SE436197B - Nya trijodbensenderivat till anvendning som rontgenkontrastmedel - Google Patents

Description

7811033-5 2 salter med farmaceutiskt godtagbara baser till användning som röntgenkontrastmedel: coon J (111) R N-co-cnz-N 'R J 4 i vilken RI är en radikal med formeln -CONHRS, där R5 är (61-C4)-alkyl, eller en radikal med formeln -N , där R7 är (CZ-C6)-alkanoyl och R8 är (61-C4)-alkyl, R2 och R3 är en Rs radikal med formeln -CONHR9, där R9 är hydroxi-(Cl-C4)-alkyl, och R4 är en väte- atom eller (C1-C4)-alkyl.

Som salter av syror med formeln III kan särskilt nämnas alkalimetallsalter, såsom natrium- och kaliumsalter, ammoniumsalter, jordalkalimetallsalter, såsom kal- ciumsalter, och salter med organiska baser, exempelvis etanolaminsalter eller metyl- glukaminsalter.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas genom att bringa en amin med formeln (IV) att reagera med en klorerad förening med formeln J _/52 J (V b) \ .

O c1 - (CHZ) - co - (NHyJ\3-'l:R3 3 7811033-5 varvid R1, R2, R3, R4, har ovan angivna betydelser.

Om så är önskvärt kan denna reaktion föijas av en reaktion innebärande N-a1ky- Iering, N-hydroxiaikyiering, N-acyiering eiier N-poiy-hydroxiacyiering, av en de- acyieringsreakticn, och även av förestringsreaktioner eiier saitbiïdande reaktioner, i enlighet med konventioneiia metoder.

Aminer med formeln IV (i viiken R4 ; H och R] = H, -CONHCH3 och (NHCOCH3) beskrives i den amerikanska patentskriften 3 210 412.

Aminerna med formein IV, i viïken R4 är väte, kan framstäiias genom konden- sation av en amin med formein COOH J Oki (vn R] '/ NHZ J med en syrakiorid med formeln \ ->" t; ci-co-cnz-N; CO M (m) varvid R1 har ovan angivna betydeiser, med efterföijande hydrazinoiys av den er- hâiina kondensationsprodukten med formeln 990H X CO .__ ”___/ä - NH - co-cH - 11 n] 2 N\ COM/iQ (v: ) J i viïken R'] har samma betydeise som R1 eiier, i det faii, då R1 omfattar en hydroxyi grupp, R'1 betecknar dess acyieringsprodukt med syrakiorid med formein VII.

Kondensationen av aminen med formein IV med syrakioriden med formein VII genomföres med förde] i ett poiärt Iösningsmedei, såsom dimetyiacetamid eI1er di- metyiformamid, vid en temperatur av 20-10000, varvid syrakioriden används i över- skott. Reaktionstiden kan variera från 2 h ti11 ungefär 4 dygn.

Hydrazinoiysen av produkten med formein VIII genomföres med användning av konventioneii teknik genom inverkan av hydrazin i vattenhaitigt medium (se i detta avseende J. Am. Chem. Soc., 71, 1856 (1949); H.R. Ing och R.F Manske, J. Chem. Soc., 1a1aoss»s 4 2348 (l9Z6); Chem. Ber. §§ 244 (l950). Ett stort överskott av hydrazin används med fördel (4-8 mol per mol produkt med formeln VIII).

Aminerna med formeln IV, i vilken R4 är en lägre alkylradikal, kan även framställas genom att bringa en förening med formeln coon ' 4 4 ' J l,l\_ J j _ Ri:1\j/;[:NH - co-cnz-cl (IX) J att reagera med ett alkyleringsmedel för erhållande av en förening med formeln coon N - co-cH2-ci l i vilken R4 är en lägre alkylradikal, med efterföljande omsättning av ammoniak med den erhållna föreningen.

Reaktionen mellan föreningarna IV och V b genomföres med fördel i basiskt, vattenhaltigt medium, exempelvis i ett överskott av normal natriumhydroxid, vid en temperatur av 60-90°C. Reaktionstiden kan variera från 6 till 48 h.

De klorerade föreningarna med formeln Vb kan framställas genom reaktion av kloracetylklorid med motsvarande anilin, under konventionella betingelser, följt av, om så är önskvärt, en förtvâlning.

Följande exempel återges för att belysa uppfinningen. Framställningen av aminer med formeln IV, av derivat med formeln V b och av föreningar med formeln I beskrives i följande sektioner A, B respektive C.

Vid dessa exempel genomfördes renhetskontroll pâ följande sätt: l. Tunnskiktskromatografi (TLC) med användning av fluorescerande kiselgel- plattor (Merck F 254) i följande elueringsmedel: l- Bensen/metyletylketon/myrsyra (60:25:20) Elueringsmedel l.

Etylacetat/isopropanol/ammoniak (55:35:40) Elueringsmedel 2.

Etylacetat/isopropanol/ammoniak (35:35:40) Elueringsmedel 3. n-butanol/ättiksyra/vatten IV I 00 I -P I l0 l5 20 25 30 35 f 7811033-s (50:ll:25) Elueríngsmedel 4.

Med vissa TLC-elueríngsmedel (särskilt elueringsmedlet 4) är det möjligt att bevisa närvaron av de olika isomererna av syror innehållande en N-metyl-N-acylamino-bensoesy~ ragrunp.

Således ger en ren mono~N~metylförening med formeln I 2 fläckar (belägna något på avstånd från varandra men tydligt åtskilda och i varierande förhållanden till syrorna), och en di N~metylförening ger 3 fläckar. 2. Renhetsbestämning í enlighet med följande: l-Halogentitrering 2-Karboxylsyratitrering: ätertítreríng med natriumhydroxíd 3-Titrering med avseende pà labilt väte och karboxylsyra med natriummetoxid i icke vattenhaltigt medium, i närvaro av azoviolett. 4-Titrering av karboxylsyra i dimetylformamídlösning med hjälp av tetrabutyl- ammoniumhydroxid i isopropanollösning. - _ 5-Titrering av alifatíska aminer medelst perklorsyra i ättiksyramedium.

A. Framställning av amíner med formeln IV 1A. Framställníng av 2,4,6-trijod-3-N-hydroxietylkarbamyl-5-amíno-acetylamino- gensgesyra §Fören§§¿¿_lA) a) Framställning av 2,4,6-trijod~3-N-ftalímido-acetoxíetylkarbanwl-5-ftalímidoacetyl- amino-bensoesyra med formeln COOH a J CQ\ CO . / Éï / (Û ' NCH coocn cH NHco / "Hcwlz N Û \//\ CO/ 2 2 2 J \ CO 2,4,6-trijod-3-N-hydroxietylkarbamyl-5-amino-bensoesyra (l80g; 0,3 mol) upplöses 1 dimetylacetamid (300 ml). Ftalylglycinsyraklorid (170 g; 0,76 mol) till- sättes portionsvis (under kylning över ett is bad). Efter omröring under natten vid rumstemperatur utspädes reaktionsblandningen med vatten (1000 ml). Utfällníng in- träffar. Det erhållna materialet sugfiltreras, tvättas upprepade gånger med vatten, sugfiltreras och torkas i en ugn för erhållande av 275 g vitt material. Utbyte: 95 %.

Renhetskontroll: TLC Elueringsmedel l.

Rf för som utgångsmaterial använd trijodsyra 0,4 Rf för som utgångsmaterial använd ftalylglycin 0,77 Rf för kondensationsprodukten 0,68 l0 15 20 25 30 35 40 iaiioaa-s 6 b) Framställning av 2,4,6-trijod-3-N-hydroxietyl-karbamyl-5-aminoacetamido-bensoesyr HOCHZCHZNHCO Ovannämnda produkt (l97 g; 0,20 mol) suspenderas i vatten (600 ml) och hyd- razinhydrat (60 g) och upphettas vid 80°C under 2 h under omröring (upplösning in- träffar). Kristallisation inträder under reaktionen. Efter kylning, sugfiltrering, tvättning och torkning i en ugn erhålles l25 g produkt. Ütbyte: 95 %. l) TLC Elueringsmedel l Rf för utgângsmaterial 0,68 Rf för erhâllen produkt 0,05 En gulorange fläck erhålles vid framkallning med ninhydrin.

Renhetskontroll: 2) Renhet för produkten bestämd medelst jodtitrering: 97,7 % 3) Renhet för produkten bestämd medelst titrering med .natriumhydroxid l00 % 2A. Framställning av 2,4,6-trijod-3-N-metyl-karbamyl-5-aminoacetyl-amino-bensoesyra (Förening ZA) Samma förfaranden används som i fall av föreningen 1 med användning av 2,4,6-trijod-3-N~metyl-karbamyl-5-aminobensoesyra som utgångsmaterial.

Dessutom renas den råa produkten genom att denna behandlas med 95 % etanol (ungefär 3000 g/5lit). Blandningen upphettas_till âterflödestemperatur och varmfiltre ras-därefter. lotalt utbyte efter kondensation jämte rening: 62,5 %. 3A. Framställning av 2,4,6-trijod-3-aminoacetamido-bensoesyra (Förening 3Å)_ Samma förfarande används som i fall av föreningen 1 med användning av 2,4,6-trijod-3-amino-bensoesyra som jodhaltigt utgângsmaterial. 4A. Framställning av 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-aminoacetamido-bensoesyra (Förening4l Samma förfarande används som i fall av föreningen 1 med användning av 2,4,6- trijod-3-acetamido-5-amino-bensoesyra som jodhaltigt utgångsmaterial. _ 5A. Framställning av 2,4,6-trijod-3-N-metyl-karbamyl-5-N-metyl-N-aminoacetaylamino- bensoesyra (Förening SA) a) 2,4,6-trijod-3-N-metyl-karbamyl-5-Nfmetyl-kloracetamido-bensoesyra: Dimetylsulfat (380 ml; 4 mol) tillsättes droppvis vid 5-l0°C en lösning av 2,4,6-trijod-3-N-metyl-karbamyl~5-kloracetamido-bensoesyra_(l300 g; 2 mol) (amerikans 10 20 25 "ao 35 40 Renhetskontrollz Renhetskontro11: Renhetskontro11: 7 7341033-5 patentskriften 3.210.412) i en 2N natriumhydroxid1ösning (2 1it). Efter fu11gjord ti11sats värmes reaktionsb1andningen ti11 rumstemperatur och omröring fortsättes ytter1igare 20 h. Reaktionsblandningen fi1treras därefter, ett något o1ös1igt materia] avïägsnas, och filtratet surgöres ti11 pH 1 med koncentrerad k1orvätesyra.

Den erhà11na fäïïningen sugfi1treras, tvättas upprepade gånger med vatten och torkas vid 6006. Rening genomföres genom upp1ösning av det råa materiaïet i 900 m1 2N natriumhydroxid och utsa1tning med natriumk1orid (1000 g). Efter omröring under 24 h vid rumstemperatur sugfi1treras fä11ningen och återupp1öses i vatten (2500 m1).

Den erhå11na 1ösningen fi1treras och surgöres ti11 pH 1 med koncentrerad k1orväte- syra. Den tvättas därefter upprepade gånger med vatten, sugfi1treras, och torkas vid 6006 för erhå11ande av 672 g produkt (utbyte: 51 %). 1) TLC E1ueringsmede1 2 Rf för utgëngsmateria1: 0,1 Rf för mety1produkten: 0,2 och 0,25 (2 isomerer) 2) Renhet: Jodtitrering: 97 %, k1ortitrering: 104 % b) 2,4,6-trijod-3-N-mety1-karbamy1-5-N-mety1-N-aminoacety1-amino-bensoesyra: Ovannämnda syra (314 g; 0,49 mo1) upp1öses i 3500 m1 koncentrerad ammoniak och upphettas under 20 h vid 6000. Efter indunstning ti11 torrhet i vakuum upptas materia1et i 300 m1 vatten och surgöres med svave1dioxid. Det 1ämnas därefter att krista11isera i ky1skáp under 48 h, sugfi1treras, tvättas upprepade gånger med vatten och torkas i en ugn vid 80°C för att ge 160 g produkt (utbyte: 51 %). 1) TLC E1ueringsmede1 3 Rf för erhå11en produkt: 0,75 2) Renhet: titrering med natriumhydroxid: 102 % Renhet: titrering med natriummetoxid: 98 % 6A. Framstä11ning av 2,4,6-trijod-3-N-mety1-N-aminoacety1amino-bensoesyra (Förening 5A) a) Framstä11ning av 2.4,6-trijod-3-k1oracetamido-bensoesyra (en1igt amerikanska patentskriften 3,210.412) 1) TLC E1ueringsmede1 2 Rf för utgångsmateria1: 0,3 RF för erhå11en produkt: 0,25 2) Renhet: titrering med natriumhydroxid: 99,8 % b) 2,4,6-trijod-3-N-mety1-N-k1oracety1amino-bensoesyra1 Ovannämnda produkt (591,5 g; 1 mo1) upplöses i 5N natriumhydroxid (2,3 mo1) och aceton (100 m1).

Mety1jodid (1,3 mo1) ti11sättes droppvis medan temperaturen hå11es på 10°C med hjä1p av ett isbad. Efter omröring under 16 h vid rumstemperatur hä11es reaktions- bïandningen över 2 1it utspädd (1/10) kïorvätesyra, medan b1andningen ky1es med hjä1p av ett isbad. Den erhå11na fä11ningen sugfi1treras, tvättas upprepade gånger med va1ioaa~s 8 vatten och torkas i en ugn vid 50°C under bildning av 591 g produkt (utbyte: 85 %).

Renhetskontrollz 1) TLC Elueringsmedel 2 Rf för utgângsmaterialz 0,25 Rf för metylprodukten 5 (separation av 2 isomerer: 0,35 och 0,45 2) Renhet: klortitrering: 92 % jodtitrering: 100 % Renhet: titrering med natriummetoxid: 92 % c) 2,4,6-trijod-3-N-metyl-N-aminoacetylaminobensoesyra: I 10 , Ovannämnda syra (590 g; 0,90 mol) upp1öses i 9 lit. koncentrerad ammoniak.

Upplösningen är huvudsakligen fu11ständig (filtrering avlägsnar 3 g olösligt material, g som utgöres av metylestern av den syra, man utgick ifrån).

Den erhållna lösningen (ljusgul) upphettas under 20 h.vid 6000 och koncentre- ras därefter till 2 lit i vakuum. Ammoniumsaltet kristalliserarz det sugfiltreras och äterupplöses i vatten (500 ml) och en minimal volym natriumhydroxid, varefter saltet âterutfälles vid pH 4 med ättiksyra, för att efter sugfiltrering, upprepad tvättning med vatten, sugfiltrering och torkning, ge 316 g av en vit produkt (utbyte: 52 z).

Renhetskontroll: 1) TLC Elueringsmedel 1 20 ' Rf för utgângsmaterial: 0,9 Rf för erhâllen produkt: 0,25 (gul fläck vid framkallning med ninhydrin). 2) Renhet: titrering med natriumhydroxid: 98,5 % Renhet: titrering med natriummetoxid: 100 % 25 7Å. Framställning av 2,4,6-trijod-3-N-metyl-N-acetylamino-5-amino-acetamido-bensoesyre (Förening 7A } Samma förfarande, som används för framställning av föreningen 1A,används, under utnyttjande av 2,4,6-trijod-3-N-metyl-N-acetyl-amino-5-amino-bensoesyra (amerikanska 30 patentskriften 3.178.473) med följande undantag: 'l) Kondensationsprodukten med ftalylglycin tvättas (1554 g produkt i 2 lit. 95 % etyl- alkohol för att ge 1200 g renad produkt). 2) Den råa produkten efter hydrazinolys renas genom upplösning av 267 g i 550 ml utspädd svavelsyra (1/10) vid 8000. 35 Den varmfiltreras och 25 g ftalhydrazid avlägsnas: C0~ nu co' r 10 LD 7811033-5 Det svavelsura fi1tratet behand1as med träko1 och neutra1iseras ti11 pH 4-5 med ammoniak. Det bringas därefter att krista11isera, tvättas upprepade gånger med vatten, sugfiïtreras och torkas i en ugn vid 70°C och därefter vid 10506 för att ge 211 g vitt materia1. 3) 390 g vitt materia1 av samma kvaïitet som föregående 211 9 utvinnes genom att be- hand1a hydrazin01ysvätskan med svave1syra i värme.

I Tabe11 III be1yses strukturform1erna för de så framstä11da aminerna med den d11männa formeïn IV. 1 följande Tabe11 I har (1) och (2) fö1jande betyde1ser: _ (1) efter tvättning med DMF i värme; (2) i bensen/mety1ety1keton/myrsyra (80:20:10) som e1ueringsmede1.

TABELL I Utgângs- ^ _ materia1 Kondensationsprodukt Aminer erhå11na genom hydrazino1ys Ami" Rf i e1uerings4 Rf i e1u- Utbyte Rf i e1u- Rf i e1ue- Utbyte mede1 1 eringsme- erings- ringsmede1 2 de] 1 mede1 1 1A 0,4 0,68 95 % 0,05 0.5 95 % 2A 0,55 0,4 100 44 0,45 62 % - 0,1 3A 0,7 0,55 (2) o1so1erad 0,5 e1uer¿ngS_ 71 % 1 made] 3 tota1t | utbyte 4A 0,5 0,4 85 % 0,05 0,44 73 x | _ 7A 0,55 0,4 90 % i 0,05 65 4 l.

'Tåfiwšëmš 10 TABELL II Utgångs- Klorerad kondensatíons- AI materíaï produkt m 1 n Amin - "m > ~-~- - Rf 1' eïue- Rf i eïue- Rf 1' eïue- Ut- Rf 1' eïue- Rf 1' e1ue- Utbyte ríngsmedeï ringsmede] 2 ringsmedeï I byte ringsmede] ríngsmedeï 2 _ I 2 0 0,3 1' e1u- ,, 5A os] gåsoch 0,5 51 á eH-ngsmí* 0,75 51 A ” de] 4 5A 0,25 0,3 och 0,9 97 % 0,25 0,15 54 94 - 0,25 och 0,25 TABELL III I OOH J J 1A o I HOCHZCHZNHCO NHCOCHZAHZ COOH 'J J 2A cHaHNco/ NHCOCHZNHZ _ J OOH J Ö _] 3A ' NHCOCHZNHZ COOH J J. J 4A .. \, O cflacomn L* NHccJCHZNHZ .J ii 7811033-5 I rose ”i i “ O .

CH3NHC0,f NCÛCHZNHZ L; (EHB §00H 6A J\*1:> 'IJ e l\_l/\ IšiCOCHZPIHZ u ÛHQ U rann J J J /';\ 7A \(gš¿J/ z \ H Cngvgmv J PJHCOCHZIJ 2 sus B. Framstäïïning av derivat med formeïn Vb Framstäiïning av 2,4,6-trijod~3,5-bis-(N-hydroxietyï-karbamyï)-kïoracetaniiid 2,4,6-trijod-3,5-bis-(N-hydroxietyl-karbamyï)-ani1in (645 g; 1 moi) (beskriven i den franska patentskriften 1.172.953) uppiöses i 2 lit DMAC (dimetyïacetamid), vid rumstemperatur. íloracetyikiorid (430 m1; 5 moi) tiiïsättes ïângsamt under ky1- ning med hjäïp av ett isbad. Omröring upprättháiies 3 timmar vid rumstemperatur.

Fulïständig reaktion kontroiieras medeist tunnskiktskromatografi över kiseï- geipïattor med etyïacetat/isopropanoï/ammoniak (55:35:20) som eiueringsmedei.

Rf = 0,5. Reaktionsbïandningen häiïes över vatten (6 Iit) för erhäiiande av en mycket fin, vit fäïïning, som med svårighet sugfiitreras. Efter tvättning med vatten för- tvâlas den erháiïna 2,4,6-trijod-3,5-bis-(N-kïoracetoxietyïkarbamyï)-kloracetaniiiden genom omröring i 2 lit 2N natriumhydroxid vid rumstemperatur under 2 h, och därefter vid 4o°c under 2 n.

Tunnskiktskromatografi med användning av kiseigeïplattor och samma eluerings- medeï ger ett Rf~värde av 0,35.

Reaktionsbiandningen kyies och neutraiiseras med koncentrerad kiorvätesyra (100 ml), och omröring fortsätter över natten vid rumstemperatur; därefter sugfiitre- ras bïandningen, tvättas med vatten, sugfiitreras, torkas över natten vid 6006 för att ge 672 g produkt (utbyte: 93 %). 10 15 20 25 30 35 aeivoaams ga _ Benhetskgntrqllz Titrering med natriummetoxid: 105 % Jodtitrering: - 99 % K1ortitrering 102,8 % iB. Framstä11ning av 2,4,6-trijod=3lN-mety1karbamy1-5-bis [2,4,6-trijod-3,5-bis(N- ,hydroxiety1karbamy1)-feny1/karbamy1mety1] -aminoacetamidobensoesyra (Förening 13) En 1ösning av 2,4,6-trijod-3-N-mety1karbamy1-5-amino-acetamido-bensoesyra (126 g; 0,2 mo1) (Förening 2A) i 10 natriumhydroxid (220 m1) b1andas med en Tös- ning_av 2,4,6-trijod-3,5-bis(N-hydroxiety1-karbamy1)-k1oracetani1id (288 g) i 1N natriumhydroxid (400 m1). Upphettning upprätthå11es vid 8500 under 20 h under om- röring. Lösningen ky1es ti11 20°C och surgöres ti11 pH 1. Den erhá11na ko11oiden krista11iserar efter förvaring över natten vid rumstemperatur. Fastämnet sugfi1tre- ras, tvättas med vatten och torkas för att ge 280 g rå syra. Den råa syran upptas i vatten, pH instä11es på 7 med ammoniak, ett 1ätt o1ös1igt materia1 bortfi1treras och produkten surgöres ti11 pH 1 med utspädd (1/10) k1orvätesyra. Fä11ningen sug-- fi1treras, tvättas med vatten och torkas, för att ge 224 g rå syra.

Titrering med natriumhydroxid: 112 % Rening: 1. Ammoniumsaït: 224 g syra upptas i 150 m1 vatten. Ammoniak ti11sättes ti11s 1ös-' ningen är neutra1. Krista11isation inträder. Materia1et omröres under 24 h vid rums- temperatur. Fä11ningen sugfi1treras, tvättas med vatten och upptas i 10N natrium- hydroxid ti11 fu11ständig upp1ösning. Lösningen behand1as med k1orvätesyra, varvid en fä11ning bi1das, vi1ken sugfi1treras9 tvättas med vatten och torkas för att ge 155 g syra. 2 Titreríng med natriumhydroxid: 107 % 2. Mety1g1ukaminsa1t: en mety1g1ukaminsä1t1östning innehâ11ahde 28 % jod framstä11es med den så erhå11na mängden, näm1igen 155 g. Det o1öš1iga materia1et av1ägsnas genom centrifugering och fi1trering genom ett finporigt fi1ter. Fi1tratet surgöres ti11 pH med k1orvätesyra. Fä11ningen sugfi1treras, och denna behand1ing upprepas en gång för att ge 74 g syra (tota1t ubyte: 18,5 %).

Produktens renhet kontro11eras på fö1jande sätt: -TLC, kise1ge1p1attor. n-butano1/vatten/ättiksyra (50:25:11) som e1ueringsmede1: Rf för utgängsmateria1 0,75 Rf för amin 0,25 Rf för kondensae tionsprodukt 0,25 -Titrering med 0;1N natriumhydroxid 103 % 1-Titrering med natriummetoxid 100 % -Jodtitrering » 97 % is 7811Û33"5 2B)Framstä1ining av 2,4,6-trijod-3-N-metyiacetamido-5-bis{/2,4,6-trijod-3,5-bis íN~hydroxiety1karbamyi)-fenyi/karbamyimetyiëaminoacetamido-bensoesyra (Förening 25) Det förfarande, søm beskrivits för föreningen 1B»användes, med användning av aminen 7A i stäiiet för aminen 2A. 35) Framstäiining av 2,4,6-trijod-3-N-metyikarbamyi-5-bis {/2,4,6-trijod-3,5-bis (N-hydroxietyikarbanwï}-fenyi/karbamyimetyiiamino-N-metyïacetamido-bensoesyra §Förening 35) Det förfarande, som beskrivits för föreningen1B används, under användning av aminen 5Ai stäïïet för aminen ZA- I I följande tabeii V återfinns data, som hänför sig tiil framstäiiningen av föreningar med formein III øch de erhàiina föreningarna. Strukturformierna för för~ eningarna återfinns i tabeii VI.

Aomnowuowv xm?=oEEm\~o=mQoLmoww\~o=flp=ßom« “~w~vwEwm=WLw=~w H Apv mšåflø E 55 ak. 2: g E. N ä .\. mm +54 E 36 “ß ä å. __ ä _ . SV 25 Lä N E 2.0 _ ¶ U zoo m~,o N m.wm É m.wm w mama & mfl :cum :ua mF.o § mm 4 <~ 0 mw w ¶ Ü w Fwwws nav m~.Q w Nm” & Cop w mor N mm + Iz |.~w V m~«o & mm <~ _ m_ wav nu _ MW *N P P anv ~wuwsmm=f> _wuwsmm=?L H mzomz :omz wpänpz uopwz ~wuwemm=wL wpzßpz acw: ma» -w=P@ W mm -w=~w W »M ¶@=«LwLpW» m=@=wm |w=_m W wm ppwm =@s< -mkmm > 44mm<» ííííflfl, -fl i _- w '7811033-5 ÉABELL V; '. 'W V 0"' I (k cc_n\113f12c11?1¿ 1 ' '\. (zoon '_ J :(1) A, /onzcxxfiz 5% \co1~.xæcn2 12011 cn3rerzccm \zencocu?rz ~ - fl - cowncnzcnzon .k /\\ J cu2c0xH'l§%>\*c0xncH2cn2§u J _ CONHCIIZCHZOH ' Jj/'l/J C001! /II2C0N1i Q CONIICHZCIÅI2OH .f . J - CH?C0! \NHCÛCH2ï{ COIÜICII2CHZÛII ' I I .J /í J ' ' Clizf/'ÜXII CÛNHCÜZCTIZOII J CONHCHZCHZOII .1\I j J COOII CH COIZH CONIICILÅÉIL,OH 2 l- u .|\/l\ J .r 101 rv--|/\ :lv-g 'r ¿\~v'-_ v cLjhLçø I .ålïouiïn J CßhgflzChzülí I . \ / 3 \\\ ßíïy m5mmw'í9kcmmmgmgm1 .i valiozs-s vw D. Framställning av injicerbara lösningar Injicerbara lösningar av farmaceutisk kvalitet framställes i form av metyl- glukaminsaltet eller natriumsaltet, innehållande 28, 38 eller 48 g jod per l00 ml (lösningar säges innehålla 28 %, 38 % och 48 % jod). 2 Sedan produkten påfyllts ampuller under kvävgasatmosfär steriliseras denna genom upphettning vid l20°C under 20 min. _ Resultaten från viskositetsbestämningarna för 28 %-iga metylglukaminsalt- lösningar, vid 3700, återfinns i följande tabell VII. Det är uppenbart utgående från nämnda resultat, att, i motsats till förändringarna, föreningarna med formeln I har relativt låga lösningsviskositeter. I TABELL VII Förening Viskositet, cP vid 3708 l l0,2 Resultaten från osmalalitetsbestämningar återfinns i följande tabell VIII.

Osmolaliteten bestämmes genom extrapolering av de värden, som erhållits vid successiva utspädningar av lösningar innehållande 28 % eller 38 % jod.

Osmolalitetsbestämningarna utföres med en osmometer av typen FISKE Model 230/D/330 D. Medelst denna apparat erhåller man osmolaliteten i milliosmol per kg lösning. Apparaten är baserad pâ kryoskopiska principer. Bestämningarna gjordes med lösningar innehållande 28 % jod.

TABELL VIII Förening Osmolalitet mosm/kg lß 350 2B 270 3B 370 a x l4l0 b x l390 c x 950 x a, b och c utgöres av följande referensföreningar: a: 2,4,6-trijod-3-N-metylkarbamyl-5-acetamido-bensoesyra b: 2,4,6-trijod-3-N-hydroxietylkarbamyl-5-acetamido-bensoesyra c : 5,5'-adipoyldiimido-bis-(2,4,6-trijod-N-metylisoftalamsyra. 10 20 25 30' 35 vs11o3z-s Det är tydligt, att föreningarna med formein III i form av giukaminsaïterna, uppvisar en osmoïaiitet, som är markant lägre än osmoiaiiteten för referensför- eningarna. ' Resuïtaten från en jämförande toxikoiogisk och farmakoïogisk undersökning återfinns nedan.

Bestämning av akut toxicitet lntrëyenëe_ë9§í§itet_eê_@§§§ Bestämningen av intravenös toxicitet genomfördes pä möss av schweiziskt ur- sprung av typen IOPS och av stammen DFI. _ Varje dos injicerades på en uppsättning om 10 möss omfattande 5.möss av hankön och 5 möss av honkön.

Injektionerna utfördes manueiït, i svanspartiet, med en hastighet av 2 m1/min.

Antai dödsfaïi under 24 h efter injektion upptecknades.

Eër§ëk_9ë_k§tt9r_fër_e§t_ëe§§ëeeë_§tëreen-h9§_9ellën Detta försök genomfördes på vuxna kattor av hankön eiier honkön med en vikt av 3-4 kg.

Försöksmateriaïet injicerades intravenöst i en dos av 0,10 g/kg jod vid nivån för den inre benvenen. Skärpan vid användning av materiaïet övervakades medeist röntgen.

Röntgenbiider, som visade gaiibïåsan och urinbiâsan togs vid föijande tid- punkter: 30 min, 1 g, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h. _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ . _ _ --......--- ___-_.- ___-- Detta försök genomfördes på Nembutaï-anestiserade hundar av blandras av han- kön e11er honkön med en vikt av 7-12 kg. I Nembutai användes i dos av 30 mg/kg med premedicinering enïigt Vêtranquii (to- tai intravenös injektion av 2,5 m9); andningen var spontan.

Variationer i strömningshastigheten upptecknades vid nivån för den högra e11er vänstra femoraïartären med hjäïp av en eïektromagnetisk känseïkropp av typen Statham.

Injektionerna gjordes vid sidan om den femoraïa artären, nedströms känsel- kroppen, med hjäip av en kateter, som införts tilibakariktad för att icke hindra biodfïödet.

Injektionerna gjordes med en administrerad konstant voiym av 1,5 m1 inom 3-5 sek.

Samma voïym av en isotonisk natriumkloridlösning injicerades även. De erháïina resuïtaten framgår av tabe11 IX.

K|?g3'l.a[)E;:;'!; 13 TABELL IX Före- Jodhaït Akut toxicitet Periferiell vaso- Gaiïskarpa på . S It t på möss, intra- diïation katt; intra- nïng - ka itä venöst; gJ/kg Femorai fïödes- ' venöst; nr. ara ar hastighet 0,10 gJ/kg iß 28% 15 +_ 'i o Mgd i i i zß 28% is i + i o Mgd 3B 38 % 17 ++ Na a 28 % 5,4 +++ 0 MgJ b 30 % 5,6 +++ 0 MgJ i c 28 % - 6,2 ++ 0 Mgd . d 38% 5,7 ++'+' - ' 0 Mgd + 1 natrium- salt e 58 % 2 ++++ ++++ QJ - Fotnoter ti11 Tabeïï IX: 2,4,6-trijod-3~mety1karbamyï-5-acetamido-bensoesyra 2,4,6-trijod-3-N-hydroxietyïkarbamyï-5-acetamido-bensoesyra 5,5”-adipoyidiimino-bis(2,4,6-trijod)-N-metyïisoftalamsyra 2,4,6,-trijod-3,5-bis-(acetamido)-bensoesyra 3,3'-adipoyidiimino-bis(2,4,6-trijod)-amino-bensoesyra Antaïet + är proportionelit tili den observerade effekten.

Resuïtaten från en toxikoïogisk undersökning, som genomfördes på råttor vid Il fl) D. Û U' O! II Il ll intracisternai injektion, i eniighet med metoden enligt E. Meiartin (Investigative- Radioïogy 1970 5, I, 13-21) återfinns nedan. 1 I i i i I Förening Dos per råtta 1 Antai dödsfaiï 31 55 mg J 1/10 32 50 mg J 0/10 33 56 mg J O/10 c 17 mg J 9/10 19 .7811033-5 i i i i i | Det är uppenbart utgående från ovan angivna data, att föreningarna med formein III är användbara som röntgenkontrastmedei. De dominerande tiiïämpningarna för nämnda föreningar är urografi, angiografi, koIangiografi och myeïografi.

Den föredragna farmaceutiska formen för röntgenkontrastmedien består av vatten- lösningar av saiter av föreningarna med formeïn III.

Vattenïösningarna innehàiler med fördei 5-100 g sa1t per 100 ml och den inji- cerbara mängden av dessa Iösningar kan variera inom omrâdet 5 mi-1000 m1.

Claims (1)

1. vsriozz-s åra PATENTKRÅV Förening jämte dess salter med farmaceutiskt godtagbara baser till använd- ning som röntgenkontrastmedel, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln R 2 d >Å~V~1 . :_ coon _ _ ' i _ - ; J a Äï/J ' cflz -¶ coNH Nx/ \R3 *g (m) CH - Z CONH 1 vilken R] är en radikal med formeln -CONHRS, där R5 är (C1~C4)-alkyl, eller en radikal med formeln -N , där R7 är (CZ-C6)-alkanoyl och R8 är (C1-C4)-alkyl, R2 och R3 är en \R 8 radikal med formeln -CONHRQ, där R9 är hydroxi-(C1-C4)-alkyl, och R4 är en väte- atom eller (C1-G4)-alkyl.