NO143624B - Nye jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye jodbenzenderivater

for anvendelse i røntgen-kontrastmidler. De nye jodbenzen-

derivater har lav giftighet, god kontrastvirkning og kan

fremstilles industrielt til forholdsvis lav pris.

Oppfinnelsen vedrører således nye jodbenzenderivater, og

det særegne ved de nye jodbenzenderivater i henhold til

oppfinnelsen er den generelle formel II

hvori R1 står for et hydrogenatom, en rest med formel -CO-NH-R,-

hvori Rc- er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1-4 karbonatomer eller hvdroksvalkvl med 1 - 4 karbon-

atomer, eller et radikal med formel

hvori R^

er et alkanoylradikal med 2-6 karbonatomer og Rg er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 - 4 karbon-

atomer ,

R2 står for et hydrogenatom, et radikal med formel -CO-NH-Rg

hvori Rg er hydrogen, et alkylradikal med 1 - 4 karbon-

atomer, hydroksyalkyl med 1 - 4 karbonatomer, eller

alkanoyl (C_ - C,)-oksy-alkyl (C. - C.) eller et radikal

med formel

i - x

hvori R11 står for et hydrogenatom

eller en alkanoylgruppe med 2-6 karbonatomer og R^ 2

er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 - 4 karbonatomer,

RJ, står for en radikal med formel -CONHR^ hvori Rg er et alkylradikal med 1 - 4 karbonatomer, eller et radikal

med formel

hvori R.j ^ er en alkanoylgruppe med

2-6 karbonatomer og R.j 2 er en alkylgruppe med 1 - 4

karbonatomer,

R4 står for et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 - 4

karbonatomer,

R^ står for et hydrogenatom, et alkanoylradikal med 2-6

karbonatomer eller et polyhydroksylert alkanoylradikal

med 2-6 karbonatomer,

R.jg står for et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 - 4

karbonatomer eller et alkanoylradikal med 2-6 karbonatomer,

a er enten 0 eller 1,

n^ og n2 er tall mellom 1 og 5, og

b er 0 eller 1,

samt deres salter med farmasøytisk tålbare baser.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.

Formelen for en forbindelse omfattende to benzenkjerner hver substituert med 3 jodatomer og inneholdende en enkel karbok-sylgruppe er tidligere angitt i US patentskrift 2.708.678 med:

Ved forsøk på å fremstille denne forbindelse ved hjelp av

den fremgangsmåte som er beskrevet i det nevnte patentskrift lyktes det imidlertid ikke å fremstille forbindelsen uansett de anvendte arbeidsbetingelser.

Som salter av syrene med formel (II) kan spesielt nevnes alkalimetallsalter, f.eks. natrium- og kalium-saltene, ammoniumsaltene, jordalkalimetallsaltene som f.eks. kalsium-saltene og salter med organiske baser som f.eks. salter av etanolamin eller metylglukamin.

Forbindelsene med formel II hvori b = 0 kan greit fremstilles ved å omsette et amin med formel IV

hvori , R^, a og n^ har den ovennevnte betydning, med et syreklorid med den generelle formel V

hvori R^, R.| 5 og R^^ har den ovennevnte betydning.

Om ønsket kan denne reaksjon etterfølges av en N-alkylering, N-hydroksyalkylering, N-acylering eller N-polyhydroksy-acylering, av en de-acyleringsreaksjon, og også av for-estrings- og saltdannelses-reaksjoner ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Aminer med formel (IV) (hvori a = 0, n = 1, R^ = H,

R1 = H, -CONHCH3 og (NHCOCH3> er beskrevet i US patentskrift 3.210.412.

Aminene med formel (IV) hvori R. er hydrogen kan greit fremstilles ved kondensering av et amin med formel

med et syreklorid med formel hvori R^, a og n har den ovennevnte betydning, med etter-følgende hydrazinolyse av det resulterende kondensasjonsprodukt med formel VIII

hvori a og n har den ovennevnte betydning og R^J har samme betydning som R^ eller, i det tilfelle hvor R^ står for en hydroksygruppe, står R^.for dets acyleringsprodukt med syrekloridet med formel (VII).

Kondensasjonsreaksjonen av aminet med formel (IV) med syrekloridet med formel (VII) gjennomføres fordelaktig i et polart løsningsmiddel som f.eks. dimetylacetamid eller dimetylformamid, ved en temperatur, på 20 - 100°C, idet syrekloridet anvendes i overskudd. Reaksjonstiden kan variere fra 2 timer til 4 døgn.

Hydrazinolysereaksjonen av kondensasjonsproduktet med formel (VIII) gjennomføres ved konvensjonell teknikk, ved innvirkning av hydrazin i vandig medium (se for dette J. Am. Chem. Soc. 7J_' 1856 (1 949); H.R. Ing og R.F. Manske,

J. Chem. Soc, 2348 (1926); Chem. Ber. 83 244 (1950)). Et stort overskudd av hydrazin anvendes fordelaktig (4-8 mol pr. mol kondensasjonsprodukt med formel (VIII))

Aminene med formel (IV) hvori n = 1 og a = 0 og R^ er et lavere alkylradikal kan også fremstilles ved å omsette.en forbindelse med formel

med et alkylerende middel, til å gi en forbindelse med formel

hvori R^ er et lavere alkylradikal, med etterfølgende om-setning av den resulterende forbindelse med ammoniakk.

Forbindelser med formel (II) hvori b = 1 kan fremstilles greit ved at man som utgangsamin IV anvender et amin II hvori b = 0 og hvori R^ ^ og R^ g hver betyr hydrogen og om-setter dette med et syreklorid med formel VII hvori n2 har den ovennevnte betydning, og etter hydrolyse av reaksjonsproduktet omsettes dette med et syreklorid V

med tidligere angitt formel til å gi forbindelsene II hvori b = 1 .

Kondensasjonsreaksjonen mellom utgangsaminet IV (eventuelt utgangsaminet II) og syrekloridet V for fremstilling av de ønskede forbindelser II gjennomføres fordelaktig i et polart løsningsmiddel som f.eks. dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller en blanding av vann og dioksan, ved en temperatur på 20 - 60°C i nærvær av et syrebindende middel som f.eks. trietylamin eller natriumkarbonat i overskudds-mengde. Reaksjonstiden kan variere fra 2 timer til 4 døgn.

For fremstilling av en forbindelse med formel (II) hvori R4 er et alkyl- eller hydroksyalkyl-radikal, kan en forbindelse med formel (II) hvori R^ er hydrogen, omsettes med et alkylerende eller hydroksyalkylerende middel i henhold til konvensjonelle metoder.

For fremstilling av en forbindelse med formel (II) hvori R^ er et lavere alkanoylradikal eller et polyhydroksy- lavere alkanoylradikal, kan en forbindelse med formel (II) hvori R^ og R^g er hydrogenatomer omsettes med et acylerende eller polyhydroksyacylerende middel ved konvensjonelle metoder.

Motsatt kan en forbindelse med formel (II) hvori R^og R^g er hydrogenatomer oppnås ved forsepning (deacylering) av N-acylerte forbindelser med formel (II).

De følgende eksempler gis for å illustrere oppfinnelsen. Fremstillingen av utgangsaminene med formel (IV), utgangs-syrekloridene med formel (V) og av de ønskede forbindelsene med formel (II) beskrives i de respektive følgende avsnitt A, B og C hvori det er innarbeidet tilhørende formeloversikter i Tabellene III (utgangsaminene), IV (utgangs-syrekloridene), samt VI (de ønskede forbindelser II).

I de nevnte eksempler ble renhetskontroll gjennomført ved hjelp av:

1. Tynnsjikt-kromatografi (TSK) over fluorescerende silikagel-

plate (Merck F 254 rerihetsgrad) i følgende elueringsmidler:

1 - Benzen/metyletylketon/maursyre (60:25:20) eluerings-

middel 1.

2 - etylacetat/isopropanol/ammoniakk (55^35:<*>+0) eluerings-

middel 2.

3 - Etylacetat/isopropanol/ammoniakk (35:35-'<1>+0) eluerings-

middel 3«

<*>+ - n-butanol/eddiksyre/vann (50:11:25) elueringsmiddel h.

Bemerk: Med visse TSK elueringsmidler (spesielt elueringsmidlet

h) er det mulig å påvise de forskjellige isomerer av syrer inneholdende en N-metyl- N-acylamino-benzosyre-funksjon.

Således vil en ren mono-N-metyl-forbindelse med formel (II) gi

2 flekker ( i liten avstand fra hverandre, men tydelig adskilte og i varierende forhold i samsvar med syrene) og en di-N-metyl-forbindelse vil gi 3 flekker.

2. Rennetsbestemmelse i henhold til:

1 - Halogentitrering

2 - Karboksylsyre-titrering: tilbaketitrering med natrium-

hydroksyd

3 - Titrering av labilt hydrogen og karboksylsyre med natrium-

metoksyd i ikke-vandig medium i nærvær av azofiolet.

k - Titrering av karboksylsyre i dimetylformamid-losning ved

hjelp av tetrabutylammonium-hydroksyd i isopropanol-

losning.

5 - Titrering av alifatiske aminer ved hjelp av perklorsyre i eddiksyre-medium.

A. Fremstilling av utgangsaminer med formel ( IV)

I. Fremstilling av 2,^-, 6- tri. iodo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl- 5-aminoacetylamino- benzosyre ( utgangsamin I). a) Fremstilling av 2, h,6-trijodo-3-N-ftalimido-acetoksyetyl-karbamyl-5-ftalimidoacetylamino-benzosyre med formel 2,^,6,-trijodo-3-N-hydroksyetylkarbamyl-5-amino-benzosyre (1 80 g, 0,3 mol) opploses i dimetylacetamido (300 ml). Ftalylglycin-syreklorid (170 g, 0,76 mol) tilsettes porsjonsvis (under avkjoling over et isblandet bad). Etter omroring over natten ved romtemperatur fortynnes reaks j ons blanding en med vann (1000 ml). Bunnfelling opptrer. Det resulterende material avsuges på filter, vaskes gjentatte ganger med vann, avsuges på filter og torres i ovn og gir 275 g av et hvitt material. Utbytte: 95%-Renhetskontroll: TSK elueringsmiddel 1. t>) Fremstilling av utgangsaminet 2 ,4,6-tri jodo-3-N-hydroksyetyl karbamyl-5-aminoacetamido-benzosyre

Det foregående produkt (197 g, 0,20 mol) suspenderes i vann (600 ml) og hydrazinhydrat (60 g) og oppvarmes ved 80°C i 2 timer under omroring (opplesning skjer). Krystallisering foregår under reaksjonen. Etter avkjoling, avsuging på filter, vasking og tdrring i ovn oppnås 125 g produkt. Utbytte: 95% >

Renhetskontroll: 1) TSK elueringsmiddel 1.

En orangegul flekk oppnås ved fremkalling med ninhydrin.

II. Fremstilling av 2,^, 6- tri. jodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- Y -

aminobutyrylamino- benzosyre ( utqanqsamin II)

Den samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet I

under anvendelse av 2,Lt-,6-trijodo-3-N-metyl-karbamyl-5-aminobenzosyre som jodholdig utgangsmaterial og )f -ftalimido-smorsyre-klorid som syreklorid.

III. Fremstilling av 2,^-, 6- tri. iodo- 3- N- metyl- karbamyl- 5- amino-acetylamino- benzosyre ( utgangsamin III)

Den samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet I.

under anvendelse av 2,^,6-trijodo-3-N-metyl-karbamyl-5-aminobenzosyre som utgangsmaterial.

I tillegg renses det rå produkt: Det opptas i 95% etanol (omtrent 3000 g/5 liter). Blandingen oppvarmes til- tilbakelopstemperaturen og filtreres varm. Samlet utbytte ved kondensering + rensing = 62,5%.

IV. Fremstilling av 2 ,^-., 6- tri, iodo- 3- acetamido- 5- aminoacetamido-metyl- benzosyre ( utgangsamin IV)

Den samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet I

under anvendelse av 2,1+,6-tri j odo-3-acetamido-5-aminometyl-benzosyre som utgangsmaterial, fremstilt ved hjelp av fblgende fremgangsmåte: 2,!+ ,6-tr i j odo-2 , k ,6-acetamido-5-acetamidometyl-benzosyre (111 g, 0,177 mol) (Sveitsisk patentskrift 13.788/62) oppleses i 10N natriumhydroksyd (220 ml). Den resulterende opplosning oppvarmes i 2 timer ved 70 C hvoretter den avkjoles til 0°C og innstilles til pH 7 med konsentrert saltsyre. Blandingen settes så bort for krystallisering over natten i et kjoleskap og avsuges deretter på filter, vaskes gjentatte ganger med vann, avsuges på filter og ovnstorres og gir 100 g produkt: Utbytte: 96%.

Renhetskontroll:' 1) TSK elueringsmiddel ,1.

2) Renhet av produktet ved hjelp av jod-

titrering 99, 5%

Kondensering av 2, h,6-trijodo-3-acetamido-5-aminometyl-benzosyre og ftalylglycinklorid. Trijodo-syren (100 g, 0,17 mol) opploses i DMAC (200 ml). Ftalylglycin-syreklorid (55 g?

0,25 mol) tilsettes dertil og blandingen får reagere over natten ved romtemperatur. En ytterligere mengde ftalylglycin-syreklorid (20 g) tilsettes etter 2k timer og 2h timer senere

tilsettes en ytterligere mengde ( k5 g) ftalylglycin-syreklorid.

Utfelling av produktet, vasking, avsuging på filter, torring og etterfølgende hydrazinolyse gjennomføres deretter som beskrevet for utgangsaminet I.

V. Fremstilling av 2 , 1+ , 6- tri j odo- 3- £ - aminokaproylamino-benzosyre ( utgangsamin V)

Samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet I, under anvendelse av 2, k,6-trijodo-3-amino-benzosyre som jodholdig utgangsmaterial, og £ -ftalimidokapronsyreklorid.

VI. Fremstilling av 2 , k , 6- tri. i odo- 3- aminoacetamido- benzosyre

( utgangsamin VI)

Samme fremgangsmåte•anvendes som for utgangsaminet I

under anvendelse av 2,1+,6-trijodo-3-amino-benzosyre som jodholdig utgangsmaterial.

VII. Fremstilling av 2, i+, 6 ,- trijodo- 3- acetamido- 5- aminoacetamido- benzosyre ( utgangsamin VII)

Samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet I

under anvendelse av 2,<i>+,6-3-acetamido-5-amino-benzosyre som jodholdig utgangsmaterial.

VIII. Fremstilling av 2,^, 6- tri. jodo- 3- N- metyl- karbamyl- 5- N-metyl- N- aminoacetylamino- benzosyre ( utgangsamin VIII)

a) 2,^-,6-trijodo-3-N-metyl-karbamyl-5-N-metyl-kloroacetamido-benzosyre: Dimetylsulfat (38O ml, h mol) tilsettes dråpevis ved 5 - 10°C til en opplosning av 2,1+,6-trijodo-3-N-metyl-karbamyl-5-kloro-acetamido-benzosyre (1300 g, 2 mol) (US patentskrift 3,210A12)

i en 2N natriumhydroksyd-losning (2 liter). Etter fullfort, tilsetning tillates reaksjonsblandingen oppvarming til romtemperatur og omroring fortsettes i ytterligere 20 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, litt uopploselig material fjernes, og materialet gjores surt til pH 1 med konsentrert saltsyre.

Det resulterende bunnfall avsuges på filter, vaskes gjentatte ganger med vann og torres ved •60°C. Rensing gjennomfores ved å opplose det rå material i 900 ml 2N natriumhydroksyd og utsalting med natriumklorid (1000 g). Etter omroring i 2k timer ved romtemperatur avsuges bunnfallet på filter og opploses på nytt i vann (2500 ml). Deretter foretas filtrering og syres til pH 1 med konsentrert saltsyre. Det vaskes gjentatte ganger med vann, avsuges på filter, tdrres ved 60°C og dette gir 672 g produkt (Utbytte: 51%).

Renhetskontroll: 1) TSK elueringsmiddel 2

2) Renhet: JodtitrerLng: 97%, klortitrering J\ 0h%.

b) 2,M-,6-trijodo-3-N-metyl-karbamyl-5-N-metyl-N-aminoacetyl- amino-benzosyre: Den foregående syre (31 lf g, 0,^9 mol) oppldses i 3500 ml konsentrert ammoniakk og oppvarmes i 20 timer ved 60°C. Etter inndamping til torrhet, under vakuum, ©pptas materialet i 300 ml vann og syres med svoveldioksyd. Blandingen settes bort for krystallisering i kjoleskap i k8 timer, avsuges på filter, vaskes gjentatte ganger med vann og tbrres i en ovn ved 80°C

og gir 160 g" (Utbytte: 51%) produkt.

Renhetskontroll: 1) TSK elueringsmiddel 3

IX. Fremstilling av 2, h , 6- trijodo- 3- N- metyl- karbamyl- 5-( 2 A, 6- trijodo- 3- N- metyl- N- acetylamino- 5- amino- acetylamino-:

benzoyl)- glycylamino- benzosvre ( utgangsamin IX)

Samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet I

under anvendelse av 2 ,i+ ,6-tri j odo-3-N-metyl-karbamyl-5- (2,>+ ,6-tri j odo-3-N-metyl-N-acetylamino-5-amino-benzoyl)-glycylamino-benzosyre (forbindelse 15 beskrevet i det folgende) som jodholdig utgangsamin, idet den eneste unntagelse var en lengre

reaksjonstid (1+ ddgn ved romtemperatur).

X. Fremstilling av 2 , 1+, 6- trij odo- 3- N- metyl- N- aminoacetylamino-benzosyre ( utgangsamin X) a) Fremstilling av 2,1+,6-trijodo-3-kloroacetamido-benzosyre (i henhold til US patentskrift 3,210.1+1 2) .

Renhetskontroll: 1) TSK elueringsmiddel 2.

2) Renhet: titrering med natriumhydroksyd: 99, 8%

b) 2 ,l+,6-trij odo-3-N-metyl-N-kloroacetylamino-benzosyre .

Det ovennevnte produkt (591,5 g, 1 mol) opploses i 5N natrium-hydroksyd (2,3 mol) og aceton (100 ml).

Metyljodid (1,3 mol) tilsettes dråpevis mens temperaturen holdes ved 10°C ved hjelp av et isbad. Etter omroring i 16 timer ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen over i 2 liter fortynnet (1/10) saltsyre under avkjoling ved hjelp av et isbad. Det resulterende bunnfall avsuges på filter, vaskes gjentatte ganger med vann og torres i en ovn ved 50°C og gir 591 g (Utbytte: 85%) produkt.

Renhetskontroll: 1) TSK elueringsmiddel 2.

c) 2 ,!+,6-trij odo-3-N-metyl-N-aminoacetylamino-benzosyre : Den foregående syre (590 g, 0,90 mol) opploses i 9 liter konsentrert ammoniakk. Opplosningen er omtrent fullstendig (filtrering fjerner 3 g uoppløselig substans som er metyl-esteren av utgangssyren).

Den resulterende løsning (blekgul) oppvarmes i 20 timer ved 60°C og konsentreres så under vakuum til 2 liter. Ammoniumsaltet krystalliseres, avsuges på filter og opploses på nytt i vann (500 ml) og et minst mulig volum av natriumhydroksyd, hvoretter det utfelles på nytt -ved pH h med eddiksyre, og gir etter avsuging på filter, gjentatt vasking med vann, avsuging på filter og tørring 316 g hvitt produkt (Utbytte: 52%).

Renhetskontroll: 1) TSK elueringsmiddel 1.

XI. Fremstilling av 2 , 1+ , 6- tri j odo- 3- N- 2f - aminobutyrylamino-benzosyre ( utgangsamin XI) .

Samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet II

under anvendelse av 2, h,6-trijodo-3-amino-benzosyre som jodholdig utgangsmaterial.

I dette tilfelle er det nodvendig å rense det resulterende rå produkt ved oppløsning av 350 g i k liter vann og 280 ml konsentrert svovelsyre.

De uoppløselige forurensninger frafiltreres, opplosningen nøytraliseres og aminet utfelles på nytt med eddiksyre ved pH k og gir 309 S renset produkt.

XII. Fremstilling av 2 . 1+ , 6- tri. j odo- 3- g - aminopropionylamino-benzosyre ( utgangsamin XII)

Samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet I

under anvendelse av 2,<1>+,6-trijodo-3-amino-benzosyre som jodholdig utgangsmaterial og B-ftalimidopropionsyreklorid..

XIII. Fremstilling av 2 , h , 6- tri. j odo- 3- N- metyl- N- acetylamino-5- amino- acetamido- benzosyre ( utgangsamin XIII)

Samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet I

under anvendelse av 2, h,6-trijodo-3-N-metyl-N-acetylamino-5-benzosyre (US patentskrift 3-1 78 med unntagelse av at: 1) . Kondensasjonsproduktet med ftalylglycin vaskes (155V g produkt i 2 liter 95% etylalkohol og gir 1200 g renset produkt). 2) Det rå hydrazinolyse-produkt renses ved opplosning av 267 g i 550 ml fortynnet svovelsyre (1/10) ved 80°C.

Det filtreres varmt og 25 g ftalylhydrazid fjernes:

Svovclsyrefiltratet behandles med trekull og nøytraliseres til pH V-5 med ammoniakk. Det krystalliseres, vaskes gjentatte ganger med vann, avsuges på filter og torres i ovn ved 70°C og deretter ved 105°C og gir 211 g hvitt material. 3)' 390 g hvitt material av samme renhetsgrad som de foregående 211 g gjenvinnes ved å behandle hydrazinolyse-væsken med svovelsyre i varm tilstand.

XIV. Fremstilling av 2 , h , 6- tri. i odo- 3- N- hydroksyetyl- karbamyl-5- amino- butyrylamino- benzosyre ( utgangsamin XIV)

Samme fremgangsmåte ble anvendt som for utgangsaminet II

under anvendelse av 2,1+,6-trijodo-3-N-hydroksyetyl-karbamyl-5-amino-benzosyre som jodholdig utgangsmaterial.

XV. Fremstilling av 2 ,!+ , 6- tri j odo- 3- N- metyl- karbamyl-' 5- ( 2 , k , 6-tri jodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- aminoacetamido- benzoyi)- glycyl-N- metylamino- benzosyre ( utgangsamin XV)

Samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet I

under anvendelse av forbindelsen li+a, beskrevet i det f dlgende, som jodholdig utgangsamin.

XVI. Fremstilling av 2 ,^ , 6- tri j odo- 5- ( 2, V , 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- aminoacetamido- benzoyl)- glycyl- amino- benzosyre ( utgangsamin XVI).

Samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet I

under anvendelse av forbindelsen 31, som beskrevet i det folgende, som jodholdig utgangsamin.

XVI I. Fremstilling av 2 ,^ 6- tri j odo- 3- N- hydroksyetyl- karbamyl-5 - ( 2,!+ , 6- tri. iodo-. VN- metylkarbamyl- 5- aminoacetamido-benzoyl)- glycyl- amino- benzosyre ( utgangsamin XVII).

Samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet I

under anvendelse av forbindelsen 3a, beskrevet i det folgende, som utgangsmaterial.

XVIII. Fremstilling av 2 ,^, 6- tri. iodo- 3- N- metyl- karbamyl- 5- aminopropionylamino- benzosyre-( utgangsamin XVIII).

Samme fremgangsmåte anvendes som for utgangsaminet I

1 7

under anvendelse av 2,4,6-trijodo-3-N-metylkarbamyl-5-aminobenzosyre som utgangsmaterial.

XIX. Fremstilling av 2, 4, 6- trijod- 3- karbamylamino- 5-acetamido- benzosyre ( utgangsamin XIX).

Samme fremgangsmåte anvendes for kondenseringen som for utgangsaminet I med ftalylglycin-syreklorid ved at det som utgangsmaterial anvendes 2,4,6-trijod-3-karbamyl-3-aminobenzosyre.

Hydrazinolysereaksjon: 4,85 mol av produktet oppnådd ovenfor tilsettes til 4,850 1 vann og 940 ml hydrazin-hydrat. Etter 24 timers omrøring ved vanlig temperatur avsuges bunnfallet på filter og tørkes. Det oppnås 2,3 kg tørt produkt inneholdende ftalhydrazid. For 1,88 kg av dette produkt gjennom-føres 2 vaskinger i 3,8 liter etanol under tilbakeløp, det avsuges på filter i varm tilstand og vaskes med varm etanol. Etter tørking oppnås 1,566 kg tørt produkt eller et totalt utbytte på 52 %.

Renhetskontroll:

I tabell I er angitt data vedrørende fremstillingen av utgangsaminene (IV) ved kondensering og hydrazinolyse og data for de resulterende aminer. I tabell II er angitt data vedrørende fremstillingen av utgangsaminene (IV) fra klorerte derivater med formel (IX) og data for de resulterende aminer.

I tabell III er vist strukturformlene for de 19 utgangsaminene (IV) fremstilt på denne måte.

I den følgende tabell I: (1) etter vasking med DMF i varm tilstand

(2) i benzen/metyletylketon/maur-syre (80:20:10) elueringsmiddel.

B. Fremstilling av syreklorid- utgangsderivater med formel ( V)

XX. Fremstilling av 2, 1+ , 6- tri. iodo- VN- metylkarbamyl-^- N- acetyl-N- metvlamino- benzosyreklorid C syreklorid XX).

2 ,i+ ,6-tri j odo-3-metylkarbamyl-5-N-acetyl-N-metylamino-benzosyre (50 g) (beskrevet i fransk patentskrift 2.085.636) suspenderes i tionylklorid (90 ml). Suspensjonen oppvarmes ved 65°C i 5

timer under omroring. Den resulterende tykke dispersjon får avkjoles og syrekloridet avsuges på filter og vaskes med diiso-propyleter. Det torres under vakuum og dette gir 97 g produkt (Utbytte: 73%)-

Renhetskontroll: TSK etter reaksjon med overskudd av propylamin

i dimetylacetamid: Elueringsmiddel 1.

XXI. Fremstilling av 2, l+, 6- tri. iodo- 3- metylkarbamyl- 5- amino-benzosyreklorid ( syreklorid XXI).

Samme fremgangsmåte anvendes som for syrekloridet XX

under anvendelse av 2, h,6-trijodo-3-N-metylkarbamyl-5-amino-benzosyre som utgangsmaterial (Utbytte: 85%).

Renhetskontroll: 1) TSK: Samme teknikk som med det foregående produkt, men etter kondensering med etanolamin.

2) TSK i aceton/kloroform/eddiksyre (50:^0:10) elueringsmiddel :

XXII. Fremstilling av 2 , h , 6- tri. i odo- 5- N- metyl- N- acetylamino-benzosyreklorid ( RvrPvinrid xxtt).

Samme fremgangsmåte anvendes som for syrekloridet XX

under anvendelse av 2 ,1+ ,6-trij odo-3-N-metyl-N-acetylamino-benzosyre som utgangsmaterial (Utbytte: 85%).

XXI I r'. Fremstilling av 2 , 1+ , 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- N-diacetylamino- benzosyreklorid ( syreklorid XXIII). a) Diacetylering av 2,1+ ,6-trijodo-3-N-metylkarbamyl-5-aminobenzosyre (beskrevet i US patentskrift 3.1<1>+5-197).

800 g trijodsyre (1 ,1+ mol) oppvarmes over natten ved 120°C i

1,6 liter eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen avkjoles og et uopploselig material (123 g) bestående av utgangsmaterial f raf Utreres. Reaks jons væsken helles sakte over i vann (3 liter) og is (1 kg). De resulterende tc faser dekanteres. Den nedre fase opptas i vann (2,<*>+ liter) og gir en gummiaktig substans som opploses på nytt i eddiksyre (800 ml). Denne opplosning

utfelles ved tilsetning av vann (5A liter) og is ( 1 kg). Det resulterende material avsuges på filter og vaskes gjentatte ganger med vann og gir "500 g fuktig produkt som i det folgende anvendes som sådan.

b) Fremstilling av syrekloridet XXIII.

De 500 g råprodukt tilsettes gradvis til 830 ml tionylklorid.

Temperaturen synker. Etter 30 minutter tilsettes 300 ml tionyl-, klorid etterfulgt av <1>+00 ml tionylklorid 30 minutter senere hvoretter reaksjonen fullfores ved oppvarming i 2 timer ved Tionylkloridet inndampes under vakuum og det resulterende material opptas i benzen og inndampes deretter til tdrrhet under vakuum. Den siste behandling med benzenavdamping gjentas to ganger og gir 305 g beige-farget produkt (samlet utbytte 38% i forhold til 2, k,6-trijodo-3-N-metylkarbamyl-5-amino-benzosyren som her ble anvendt).

I T <J V t- T

Renhetskontroll: Samme teknikk som med forbindelsen med formel XIX, etter kondensering med propylamin.

xxiV. Fremstilling av 2 , h , 6- tri. i odo- 3- N- acetoksyetylkarbamyl-5- N- diacetylamino- benzosyreklorid ( syreklorid XXIV). a) Triacetylering av 2,<!>+,6-trijodo-3-N-hydroksyetyl-karbamyl-5-amino-benzosyre.

2,!+, 6 -tr i j odo-3-N-hydroksyetylkarbamyl-5-amino-benzosyre

(60,2 g, 0,1 mol) opploses i eddiksyreanhydrid (150 ml). Opplosningen oppvarmes ved 160°C i <1>+8 timer. Etter avkjoling helles opplosningen over i 250 ml vann. Den resulterende gummi-aktige•substans opptas i 3 x 150 ml kloroform. Kloroformlaget vaskes med 2 x 100 ml vann og torres over kalsiumklorid. Det resulterende material filtreres og inndampes under vakuum og gir 60 g av et oljeaktig produkt (Utbytte: 82%).

Renhetskontroll: 1) TSK: Elueringsmiddel 1.

Rf av triacetyl-produkt: 0,75

2) Titrering: Produktet isoleres ikke.

b) Fremstilling av syrekloridet XXIV.

2 ,!+,6-tri j odo-3-N-acetoksyetyl-karbamyl-5-d.iacetylamino-benzo-

syre (60 g, 0,082 mol) opploses i tionylklorid (150 ml). Opplosningen oppvarmes til 80°C i h timer. Etter inndamping under vakuum opptas resten i 100 ml kloroform. Litt uopploselig substans fjernes og syrekloridet felles ut ved forsiktig til-setting av dietyleter. Det resulterende material avsuges på

filter og torres og gir h5 g produkt (d.v.s. et utbytte på 73%

i forhold til triacetyl-produktet)'.

Renhetskontroll: 1) TSK elueringsmiddel 1

Rf av syrekloridet: 0,9

2) Titrering: Ikke isolert.

XXV. Fremstilling av 2 , 1+ , 6- tri. i odo- 3- N- acetoksyetyl- karbamyl-5- N- metyl- N- acetylamino- benzosyreklorid ( syreklorid XXV). a) Acetylering av 2,^,6-trijodo-3-N-hydroksyetyl-karbamyl-5-N-metyl-N-acetylamino-benzosyre.

Acetylklcrid (157 g, 2 mol) tilsettes til en suspensjon av 2,<!>+,6-trijodo-3-N-hydroksyetyl-karbamyl-5-N-metyl-N-acetamido-benzosyre (658 g, 1 mol) (beskrevet i fransk patentskrift 2.07^.73^) i dioksan (2 liter).

Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 80°C i 20 timer. Opplosning skjer. Dioksanet avdampes under vakuum og gir 700 g syre (d.v.s. et utbytte på 100%).

b) Fremstilling av syrekloridet.

Syren oppnådd ovenfor (790 g, 1 mol) opploses i tionylklorid

(1200 ml). Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50°C i 2 timer. Det oppnås en rod opplosning.'Etter 1+8 timer i kjoleskap avsuges det krystallinske material på filteret og vaskes gjentatte ganger med isopropyleter og torres og gir <>>+85 g produkt (Utbytte: 67%).

Rf av oppnådd produkt: 0,8

2) Renhet ved jod-titrering: 100 %.

XXVI. Fremstilling av 2, 4, 6- trijod- 3- karbamyl- 5- aminobenzo-syreklorid ( syreklorid XXVI). 1 ,024 kg 2,4 ,6-trijod-3-karbamyl-5-benzosyre oppløses i 1,2 1 tionylklorid og etterlates under omrøring i 7 timer ved 80°C og deretter over natten ved vanlig temperatur. Blandingen avsuges på filter, det foretas 2 vaskinger med 250 ml tionylklorid, en vasking med 3 liter isopropyleter og produktet lufttørkes. Det oppnås 920 g produkt med et utbytte på 87 %.

Renhetskontroll:

I den følgende tabell IV er angitt strukturformler for de således fremstilte syreklorider XX - XXVI og også formler for tidligere kjente syreklorider XXVII - XXVIII anvendt for fremstilling av de ønskede forbindelsene med den generelle formel II.

C. Fremstilling av de ønskede forbindelser med formel ( II) . 1) Fremstilling av 2, 4, 6- trijodo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl- 5 ( 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- N- metyl- N- acetylamino-benzoyl) glycylamino- benzosyre ( forbindelse 1) a) Kondensasjon.

2,4,6-trijodo-3-N-hydroksyetylkarbamyl-5-aminoacetamido-benzosyre (utgangsamin I, 165 g, 0,25 mol) suspenderes i en blanding av dimetylacetamid (250 ml) og trietylamin

(58,50 g). 2,U,6-trijodo-3-N-metylkarbamyl-5-N-metyl-N-acetyl-amino-benzosyreklorid (syrekloridet XX, 163 g,

0,25 mol) tilsettes til suspensjonen som deretter omrdres kraftig ved 50°C i 6 timer. TSK anvendes for å kontrollere at mindre enn 3% utgangsmaterialer er tilbake.

Opplosningen helles over i vann (12^-0 ml). Den lille mengde bunnfall som dannes avsuges ved filtrering. Saltsyre tilsettes til filtratet til klart sur pH. Materialet avsuges på filter, vaskes med vann og torres i en ovn ved 80°C og gir 160 g råprodukt (Utbytte: 61%).

b) Rensing.

Rensing gjennomføres ved krystallisering i varm 95% etanol.

Produktet (186 g) suspenderes i 95% etanol ( U- 00 ml) og suspensjonen oppvarmes så til tilbakelopstemperaturen. Fullstendig opplosning skjer og etter 6 timer krystalliserer produktet. Total oppvarmingstid er 36 timer. Det resulterende material får avkjole seg.

Etter avsuging på filter opploses det fuktige material i en vandig natriumhydroksyd-losning (^00 ml) hvoretter det innstilles til pH h- 5 med eddiksyre og behandles to ganger med trekull. Produktet filtreres og gjores surt til markert sur pH med konsentrert saltsyre, filtreres, vaskes med vann, avsuges på filter og torres og gir 115 g rent produkt (Utbytte: 62%).

2) Fremstilling av 2 ,^-, 6- tri. jodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- ( 2 , i+, 6-tri. j odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- N- metylacetamido- benzoyl)-

y - aminobutyrylamino- benzosyre ( forbindelse 2)

Den samme fremgangsmåte anvendes som for forbindelsen 1, fra utgangsaminet II og syrekloridet XX.

3) Fremstilling av 2 , 6- tri. i odo- 3- N- nydroksyetylkarbamyl- 5-( 2, 1+, 6- tr i. i odo- 3- N- metylkarbamyl-' ?- acetamido- benzoyl) - glycylamino- benzosyre ( forbindelse 3)

Denne syre fremstilles ved hjelp av to metoder:

a) Fra 2,1+,6-trijodo-3-N-hydroksyetylkarbamyl-5- (2 ,^-,6-tri j odo-3-N-metylkarbamyl-5-amino-benzoyl)-glycylamino-benzosyre (forbindelse 3a). Forbindelsen 3a fremstilles ved samme fremgangsmåte som for forbindelsen 1 , fra utgangsaminet I og syrekloridet XX. Acetylering av forbindelsen 3a gir forbindelsen 3« b) Fra 2 , h ,6-tri j odo-3-N-hydroksyetylkarbamyl-5- ( 2., k ,6-trijodo-3-N-metylkarbamyl-5-diacetylamino-benzoyl)-glycylamino-benzosyre (forbindelsen 3b). Forbindelsen 3b fremstilles ved å

anvende samme fremgangsmåte som for forbindelsen 1 , fra utgangsaminet I og syrekloridet XXIII.

Forseping av forbindelsen 3b gir forbindelsen 3.

h) Fremstilling av 2,^-, 6- tri. iodo- 3- N- metylkarbamyl- 5-( 2, 1+, 6-tri. jodo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl- 5- N- acetylamino- benzoyl)- Y -

aminobutyrylamino- benzosyre ( forbindelse h ).

a) 2,1+,6-tri jodo-3-N-metylkarbamyl-5- (2 , l-t-, 6-tri jodo-3-N-acetoksyetylkarbamyl-5-N-diacetylamino-benzoyl)- }( -aminobutyrylamino-benzosyre(forbindelse ha) : oppnådd ved å anvende den fremgangsmåte som er beskrevet for forbindelsen 1, fra aminet II og syrekloridet XXIV.

b) Forseping av forbindelsen ha. gir forbindelsen h.

5) Fremstilling av 2 , h , 6- tri. i odo- 3- acetamido- 5- ( 2 , h , 6- tri. i odo-3- N- metylkarbamyl- 5- N- metylacetamido- benzoyl)- glycyl- metylamino- benzosyre ( forbindelse 5").

Samme fremgangsmåte anvendes som for forbindelsen 1, fra aminet IV og syrekloridet xx.

6) Fremstilling av 2,^-, 6- tri. iodo- VN- hydroksyetylkarbamyl- 1?-( 2, 1+ , 6- tri. i odo- 3- acetamido- 5- N- metylacetamido- benzoyl)-glycylamino- benzosyre ( forbindelse 6) a) 2,1+,6-trijodo-3-N-hydroksyetylkarbamyl-5- (2 jl+^-trijodo-S-amino^-N-met<y>lacetamido-benzo<y>l) -glycylamino-benzosyre (forbindelse 6a): Oppnådd ved ,å anvende fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1, fra aminet I og syrekloridet XXVII.

b) Acetylering av forbindelsen 6a gir forbindelsen 6.

7) Fremstilling av 2 , h , 6- tri. iodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- ( 2 ,^, 6-tri. i odo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl- 5- N- metylacetamido-benzoyl)- Y - aminobutyrylamino- benzosyre ( forbindelse 7) a) 2 ,!+ ,6-tri j odo-3-N-metylkarbamyl-5- (2 , h ,6-tri j odo-3-N-acetoksyetylkarbamyl-5-N-metylacetamido-benzoyl)- X -aminobutyrylamino-benzosyre (forbindelse 7a): Oppnådd ved å anvende fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1, fra aminet II og syrekloridet xxv.

b) Forseping av forbindelsen 7a gir forbindelsen 7.

8) Fremstilling av 2 , h , 6- tri. j odo- VN- metylkarbamyl- 5- ( 2 , h , 6-tri. i odo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl- 5- N- metylacetamido-

benzoyl)- glycylamino- benzosyre ( forbindelse 8).

a) 2,^,6-tri jodo-3-N-metylkarbamyl-5- (2,*+,6-tri.jodo-3-N-acetoksyetylkarbamyl-5-N-metylacetamido-benzcyl)-glycylaminobenzosyre (forbindelse 8a): Oppnådd ved å anvende fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1, fra aminet III og syrekloridet

XXV.

b) Forseping av forbindelsen 8a gir forbindelsen 8.

9) Fremstilling av 2, 1+, 6- tri. iodo- 3- N- metylkarbamyl- 1?- ( 2 . 1+, 6-tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- N- metylacetamido- benzoyl)-glycylamino- benzosyre ( forbindelse 9).

Fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet III og syrekloridet XX. 10) Fremstilling av 2, 1+ , 6- tri. i odo- 1?- ( 2, 1+, 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- N- metyIacetamido- benzoyl)- £ - aminokaproyl-amino- benzosyre ( forbindelse 10).

Fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av forbindelsen 1 anvendes, fra aminet V og syrekloridet XX. 11 ) Fremstilling av 2 , h , 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5 - ( 2 , k , 6-tri. i odo- 3- N- metylacetamido- benzoyl)- ) f - aminobutyrylamino-benzosyre ( forbindelse 11).

Fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av forbindelsen 1 anvendes, fra aminet II og syrekloridet xxii. 1 2) Fremstilling av 2, l+, 6- tri. jodo- 3-( 2, i+, 6- tri. jodo- 3- acetamido-benzoyl)- glycylamino- benzosyre ( forbindelse 12).

a) 2 ,!+,6-tri jodo-3- (2,^,6-trijodo-3-amino-benzoyl)-glycylaminobenzosyre (forbindelse 12a): Oppnådd ved å anvende fremgangsmåten

beskrevet for fremstilling av forbindelsen 1, fra aminet VI og syrekloridet XXVIII.

b) Acetylering av forbindelsen 12a gir forbindelsen 12.

13) Fremstilling av 2, 1+ , 6- tri. i odo- 3- ( 2 , h , 6- tri. i odo- 3- N- me tyl - acetamido- benzoyl)- glycyl- N- metylamino- benzosyre ( forbindelse 13).

Fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av forbindelsen 1 anvendes, fra aminet X og syrekloridet XXII.

11+) Fremstilling av 2 , h , 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- ( 2 , h , 6-tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- acetamido- benzoyl)- glycyl- N-metylamino- benzosyre ( forbindelse 1^+).

a) 2 ,!+,6-tri j odo-3-N-metylkarbamyl-5- (2 , k ,6-tri j odo-3-N-metylkarbamyl-5-amino-benzoyl)-glycyl-N-metylamino-benzosyre

(forbindelse 1^+a): Oppnådd ved å anvende fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1, fra aminet VIII og syrekloridet

XXI.

b) Acetylering av forbindelsen 1^+a gir forbindelsen 1M-.

1 5) Fremstilling av 2 , M- , 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- ( 2 , h . 6-tri. i od o- 3- N- metylacetamido- 5- amino- benzoyl) - glycylaminobenzosyre ( forbindelse 1 5).

Fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet III og syrekloridet XXVII. 1 6) Fremstilling av 2 , h , 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyI- 5-/ 2 ,^, 6-tri ;j odQ- 3- N- metylacetamido- 5- ( 2 ,!+ , 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- acetamido- benzoyl) glycylamino- benzoyl/- glycyl-amino- benzosyre ( forbindelse 16). a) 2 ,!+ ,6-tri jodo-3-N-metylkarbamyl-5-/2 ,^,6-trij odo-3-N-metylacetamido-5-(2, h,6-trij odo-3-N-metylkarbamyl-5-amino-benzoyl)-glycylamino-benzoyl7glycylamino-benzosyre (forbindelse 16a): Oppnådd ved å anvende fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1, fra aminet IX og syrekloridet XXI.

b) Acetylering av forbindelsen 16 a gir forbindelsen 16.

1 7) Fremstilling av 2, l+, 6- tri. iodo- 3- N- metylkarbamyl- l7-/ 2.,'+, 6-tri. iodo- 3- N- metylacetamido- 5- ( 2 ■, i+, 6- tri. iodo- VN- metylkarbamyl- 5- N- metylacetamido- benzoyl) glycyl- aminobenzoyl7-glycyl- amino- benzosyre ( forbindelse 17).

Fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet IX og syrekloridet XX. 1 8) Fremstilling av 2 , 1+ , 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- ( 2 , 1+ , 6-tri. i odo- 3- N- metylacetamido- benzoyl- glycyl)- amino- benzosyre ( forbindelse 18).

Fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet III og syrekloridet xxil. 1 9) Fremstilling av 2, 1+ , 6- tri. i odo- 5-( 2 , H , 6- tri. i odo- 3- N- me tyl - karbamyl- 5- N- metylacetamido- benzoyl) glycylamino- benzosyre ( forbindelse 19).

Fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet VI og syrekloridet xx. 20) Fremstilling av 2, 1+, 6- tri. iodo- 3- acetamido- 5- ( 2, 1+, 6- tri. jodo-3- N- metylacetamido- 5- acetamido- benzoyl)- glycylamino- benzosyre ( forbindelse 20). a) 2,^+,6-trijodo-3-acetamido-5- (2,^,6-trijodo-3-N-metylacetamido-5-amino-benzoyl)glycyl-amino-benzosyre (forbindelse 20a): Oppnådd som beskrevet for forbindelsen 1, fra aminet VII og syrekloridet XXVII.

b) Acetylering av forbindelsen 20a gir forbindelsen 20.

21 ) Fremstilling av 2, i+, 6- tri. jodo- 3-( 2, l+, 6- tri. iodo- 3- N- metvl-karbamyl- 5- acetamido- benzoyl) glycyl- N- metylamino- benzosyre ( forbindelse 21). a) 2 ,lf ,6-tri j odo-3 - (2,^,6-trijodo-3-N-metylkarbamyl-5-amino-benzoyl)glycyl-N-metyl-amino-benzosyre (forbindelse 21a): •

Oppnådd ved å anvende fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1, fra aminet X og syrekloridet xxi.

b) Acetylering av forbindelsen 21a gir forbindelsen 21.

22) Fremstilling av 2,*+ , 6- tri. i odo- 3-( 2 , l+, 6- tri. iodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- N- metylacetamido- benzoyl)- - aminobutyrylamino- benzosyre ( forbindelse 22).

Fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet XI og syrekloridet XX. 23) . Fremstilling av 2 , h , 6- tri. i odo- 3-( 2 , l+, 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- N- metylacetamido- benzoyl)- B- aminopropionyl- aminobenzosyre ( forbindelse 23).

Fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet XII og syrekloridet XX.

2h) Fremstilling av 2, 1+, 6- tri. jodo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl- 5-( 2, V, 6- tri. j odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- N- metylacetamido-benzoyl)- Y - amino- butyrylamino- benzosyre ( forbindelse 2h ).

Fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet XIV og syrekloridet med formel XX. 25) Fremstilling av 2 , k , 6- tri. iodo- 3- acetamido- 5- ( 2, 1+, 6- tri. jodo-3- N- metylkarbamyl- 5- N- metylacetamido- benzoyl)- glycylaminobenzosyre ( forbindelse 25).

Fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet med formel VII og syrekloridet med formel XX. 26) Fremstilling av 2 , h , 6- tri. i odo- 3- N- metylacetamido- 5- ( 2 , 1+ , 6-tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- acetamido- benzoyl)- glycyl-amino- benzosyre ( forbindelse 26). a) 2,>+, 6-tri j odo-3-N-metylacetamido-5- (2,1+ ,6-tri jodo-3-N-metylkarbamyl-5-amino-benzoyl)-glycylamino-benzosyre (forbindelse 26a): Oppnådd ved å anvende fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1, fra aminet VIII og syrekloridet XXI.

b) Acetylering av forbindelsen 26a gir forbindelsen 26.

27) Fremstilling av 2, Li-, 6- tri. iodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- ( 2, >+, 6-trij odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- amino- benzoyl)- glycyl- aminobenzosyre ( forbindelse 27).

Fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet ill og syrekloridet XXI. 28) Fremstilling av 2 , k , 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5-/ 2 , h , 6-tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- ( 2 , h , 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- acetamido- benzoyl)- glycylamino- benzoyl7glycyl-N- metylamino- benzosyre ( forbindelse 28). a) 2 ,^-,6-trij odo-3-N-me tylkarbamyl-5-/2 ,^ ,6-tri jodo-3-N-me tyl-kar bamyl- 5- (2,1+,6-trij odo-3 -N-me tylkarbamyl- 5-amino-benz oyl) • glycyl-amino-benzoylL/glycyl-N-metylamino-benzosyre (forbindelse 28a): Oppnådd ved å anvende fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1 , fra aminet XV og syrekloridet XXI.

b) Acetylering av forbindelsen 28a gir forbindelsen 28.

29) Fremstilling av 2 , k , 6- tri. i odo- V^ i ^ 6- tri. i odo- 3- N- metylkarbamyl- 5- ( 2 , lf, 6- tri. j odo- 3- N- me tylkarbamyl- 5- N- me tyl-acetamido- benzoyl) glycylamino- benzoyl7glycylamino- benzosyre ( forbindelse 29).

Fremgangsmåten.beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet XVI og syrekloridet XX.

JO

30) Fremstilling av 2, 4, 6- trijodo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl-5-^ 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5-( 2, 4, 6- trijodo-3- N- metylkarbamyl- 5- N- metylacetamido- benzoyl) glycyl-aminobenzoyl} glycylamino- benzosyre ( forbindelse 30).

Fremgangsmåte beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet XVII og syrekloridet XX.

31) Fremstilling av 2, 4, 6- trijodo- 3-( 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- aminobenzoyl) glycylamino- benzosyre ( forbindelse 31)

Fremgangsmåte beskrevet for forbindelsen 1 anvendes, fra aminet VI og syrekloridet XXI. 32) Fremstilling av 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5-( 2, 4, 6-trijodo- 3- N- metylkarbamy1- 5- glukonylamino- benzoyl) glycyl-amino- benzosyre ( forbindelse 32).

a) Kondensering:

Forbindelsen 27 anvendes som utgangsmaterial og en suspensjon fremstilles fra forbindelsen 27 (53,5 g, 0,045 mol) og dimetylacetamid (100 ml). Penta-acetyl-glukonsyreklorid (39 g, 0,091 mol) (fremstilt i henhold til CE. BRAUN & CD. COOK, Organic Syntheses, Bind 41, sidene 78 - 82) tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Den helles så ut i 50 0 ml vann og den resulterende gummiaktige substans krystalliserer etter 48 timer i kjøleskap. Det avsuges på filter og vaskes gjentatte ganger med vann.

b) Det resulterende råprodukt oppløses i 300 ml ammoniakk.

Det omrøres over natten ved romtemperatur hvoretter blandingen

inndampes til tørrhet under vakuum og opptas i 125 ml vann. Blandingen gjøres så sur med fortynnet (1/2) saltsyre. Etter

48 timer i kjøleskapet avsuges bunnfallet på filter og vaskes gjentatte ganger med vann. Det tørres og oppnås 35 g produkt som vaskes med 350 ml etanol. Etter avsuging på filter og tørring oppnås syren med et utbytte på 30 g (dvs. et samlet utbytte på 49 %).

Renhetskontroll:

33) Fremstilling av 2, 4, 6- trijodo- 3- hydroksyetylkarbamyl- 5-( 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- glukonylamino- benzoyl)

glycyl- amino- benzosyre ( forbindelse 33).

Den fremstilles ved den fremgangsmåte som ble anvendt for forbindelsen 32, fra forbindelsen 3a. Utbytte 30 %. 34) Fremstilling av 2, 4, 6- trijodo- 5-( 2, 4, 6- trijodo- 3- N-metylacetamido- benzoyl) glycyl- N- metylamino- benzosyre ( forbindelse 13. 2. metode).

Forbindelsen 12 (146 g, 0,13 mol) oppløses i 4N natrium-hydroksyd (0,468 mol). Metyl-jodid (0,338 mol) tilsettes dråpevis dertil under avkjøling. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur tilsettes reaksjonsblandingen på nytt (i en mengde på 10 %) metyleringsmiddel og 4N natriumhydroksyd. Etter 48 timers reaksjonstid utfelles materialet i surt medium og gir etter gjentatt avsuging på filter, vasking og tørring 118,5 g (ut-byttet ved metyleringen: 72 %).

Renhetskontroll:

Rensing: Denne utføres ved utsalting av ammoniumsaltet:

Utbytte 80 %.

35) Fremstilling av 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- ( 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamy1- 5- acetamidobenzoyl)-glycyl- N- metylamino- benzosyre ( forbindelse 14. 2. metode).

a) Fremstilling av forbindelsen 14a (2. metode): Forbindelsen 27 (11,8 g, 0,01 mol) oppløses i 2N natrium-hydroksyd (15 ml, 0,03 mol) og aceton (4 ml). Metyljodid (2,8 ml, 0,04 mol) tilsettes dråpevis dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 48 timer gjøres reaksjonsblandingen sur til pH 1 hvorved det dannes et bunnfall. Etter gjentatt avsuging på filter og vasking med vann, oppløses produktet på nytt, innstilles til pH 3 - 4 og behandles med trekull. Det filtreres, utfelles, avsuges på filter og tørkes og oppnås

9 g produkt (utbytte 75 %).

Renhetskontroll:

b) Acetylering av 14a til 14 gjennomføres ved vanlig teknikk med CH3C0C1 i DMAC-oppløsning (Utbytte 40 %). 36) Fremstilling av 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- ( 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- N- metylacetamido-benzoyl)- y- aminobutyryl- N- metylamino- benzosyre ( forbindelse 34) .

Forbindelsen 2 (23 g, 0,082 mol) oppløses i 5N natriumhydroksyd (8,3 ml, 0,0418 mol) og vann (12 ml). Metyljodid (5,9 g, 0,0418 mol) tilsettes dråpevis dertil. Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur gjøres blandingen sur til pH 1. Bunnfallet avsuges på filter, vaskes med vann og tørres og gir 20 g rå syre.

Rensing: Denne gjennomføres ved krystallisering fra varm etanol (20 g/40 ml) under tilbakeløp i 3 dager. Etter avsuging på filter opptas produktet i alkalisk medium og behandles med trekull. Etter sur utfelling avsuges produktet på filter, vaskes med vann og tørres og gir 4,5 g material (utbytte 20 %).

Renhetskontroll:

37) Fremstilling av 2, 4, 6- trijodo- 3- N- hydroksyetylkarbamyl-5-( 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- acetamido- benzoyl)-glycyl- N- metylamino- benzosyre ( forbindelse 35). a) Fremstilling av 2,4,6-trijodo-3-N-hydroksyetylkarbamyl-5-(2,4,6-trijodo-3-N-metylkarbamyl-5-amino-benzoyl)glycyl-N-metylamino-benzosyre (forbindelse 35a).

Forbindelsen 35a fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 14a fra forbindelsen 3a ved metylering. Rf elueringsmiddel 1:0,25. b) Forbindelsen 35 oppnås ved acetylering av forbindelsen 35a ved hjelp av vanlige metoder. Utbytte 53 %. Rf elueringsmiddel 1: 0,15. 38) Fremstilling av 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- ( 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- N- metylacetamido-benzoyl)- p - aminopropionylamino- benzosyre ( forbindelse 36).

Forbindelsen 36 fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen 1, fra aminet XIII og syrekloridet XX, idet opp-varmingstiden ved 50°C er 3 timer. Utbytte av råprodukt 48 %.

39) Fremstilling av 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5-( 2, 4, 6- trijodo- 3- N- metylkarbamyl- 5- N- metylacetamido-benzoyl)- ft- aminopropionyl- N- metylamino- benzosyre ( forbindelse 37)

Forbindelsen 37 oppnås ved metylering av forbindelsen 36.

40) Fremstilling av 2 , 4, 6- trijod- 3- karbamyl-( 2, 4, 6- trijod-3- karbamyl- 5- aminobenzoyl) glycyl- 5- aminobenzosyre ( forbindelse 38).

Man går frem som for forbindelsen 1 ved å gå ut fra aminet XIX

og syrekloridet XXVI.

41) Fremstilling av 2, 4, 6- trijod- 3- karbamyl-( 2, 4, 6- trijod-3- N- metylkarbamyl- 5- aminobenzoyl) glycyl- 5- aminobenzosyre ( forbindelse 39).

Man går frem som for forbindelsen 1 fra aminet XIX og syrekloridet XXI. 42) Fremstilling av 2, 4, 6- trijod- 3- karbamyl-( 2, 4, 6- trijod-3- N- metylkarbamyl- 5- acetamidobenzoyl) glycyl- 5- aminobenzosyre ( forbindelse 40).

Forbindelsen 40 oppnås ved acetylering av forbindelsen 39.

43) Fremstilling av 2, 4, 6- trijod- 3- N- metylkarbamyl-( 2, 4, 6-trijod- 3- karbamyl- 5- acetamidobenzoyl) glycyl- 5- N- metylaminobenzosyre ( forbindelse 41).

a) 2,4,6-trijod-3-N-metylkarbamyl (2,4,6-trijod-3-karbamyl-5-aminobenzoyl)glycyl-5-N-metylaminobenzosyre (forbindelse 41a)

Man går frem som for forbindelsen 1 fra aminet VIII og syrekloridet XXVI. b) Forbindelsen 41 oppnås ved acetylering av forbindelsen 41a. 44) 2, 4, 6- trijod- 3- N- metylkarbamyl ( 2, 4, 6- trijod- 3- N- metylacetamido- 5- acetamidobenzoyl) glycyl- N- metyl- 5- aminobenzosyre ( forbindelse 47).

a) 2,4,6-trijod-3-N-metylkarbamyl-(2,4,6-trijod-N-metyl-3-acetamido-5-aminobenzoyl)glycyl-5-N-metylaminobenzosyre

(forbindelse 42a)

Man går frem som forbindelsen 1 fra aminet VIII og syrekloridet XXVII. b) Forbindelsen 42 oppnås ved acetylering av forbindelsen 42a. Utbytte 85 %. 45) 2, 4, 6- trijod- 3- N- metylkarbamyl ( 2, 4, 6- trijod- 3- N-hydroksyetylkarbamyl- 5- acetamidobenzoyl) glycyl- N-metyl- 5- aminobenzosyre ( forbindelse 43).

a) 2,4,6-trijod-3-N-metylkarbamyl (2,4,6-trijod-N-acetoksyetyl-3-karbamyl-5-diacetylaminobenzoyl)glycyl-5-N-metylaminobenzosyre (forbindelse 43a).

Man går frem som for forbindelsen 1 ved å gå ut fra aminet VIII og syrekloridet XXIV. b) Forbindelsen 43 oppnås ved forsepning av forbindelsen 43a. 46) Fremstilling av 2, 4, 6- trijod- 3- N- metylkarbamyl ( 2, 4, 6-trijod- 3- N- metylkarbamyl- 5- bis- hydroksymetylpropionyl-amino) benzoyl glycyl- 5- N- metylaminobenzosyre ( forbindelse 44). Man arbeider som ved fremstilling av forbindelsen 32 under anvendelse av forbindelsen 14a og kloridet av bis-acetoksymetyl propionsyre fremstilt ved hjelp av den samme teknikk som kloridet av pentacetyl glukonsyren. 47) Fremstilling av 2, 4, 6- trijod- 3- N- metylkarbamyl ( 2, 4, 6-trijod- 3- N- metylkarbamyl- 5- glukonylaminobenzoyl) glycyl 5- N- metylaminobenzosyre ( forbindelse 45).

Man arbeider som for fremstilling av forbindelsen 32 ved å

gå ut fra forbindelsen 14a. Utbytte 30 %.

48) Fremstilling av 2, 4, 6- trijod- 3- N- metylkarbamyl ( 2, 4, 6-trijod- 3- N- metylkarbamyl- 5- diacetylaminobenzoyl) glycyl N- metyl- 5- aminobenzosyre ( forbindelse 46).

Forbindelsen fremstilles véd acetylering av forbindelsen

14a ved hjelp av eddiksyreanhydrid. Utbytte 35 %.

4 9) 2, 4, 6- trijod- 3- acetamido ( 2, 4, 6- trijod- 3- N- metylkarbamyl- 5- acetamido- benzoyl) glycyl- 5- metylaminobenzosyre ( forbindelse 47). a) 2,4,6-trijod-3-acetamido (2,4,6-trijod-3-N-metylkarbamyl-5-aminobenzoyl) 5-glycylaminobenzosyre.

Man arbeider som ved fremstillingen av forbindelsen 1 ved å gå ut fra 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-aminoacetyl-aminobenzosyre VII og dens syreklorid XXI. b) 2,4,6-trijod-3-acetamido (2,4,6-trijod-3-N-metylkarbamyl-5-aminobenzoyl)glycyl 5-N-metylaminobenzosyre.

Forbindelsen a) metyleres ved hjelp av metyljodid.

c) 2,4,6-trijod-3-acetamido (2,4,6-trijod-3-N-metylkarbamyl-5-acetamido benzoyl)glycyl 5-N-metylaminobenzosyre.

Denne oppnås ved acetylering av forbindelsen fra b).

I den følgende tabell V er angitt data vedrørende fremstillingen av forbindelsene med formel II. Strukturformlene for forbindelsene er gitt i tabell VI.

D. Fremstilling av injiserbare Ibsninger.

Farmasøytiske injiserbare lbsninger fremstilles 1 form av metylglukamin- eller natriumsaltet inneholdende 28,38 eller h8 g jod pr. 100 ml (oppløsninger forutsatt å inneholde 28%, 38% og Lt-8% jod).

Etter fylling av produktet i ampuller under nitrogenatmosfære steriliseres det ved oppvarming ved 120°C i 20 minutter.

Resultatene av viskositetsbestemmelsene av 28% metylglukamin-saltlosningene, ved 37°C, er gitt i den følgende tabell VII . Det fremgår av disse resultater at det i motsetning til det som kunne forventes hadde forbindelsene med formel I relativt lave oppløsnings- viskositeter.

Resultatene av osmolalitets-bestemmelser er gitt i den folgende tabell VIII.

Osmolalitet bestemmes ved ekstrapolering av verdiene oppnådd ved suksessive fortynninger av løsningene inneholdende 28% eller 38% jod.

Osmolalitet-bestemmelsene foretas med et osmometer av typen "FISKE", modell 230/D/330 D. Dette apparat indikerer målingen

som milliosmol pr. kg losning. Dets virkemåte er basert på prinsippene for kryoskopi. Bestemmelsene ble foretatt med opp-løsningene inneholdende 28% jod.

Det fremgår at glukaminsaltene, forbindelsene med formel (I) har en osmolalitet som er markert lavere enn for sammenlignings-forbindelsene.

Resultatene av en sammenlignende toksikologisk og farmakologisk undersøkelse er gitt i det folgende.

Bestemmelse av akutt giftighet.

j5ir§Y§52§_Ii£5iI^§t_i_mus.

Intravenose bestemmelser av giftigheten ble gjennomfbrt med mus av typen Swiss,.IOPS, av OFI-stammen.

Hvert dose-nivå ble injisert i en gruppe på 10 mus omfattende

5 han-mus og 5 hun-mus.

Injeksjonene ble foretatt for hånden, i halevenen, med en hastighet på 2 ml/minutt.

Dødeligheten i 2h timer etter injeksjonen ble bestemt.

G&ii®I^isiS^-i-'-inl5PE2ver med_katter.

Forsoket ble gjennomfbrt med voksne hankatter eller hunkatter som veide 3_1+ kg.

Forsoksmaterialet ble injisert intravenbst med en dose på

0,10 g/kg jod ved nivået for den indre saphena-vene. Utskilling av materialet ble overvåket ved hjelp av rbntgen-kontroll.

Rbntgenbilder som viste galleblæren og urinblæren ble tatt

ved folgende tidspunkt: 30 minutter, 1 time, 2 timer, 3 timer, k timer, 5 timer og 6 timer.

innvirkning på_den_femorale stromningshastighet.

Forsoket ble gjennomfbrt med Nembutal-bedbvede han- eller hun-aper 7-12 kg. Nembutal ble anvendt i en dosering på 30 mg/kg med "VétranquH"-pre-medikering (samlet intravenos injeksjon på 2,5 mg) var respirasjonen spontan.

Stromningshastighetene ble bestemt i nivået for hdyre eller venstre fernorale arterie, ved hjelp av en "Statharn" elektro-magnetisk sensor.

Injeksjonene ble gjort i en sidegren av den fernorale arterie, på nedstromssiden av sensoren, ved hjelp av et kateter montert retrogradert slik at ikke blodstrommen ble forstyrret.

Injeksjonene ble foretatt med et konstant volum på 1,5 ml til-fort i lopet av 3-5 sekunder.

Det samme volum av en isotonisk natriumklorid-opplosning ble også injisert. De resulterende data er gjengitt i den folgende tabell IX.

Fotnoter til tabell IX:

a = 2,4,6-trijodo-3-metylkarbamyl-5-acetamido-benzosyre b = 2,4,6-trijodo-3-N-hydroksyetylkarbamyl-5-acetamido- benzosyre

c = 5,5<1->adipoyldiimino-bis(2,4,6-trijodo-N-metylisoftal-aminsyre

d = 2,4,6-trijodo-3,5-bis-(acetamido)-benzosyre e = 3,3<1->adipoyldiimino-bis(2,4,6-trijodo-amino-benzosyre.

Antallet av + er proporsjonal med den iakttatte effekt.

Det fremgår av de data som er gjengitt ovenfor at forbindelsene med formel (I) er nyttige som røntgen-kontrast-midler. De viktigste anvendelser for forbindelsene er ved urografi, angiografi, cholangiografi og myelografi.

De foretrukne farmasøytiske former av røntgenkontrast-midlene består av vandige oppløsninger av saltene av forbindelsene med formel (I).

De vandige løsninger inneholder fordelaktig 5 - 100 g salt pr. 100 ml og den injiserbare mengde av disse oppløsninger kan variere i området fra 5 ml til 1000 ml.

Claims (1)

1. Nye jodbenzenderivater for anvendelse i røntgenkontrast-midler,karakterisert ved den generelle formel II hvori R. står for et hydrogenatom, en rest med formel -CO-NH-R^ hvori Rj- er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 - 4 karbonatomer eller hvdroksvalkvl med 1 - 4 karbonatomer»

   eller et radikal med formel

   hvori R^ er et

   alkanoylradikal med 2-6 karbonatomer og Rg er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 - 4 karbon

   atomer , R2 står for et hydrogenatom, et radikal med formel -CO-NH-Rg

   hvori Rg er hydrogen, et alkylradikal med 1 - 4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1 - 4 karbonatomer, eller alkanoyl (C~ - C,)-oksy-alkyl (C. - C.) eller et radikal

   med formel 1

   hvori R^ står for et hydrogenatom

   eller en alkanoylgruppe med 2-6 karbonatomer og R^2

   er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 - 4 karbonatomer, Ri, står for et radikal med formel -CONHRg hvori Rg er et

   alkylradikal med 1 - 4 karbonatomer, eller et radikal

   med formel

   hvori R.j ^ er en alkanoylgruppe med 2-6 karbonatomer og er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, R. står for et hydrogenatom, et alkylradikal med 1-4 karbonatomer, R^ står for et hydrogenatom, et alkanoylradikal med 2-6 karbonatomer eller et polyhydroksylert alkanoylradikal med 2-6 karbonatomer, R^g står for et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 - 4 karbonatomer eller alkanoylradikal med 2-6 karbonatomer ,

   a er enten 0 eller 1,

   n1 og n2 er et tall 1 - 5, og

   b er 0 eller 1 ,

   samt deres salter med farmasøytisk tålbare baser.