CS207563B2 - Způsob výroby derivátů kyseliny 2,4,6-trijod-5-jbis[ (2,4,6- -tri jodf enyl) -karbamoylmethyl ] -a m inoa es tanňdn-benzoové, použitelných jako kontrastní látky v radiografii - Google Patents
Způsob výroby derivátů kyseliny 2,4,6-trijod-5-jbis[ (2,4,6- -tri jodf enyl) -karbamoylmethyl ] -a m inoa es tanňdn-benzoové, použitelných jako kontrastní látky v radiografii Download PDFInfo
- Publication number
- CS207563B2 CS207563B2 CS781790A CS179078A CS207563B2 CS 207563 B2 CS207563 B2 CS 207563B2 CS 781790 A CS781790 A CS 781790A CS 179078 A CS179078 A CS 179078A CS 207563 B2 CS207563 B2 CS 207563B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- triiodo
- preparation
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- 238000002601 radiography Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 2,4,6-triiodo-5- (bis- ((2,4,6-triiodophenyl) -carbamoylmethyl) -aminoacetamido) benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 19
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triiodobenzene Chemical group IC1=CC=CC(I)=C1I RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 6
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KPQHANMXXOKYAZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4,6-diiodo-2-[(2-iodoacetyl)amino]benzoic acid Chemical compound NC1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1NC(=O)CI KPQHANMXXOKYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZYCLELWSFMAFD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminoacetyl)amino]benzoic acid Chemical compound NCC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O HZYCLELWSFMAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBZALDPHXCONP-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-3-(methylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I HPBZALDPHXCONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZGQMIZOBYLID-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloroacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCl)=C1I DEZGQMIZOBYLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYZMAVZWDONSU-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-5-[(2-aminoacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(=O)CN)=C(I)C(C(O)=O)=C1I PUYZMAVZWDONSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCNHOBHCZBIGJP-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-5-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I XCNHOBHCZBIGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMQFFHSJUJDRPG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound NC1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I QMQFFHSJUJDRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQHFWIDNTZJBN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC1=C(I)C(C(=O)NCCO)=C(I)C(C(=O)NCCO)=C1I SJQHFWIDNTZJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N Iocarmic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N N-acetylanthranilic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- WSNSMPZJJIYZCV-UHFFFAOYSA-N [Na]C Chemical class [Na]C WSNSMPZJJIYZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N adipiodone Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000013189 cholangiography Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Předmětem vynalezu je způsob výroby nových polyjodových iontových derivátů benzenu, použitelných jako kontrastní látky v rentgenografii. Vynález se zejména týká způsobu výroby nových sloučenin, obsahujících nejméně dva trijodované benzenové zbytky a jednu kar- boxylovou skupinu, které se vyznačují nízkou toxicitou a skýtají dobrý kontrast, přičemž je lze připravit postupy, použitelnými ve průmyslovém měřítku, takže náklady na jejich výrobu jsou poměrně nízké. V patentu US 2 708 678 je již popsána sloučenina, obsahující dva trijodované benzenové zbytky a jedinou karboxylovou skupinu, vzorce
Description
(54) Způsob výroby derivátů kyseliny 2,4,6-trijod-5-jbis[ (2,4,6-tri jodf enyl) -karbamoylmethyl ] -a m inoa es tanňdn-benzoové, použitelných jako kontrastní látky v radiografii
2
Předmětem vynalezu je způsob výroby nových polyjodových iontových derivátů benzenu, použitelných jako kontrastní látky v rentgenografii.
Vynález se zejména týká způsobu výroby nových sloučenin, obsahujících nejméně dva trijodované benzenové zbytky a jednu karboxylovou skupinu, které se vyznačují nízkou toxicitou a skýtají dobrý kontrast, přičemž je lze připravit postupy, použitelnými ve průmyslovém měřítku, takže náklady na jejich výrobu jsou poměrně nízké.
V patentu US 2 708 678 je již popsána sloučenina, obsahující dva trijodované benzenové zbytky a jedinou karboxylovou skupinu, vzorce
COOH
Avšak všechny pokusy, připravit tuto sloučeninu postupem popsaným v uvedeném patentovém spisu, selhaly, ať bylo použito jakýchkoliv reakčních podmínek.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce III
COOH
kde
Ri znamená zbytek obecného vzorce —CONHRs, kde
Rs znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek vzorce
R7
Z —N \
Ra kde
R7 znamená alkanoylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku a
Rs znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů Rz a R3 znamená zbytek obecného vzorce ' —CONHRg, kde
R9 znamená hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R4 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými zásadami.
Jako soli kyselin obecného vzorce III je možno uvést zejména soli alkalických kovů, jako je sodík a draslík, dále amonné soli, soli kovů alkalických zemin, jako je vápník, jakož i soli organických zásad, jako je ethanolamin nebo methylglukamin.
Sloučeniny obecného vzorce III se podle vynálezu připravují reakcí aminu obecného vzorce IV
Rl a Ri má výše uvedený význam, s chlormethylovanou sloučeninou obecného vzorce Vb
kde
Rz a R3 mají výše uvedený význam.
Po této reakci může popřípadě ještě následovat N-alkylace, N-hydroxyalkylace, N-acylace nebo N-polyhydroxyacylace, desacylace jakož 1 esterifikace nebo převedení v sůl podle známých postupů.
Aminy obecného vzorce IV, kde Ri znamená vodík, je možno připravit kondenzací aminu obecného vzorce VI
COOH
kde
Ri má výše uvedený význam, s chloridem kyseliny vzorce VII
s následnou hydrazinolýzou získaného kondenzačního produktu obecného vzorce VIII
COOH
kde
Ri má stejný význam jako Ri nebo v případě, kdy Ri obsahuje hydroxylovou skupinu, znamená Ri’ příslušný produkt acylace chloridem kyseliny vzorce VII.
Kondenzační reakce aminu obecného vzorce IV s chloridem kyseliny vzorce VII se výhodně provádí v polárním rozpouštědle, jako je dimethylacetamid nebo dimethylformamid, při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C, přičemž se použije nadbytku chloridu kyseliny. Doba trvání reakce může kolísat v rozmezí od 2 hodin do 4 dnů.
Hydrazinolýza produktu obecného vzorce VIII se provádí známým postupem působením hydrazinu ve vodném prostředí (viz například J. Am. Chem. Soc. 71, str. 1856 [1949]; H. R. Ing. a R. G. Manské, J. Chem. Soc., str. 2348 [1926]; Chem. Ver, 83, str. 244 [1950]). S výhodou se používá velkého nadbytku hydrazinu (4 až 8 molů na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VIII).
Aminy obecného vzorce IV, kde Ri znamená nižší alkylovou skupinu, se rovněž mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX
COOH
kde
Rl má výše uvedený význam, s alkylačním činidlem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce X
kde
Ri a Ra mají výše uvedený význam, na niž se pak působí čpavkem.
Tato reakce mezi sloučeninami obecného vzorce IV a obecného vzorce Vb se výhodně provádí v zásaditém vodném prostředí, například v nadbytku normálního roztoku hydroxidu sodného při teplotě v rozmezí 60 až 90 °C. Doba trvání reakce může kolísat v rozmezí 6 až 48 hodin.
Chlorované sloučeniny obecného vzorce Vb se mohou připravit reakcí chloracetylchloridu s příslušným anilinem za obvyklých podmínek, po níž popřípadě následuje zmýdelnění.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují. V odstavcích A, B a C je popsána příprava aminů obecného vzorce IV, sloučenin obecného vzorce Vb a sloučenin obecného vzorce III.
V těchto příkladech byla čistota produktu sledována:
1. chromatograficky na tenké fluorescenční vrstvě silikagelu [Merck, F. 254), za použití promývacích soustav
1] benzen/methylethylketon/kyselina mravenčí (60/25/20) — promývací soustava 1,
2) ethylacetát/isopropanol/čpavek (55/35/ /40) — promývací soustava 2, . 3 j ethylacetát/isopropanol/čpavek (35/35/ /40) — promývací soustava 3,
4) n-butanol/kyselina octová/voda (50/11/ /25] — promývací soustava 4.
Poznámka:
Některé promývací soustavy při chromatografii na tenké vrstvě, zejména promývací soustava 4, umožňují rozlišit jednotlivé isomery kyselin, obsahujících funkční skupinu kyseliny N-methyl-N-acylaminobenzoové.
Tak například čistá mono-N-methylovaná sloučenina obecného vzorce III poskytuje dvě skvrny (slabě rozdělené], přesto však zcela zřetelné a v různém poměru podle množství jednotlivých kyselin), a di-N-methylovaná sloučenina skýtá tři skvrny.
2. Čistota sloučenin byla dále stanovena podle:
1) množství halogenů
2) množství karboxylové kyseliny zpětnou titrací louhem sodným,
3) množství aktivního vodíku a karboxylové funkční skupiny natriummethoxidem v nevodném prostředí v přítomnosti azovioleti,
4) množství karboxylové skupiny v dimethylformamidovém roztoku tetrabutylamoniumhydroxidem, rozpuštěným v isopropanolu,
5) množství alifatických aminů kyselinou chloristou v prostředí kyseliny octové.
A. Příprava aminů obecného vzorce IV
I. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-aminoacetylaminobenzoové (sloučenina I)
a] Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-ftalimidoacetoxyethylkarbamoyI-5-ftaíimidoacetylaminobenzoové
O / ^co 'NHCOC&N 2 \
rn
Ve 300 ml dimethylacetamidu se rozpustí
180 g (0,3 molu) kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-aminobenzoové a po částech se za chlazení v ledové lázni přidá 170 g (0,76 molu) chloridu ftaloylglycinu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se zředí přidáním 1000 ml vody. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou, znovu odsaje a vysuší v sušárně. Získá se tím 275 g bílého produktu, což odpovídá výtěžku 95 % teorie. Kontrola čistoty:
Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1:
Rf výchozí trijodované kyseliny 0,4
Rf výchozího ftalgloylcinu 0,77
Rf kondenzačního produktu 0,68
b) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3N-hydroxyethylkarbamoyl-5-aminoacetamidobenzoové
COOH
HOCH* CHjNHC O4^NHCOCH2NH2
V 600 ml vody a 60 g (1,2 moluj liydrazinhydrátu se suspenduje 197 g (0,20 molu) předchozího produktu a vzniklá suspenze se zahřívá 2 hodiny za míchání při teplotě 80 stupňů Celsia. Během zahřívání se suspendovaná látka rozpustí a ke konci reakce se vyloučí krystalická látka. Po ochlazení se vyloučená sraženina odsaje, promyje a vysuší v sušárně, čímž se získá 125 g produktu, což odpovídá výtěžku 95 % teorie. Kontrola čistoty:
1. chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1:
Rf výchozí látky 0,68
Rf získaného produktu 0,05
Při detekci ninhydrinem vznikne žlutooranžová skvrna.
2. Čistota produktu podle množství obsaženého jodu: 97,7 %
3. Čistota produktu podle množství spotřebovaného louhu sodného: 100 %
III. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminoacetylaminobenzoové (sloučenina III)
Postupuje se jako při přípravě sloučeniny
I, jen se jako výchozí látky použije kyseliny
2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminobenzoové.
Získaný surový produkt se přečistí tím, že se vyjme 95% ethanolem (přibližně 3000 g na 5 litrů), načež se zahřívá pod zpětným chladičem a pak za horka zfiltruje. Celkový výtěžek po kondenzaci a čištění odpovídá
62,5 % teorie.
VI. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-amino-acetamidobenzoové (sloučenina VI)
Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako výchozí jodované sloučeniny použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-aminobenzoové.
VII. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-aminoacetamidobenzoové sloučenina VII)
Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako výchozí jodované sloučeniny použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-aminobenzoové.
VIII. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methyl-N-aminoacetylaminobenzoové (sloučenina VIII) aj Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methylchloracetamidobenzoová
380 ml (4 moly) dimethylsulfátu se při teplotě 5 až 10 °C přikape k roztoku 1300 g (2 moly) kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-chlor acetamidobenzoové (patent US 3 210 412) ve třech litrech 2 N roztoku hydroxidu sodného. Po skončení přídavku se teplota reakční směsi nechá vystoupit na teplotu okolí a reakční směs se míchá po dalších 20 hodin. Filtrací se odstraní nerozpustné podíly, načež se okyselením koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 vyloučí sraženina, která se odsaje, několikrát promyje vodou a vysuší při teplotě 60 °C. Čištění se provede rozpuštěním surového produktu v 900 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a vysolením přídavkem 1000 g chloridu sodného. Po míchání po dobu 24 hodin při teplotě místnosti se vyloučená sraženina odsaje, načež se znovu rozpustí ve 2500 ml vody. Roztok se zfiltruje a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vyloučený produkt se promyje vodou, odsaje a vysuší při teplotě 60 °C, čímž se získá 672 g (výtěžek 51 % teorie) požadovaného produktu. Kontrola čistoty:
1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 2
Rf výchozí látky 0,1
Rf získaného methylderlvátu (2 isomery) 0,2 a 0,25
2. Čistota: podle množství jodu 97 % podle množství chloru 104 %
b) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methyl-N-aminoacetylaminobenzoová
Ve 3500 ml koncentrovaného čpavku se rozpustí 314 g (0,49 molu) výše uvedené kyseliny a vzniklý roztok se zahřívá 20 hodin při teplotě 60 °C. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku se zbytek vyjme 300 ml vody a roztok se okyselí pomocí kysličníku siřičitého. Reakční směs se ponechá 48 hodin krystalovat v chladničce, načež se vzniklé krystaly odsají, několikrát promyjí vodou a vysuší v sušárně při teplotě 80 °C. Získá se 160 g (výtěžek 51 % teorie) produktu. Kontrola čistoty:
1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 3
Rf získaného produktu 0,75
2. Čistota:
podle stanovení louhem sodným 102 % podle stanovení natriummethoxidem 98 %
X. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3N-methyl-N-aminoacetylaminobenzoové (sloučenina X)
a) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-chloracetamidobenzoové (podle patentu US číslo 3 210 412).
Kontrola čistoty:
1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 2:
Rf výchozí látky 0,3
Rf získaného produktu 0,25
2. Čistota podle stanovení louhem sodným:
99,8 %
b) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methyl-N-chloracetylaminobenzoové
591,5 g (1 mol) výše získaného produktu se rozpustí ve 2,3 molu 5 N louhu sodného a 100 ml acetonu.
Ke vzniklému roztoku se přikape 1,3 molu methyljodidu, přičemž se teplota udržuje na 10 °C ledovou lázní. Po 16 hodinách míchání při teplotě okolí se reakční směs vlije do 2 litrů kyseliny chlorovodíkové zředěné v poměru 1 : 10, přičemž se reakční směs chladí v ledové lázni. Vyloučí se produkt, který se odsaje a několikrát promyje vodou. Po vysušení v sušárně při teplotě 50 °C se získá 591 g, což odpovídá výtěžku 85 % teorie.
Kontrola čistoty:
1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 2
Rf výchozí sloučeniny 0,25
Rf methylovaného produktu (po rozložení ve 2 isomery) 0,35 a 0,45
2. Čistota podle stanovení chloru: 92 % podle stanovení jodu: 100 % podle stanovení natriummethoxidem 92 %
c) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methyl-N-aminoacetylaminobenzoová
V 9 litrech koncentrovaného čpavku se rozpustí 590 g (0,90 molu) výše uvedené kyseliny. Po téměř úplném rozpuštění se filtrací oddělí 3 g nerozpustných podílů, kterými je methylester výchozí kyseliny.
Vzniklý bleděžlutý roztok se zahřívá 20 hodin při teplotě 60 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku na objem 2 1. Tím vykrystaluje amonná sůl, která se odsaje, znovu rozpustí v 500 ml vody za přidání co nejmenšího objemu hydroxidu sodného, načež se znovu rozpustí přidáním kyseliny octové až po pH 4. Po odsání, promytí vodou a vysušení se získá 316 g bílého produktu, což odpovídá výtěžku 52 % teorie.
Kontrola čistoty:
1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1
Rf výchozí sloučeniny 0,9
Rf získaného produktu (detekce ninhydrinem za vzniku žluté skvrny) 0,25
2. Čistota podle stanovení louhem sodným:
98,5 % podle stanovení natriummethoxidem
100 %
XIII. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methyl-N-acetylamlno-5-aminoacetamidobenzoové (sloučenina XIII)
Postupuje se, až na několik níže uvedených výjimek, jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako výchozí jodované sloučeniny použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methyl-N-acetylamino-5-am,inobenzoové (patent US č. 3178 473).
1) Promytí kondenzačního produktu ftaloylglycinem se provede tak, že se 1554 g produktu vnese do 2 1 ethylalkoholu o koncentraci 95%, a získá se 1200 g přečištěného produktu.
2) Surový produkt z hydrazinolýzy se přečistí rozpuštěním 267 g v 550 ml kyseliny sírové, zředěné v poměru 1 : 10, o teplotě 80 °C.
Filtrací za horka se oddělí 25 g ftalhydrazidu vzorce
Kyselý filtrát se pak přefiltruje přes aktivní uhlí a zaeutraiizuje čpavkem až na pH 4 až 5. Tím se vyloučí krystalická sra12 ženina, která se promyje vodou, odsaje a vysuší v sušárně při teplotě nejprve 70 °C, pak 105 °C, čímž se získá 211 g bílého produktu.
3) Přidáním horké kyseliny sírové ke kapalnému podílu z hydrazinolýzy se získá 390 gramů bílého produktu stejných vlastností, jako má 211 g předchozího produktu.
V tabulce I jsou uvedeny údaje, týkající se přípravy aminů obecného vzorce IV kondenzací a hydrazinolýzou, jakož i údaje, týkající se takto získaných aminů. V tabulce II jsou shrnuty údaje, týkající se přípravy aminů obecného vzorce IV z chlorovaných derivátů obecného vzorce IX, jakož i údaje týkající se takto získaných aminů.
Amin
Tabulka I
Výchozí Kondenzační produkt trijodovaná Rf v promý- výtěžek látka vací soustavě %
Rf v promý- 1 vací soustavě
Aminy získané hydrazinolýzou Rf v promý- Rf v promý- výtěžek vací soustavě vací soustavě %
2
| I Ul | 0,4 0,65 | 0,68 0,4 | 95 100 | 0,05 0,05 0,1 | 0,5 0,45 | 95 62 |
| VI | 0,7 | 0,55 (1) | neisolován | 0,5 | 0,1 v soustavě 3 | 71 celkový |
| vir | 0,5 | 0,4 | 85 | 0,05 | 0,44 | 73 |
| XIII | 0,65 | 0,4 | 90 | 0,05 | 0,45 | 66 |
0,53
Poznámka:
(1) v promývací soustavě benzen/methylethylketon/kyselina mravenčí (80/20/10)
| Tabulka II | ||||
| Amin | Výchozí | Chlorovaný kondenzační | Amin | |
| trijodovaná | produkt | Rf v pro- Rf v pro- | výtěžek | |
| látka | Rf v pro- Rf v pro- výtěžek | mývací mývací | % | |
| Rf v promý- | mývací mývací % | soustavě 1 soustavě 2 |
vací soustavě 2 soustavě 2 soustavě 1
| VIII | 0,1 | 0,2 a 0,25 | 0,5 | 51 | 0,3 | 0,75 | 51 |
| X | 0,25 | 0,3 a 0,45 | 0,9 | 97 | 0,25 | 0,15 a 0,25 | 54 |
V tabulce III jsou uvedeny vzorce takto připravených aminů obecného vzorce IV.
207583
Tabulka III
COOH jk·* lil
VI
COOH
NHCOCH^NH^
VII
COOH
A σ
CHXONhY'' ΉΗ0001γ1Ηζ
X COOH
J
NHCOCHÍNHZ
B. Příprava derivátů obecného vzorce Vb
XXVII. Příprava 2,4,6-trijod-3,5-bis-(N-hydroxyethylkarbamoyl) -chloracetanilidu
Ve 2 1 dimethylacetamidu se při teplotě okolí rozpustí 645 g (1 mol) 2,4,6-trijod-3,5-bis- (N-hydroxyethylkarbamoyl) -anilinu, popsaného ve francouzském patentu číslo
172 953. Ke vzniklému roztoku se pak pomalu za chlazení ledovou lázní přidá 430 ml (6 molů) chloracetylchloridu. Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě okolí.
Skončení reakce se zjistí chromatografický na tenké vrstvě silikagelu za použití promývací soustavy ethylacetát/isopropanol/čpavek (50/35/20). Rf = 0,5. Reakční směs se pak vlije do 6 litrů vody, čímž se získá velmi jemná, nesnadno odstředitelná bílá sraženina. Po promytí vodou se vzniklý 2,4,6-trijod-3,5-bis- (N-chlor-acetoxyethylkarbamoyl) -chloracetanilid za míchání zmýdelňuje ve litrech 2 N hydroxidu sodného při teplotě okolí nejprve během 2 hodin, načež po 2 hodiny při teplotě 40 °C.
Kontrola čistoty se provádí chromatograficky na vrstvě silikagelu za použití téže promývací soustavy. Rf = 0,35.
Pak se reakční směs ochladí, zneutralizuje přidáním 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ponechá stát za míchání přes noc při teplotě okolí. Vzniklý produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší při teplotě 60 °C přes noc, čímž se získá 672 g produktu, což odpovídá výtěžku 93 % teorie. Kontrola čistoty:
Použitím natriummethoxidu 105 % podle stanovení jodu 99 % podle stanovení chloru 102,8 %
C. Příprava sloučenin obecného vzorce III
31. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbaímoyl-5-bis-{[2,4,6-trijod-3,5-bis-(N-hydr oxyethylkarbamoyl) -fenyl ] -karbamoylmethyljaminoacetamidobenzoové (sloučenina 31)
Roztok 126 g (0,2 molu) kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminoacetamidobenzoové (sloučenina III) ve 220 ml N roztoku hydroxidu sodného se smísí s roztokem 288 g 2,4,6-trijod-3,5-bis-(N-hydroxyethylkarbamoyl) -chloracetanilidu (XXVII) ve 400 ml N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se za míchání zahřívá po 20 hodin při teplotě 85 °C, načež se ochladí na teplotu 20 °C a okyselí na pH 1. Vznikne gumovitý produkt, který přes noc při teplotě okolí vykrystaluje. Tento produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší v sušárně, čímž se získá 280 g surové kyseliny. Tato se rozpustí ve vodě, pH roztoku se upraví přidáním čpavku na hodnotu 7, malé množství nerozpust14 ných podílů se odfiltruje a filtrát se okyselí na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou, zředěnou v poměru 1 : 10. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 224 g surové kyseliny.
Stanovení čistoty pomocí hydroxidu sodného: 112 %
Čištění:
1. přes amonnou sůl:
224 g kyseliny se rozpustí ve 150 ml vody a vzniklý roztok se zneutralizuje přídavkem čpavku. Vyloučí se krystalická sraženina. Reakční směs se míchá 24 hodiny při teplotě okolí, načež se sraženina odsaje, promyje vodou a přidá se k ní takové množství 10 N roztoku hydroxidu sodného, až se rozpustí. Z roztoku se znovu vyloučí přidáním kyseliny chlorovodíkové. Po odsátí, promytí vodou a vysušení se získá 155 g kyseliny.
Stanovení čistoty pomocí hydroxidu sodného: 107 %
2. přes methylglukaminovou sůl:
Ze 155 g takto získané kyseliny se připraví roztok soli methylglukaminu s obsahem 28 % jodu. Nerozpustný podíl se oděli odstředěním a filtrací přes milipórovitý filtr. Filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou až na pH 1. Vzniklá sraženina se odsaje. Tento postup se ještě jednou opakuje, čímž se získá 74 g kyseliny, což odpovídá celkovému výtěžku 18,5 °/o.
Čistota produktu se stanoví:
— chromatografický na tenké vrstvě silikagelu za použití promývací soustavy n-butanol/voda/kyselina octová (50/25/11):
Rf výchozího chlorovaného produktu 0,75
Rf výchozího aminu 0,25
Rf kondenzačního produktu 0,25 — pomocí 0,1 N roztoku hydroxidu sodného 103 % — pomocí natriummethoxidu 100 % — podle obsahu jodu 97 %.
32. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylacetamido-5-bis-{ [ 2,4,6-trijod-3,5-bis- (N-hydr oxyethylkarbamoyl) -fenyl ] -karbamoylmethyljaminoacetamidobenzoové (sloučenina 32]
Postupuje se jako při přípravě sloučeniny
31, jen se místo aminu III použije aminu XIII.
33. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-bis-{[2,4,6-trijod-3,5-bis(N207563
-hydroxyethylkarbamoyl) -f enyl ] -karbamoylmethylJ-amino-N-methyl-acetamidobenzoové (sloučenina 33)
Postupuje se jako při přípravě sloučeniny
31, jen se místo aminu III použije aminu VIII.
V tabulce V jsou uvedeny údaje, týkající se přípravy sloučenin obecného vzorce III, jakož i získaných sloučenin, přičemž vzorce těchto sloučenin jsou uvedeny v tabulce VI.
Slouče- Výchozí Výchozí Výtěžek Rf v pro- Výtěžek Rf v pro- Čištění Stanovení pomocí Rf v promývací nina amin chlorid surového mývací acetylace mývací metoda výtěžek NaOH CHsONa J soustavě kyseliny produktu soust. 1 + zmýdel- soust. 1 % °/o % % 1 4 % není % po zmýdelnění
| in | co C3 |
| CM | 1 ” |
| to | ID m o |
co i +?
a § o C/3'CM fVG >
cn co o
co co co rH □3
C3
ΙΩ
CO
ΙΌ co
CO co o W 'Φ Fh ft o >
in co
O co o
CM
O co
4tí o
>
cd ft >o f—I o
a ca &.
o fcí
P.
o (Λ co in co oo oo
CM
CO oo co co řx rW r—1 rQ
Λ §
CO
O tn >03 >
cd
-»-» w
o w
<11—1
O cd >
t o
ft tí
N o
CLi
CH^NHCO
NHCOCHjN , „Z conhch^qh2oh
CH,C ONH^X^CONHCH^H^H conhch2ch2qh
CHzC0NH
CONHCH^H^OH
Cfi^COty ČH.
COOH
J nhcockn
COOH
D. Příprava roztoku pro injekce
CH^CONH
CHZCONH‘
CONHCHM>OH
I X *Ό' 'CONHCH^CH^OH J
CONHCH^CH^OH :oZ 'CQNHCHXHOH 2,
| CONHCH0CH0OH i A A | |
| CH^CGNH^ | Y^C0NHCH2CH20H J |
| Js | CONHCH^H^OH |
| qh2conh | rot X^CONHChL CH2 OH J |
| Tabulka VII |
Roztoky pro injekce, v kvalitě požadované v lékařství, se připraví použitím soli methylglukaminu nebo sodné soli; tyto roztoky obsahují 28, 38 nebo 48 g jodu ve 100 ml roztoku (v dalším jsou označovány jako roztoky, obsahující 28 %, 38 % a 48 % jodu).
Po naplnění ampulky v atmosféře dusíku se produkt sterilizuje zahříváním při teplotě 120 °C po dobu 20 minut.
V tabulce VII jsou uvedeny výsledky měření viskozity 28% roztoků solí methylglukaminu při teplotě 37 °C. Z výsledků vyplývá, že na rozdíl od toho, co bylo možno očekávat, se roztoky sloučeniny obecného vzorce III vyznačují poměrně nízkými viskozitami.
Sloučenina Viskozita vcB [v Pa. s] při teplotě 37 °C
10,2 [0,0102]
V tabulce VIII jsou uvedeny výsledky měření osmolality.
Míra osmolality se získá extrapolací hodnot, získaných postupným ředěním roztoků, obsahujících 28 % nebo 38 % jodu.
Osmolalita se měří osmometrem FISKE, model 230/D/330 — D. Tento přístroj uvádí hodnotu osmolality v miliosmolech na 1 kg roztoku. Přístroj pracuje na principu kryoskopie. Měření byla provedena s roztoky obsahujícími 28 % jodu.
Tabulka VIII
Sloučenina Osmolalita mosm/kg
| 31 | 350 |
| 32 | 270 |
| 33 | 370 |
| a+ | 1410 |
| b+ | 1390 |
| c+ | 950 |
Sloučeninami a+, b+, c+ jsou tyto referenční sloučeniny:
a: kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-acetamidobenzoová, b: kyselina 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-acetamidobenzoová, c: kyselina 5,5’-adipoyldiimido-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisoftalamová j.
Je zřejmé, že se sloučeniny obecného vzorce III v podobě soli methylglukaminu vyznačují značně nižší osmolalitou ve srovnání s referenčními sloučeninami.
Níže jsou uvedeny výsledky toxikologických a farmakologických testů.
Stanovení akutní toxicity
Toxicita u myší stanovená intravenosně
Při testu se použije myší IOPS, švýcarského původu, kmene OFI. Každá dávka se aplikuje skupině 10 myší, jež zahrnuje 5 samců a 5 samic. Injekce se aplikují ručně do ocasní žíly rychlostí 2 ml/minuty.
Uhynutí se zjišťuje po uplynutí 24 hodin od aplikace.
Vylučování zkoumaných sloučenin žlučí u koček:
Tyto testy se provádějí na dospělých kočkách, samcích nebo samicích, o hmotnosti 3 až 4 kg.
Zkoumaná látka se aplikuje intravenosní injekcí v dávce 0,10 g/kg jodu do podkožní žíly dolní končetiny na vnitřní straně. Vylučování sloučeniny se sleduje rentgenologicky.
Snímky žlučníku a močového měchýře se provádějí 30 minut, 1 hodinu, 2 hodiny, 3 hodiny, 4 hodiny, 5 hodin a 6 hodin po aplikaci zkoumané sloučeniny.
Vliv na femorální úbytek:
Tento test se provádí na bastardních psech nebo fenách o hmotnosti 7 až 12 kg, anestetisovaných nembutalem.
Použitá dávka nembutalu činí 30 mg/kg při premedikaci ventranqvilu, celková intravenosní injekce 2,5 mg, dýchání je spontánní.
Změny úbytku se zjišťují na úrovni femorální arterie, pravé nebo levé, pomocí elektromagnetického záznamu.
Injekce se aplikují do kolaterální femorální arterie do místa před snímacím zařízením za použití katedru, upraveného po směru toku, aby nedocházelo k narušování toku krve.
Injekce mají vždy objem 1,5 ml, který se vstřikne během 3 až 5 sekund.
Rovněž se vstřikuje stejný objem isotonického roztoku chloridu sodného.
Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulce IX.
Tabulka IX
| Sloučenina | Obsah sloučeniny III, v % sůl methyl- sodná sůl glukaminu | Akutní toxicita, u myši, g, jodu/kg, intravenosní aplikace | Periferní vasodilatace femorální úbytek | Vylučování žlučí u koček, intravenosní aplikace 0,10 g jodu/kg |
| 31 | 28 | 15 | + | 0 |
| 32 | 28 | 15 | + | 0 |
| 33 | 38 | 17 | + + | |
| a | 28 | 5,4 | + + + | 0 |
| b | 30 | 5,6 | + + + | 0 |
| c | 28 | 6,2 | + + | 0 |
| d | 38 | 5,7 | + + + | 0 |
směs obou solí e 28 2 + + + + + + + +
Poznámka:
a: kyselina 2,4,6-trijod-3-methylkarbamoyl-5-acetamidobenzoová, b: kyselina 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-acetamidobenzoová, c: kyselina 5,5’-adipoyldiimino-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisoftalamová), d: kyselina 2,4,6-trljod-bis-3,5-(acetamidoj-benzoová, e: kyselina 3,3’-adipoyldiimlno-bis-(2,4,6-tri jod-benzoová ].
Poznámka:
Počet křížků je úměrný pozorovanému účinku.
Níže jsou rovněž uvedeny výsledky toxikologického testu, provedeného na kryse intracisternální injekcí metodou E. Melartina (viz Investigative Radiology, 1970, 5, 1, 13—21).
Tabulka
| Sloučenina | Dávka na 1 krysu | Uhynutí |
| 31 | 56 mg J | 1/10 |
| 32 | 50 mg J | 0/10 |
| 33 | 56 mg J | 0/10 |
| c | 17 mgj | 9/10 |
Jak vyplývá z uvedeného popisu, jsou sloučeniny obecného vzorce III použitelné jako kontrastní látky v radiografii. Hlavní možností jejich použití jsou v urografii, angriografii, cholangiografii a v myelografii.
Výhodnou farmaceutickou formou pro použití kontrastních látek podle vynálezu jsou vodné roztoky solí sloučenin obecného vzorce III.
Tyto vodné roztoky výhodně obsahují 5 až 100 g soli ve 100 ml roztoku, a injekčně aplikovatelné množství těchto roztoků je v rozmezí 5 až 1000 ml.
Claims (1)
- pRedmEt vynalezuZpůsob výroby derivátů kyseliny 2,4,6-trijod-5-(bis- ((2,4,6-trijodfenyl) -karbamoylmethyl ] -aminoacetamidoj-benzoové použitelných jako kontrastní látky v radiografii, obecného vzorce III n-co-ch-nCHfONH kdeRi znamená zbytek obecného vzorce —CONHRs, v němž Rs znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorceR7Z —N \Re v němžR7 znamená alkanoylový zbytek se 2 až Θ atomy uhlíku aRs znamená alkylový zbytek s '1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů Rz a R3 znamená zbytek obecného vzorce —CONHRg, v němžR9 znamená hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, aRí znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými zásadami, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce IVCOOH kdeRi a Rí mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Vb ( Vb) kdeRa a R3 mají výše uvedený význam, ve vodném zásaditém prostředí při teplotě v rozmezí 60 až 90 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS781790A CS207563B2 (cs) | 1974-05-31 | 1978-03-21 | Způsob výroby derivátů kyseliny 2,4,6-trijod-5-jbis[ (2,4,6- -tri jodf enyl) -karbamoylmethyl ] -a m inoa es tanňdn-benzoové, použitelných jako kontrastní látky v radiografii |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB24169/74A GB1488903A (en) | 1974-05-31 | 1974-05-31 | X-ray contrast media |
| CS753782A CS207562B2 (en) | 1974-05-31 | 1975-05-29 | Method of making the derivatives of acids of 2,4,6-triiod-3/or 5/-/2,4,6-troiod-3/or 5/-aminobenzoyl/-aminoalcanoyl-amidobenzoo |
| CS781790A CS207563B2 (cs) | 1974-05-31 | 1978-03-21 | Způsob výroby derivátů kyseliny 2,4,6-trijod-5-jbis[ (2,4,6- -tri jodf enyl) -karbamoylmethyl ] -a m inoa es tanňdn-benzoové, použitelných jako kontrastní látky v radiografii |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207563B2 true CS207563B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS781790A CS207563B2 (cs) | 1974-05-31 | 1978-03-21 | Způsob výroby derivátů kyseliny 2,4,6-trijod-5-jbis[ (2,4,6- -tri jodf enyl) -karbamoylmethyl ] -a m inoa es tanňdn-benzoové, použitelných jako kontrastní látky v radiografii |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS207563B2 (cs) |
-
1978
- 1978-03-21 CS CS781790A patent/CS207563B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1071228A (en) | X-ray contrast media | |
| US4364921A (en) | Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media | |
| US3097228A (en) | Derivatives of 2, 4, 6-trhodobenzoyloxyalkanoic acids and preparation thereof | |
| AU2008273037B2 (en) | Contrast agents | |
| US4014986A (en) | X-ray contrast media | |
| CS221814B2 (en) | Method of making the triamide of the acid of 2,4,6-triiodebenzen-1,3-5-tricarboxyle | |
| NO175857B (cs) | ||
| US3622616A (en) | New benzoic acid derivatives | |
| US4065553A (en) | X-Ray contrast media | |
| JP2012514622A (ja) | 造影製剤組成物 | |
| EP0855997A1 (en) | Formyl derivatives as nonionic contrast media | |
| CS207563B2 (cs) | Způsob výroby derivátů kyseliny 2,4,6-trijod-5-jbis[ (2,4,6- -tri jodf enyl) -karbamoylmethyl ] -a m inoa es tanňdn-benzoové, použitelných jako kontrastní látky v radiografii | |
| JPH03115232A (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| US3809754A (en) | Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof | |
| JPH01153667A (ja) | 置換ジカルボン酸−ビス（３，５，−ジカルバモイル−２，４，６，−トリヨード−アニリド）、その製法およびこの化合物を含有するレントゲン造影剤 | |
| US3210412A (en) | m-(alkanamidoalkanamido)-2, 4, 6-triiodobenzoic acid compounds | |
| EP0571593B1 (en) | New non ionic iodized agents for x-ray contrasting, method for preparing them and galenical compositions containing them | |
| US3772376A (en) | X-ray contrast agents | |
| US3290366A (en) | 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives | |
| US3334134A (en) | Iodine-containing benzoic acid derivatives | |
| NO178106B (no) | 2,4,6-trijod-isoftalamider og kontrastmedier inneholdende disse | |
| FI67841B (fi) | Saosom roentgenkontrastmedel anvaendbara jodbensenderivat | |
| US4321368A (en) | Glycosyl triidobenzoic acid derivatives | |
| US3781338A (en) | Nitrilotriacyltriimino-tris-(2,4,6-triiodobenzoic acid)compounds | |
| US3666799A (en) | Triiodated toluic acids |