΧλλ g Ά ά ^ τ— — ίΤΓ^· — ε-< φ 1+11-1 «λ ir. eg m ιλ f 0! o £ g g ~ ^ N-A^ ^ * -.f " P5 ® ® o o o gj 000 o o o g o ~l~C-------*-------- es +» χ pj

rt g ^ VL 'g- VL CT Ng- NP. g. g. VL

«J Oi CO Ό M- V CM O ΓΛ o O' CO

pe co O oo θ' •Λ'-' oo t- σ' t-- r-

I I I

S Pt*M few X X «5 X

f! Q. O X £2 X F”! X M M H I—I

S 5μή £ ö 2 B * * * * x ^£^0 * * __r_________ —I— « “ - (

I «H

to c

+* *H M M M t> M

Λ Ή X M M . l-f TH M t-4 :dfl n > X X X X > »-3 OS___>______:__

a t) «J

« * e 0 e 12 t' eOO' o o <— τ- CM ^ ia

2 Φ *“ T- (M CM CM {M CM CM CM CM

>-+»------- J

36 65988 hi, \ - \ \ «1 \ (U-H-d- \ H \ \ .2 \

, -p . \ \ \ 1ΛΚ \ H

ft β d \ O \ \ ·» fcj \ ·> K m m__\ _\ \ o a \ °

S I

H W O IAN ΙΑ ΙΛ OU-V

0) ·Η rl CM OJ H AO _=t H

-J. ^ A A A A A ^ ft a d oo oo oo

K 11 M

V*. vi. *ΐ ' o\ o oo oo o

M On O On On O

rH rH

d tÄ >ξ β ΙΓΝ Ο Vi. *% O « ·> J- 00

O 00 C— O O

M _S__On___On_ H

d _ Vi. Vi >Ä fn 33 ΙΓΝ ΙΛ c— +3 0 » V*. * « •H d oo oo On On On E-i is__On On _ On On On — Ο Ο 11+3

+> V!. ΊΑ I f -P Vi. Vi. Vi O to C

g o ta g μ -π a 3 vo On A! ·Η a vo ao o d a m a -y-j-oda η ao ϊ», h- aj β w S W A) β tn +3 d +3 ___;_______+> a _ CO a d •H I :d + « + +3 Ai Ό <U ö +t O -a· >,« ^ λ e h at— +> a >a a t- P a n S — . w a M h - a I \ 7\ 7 AS fl ·Η jd \ / \ / \ / +> o> h o g \ / \ / \ / a as >a o ι/n ia V V V ip»

•>-3 H d ft-<-j CM CM HA X A CM

(UCQPi λ * λ / \ / \ / \ «k

ID Ή e O O o/\/\/\ O

> ft ·Η d ·Η / \ / \ / \ K 43 ID fl ö / \ / \ / \ β o ___________ ή __I'__ l_j —«—..j *h 3 ·η § o \ 1 \ f \ 7 ö ö 3 +> ·Η :0 \ / \ / A / H :0 d . c o -p \/\/\/o-p P + ·Η rH t(d \ / \ / \ / H W) Η O I -H S ä*S:i Λ/\ Λ f? S ta! +> j», +> p, vs. o a+3 *«. Λ /\ /\ oa+3 β +3 β ft .jij >1 n / \ / \ / \ ^ m d a ·Η ·Η Ο >> Η ·Η CO / \ / \ / \ 3 Η Ή aaoa -a h ia p oo/\/ \ / \ h ta p M Jl H ffl 60 Ό a f \/ \/ 600 t) l CM .

a i oh a a a vo h w

Ha — a m a en o o iPN -h o m -a- iän ao ao i/n +3 .a- cm

Cf-I «H «k «k «»**.£}* *-

Ph +> o o o o o a . o . o I O Vi a +>

Ai β VL Vi CM ***«.**. Vt aa "

aa onco e— t—HOCM

p; m vo e— on co vo. on iän

•H

I I Ό

:0 O -H

311 S S S h m S 9

J Λ M X X

I *H

:0 β

+3 -H MH t> H M M H

Λ -H HH X*> H > ai ö M s % a +> a en ·η a •H >· ·Η ό a ^ a

33 vo VO 6- CO oo ON O H VO

>5 CM CM CM CM CM CM AO CO AO

37 --=-,-- 65988

ίτΗ 0J

1®Ρ >sj- «Λ ·£ +. -τ Ό 5® ο ο I ' fJ Ο r—ι η ιλ ^ιη Φ Ή cm μ " r\ 4> Η · «^ · N C Ο Ο Ο PJ ®------- Μ I «* % s ~ “τ · κβ 317---ft ϊ 2 q ρ ® S £ $ ft Β------1 3 l· o 553 g 1 § ρ! p 4 g —1“----- 3 « K n 4 2 . -M ® 4 P. · 4» 'j i ·™ aa·· O θ s P ~ p-t O a M Sa-P £ 2 * £ -a S eJif—---3 e 3 8 .3 I ^sAg. « ® λ s h 'SöTtäsi [j h \ ^ ^ g - ^ 1 § JS o Ϊ 3 3 i I----- ft 3 3 «2 · h S ^+A -P 4 4 H " g <\J Oö+R S 5 k. Λ , <Ö Ρ Ρ Ρ P a —JL—-—m- 0 f» h · d -π-Γ ---O P a | ® r** S 8 S 3 *

ίΰ S S · 4 -4 «H

PJ ® o d a P

_ · e d o l o -- r 7 · c · d ja H i * V 3 3 3*3 e ä 5 /\ Ό sd S4 d 4 __ / \ d ti p ti.-- : s s ? ft 11¾ x ftia.ii A AtO m P K ►» δ M p

:4 |Η ·Η X K P P P P. P

►3 A Mti__4 k k a O P

————— P ® · o B Q

ip PPP4P d SO β E Λ H <r| e 4 P p E «M P O a p SI" S 8 8 8 s ! g ~i---SSSR I s a K H K 4 Λ p tri O' O ^ ^ *—> rl m m « P OI K\ f ΙΛ t— £ P --—- ^ w w w s_r 38

Taulukko VI 65988 COOH CONHCH-

w W

HOC^CI^MICO'^t^^ NHC0CH2raC0 NC OCH^ J J CEj

COOH CONHCIL

J i J J l J -> 2. W χ5Γ CH3 NHCO ^v^-NIIC o (CH2 ) 3 NHCO/^y^NC OCI^ £h3 COOH conhhl j Γ j j i j3 3‘ xx j0c E0CH2Cn2nNC0^Y^NHC0CH2NHC0'^^*NIIC0CH3 COOH CONHCR, J I J t I j 3 3a· 9άτ w HOCH.CH.HNCO ^^P^NHCOCIUNHCO'^^ NH- 2 2 I 2 2 COOH CONIICH,

J0/J

3b. ini joi ^°°%

HOCH^Cl^HNCO-^^^TCOCH^NHCO^^-N

ί j >000«^

COOH C0NHCH-CiIo0H

J [ J J | J 2 2 4* W ΊΠΓ C^NHCO'^v^.NHCO (CH2 ) 3 NHCO'^^ NHC OCI^

J »T

COOH C0KHCHoCH_00CCH- JIJ J I J 2 2 ->

4a· Ä W

CH3NHCO^^^NHCO (CII2 )3NHC0 NCOCI^ J ^ iociij 39 65988

TsmlitBrt vi ( ~~ )

COOH CONIICiL

*· CHjCONH'^r^ CHgNHCOC^NHCO-^^^NCOCI^ J ί <^h3

COOH NHCOCIL

JAJ hA

HOCH2CH2NHCO^N/'^NHCOCH2NHCOx^^ NCOCH3 ij V in3 COOH NH,

J I J J [ * J

6a* A A

HOCHgCHgNHCO^Y^NHCOC^NHCO^^NCOC^ J l iaj

COOH C0Xr!CIioCH_0H

J f 4 i. 1 7· Xx of C^KHCO^^y^ NHCO ( CH2 ) 3 MC O-^^^000112 J J in3

COOH C0NHCHoCHo00CCIL

j Γ j J Ä 2

7ft* Ä A

CH3NHCO^?^-NHCO (CH2) 3NHCO'^Y^NCOCH3 ? j i;H3

COOH C0NHCHoCHo0H

8 CAJ

CH3 ΝΗΟΟ^ψ^ΝΗΟΟΟ^λΈΟΟ-^γ^ΝΟΟΟ^ J; 1 CEj COOH CONHCn^C^OOCCH^ 8a· XT 60C' Ο^ΝΙίΟΟ'^'^ΝΗΟΟΟ^ίΙΗΟΟ^γ^ NCOCI^ j j. tn3 40 65988 yx C.jatkoa) 5 COOH CONHCH~ >· w 'Ä CII3 NHCO-^y^NHCOCH2NIICO^Y^· ncoci^ J 1 (1h3 COOH CONHCH3 w ^v^\NHCO (CH2 ) 5NHCO^Y^NCOCH3

J J

COOH

W W* CHjHNCO^Y^NHCO (CH2 JjNHCO^y^NCOC!^ • J J 4¾

COOH

W ÄJ

NHCOCJ^NHCO^^^NHCOCJ^

J J

COOH

W JÄJ

J J

COOH

w ^ ‘^^NC0CH2NHC0'^Y^ NCOCH^ J Ah3 J <!:h3 COOH CONHCH, W W' CRjNHCO'^Y^NCOCHy\THCO^NHCOCH, 3 VI i CB3

M

__......... 6 5 988

Taulukko VI (jatkoa.) —, COOH CONHCH3

w JÄT

c^iraco^Y^ ncoch2niico^^\nh2 j 0¾ j COOH EJCNCOCttj

Vyj W

CH. NHCO^^^N HC0CHoNIIC0 3 I 2 | 2

J J

COOH H CNCOCIL CONHCH-

J Jl· J J 3 1 J. L J J

16· ΊπΓ )ΠΓ JfY

CH3raC0X^\NHC0CH2NHC0-^=^\NHC0CH2NHCCK^>^NHC0CH3 J J J

COOH H CNCOCIL CONHCKj - w w Yy'

cn3 NHC O^J^NHC 0CH2NHC0'^l^\^iHC0CH2NHC0'^^J\NH2 J j fJ

COOH H-CNCOCH- CONHCH, J I J I JT J. i 17· "oT loi löi CH0NHCO'^^\NHCOCIJ.1NHCO^^\NHCOCH0NIICCKX^'\NCOCH, 3 t 2 y 2 J 1 3 J. j J όϊ]Lj

COOH

Js. j 18· ΊηΓ Ä CH3 NHCO-^j^^NHCOCH^HCO^y^ NCOC&J i J CU, COOH CONHCH3 19· W jÄf ^Y^MICOC^NHCO^y^NCOCJLj J1 J ittj 42 m i W TTT Ία xu \ 6 5 9 8 8 ' Taulukko 71 (jatko* ,) COOH NHCOCH.

20· V^f' C^COHN-^j^^NHC OCI^NIICCK^j^^NC OCH3 J J CRy COOH NH-

J f J J I d J

20e* xf XX

CI^COHN''^^ NHC0CH2NIICCK^Y^ NCOCEj J J CEj

COOH CONHCH

!-. Vr' *χχ v^^\NC0CH2NIIC0^Vn^^ NHCOCI^ j j COOH CONHCH-

21&· a>&3 Ji5cJ

NCOCH-NHCO^v^ NIL· I I Δ I e» l CH3 j COOH CONHCELj 22. K)f >ΊθΓ* (CH2 ) 3NHCO"^Y^ NC0CH3 j j COOH CONHCH- il J J JL ' J * oT jyf ^^Y^-NHC 0 ( CH2 ) 2NHC NCOCi^ J J CH3 COOH CONHCH-

W W

H0CH2CH2NHC0^Y^^ NIICO (CH2)3NHCO^Y^s‘ N~COCH3 J J ilLj U3 65988

1 Taulukko VI' G»tkoa.V

COOH CONHCIL

J I J J I J -5

25· 301 xX

CH, COM-^^lfflCOCH^NHCO-^Y^NCOCIL

3 I 2 I I 3 J J CEj

COOH CONHCIL

J I

**. Yjf XX

CH3 COH^Y^^NHC OC^NHCO'^^NIICOCHj H3i JB J

COOH CONHCIL

W JÄ' CH- CON>^^ NIIC0CHoNHC0-^y^NH 3 I I 2 I 2

RjC j j

COOH CONIICH

J I ,J J I J J

27· xV Joe CH3NHCO-^|^NHCOCH2NHCO/^^ NH2 COOH CONHCIL CONHCH' s*· Xc’ w 'X' CHjNHCO'^j^NCOCH^NHCO^p^ NHCOC^NIICO^X^V NHCOCIL J Allj j ^

COOH CONHCIL CONHCIL

J i J ,J Ϊ J J j 1 j3 28a· w w w C^NHCO^Y^NCOCH^HCO^^ NIIC0CH2NHC0

j Ah3 J. J

COOH CONIICH CONIICIL

»· Vr X' wJ

NHCOCH^NIICO^^X^NKCOCIIoKHCO'xV^ ncocil

I Z l Z I j J

J J «7 CII3 kk 65988 COOH CONHCH3 CONHCH3

JÄJ JÄJ

HOCH CH NHCO [ ^NHCOCH KHC(T J ^NHCOCH NHC(T y NCOCH

J J J ch3 COOH CONHCH3 3i· JwJ w j'^nhcoch nhco

J J

COOH CONHCH3

32. JY6rJ J^oTJ

CH NHCO J^NHCOCH NHCO^^f^NHCOiCHOH) H ^ J J 5 pOOH CONHCH3 IT's. >^«1 33- MC jöf HOCH CH HNCÖ jf NHCOCH NHCO-^>fVNHCO(CHOH)c.H J J 5 COOH CONHCHo

J 1 J J I J

»·· W Jof CH3NHCO^^y ^ NCO(CH2)3NHCO^y^ NCOCH3 J CH3 J CH3 COOH CONHCH3 351 Jytc Jykc H0CH2CH2HNC0^ \NCOCH2NHCO'^^y^\NHCOCH3

j CH3 J

COOH CONHCH3 35a- 3y§c ytc H0CH2CH2HNC0-/^y\ NCOCHgNHCO ^y^NjHg J CH3 j h5 65988 COOH CONHCH,

JvVJ

36· Tot" CH3NHCO^N^ liHCO( CH2 ^NHCO'^X^'"'- N-'COCH3 J J CH3 COOH CONHCH3 j. JL j j 1 j 37· 3sc w

CH NHCO^Y^N-COi CH ) NHCO'^Y^^N-COCH

' i3 ί ί-3

COOH

j X. ,j j\ X. j

3β· W JöC

NHgCtjy ^NHC0CH2NHC0 ^^fNH2 J J

COOH CONHCH3

39· "icV

NHgCO^^J ^NHCOCH NHCO NH2

J J

COOH CONHCH3 NH CO [ NHCOCH NHCO ^ f NHCOCH-

J d J J

COOH CONH2

J\A/J J

"a· 2of för

CH NHCO T N-COCH NHCO ^ | NH

J -3 COOH C0NH2 -1· ToT jol CH3NHCO^^y n-coch2nhco hhcoch J CH3 j 65988 COOH CH3"N-COCH3 ^ JjofJ Jjaf CH raC0^sX\N«C0CH2NHC0 ^^Y/XNH2 J ch3 j cooh ch3-n-coch3

JNv/k /J J'SV^V''V^J

“ M Ä

CH-NHCO [ N-COCH NHCO ^ [ NHCOCH

3 T I T J

J CH3 j

f0011 CONHCH2CH OCOCH

CH NHCO^'^^N-COCH NHCO J

i ;«3 j coch3

COOH C0NHCH2CH20H

u3· "ytc cn^mccr "Y^N-COCHgNHCO y^^NHCOCH J ch3 j COOH CONHCH3

Jxxk^J

Wa· JQl joj

CH^HCO^J^^ N-COCH^CO^ip XNH2 J ch3 J

COOH CONHCH3

J J

u. XoT XoT ?*“ CHgHHCO/^^^ N-COCH HHCO NHCO-CH-CHg j ch3 j ch2oh COOH CONHCH3

45. JXof JXg(J

CH^HCO^Xj/^ N-C0CH2NHC0 X^^^iHCOCCHOH) h J CH3 j H 7 65988 D. Ruiskeliuosten valaistus

Farmaseuttista laatua olevat ruiskeliuokset valmistetaan metyyliglu-kamiini- tai natriumsuolan muodossa, jotka sisältävät 26,38 tai 48 S jodia 100 ml kohti (liuosten sanotaan sisältävän 28 38 # ja 48 $ jodia).

Kun tuote on täytetty ampulleihin typpiatmosfäärlssä, se steriloidaan kuumentamalla 120°C:ssa 20 minuutin ajan.

28 $> metyyliglukamiinisuolaliuosten viekositeettimääritysten tulokset 37°C:ssa on annettu seuraavassa taulukossa Yli. Mainittujen tulosten perusteella on ilmeistä, että odotusten vastaisesti kaavan (i) mukaisilla yhdisteillä on suhteellisen alhaiset lluoeviskositeetit.

Taulukko Yli

Yhdiste Viskositeetti, sp 37°C

1 5,4 2 6,56 3 5,72 6 5,2 8 5,5 9 5,8 14 5,2 24 6

Seuraavassa taulukossa VIII on annettu osmolaalisuusmääritysten tulokset.

Osmolaalieuus on määritetty ekstrapoloimalla 28 $ tai 38 96 jodia sisältävien lidoeten peräkkäisistä laimennuksista saaduista tuloksista. Osmo-laalisuuslukemat on tehty FISKE 230/D/330 D-mallisella osmometrillä. Tämä laite antaa tämän mittauksen milliosmooleina liuoskiloa kohti. Sen toiminta perustuu kryoskopian periaatteisiin. Määritykset tehtiin 28 56 jodia sisältävillä liuoksilla.

48 65988

Taulukko^VIII

1 Yhdiste Osmolaalieuus Yhdiste Osaolaalisuus aosm/kg mosm/kg 1 510 17 200 2 475 18 390 3 550 19 500 5 490 20 755 6 480 37 730 7 525 21 580 8 535 23 535 9 440 3 8 635 10 420 24 575 11 390 25 925 14 600 26 500 .

16 250 & x 1410 b x 1390 c x 950 ______ x a,b ja c ovat seuraavat vertailuaineett 4: 2,4» 6-trijodi-3-N-metyylikarbamyyli-5-asetamido-benteoehappo b: 2,4»6-trijodi-3-N-hydroksietyylikarbamyyli-5-aeetaaido-bentsoehappo c: 5#5,-*dipoyylidi-iaido-bie-(2,4»6-trijodi-N-metyyli-ieoftalaaai)-Ji§ppo.

On ilmeistä, että glukaaiinisuoloina kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on vertailiyhdisteitä huomattavasti pienempi osaolaallsuus

Alla on annettu vertailevan toksikologisen ja farmakologisen tutkimuksen tulokset* uq ό 5 9 8 8

Akuuttlnen itarrkyllisyyden määritys

Laskimonsisäinen myrkyllisyys hiirissä

Laskimonsisäinen myrkyllisyysmääristys tehtiin sveitsiläistä alkuperää oleville OFI-kantaisille LOPS-hiirille.

Kukin annostaso ruiskutettiin 5 uroksen ja 5 naaraan muodostamaan 10 hiiren ryhmään.

Ruiskeet annettiin käsin häntäsuoneen 2 ml/minuuttl vauhdilla.

Kuolemantapauksien lukumäärä 24 tunnin kuluessa ruiekeen annosta otettiin muistiin.

Sane* suorituskyky kissoissa Tämä koe suoritettiin täyskasvuisille uros- tai naaraskissoille, jotka painoivat 3-4 kg .

Koeaine ruiskutettiin laskimonsisäisesti 0,10 g/kg annoksena suonen tasolla. Aineen suorituskyky valvottiin röntgentarkkailulla.

Röntgenkuvat, jotka näyttivät sappirakon ja rakon, otettiin seuraavine aikoina: 30 minuuttia, 1 tunti, 2 tuntia, 3 tuntia, 4 tuntia, 3 tuntia, 6 tuntia.

Vaikutus reisivaltimolden virtausnopeuteen Tämä koe suoritettiin Nembutaalilla nukutetuille 7-12 kg painoisille sekarotuisille koirille.

Nembutaalia käytettiin 30 mg/kg annoksena Vetranquil esilääkitystä käyttäen (laskimonsisäinen ruiske kokonaisuudessaan 2,3 g) hengitys oli spontaani.

Virtausnopeusvaihtelut otettiin muistiin oikean tai vasemman reisivalti-mon tasolla Stathamin elektromagneettisella sensor-systeemillä. Ruiskeet annettiin reisivaltlmon sivuhaaraan sensorista myötävirtaan taaksepäin kulkemaan asetetun katetrin avulla, ettei veren virtaus häiriinny.

Ruiskeet annettiin 1,3 ml:n vakiotilavuutena 3-5 sekunnin kuluessa.

Sama tilavuus isotonista nafriumkloridiliuosta ruiskutettiin myös. Saadut tulokset on taulukoitu taulukkoon IX.

50 65988

Taulukko IX

Yhdis- J-sicältö Akuutti myr- Perifeerinen Sappiclearance te suolatyyppi kyllisyys hii- Reisivaltimon kissassa laskimon- n:o rissa laskimon si- . , sisäisesti __säisesti g j/kg virtausnopeus Q,1Q g j/kg 1 38 # 11.5 + +

Mgl______

2 28# 9.5 + O

__Mgl_____' 3 28# 9-10 +

Mgl 5 28# 6.8 ++++ +

Mgl__·________ 6 28/5 10 +0

Mgl ‘___ 7 28?i 5 ++ 0

Mgl _ 6 28f. 12 ++ £ ___Mgl___.__ 9 3Sf. 11.5 + -W- _ Mgl_______ 10 28# 1.5 ++++ ++++

Mgl ___ 11 J 2870 2.3 ++++ +++

Mgl_____ 14 28# 12 + +

Mgl_____ 16 28# + 0

Mgl______

17 2 S# ++ O

Ka 18 28# ++++ -H-++ _I Mgl_______ 19 28# 4 ++++ ++++ _Mgl___

SI

,. , 65988

Taulukko IX (jatkoa)

Yhdiste J-sisältö Akuutti myr- Perifeerinen Sappiclearance n:o suolatyyppi kyllisyys hii- reisivaltimon kissassa laskimon- rissä laskimon virtausnopeus sisäisesti 0,10 g J/kg __sisäisesti g J/kg _ 20 28 ja 38 % 7,5 + _Na______ 21 20 % U-5 ++++ +++ _Mgl__.__ 23 28 % 3,5 +++ ++++

Mgl _______________ 2k 28 ^ 8,5 + 0 _Mgl______ 25 3b % 9 ++ 0 _Na_______ 26 38 % 13 ++ 0 _Na______ 35 28 % 8 + 0 _Mgl____ 36 28 % 8 ++ 0 _Mgl____ 37 28 % <6 ++++ ++ _Mgl_,____ ä 28 % 5,¾ +++ 0 __Mgl_______ b 30 % 5,6 +++ 0 _Mgl_____ c 28 % 6,2 ++ 0 _m_____ d 38 % 5,7 +++ ϋ sekoilet.

Mgl ja Na _suola____ e 28 % 2 ++++ ++++ _iMgl_l____ 52

Huomautuksia taulukkoon IX 65988 a = 2,H,6-trijodi''3-metyylikarbamyyli-5*'asetamido-bentsoehappo b = 2,1+ ,6-trijodi-3-N''hydroksietyylikaxbamyyH-5-asetamido-bentsoehappo c = 5,5 ’-'adipoyyli'-imido»'bis(2,l+ ,6^tri jodi-^IHnetyyli-isoftalaami )happo d = 2,!+,6-trijodi-3,5-^18-( asetamido )-bentsoehappo e = 3,3'-adipoyyli-imino-bis(2,U,6-trijodiaminobentsoe)happo +:n lukumäärä on suhteessa havaittuun vaikutukseen.

Yllä esitettyjen tietojen perusteella on ilmeistä, että kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä röntgenvarjoaineita. Vallitsevat käyttötavat mainituille yhdisteille ovat urografia, angiografia, kolangiografia ja myelografia.

Röntgenvarjoaineiden edulliset farmaseuttiset muodot ovat kaavan (II) mukaisten yhdisteiden suolojen vesiliuokset.

Vesiliuokset sisältävät edullisesti 5~100 g suolaa 100 ml kohti ja tällaisten liuosten ruiskutettava määrä voi vaihdella alueella 5 ml - 1000 ml.

Claims (2)

1. 53 65988 Patenttivaatimus Röntgenvarjoaineina käytettävät jodibentseenijohdannaiset, joiden kaava on II COOH R2 JvvN'J (II) TcX ΤοΎ ΧοΤ B R; \X^(CH0) -N-C0(CHo) NH CO^V^iiH-COCCH J NH CO 15
2. 1. I ni I 2 n2 J R^ J J lb L —lb jossa on vetyatomi, radikaali, jonka kaava on -CO-NH-R,., jossa R^ on vetyatomi, (C^-C^)-alkyyli tai hydroksi-(C^-C^)-alkyyli tai radikaali, jonka kaava on RT -N^ , jossa R^ on (Cg-O^-alkanoyyli ja Rg on vetyatomi tai (C^-C^ )-alkyyli, R8 R^ on vetyatomi, radikaali, jonka kaava on -CO-NH-R^, jossa R^ on vetyatomi, (C^-C^-alkyyli, hydroksi-( C^C^)-alkyyli tai (Cg-CgJ-alkanoyylioksiCC^C^)- . . · . . / R11 alkyyli tai radikaali, jonka kaava on -N, , jossa R on vetyatomi tai R12 (C^-Cg)-alkanoyyli ja R^ on vetyatomi tai (C^-C^)-alkyyli, R^ on radikaali, jonka kaava on -CONHR^ , jossa R^ on (C^-C^)-alkyyli tai radikaali, jonka /Ril kaava on , jossa R^ on (0^,-0 g)-alkanoyyli ja R^ °n (C^-C^)-alkyyli, R12 R^ on vetyatomi tai (C^-C^)-alkyyli, R^^ on vetyatomi, (C^-CgJ-alkanoyyli tai polyhydroksi-(C2-Cg)-alkanoyyli, R^g on vetyatomi, (C^-C^)-alkyyli tai (C^-Cg)-alkanoyyli, a on 0 tai 1, ja n^ tarkoittavat kokonaislukua 1-5 ja b on o tai 1, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät, emästen kanssa muodostetut happo-additiosuolat,